Автореферат и диссертация по медицине (14.01.15) на тему:Фармакологическая коррекция нарушений внутриклеточного метаболизма кальция как фактор стабилизации клеточных мембран у больных эпилепсией

..

харківський інститут удосконалення лікарів

БАЛКОВА НЕЛЛІ БОРИСІВНА

УДК: 616.853-008.9-085.31:546.41

ФАРМАКОЛОГІЧНА КОРЕКЦІЯ ПОРУШЕНЬ ВНУТРІШНЬОКЛІТИННОГО МЕТАБОЛІЗМУ КАЛЬЦІЮ ЯК ФАКТОР СТАБІЛІЗАЦІЇ КЛІТИННИХ МЕМБРАН У ХВОРИХ НА ЕПІЛЕПСІЮ

14.01.15 - Нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Харків -1997

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті.

Науковий керівник: доктор медичних наук,

професор Дубенко Євген Григорович -Харківський державний медичний університет, завідуючий кафедрою нервових хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук,

професор Мерцалов Владислав Степанович -Український науково-дослідний інститут клінічної та експериментальної неврології та психіатрії, заступник директора по науковій роботі, завідуючий лабораторією функціональної діагностики та комп’ютерної томографії

доктор медичних наук, професор Грицай Наталія Миколаївна -Українська медична стоматологічна академія, завідуюча кафедрою нервових хвороб

Провідна установа - Дніпропетровська медична академія,

кафедра неврології, м. Дніпропетровськ

Захист дисертації відбудеться " ___1997 р.о годині

на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д 02.05.01 при Харківському інституті удосконалення лікарів Міністерства охорони здоров’я України за адресою: 310176, м. Харків, вул. Корчягінців, 58.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківського інституту удосконалення лікарів Міністерства охорони здоров’я України за адресою: 310176, м. Харків, вул. Корчягінців, 58.

Автореферат розісланий_ ж?.го ___________________1997 р.

Вчений секретар спеціалізованої Вченої Ради

кандидат медичних наук, доцент І. А. Григорова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Епілепсія є одним з найбільш поширених захворювань нервової системи. На епілепсію страждають від 4 до 10 осіб з 1000, а у світі нараховується близько 50 мільйонів хворих [Т.А.Воронина, 1994; \У.А.Наи5ег й аі., 1983; А.У.Бе^асІо-ЕБсиеІа еі аі., 1986; Н.8.\У1іПе, 1997]. Етіологічними факторами захворювання є черепно-мозкова травма, церебральний арахноїдіт, судинні захворювання головного мозку, спадкова хвильність [П.В.Волошин, А.И.Нягу, В.Г.Черненков и др., 1988; Н.П.Волошина, 1990; Ю.И.Головченко, Е.Г.Дубенко, В.С.Мерцалов, 1987; ІО.Л.Курако, А.В.Перькова, 1992; Ф.А.Яхин,

Э.Н.Попова, Ф.Ф.Яхина, 1990]. Епілепсія має хронічно-прогредієнтшій перебіг та супроводжується розладами психіки, інтелекту, пам’яті, зміною характеру різного ступеня вираженості більш ніж у 1/3 хворих, тяжкими психотичними розладами у 8-9% хворих [В.А.Карлов, 1995; В.Н.Миртовская, Э.И.Холопченко, В.З.Задорожный, 1985; Л.Е.Музичук, 1996]. Хворі на епілепсію потребують не тільки лікування, а й вирішення питань виховання та навчання, вибору професії та працевліштування, шлюбу, сім’ї [А.И.Болдырев, 1984; А.П.Зинченко, В.Д.Деменко, В.А.Зинченко, 1981; Д.В.Куликов, 1989; В.К.Поздеев, 1983]. Таким чином, епілепсія являє собою не тільки медичну, а й важливу соціальну проблему.

Актуальність дослідження. Важливими механізмами розвитку епілепсії є порушення процесів біоенергетики клітини, порушення перикисного окислення ліпідів, неспроможність антиоксидантної системи, зміна функціонального стану ферментів трансмембранного транспорту, структурні перебудови нейрональних, в тому числі синаптичних, мембран, які індукують оборотну інактивацію іонних насосів та активацію іонних каналів, в результаті чого розвивається тривала та стійка деполяризація мембран нейронів, що приводить до патологічної гіперактивності [В.А.Воронко, 1982; В.М.Коваленко, 1984; Г.Н.Крыжановский, 1984; Е.В.Никушкин, 1981; Е.-І.Зрескшат, ІЛУаИеп ипсі О.Віп£тапп, 1989]. Р.Н.Глебов та М.Н.Карпова (1990) вважають, що ключовим моментом у патогенезі епілептичної активності є порушення гомеостазу кальцію у нейронах. Є дані про структурно-функціональні порушення клітинних мембран при епілепсії у дітей [Е.В. Левитина, 1989], вміст мікроелементів та ряду ферментів сироватки крові хворих на епілепсію на різних етапах захворювання [И.В.Богданова, 1997], змінах у

кальційрегуляторній гормональній системі [Н.В.Вайчене, 1989], у системі іонізований кальцій-кальцій регулюючі гормони при гене-ралізованих пароксизмах у дітей [А.К.Бакаева, 1995].

