Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция нарушений перекисного окисления липидов, вызываемых ксенобиотиками
- Ученая степень
- доктора биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологическая коррекция нарушений перекисного окисления липидов, вызываемых ксенобиотиками
На правах рукописи
ВАЛЕЕВА ИЛДАРИЯ ХАЙРУЛЛОВНА
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ, ВЫЗЫВАЕМЫХ КСЕНОБИОТИКАМИ
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук
Казань - 2004
Работа выполнена в Центральной научно-исследовательской лаборатории Казанского государственного медицинского университета
Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Лилия Евгеньевна Зиганшина, доктор медицинских наук, профессор Андрей Павлович Киясов
Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор
Юрий Андреевич Зимаков, доктор медицинских наук, профессор Валерий Иванович Данилов, доктор медицинских наук Сергей Михайлович Горбунов
Ведущее учреждение: НИИ Фармакологии РАМН, г. Москва
Защита состоится « 27» февраля 2004 г. в 9 часов 30 минут на заседании диссертационного совета ДР.208.034.15 Казанского государственного медицинского университета по адресу: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного медицинского университета (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, корп. Б).
Автореферат разослан января 2004 г.
Ученый секретарь диссертационного Совета
доктор медицинских наук, профессор А.З.Байчурина
2004^ 27469
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Проблема свободнорадикальной патологии,
важнейшей характеристикой которой является накопление токсических
продуктов перекисного окисления липидов, имеет исключительно важное
научное и практическое значение. Радикальные окислительные процессы
являются значимым патогенетическим фактором многих заболеваний и
патологических состояний (Болдырев А.А. и др., 1996,2001; Владимиров Ю.А.
и др., 1991, 1993, 1998, 2002; Зенков К.Н. и др.,1996, 1999, 2001; На1^е11 B.et
а1., 1987; Codet et а1.1998; Katz Ь.М. et: а1.,1998). Все клетки живого
организма обладают способностью к генерации активных форм кислорода, и
поэтому развитие окислительного стресса возможно в любых органах и
тканях. В нормальных условиях жизнедеятельности и функционирования
живых систем в условиях физиологического Оптимума существует про- и
антиоксидантное равновесие, которое является важнейшим механизмом
окислительного гомеостаза. Любое повреждение структур живой системы
сопровождается нарушением этого равновесия в сторону развития
окислительного стресса. Однако антиоксидантные системы ограничивают
развитие радикальных окислительных процессов, удерживая про- и
антиоксидантное равновесие в пределах нормальной реакции. Лишь
исчерпание буферной мощности, защитных систем при тяжелых и
продолжительных напряжениях, когда расход антиоксидантов превышает их
биосинтез, происходит окислительная деструкция биомембран клеток, что
ведет к развитию каскада патологических реакций, характерных для той или
иной патологии (Аксенов В.В. и др., 2002; Владимиров Ю.А., Арчаков А.И.,
1972; Владимиров Ю.А, 1998; Волчегорский И.А., 1997; Зенков Н.К., 1999,
2001, 2002; Владимиров В.Г и др., 2002; Ковальский Ю.Г., 2002; Макарова
М.Н. и др., 2002; Ковальский Ю.Г. и др., 2002 и дрДОС. НАЦИОНАЛЬНАЯI
I БИБЛИОТЕКА I
До настоящего времени не существует единого мнения о целесообразности применения антиоксидантов в клинической практике при различных патологических состояниях, сопровождающихся активацией процессов пероксидации. В то же время, коррекция нарушений (свободнорадикального) перекисного окисления липидов может предотвратить развитие патологического процесса или облегчить его течение. Именно поэтому понимание характера изменений- процессов пероксидации под влиянием лекарственного средства может являться однимиз показателей, который определяет выбор препарата для лечения. Необходимость разработки принципов фармакологической коррекции нарушений перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы определяет актуальность данного исследования.
Цель исследования.
Цель настоящей работы - изучить специфику изменений:перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при различной' экспериментальной патологии и механизмы фармакологической коррекции этих изменений отечественными лекарственными средствами.