В останній час велика увага при розгляді механізму дії протису-домних речовин приділяється транспорту кальцію. З’явились дані про властивості карбамазепіну як інгібітора кальцію [.І.’У/аІГеп, .Г.Віг^тапп, У.\Уе§егег еі аі., 1993]. Показано блокування захвату кальцію в клітину під впливом фенітоїну, фенобарбіталу, діазепаму [Т.А.Воронина, 1994]. Протисудомні властивості мають в експерименті деякі блокатори кальцієвих каналів - флунаризин [О.СІіпске, ІРгашеп, Б.АзЬюп еі аі., 1984; В.Є.УапсІеп, Р.ОеЬеикеїааг, A.Wauquier, 1985], цинаризин [М.ІЬЬа,

А.Уапазіа, Я.ТеБіа, 1985], німодипін [Е.В.Меуег, КЕ.АпсІегзоп, Т.М.БипсИ, 1986], ніфедипін [К.Б.ОЛопез, и.Неіпетапп, 1987], дилтіазем [К.С.ЗЬекоп, І.А.ОгеЬЬ, W.J.Freed, 1987]. В.К.В.Ьит, R.H.Lockwood, М.Е.РаІитЬо (1984) вважають, що антагоністи кальцію є антиконвуль-сантами.

Спектр мембранотропної дії антагоністів кальцію при епілептичній активності додається, окрім блока електрозбуджених каналів, також їх антиоксидантною дією [І.ЯоЬак, 2.Бшіе5, 1986]. Не виключений вплив антагоністів кальцію на процеси біоенергетики клітини, що підтверджується ключовою роллю іонів кальцію у нормальному функціонуванні аденілатциклазної системи біомембран [В.П.Скулачев, 1989].

Разом з тим все ще залишається недослідженим вміст іонізованого кальцію в крові у хворих на епілепсію в залежності від типу припадків, частоти приступів, тривалості захворювання. До цього часу не проводилось вивчення клінічної ефективності ніфедипіну, цинаризину, флунари-зину. Не вивчен вплив терапії антагоністами кальцію на рівень електролітів, мікроелементів, ферментів крові.

Усе викладене свідчить про необхідність дослідження розглядуваної проблеми і зумовлює актуальність цієї роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертацію виконано відповідно плану науково-дослідної роботи кафедри нервових хвороб Харківського державного медичного університету " Механізми формування хронічних порушень мозкового кровообігу " (№ державної реєстрації 01950023465).

з

Мета і задачі дослідження.

Визначити роль іонів кальцію в патогенезі епілепсії та обгрунтувати доцільність включення у комплексну терапію епілепсії препаратів групи антагоністів кальцію.

Для здійснення мети визначено такі задачі дослідження:

1. Вивчити клінічні особливості та функціональний стан головного мозку за даними ЕЕГ у хворих на генералізовану та локально обумовлену епілепсію.

2. Вивчити стан центральної та церебральної гемодинаміки у хворих на

епілепсію. ’

3. Визначити особливості внутрішньоклітинного метаболізму у хворих на епілепсію за показниками:

- рівня іонізованого кальцію крові,

- вмісту електролітів та мікроелементів у сироватці крові,

- активності ферментів антиоксидантного захисту і ферментів, що беруть участь у забезпеченні енергетичних механізмів.

4. Показати залежність порушень іонного гомеостазу кальцію від характеру пароксизмального синдрому, частоти приступів, тривалості захворювання.

5. Дослідити ефективність антагоністів кальцію у лікуванні хворих на епілепсію за даними клініко-нейрофізіологічних та біохімічних показників.

Наукова новизна.

На підстазі комплексного клініко-нейрофізіологічного та біохімічного досліджень встановлена важлива роль порушень іонного гомеостазу кальцію в патогенезі епілепсії. Вивчено вміст у сироватці крові електролітів та мікроелементів, патогенетично зв’язаних з обміном кальцію. Досліджено активність ферментів крові, які можуть впливати на формування епілептичного фокусу.

Виявлено залежність рівня іонізованого кальцію крові від типу па-роксизмів, частоти еиіприпадків, тривалості захворювання.

Обгрунтовано доцільність включення до комплексної терапії епілепсії антагоністів кальцію.

Практичне значення одержаних результатів.

В результаті проведених досліджень розроблено додаткові клініко-біохімічні критерії епілепсії.

Для проведення адекватної патогенетичної терапії епілепсії рекомендується дослідження рівня іонізованого кальцію крові, співвідношення Са27І^. -

Є доцільним включення до комплексної терапіі епілепсіі антагоністів кальцію (ніфедипіну, цинаризину, флунаризину).

Рекомендовано застосування ніфедипіну при генералізованих припадках, а цинаризину та флунаризину при парціальних епіприступах.

Особливо показано застосування антагоністів кальцію у хворих на локально обумовлену епілепсію з частими епіприпадками та тривалістю захворювання більше 1 року, а також у хворих з артеріальною гіпертонією, та при наявності виражених порушень церебральної гемодинаміки.

Особистий внесок дисертанта.

Автор самостійно виконувала аналіз наукової літератури з цієї проблеми, планування мети та завдання дослідження. Особисто проводила відбір тематичних хворих та безпосередньо брала участь в їх клінічному, електрофізіологічному та біохімічному обстеженні та лікуванні. Статичний аналіз результатів досліджень, а також впровадження висновків та практичних рекомендацій є самостійним внеском дисертанта.

Апробація роботи.

Основні положення дисертації повідомлені на науково-практичних конференціях кафедри нервових хвороб Харківського державного медичного університету (1996,1997), засіданнях Харківського науково-медичного товариства неврологів (1997). За матеріалами дисертації зроблено 7 наукових доповідей. Результати роботи впроваджені в навчальний процес кафедри нервових хвороб Харківського державного медичного університету, а також в практичну роботу неврологічного відділення Обласної клінічної лікарні м. Харкова, у клініках Українського науково-дослідного інституту клінічної та експериментальної неврології та психіатрії, медико-санітарної частини

№ 1 НЕЮ "Турбоатом" (м.Харків), 31 міської лікарні м.Харкова, З міської лікарні м.Харкова.

Публікації.

Опубліковано 8 робіт у наукових виданнях, з них 5 статтей в журналах та 3 тези доповідей.

Обсяг та структура роботи.

Дисертаційна робота викладена на 195 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 34 таблицями та 32 рисунками, складається з вступу, огляду літератури, загальної характеристики хворих і методів дослідження, п’яти розділів власних спостережень, а також висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Список літератури включає 153 роботи українською та російською мовами і 104 роботи зарубіжних авторів.

ЗМІСТ РОБОТИ Матеріали і методи.

Об’єктом дослідження були 128 хворих на епілепсію віком від 18 до 35 років. З числа обстежених 73 (57%) чоловіків і 55 (43%) жінок. Тривалість захворювання варіювала від 1-2 місяців до 10 і більше років. Контрольну групу складали 25 практично здорових осіб віком від 20 до 30 років.

Для здійснення мети та завдань роботи застосовувалися слідуючі методи дослідження:

1. Клінічне неврологічне обстеження хворих.

2. Електрофізіологічні методи (електроенцефалографія, реоенцефало-графія, ехоенцефалографія).

3. Біохімічне дослідження (визначення рівнів електролітів і мікроелементів сироватки крові, іонізованого кальцію крові, ферментів крові).

Визначення вмісту електролітів кальцію, магнію, калію, натрію і мікроелементів міді та цинку в сироватці крові проводилося атомно-абсорбційним методом по Е.А.Лойко (1967) та Г.А.Бабенко (1968).

Визначення процентного вмісту іонізованого кальцію в крові проводили за формулою:

Са2+ = ( 6Са - Бл/3 ) / (Бл + 6), де

Са2+ - концентрація іонізованого кальцію, мг%;

Са - вміст загального кальцію, мг%;

Бл - концентрація білка в плазмі крові, г% [Романенко В.Д., 1975].

Отримані за цією формулою результати перераховувалися в міжнародну систему одиниць (ммоль/л).

Визначення активності пероксидази крові виконувалося по

В.С.Асатиани (1969). Визначення активності каталази крові проводилося за Бахом і Зубковою [Подильчак М.Д., 1967]. Активність альдолази, гексокінази, фосфофруктокінази крові визначалась уніфікованими клінічними методами по прикладаємим інструкціям на полуавтоматичному аналізаторі ФП - 901 фірми "ЬаЬзуБІет"

(Фінляндія).

Результати досліджень та їх обговорення.

Клінічна характеристика обстежених хворих.

Згідно з Міжнародною класифікацією епілепсії (1989 р.) усі хворі були поділені на дві групи: І група - з генералізованою епілепсією - 58 хворих, II група - з локально обумовленою епілепсією - 70 хворих.

У хворих І групи мали місце тоніко-клонічні припадки (18 хворих), мономорфні міоклонічні приступи (9 хворих), абсанси (7 хворих), поліморфні припадки (24 хворих). Пароксизмальний синдром хворих II групи був представлений простими та комплексними парціальними припадками (12 хворих), вторинно-генералізованими приступами (10 хворих), їх сполученням (48 хворих).