Задачи исследования
1. Изучить специфику изменений перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови .и органах (печень, почки, желудок и селезенка) крыс при моделировании различных патологических состояний ксенобиотиками: индометацин-индуцированные язвенно-эрозивные повреждения желудка, токсическое поражение печени нитратом свинца и четыреххлористым углеродом, преднизолон-индуцированный остеопороз и адъювантный артрит.
2. Исследовать влияние димефосфона. (монофосфоната) на состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы крови и внутреннихорганов крыс при моделировании патологических состояний в
сравнении с ксидифоном (бисфосфонатом) и с эталонным синтетическим антиоксидантом ионолом.
3. Проанализировать степень анти - и прооксидантной активности и выяснить закономерности изменений перекисного окисления липидов при введении изучаемых фармакологических препаратов в зависимости от характера патологического состояния.
4. Выявить изменения в содержании нитрит-иона в крови крыс при моделировании адъювантного артрита, токсического повреждения печени четыреххлористым углеродом на интактных животных и на фоне действия фармакологических препаратов.
5. Оценить влияние пиримидинового производного ксимедона на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови и внутренних органов при моделировании патологических состояний.
Научная новизна.
Впервые при моделировании патологических состояний путем введения различных ксенобиотиков (индометацин-индуцированные язвенно-эрозивные повреждения - желудка, токсическое поражение печени нитратом свинца и четыреххлористым углеродом, преднизолон-индуцированный остеопороз и адъювантный артрит, вызванный адъювантом Фрейнда) выявлены конкретные звенья в нарушении перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови, печени, почках, ткани желудка и селезенке экспериментальных животных.
Установлена закономерность накопления первичных продуктов перекисного окисления липидов - диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот в органах и тканях с максимальным содержанием в крови при повреждающем воздействии ксенобиотиков. Выявлена органотропность накопления ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов: наибольшее содержание их обнаружено в тканях желудка при
индометацин-индуцировашюм язвенно-эрозивном повреждении желудка, в печени - при токсическом поражении нитратом свинца и преднизолон-"индуцированном остеопорозе, в почках - при токсическом поражении четыреххлористым углеродом, в селезенке - при адъювантном артрите.
Существенно дополнены и систематизированы сведения об антиоксидантной активности димефосфона при моделировании различных патологических состояний. Антиоксидантная активность димефосфона сопоставима с таковой эталонного антиоксидантного лекарственного средства ионола.
Впервые установлена способность димефосфона повышать содержание нитрит-иона в сыворотке крови крыс при моделировании адъювантного артрита и токсическом поражении четыреххлористым углеродом.
Установлена закономерная связь изменений показателей - перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) под влиянием пиримидинового производного ксимедона, выражающаяся в снижении содержания продуктов ПОЛ и повышении активности ферментов АОС.
Практическая значимость работы Результаты исследования могут служить теоретической и методологической основой для поиска корректоров нарушений процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при различных патологических состояниях, в том числе индуцированных ксенобиотиками.
Полученные результаты могут служить обоснованием для клинических исследований димефосфона и - ксимедона в качестве средств фармакологической коррекции нарушений перекисного окисления липидов и антиоксидантной защитной системы организма при различных патологических состояниях.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Общим свойством изученных ксенобиотиков (нитрат свинца,. четыреххлористый углерод, индометацин, преднизолон и адъювант-Фрейнда) при моделировании различных патологических состояний является повышение интенсивности перекисного окисления липидов, выражающееся в накоплении диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот в крови экспериментальных животных. Изменение показателей состояния антиоксидантной системы в этих условиях-эксперимента специфично для каждого ксенобиотика.
2. Димефосфон является универсальным антиоксидантом с преимущественным подавляющим влиянием на образование продуктов перекисного окисления липидов в крови-и повышающим действием на активность каталазы, пероксидазы . эритроцитов. и на содержание церулоплазмина в сыворотке. крови. Особенностью димефосфона. является способность повышать содержание нитрит-иона в сыворотке крови.. Антиоксидантные эффекты димефосфона сопоставимы с действием эталонного антиоксиданта ионола.