Частота епілептичних припадків у обстежених хворих була різною: часті припадки (частіше 1 разу на місяць) - у 63 хворих, припадки середньої частоти (від 1 разу на місяць до 3-4 разів на рік) - у 49 хворих, рідкі припадки (1 раз на рік та рідше) - у 16 хворих.

Клінічне неврологічне обстеження хворих виявило наявність розсіяної неврологічної симптоматики, що вказує на ураження мезенце-фальних та стовбурових структур головного мозку, яка була більш виражена у хворих II групи. За даними електроенцефалографії епілептична активність реєструвалась у 43 хворих І групи (74%) та у 49 хворих II групи (70%). Для клінічної характеристики структури електроенцефалограми застосовували частотно-амплітудні показники, запропоновані

О.О.Жирмунською. III тип електроенцефалограми виявлено у 8 хворих І групи та 11 хворих II групи; IV тип - у 7 хворих І групи та 10 хворих II

групи; V тип - у 43 хворих І групи та 7 хворих II групи; VI' тип - у 42 хворих II групи.

Особливості церебральної та загальної гемодинаміки.

Оцінка стану мозкового кровообігу у хворих на епілепсію проводилась методом реоенцефалографії. Загальна направленість порушень РЕГ характеризувалась зміною судинного тонусу (72,7%), появою скороминучих або стійких судинних асиметрій (49,2%), ознаками утруднення венозного відтоку (65,6%).

. Цифровий аналіз реографічних хвиль виявив достовірне (р<0,05) зниження показників амплітуди реографічної хвилі, реографічного індексу та підвищення середніх величин коефіцієнта асиметрії, довжини анакроти, модуля пружності у хворих з частими епіприпадками, при порівнянні з ціми показниками у хворих з середніми або рідкими за частотою припадками. При порівнянні РЕГ показників хворих І та II груп, з урахуванням частоти епіприпадків, виявлено достовірне (р<0,05) підвищення коефіцієнта асиметрії у хворих II групи. Таким чином, ступінь вираженості гемодинамічних порушень знаходиться у залежності від тяжкості перебігу епілептичного процесу та типу припадків.

Вивчення динаміки частоти пульсу, як показника системної реакції серцево-судинної системи при розвитку епілептичного пароксизму, показало незначні коливання частоти серцевих скорочень як у бік частішання,. так і в бік уповільнення ритму, та лише у 18 хворих відмічалась виражена тахікардія, коли частота пульсу збільшувалась на 40-50 у хвилину.

У міжпароксизмальному періоді хвороби у 19 хворих І групи та 27 хворих II групи спостерігались періоди підвищення цифр артеріального іиску до 145±5,3 / 90+4,7 мм.рт.ст. Реєстрація цифр артеріального тиску після судомного припадку виявила наявність тенденції до підвищення систолічного та пульсового тиску, яка більш виражена в групі з гене-ршіізованою епілепсією. У хворих І групи приріст систолічного та пульсового тиску складає 11,1% та 30% відповідно, а у хворих II групи - 8,2% та 17,8% відповідно. Підвищення діастолічного тиску після судомного припадку є несуттєвим та складає 3,8% у хворих І групи та 4,7% у хворих II групи. У даному випадку приріст пульсового тиску може розцінюватись як компенсаторна реакція з боку серцево-судинної системи. В той же час, у 16 хворих II групи має місце зниження пульсового тиску на 8-10%, що свідчить про зниження систолічного обсягу серця у відпоідь на епілептичний припадок та визначає послаблення діяльності серця, як насоса. •

Проводилась реєстрація ЕКГ у міжприпадочний і період. До найбільш частих змін можна віднести порушення ритму серця (30,5%) та порушення трофіки міокарда (35,9%), які носять функціональний характер. Стійких органічних змін з боку серця, за даними ЕКГ, не виявлено.

Вміст іонізованого кальиію. електролітів, мікроелементів та Ферментів у КРОВІ.

Рівень іонізованого кальцію (Са2+) крові у хворих на епілепсію складає 1,11+0,05 ммоль/л, що на 0,16 ммоль/л (12,59%) нижче, ніж у контрольній групі (р<0,01). Відмічаються більш низькі показники Са2+ крові у хворих II групи (1,08±0,04 ммоль/л), в порівнянні з даними в І групі (1,14+0,04 ммоль/л). Аналіз рівнів Са2+ крові у хворих з різною частотою епіприступів (табл. 1) виявив, що у хворих з частими припадками рівень Са2+ нижче, ніж у хворих із середніми та рідкими епіприступами. Найбільш виражене зниження Са2+ виявлено у хворих з локально обумовленою епілепсією з частими припадками, коли на ЕЕГ реєстрували фокус епілептичної активності у скроневих, лобно-скроневих, тім’яно-скроневих ділянках. Вираженість змін рівня Са2+ крові знаходиться в прямій залежності від тривалості захворювання (табл. 2), та є найбільш значущою (р<0,001) при давності епілепсії більше ніж 1 рік. Визначення рівня Са2+ крові до і після функціональної проби з гіпервентиляціею виявило наявність збільшення порушень гомеостазу кальцію при гіпервентиляції, що, вірогідно, є одним з патогенетичних механізмів збільшення судомної готовності головного мозку, при цьому стані. Найбільшу лабільність мають показники рівня Са2+ у хворих на гене-ралізовану епілепсію з епіприпадками середньої та рідкої частоти, коли відбувається зниження рівня Са2+ в середньому на 0,04 ммоль/л. При аналізі даних показників в залежності від тривалості захворювання виявлено більш яскраву лабільність Са2+ крові під час гіпервентиляції у хворих з давністю захворювання до 1 року (в середньому 0,05 ммоль/л).

По всіх групах відмічається достовірне (р<0,001) зниження показників співвідношення Са2+/М§. У хворих загальної групи цей показник в середньому становить 0,92±0,04, що в порівнянні з даними контрольної групи (1,37±0,03) нижче на 32,84%. Показники співвідношення Са2+/ІУ^ найбільш знижено у хворих II групи (0,85± 0,04). Аналіз ступенів відхилення від контрольних значень (І-критерій) рівня іонізованого кальцію та магнію сироватки крові, співвідношення Са27М^ (рис. 1) показав, що найбільш значуще відхилення даних показників від контрольних значень відбувається при частих припадках незалежно від клінічної форми захворювання. Найнижчі показники співвідношення

Таблиця 1 - Вміст іонізованого кальцію в сироватці крові хворих з різною частотою епіприступів. ____________________________________________

Г рупи хворих Іонізований кальцій (ммоль/л)

Загальна група

часті припадки 1,0810,04**

середні/рідкі 1,14+0,03*

І група •

часті припадки 1,10±0,03** '

середні/рідкі - 1,18±0,02*

II група

часті припадки 1,07±0,03**

середні/рідкі 1,09+0,03**

Контрольна група 1,27±0,02

Примітка: *-р<0,01; **-р<0,001.

Таблиця 2 - Вміст іонізованого кальцію в сироватці крові хворих на епілепсію з різною тривалістю захворювання._______________________

Тривалість захворювання Кількість хворих Іонізований кальцій (ммоль/л)

Менше 1 року 15 1,18±0,02*

Від 1 до 5 років 56 1,13±0,03**

Від 5 до 10 років 31 1,10±0,03**

Більше 10 років 26 1,09+0,03**

Контр. група 25 1,27±0,02

Примітка: * - р<0,01 ; **-р<0,001.

Таблиця 3 - Вміст кальцію, магнію, калію, натрію, цинку та міді в сироватці крові у хворих на епілепсію.________________________________________

Групи хворих Са (ммоль/л) м§ (ммоль/л) К (ммоль/л) N3 (ммоль/л) Zn (мкмоль/л) Си (мкмоль/л)

Загальна 2,4 1,21 4,75 148,5 29,16 24,1

група ±0,1 +0,05** ±0,12* ±0,8* ±0,45*** ±0,5***

І група 2,42 1,15 4,8 147,2 28,1 25,01

±0,1 ±0,05** ±0,1** ±0,9 ±0,9** ±1,01***

ІІгрупа 2,39 1,27 4,71 149,9 29,47 23,07

+0,09 ±0,07*** ±0,15 ±1,0* ±0,53*** +0 95***

Контр. 2,58 0,93 4,37 143,8 24,82 17,3

група ±0,07 ±0,05 ±0,08 ±2,1 ±0,48 ±0,52

Примітка: * - р<0,05 ; ** - р<0,01 ; *** - р<0,001.

10

8

6

4

2

10,6

8,74

4,24

3,72

5,96

3,6

3,07

4,71

р,32

6,2

3,18

2,54

5,54 5,5

4,99

3,71

часті середні/

рідкі

загальна група

середні/

рідкі

часті

середні/

рідкі

І група

II група

□Са ВМд ШСа/ї^

Рисунок 1. Ступінь відхилення від контрольних значень (і-критерін) рівня іонізованого кальцію, магнію сироватки крові, співвідношення Саг+/Мй у хворих з різною частотою спіприпадків.

Са27І\^ спостерігаються у хворих з тривалістю захворювання більш ніж 10 років, де даний показник нижче, ніж в контрольній групі на 36,49%.

Дослідження рівня електролітів та мікроелементів у сироватці крові хворих на епілепсію виявило наявність тенденції (р>0,05) до зниження рівня загального кальцію на 0,18 ммоль/л (6,97%), в порівнянні з контрольною групою (2,4±0,1 ммоль/л), достовірне (р<0,01) підвищення вмісту магнію в цілому на 0,28 ммоль/л (30,10%) (в контрольній-групі - 1,21 ±0,05 ммоль/л), достовірне (р<0,01) підвищення рівня калію у хворих І групи на 0,43 ммоль/л (9,83%) (в контрольній групі - 4,8±0,1 ммоль/л), достовірне (р<0,05) підвищення рівня натрію у хворих II групи на 6,1 ммоль/л (4,24%) (в контрольній групі - 149,9±1,0 ммоль/л), достовірне (р<0,001) підвищення вмісту мікроелементів цинку та міді відповідно на 4,34 мкмоль/л (17,48%) та 6,8 мкмоль/л (39,3%) (в контрольній групі - 29,І6±0,45 мкмоль/л та 24,1 ±0,5 мкмоль/л відповідно) (табл. 3).

Дослідження ферментативної активності крові виявило наявність відхилення одержаних результатів від даних у контрольній групі. Так, відзначалось зниження активності ферментів пероксидази (на 13,8%) та каталази (на 19,64%), при збільшенні активності альдолази (на 10,89%), що може свідчити про виснаження системи антиоксидантного захисту; зниження активності ферментів гексокінази (на 10,45%) та фосфофруктокінази (на 12,29%), що свідчить на користь зменшення інтенсивності енергетичного обміну (р>0,05).

Таким чином, проведеними дослідженнями встановлено, що у хворих на епілепсію спостерігається зниження вмісту Са2+ у сироватці крові, яке залежить від характеру пароксизмального синдрому, частоти епіприступів, тривалості захворювання, збільшення даних змін при виконанні функціональної проби з гіпервентиляцією, зниження співвідношення Са2+/ІУ^, зміни у вмісті електролітів та мікроелементів у сироватці крові, зменшення функціональної активності ферментів крові.

Ефективність антагоністів кальцію у комплексному лікуванні хворих на епілепсію за даними клініко-нейрогітіологічних та біохімічних показників.

У залежності від типу терапії, що проводилась, було виділено чотири підгрупи хворих. Традіційну антиконвульсивну терапію одержували 31 хворий, з них 14 хворих І групи та 17 хворих II групи; ніфедипін на фоні базисної терапії - 33 хворих, з них 15 хворих І групи та 18 хворих II групи; цинаризин на фоні базисної терапії - 33 хворих, з

них 15 хворих І групи та 18 хворих II групи; флунаризин на фоні базисної антиконвульсивної терапії - 31 хворий, з них 14 хворих; І групи та 17 хворих II групи. '

Антагоністи кальцію призначалися з перших днів надходження хворих до неврологічного відділення. Ніфедипін призначався в дозі Юмг З рази на добу, цинаризин - по 25мг 3 рази на добу, флунаризин - по 20мг 1 раз на добу перші два тижня, потім дозу знижували до Юмг 1 раз на добу.

У хворих, що отримували антагоністи кальцію, зменьшення частоти або повне зникнення епіприступів на 16,9% вище, ніж у хворих, що одержували традіційну антиконвульсивну терапію. Відзначена більш висока ефективність ніфедипіну у хворих на генералізовану епілепсію, а цинаризину та флунаризину у хворих локально обумовленою епілепсією. Серед досліджених препаратів більше виражений клінічний ефект у цинаризину (р>0,05).

При призначенні антагоністів кальцію виявлено достовірне (р<0,05) скорочення строків купірування епілептичних припадків у середньому в 2 рази.

Вплив терапії, що проводилась, на характер біоелектричної активності головного мозку виявлявся у збільшенні вираженості альфа-ритму, зменшенні числа повільних хвиль, зникненні або послабленні пароксизмальної активності та вираженості осередкових змін. Частота позитивних змін ЕЕГ у хворих, що отримували антагоністи кальцію, була на 18,7% вища, ніж у хворих, що одержували традіційну атиконвульсивну терапію.

Слід визначити, що призначення ніфедипіну хворим, у яких відзначались періоди підвищення артеріального тиску (АТ), сприяло стабілізації цифр АТ, а призначення цинаризину та флунаризину приводило до покращення церебральної гемодинаміки за показниками РЕГ.

Динаміка показників загального та іонізованого кальцію сироватки крові під впливом лікування представлена в табл. 4.

Виявлено достовірне (р<0,05) підвищення вмісту Са2+ крові у хворих, комплекс терапії яких включав антагоніст кальцію (ніфедипін, цинаризин або флунаризин), в середньому на 8,65%, а також недостовірне (р>0,05) підвищення даного показника у хворих, що одержували традіційну терапію, на 2,27%. Найбільш виражене підвищення рівню Са2+ крові має місце у хворих, які лікувались цинаризином та флунари-зином. Слід позначити, що більш виражена позитивна динаміка у вмісті

Таблиця 4 - Динаміка показників загального та іонізованого кальцію сироватки крові у хворих на епілепсію під впливом терапії.

Групи До лікування Після лікування

хворих традиційна терапія базисна терапія+ ніфедипін базисна терапія+ цшіаризин базисна терапія+ флунаризин

Загальн. ІОІІІЗ. Загальн. ІОІІІЗ. Загальн. ІОІІІЗ. Загальн. ІОІІІЗ. Загальн. Іоніз.

кальцій кальцій кальцій кальцій Кальцій кальцій кальцій кальцій кальцій кальцій

І група 2,42 1,140 2,43 1,160 2,44 1,230* 2,45 1,235* 2,44 1,225*

+0,1 ±0,04 ±0,15 ±0,03 ±0,1 ±0,01 ±0,12 ±0,01 ±0,18 ±0,005

ІІгрупа 2,39 1,080 2,4 1,110 2,41 1,175* 2,43 1,180* 2,41 1,190*

+0,09 ±0,04 +0,1 ±0,03 ±0,15 ±0,01 ±0,1 ±0,01 ±0,1 ±0,02

Контр. група 2,58 ±0,07 1,270 ±0,02 2,55 +0,05 1,28 ±0,02

Примітка: * - р<0,05.

Са2+ під впливом терапії антагоністами кальцію відмічається у хворих II групи (р>0,05). і

У хворих, що отримували антагоністи кальцію, під час гіпервентиляції не відбувається зниження рівня Са2+. Одночасно, у хворих, яким проводилась традіційна терапія, все ж таки відзначається тенденція до, зниження рівня Са2+ крові при виконанні функціональної проби в середньому на 0,02 ммоль/л.

Виявлено тенденцію (р>0,05) до зниження рівня магнію сироватки крові у хворих, що отримували антагоністи кальцію.

Відмічається достовірне (р<0,05) підвищення співвідношення Са2Уі\^ під впливом терапії антагоністами кальцію в середньому на 13,8% у хворих І групи та 17,25% у хворих II групи. -

У хворих, що одержували антагоністи кальцію, відзначається тенденція (р>0,05) до нормалізації рівней електролітів, мікроелементів, ферментів крові, чого не можна сказати про дані показники у хворих, що знаходилися на традиційному антиконвульсивному лікуванні.

Таким чином, включення до комплексної терапії епілепсії антагоністів кальцію приводить до зменшення частоти епіприсгупів, скорочення строків їх купірування, послаблення пароксизмальної активності на ЕЕГ, стабілізації цифр АТ, покращення церебральної гемодинаміки, нормалізації рівнів іонізованого кальцію крові, електролітів, мікроелементів, ферментів крові.

ВИСНОВКИ

1. Важлива роль у патогенезі епілепсії належить порушенню внутрішньоклітинного метаболізму та стабільності клітинних мембран. Про це свідчать виявлені зміни іонного гомеостазу кальцію, вмісту електролітів, мікроелементів, ферментів крові.

2. Встановлено зниження рівня іонізованого кальцію крові на 12,59% (р<0,01) в порівнянні з контрольною групою.

3. Ступень порушення іонного гомеостазу кальцію залежить від типу припадків, їх частоти та тривалості захворювання.

4. Показано, що у хворих на епілепсію має місце зміна рівня магнію, цинку, міді крові, яка корелює із зміною рівня іонізованого кальцію крові.

5. Виявлені зміни у вмісті ферментів крові свідчать про виснаження системи антиоксидантного захисту та зменшення інтенсивності енергетичного обміну при епілепсії.

6. Показана ефективність антагоністів кальцію у комплексному лікуванні хворих на епілепсію. Призначення ніфедипіну, цинаризину, флунаризину дозволяє зменшити частоту виникнення та строки купірування епілептичних припадків, викликає зменшення пароксизмальної активності на ЕЕГ, сприяє покращенню церебральної гемодинаміки.

7. Застосування антагоністів кальцію приводить до підвищення рівня іонізованого кальцію крові, сприяє нормалізації рівнів електролітів, мікроелементів, ферментів крові, що є впливом їх мембраностабілізуючої дії.

СПИСОК РОБІТ, ЯКІ ОПУБЛІКОВАНІ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Балкова Н.Б. Антагоністи кальцію у комплексній терапії епілепсії. // Український вісник психоневрології.-Харків.-1996.-Т. 4, вип. 5 (12).-с.144-145.

2. Балковая Н.Б. Антагонисты кальция - патогенетически обоснованное средство лечения эпилепсии. // Вестник проблем современной медицины.-Харьков.-1993.-Вып. 1.-е. 13-17.

3. Балковая Н.Б. Комплексное обоснование основных механизмов действия антагонистов кальция при эпилепсии. (Обзор) // Вестник проблем современной медицины,- Харьков.-1995.- Вып. 12.-е. 5-21.

4. Doubenko Ye., Balkovaya N., Fioklina I. Calcium antagonists in treatment of cephalgic syndromes in patients with epilepsy. // 6th International Headache Research Seminar.-November 17-19.-1995.-Copenhagen.

5. Балковая Н.Б. Влияние антагонистов кальция на мозговое кровообра-

* щение у больных эпилепсией. // Актуальные проблемы сосудистых заболеваний головного мозга (Сборник научных трудов).- Харьков.-1995.-е. 5-8.

6. Балкова Н.Б. Вклад іонів Са2+ у виникнення епілептичної активності та ефективність включення антагоністів кальцію у терапію епілепсії. // Фармакологія: історія, розвиток, досягнення. (Збірник наукових праць).-Харків.- 1995.-е. 105-108.

7. Балковая Н.Б. Обмен микроэлементов у больных эпилепсией. // Медицина сегодня и завтра. ( Сборник научных работ молодых ученых и специалистов). Под ред. акад. Н.Г.Сергиенко.-Харьков.-1996.-е. 76-77.

8. Балкова Н.Б. Диференційоване застосування антагоністів кальцію при епілептичній хворобі. // Актуальні проблеми сучасної медицини. (Тези ' доповідей).-Харків.-1995.-с. 52-53.

АНОТАЦІЇ

Балкова Н.Б. Фармакологічна корекція порушень внутрішньоклітинного метаболізму кальцію як фактор стабілізації клітинних мембран у хворих на епілепсію. Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.15 - нервові хвороби. Харківський інститут удосконалення лікарів, Харків, 1997.

Дисертаційна робота присвячена питанню вивчення ролі іонів кальцію в патогенезі епілептичної хвороби. Представлено результати дослідження рівнів іонізованого кальцію, електролітів, мікроелементів, ферментів крові у хворих на епілепсію.

Цілеспрямована корекція виявлених порушень внутрішньоклітинного метаболізму кальцію традіційною антиконвульсивною терапією з включенням антагоністів кальцію ніфедипіну, цинаризиііу або флуна-ризину давала позитивну динаміку в перебігу пароксизмального синдрому, сприяла нормалізації біохімічних показників. Визнано доцільним включення до комплексної терапії епілепсії антагоністів кальцію. Особливо показано застосування даних препаратів у хворих на локально обумовлену епілепсію з частими епіприпадками та тривалістю захворювання більше 1 року, а також у хворих з артеріальною гіпертонією, та при наявності виражених порушень церебральної гемодинаміки.

Ключові слова: епілепсія, іонізований кальцій крові, електроліти, мікроелементи, ферменти крові, антагоністи кальцію.

Балковая Н.Б. Фармакологическая коррекция нарушений внутриклеточного метаболизма кальция как фактор стабилизации клеточных мембран у больных эпилепсией. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.15 - нервные болезни. Харьковский институт усовершенствования врачей, Харьков, 1997.

Диссертационная работа посвящена вопросу изучения роли ионов кальция в патогенезе эпилептической болезни. Представлены результаты

исследования уровней ионизированного кальция, электролитов, микроэлементов, ферментов крови у больных эпилепсией.

Целенаправленная коррекция нарушений внутриклеточного метаболизма кальция традиционной антиконвульсивной терапией с включением антагонистов кальция нифедипина, циннаризина или флунаризина давала положительную динамику в течении пароксизмального синдрома, способствовала нормализации биохимических показателей. Признано целесообразным включение в комплексную терапию эпилепсии антагонистов кальция. Особо показано применение данных препаратов у больных локально обусловленной эпилепсией с частыми эпиприпадками и длительностью заболевания более 1 года, у больных с артериальной гипертонией, при наличии выраженных нарушений церебральной гемодинамики.

Ключевые слова: эпилепсия, ионизированный кальций крови, электролиты, микроэлементы, ферменты крови, антагонисты кальция.

Baikova N.B. Pharmacological correction of intracellular calcium metabolism disturbances as a cellular membrane stabilization factor epileptic patients. Manuscript.

Thesis for candidate of medical science degree on speciality 14.01.15 -Neurological disease, Kharkov Advanced Training Institute for Doctors, Kharkov, 1997.

Thesis covers the issues of calcium ions influence upon epileptogenesis. Submitted are the results of a Study of ionized calcium, electrolytes, microelements and enzymes levels in blood of epileptic patients.

The targeted correction of intracellular calcium metabolism disturbances by method of antiepileptic therapy accompanied by calcium antagonists ni-fedipin, cinnarizin or fhmarizin displayed positive dynamics of paroxismal syndrome, and also resulted in improvement of biochemical data. Introduction of agents into the complex therapy of epilepsy has proved to be expedient. Indication of these drugs to patients suffering from frequent seizures of partial epilepsy for longer than one year and also to those suffering from arterial hypertension and cerebral hemodynamics disturbances has proved to be exceptionally valuable.

Key words: epilepsy, ionized calcium in blood, electrolytes, microelements, enzymes in blood, calcium antagonists.