3. Ксимедон так же как димефосфон в эквимолярных дозах корригирует нарушения, вызываемые ксенобиотиками: снижает содержание диеновых конъюгатов и ТБК-взаимодействующих продуктов в крови, гомогенатах печени, почек и селезенки крыс, повышает содержание церулоплазмина в сыворотке крови и восстановленного глутатиона в печени. На модели токсического повреждения печени нитратом свинца ксимедон. снижает содержание продуктов ПОЛ и повышает активность каталазы и общую антиокислительную активность в крови.
Внедрение результатов исследования
Результаты полученных исследований излагаются в лекционном
курсе на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, эндокринологии Казанской государственной медицинской академии и на кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета.
Написано методическое руководство «Биохимические методы исследования общих механизмов повреждения и воздействия ксенобиотиков», Казань, 1998.- 34с.
Апробация работы/ Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийских конференциях и симпозиумах: на IV, УУШ Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1997, 1998, 2001); 1-ой Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики» (Москва, 1999); «Клинические исследования лекарственных средств в России» (Москва,
2001); Республиканской научно-практической конференции «Фармакология и токсикология ФОС и других биологически активных веществ» (Казань, 1996); научно-практических конференциях КГМА (Казань, 2000, 2001, 2002); III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996); XX Скандинавском конгрессе по физиологии и фармакологии (Копенгаген, 1992); XIV Международном конгрессе по химии фосфора (Цинцинати, США 1998); XIV Европийском конгрессе по ревматизму (Эдинбург,- 1999); материалах Американского общества клинических фармакологов и терапевтов (Атланта,
2002).
Публикации по теме диссертации: Основной материал диссертационной работы опубликован в 29 научных трудах, в том числе в центральной печати -14.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 330 страницах
машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя
литературы, который состоит из 413 отечественных и 214 иностранных источников. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 71 таблицами.
Диссертация выполнена в рамках блока научных проблем по направлению 7.07 «Фундаментальные и прикладные проблемы создания лекарственных средств» государственной научно-технической программы «Борьба с наиболее распространенными болезнями».
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты проведены на 1400 белых беспородных половозрелых, нелинейных крысах обоего пола массой 150-250 грамм при моделировании шести различных патологических состояний:
1. Экспериментальная модель хронического аутоиммунного воспаления лап у 120 крыс воспроизводили путем подкожного введения в подушечку левой задней лапы адъюванта Фрейнда (живые микобактерии штамма БЦЖ-1 в дозе 0,05 мг однократно, Тринус Ф.П и др., 1987).
2. Модель язвенного поражения желудка у 100 крыс введением индометацина внутрижелудочно в двойной ульцерогенной дозе (20 мг/кг) крысам, лишенным пищи за 24 часа до опыта (Сюбаев Р.Д. и др., 1986).
3. Модель острого токсического поражения печени нитратом
свинца на 760 крысах (100 мкг/кг внутривенно, однократно; 8Ыпотка Н и др., 1994).
4. Модель токсического поражения печени на 80 крысах введением четыреххлористого углерода в дозе 0,1 мл/100 г массы- тела животного, внутрибрюшинно (Саратиков А.С., 1999).
5. Модель остеопороза на 140 крысах, вызванная длительным введением преднизолона внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг массы тела животного (Атёгш 1.С. й а1., 1978).
6. Модель «пульс-терапии» преднизолоном на 200 крысах (100 мг/кг, внутрибрюшинно в течение 3-х дней).
Проведены биохимические определения содержания продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной защиты. Общую антиокислительную активность сыворотки определяли по методу Азнабаевой Ю.Г. с соавт., 2001; активность каталазы эритроцитов - по методу Королюк М.А.и др., 1988; пероксидазы эритроцитов крови - по методу Попова Т., Нейковской Л., 1971; содержание церулоплазмина - по методу Тен Э.В., 1981. В сыворотке крови, в гомогенатах печени, почек, селезенки, желудка крыс концентрацию первичных (диеновые коньюгаты ненасыщенных высших жирных кислот) продуктов ПОЛ оценивали по методу Гаврилова В.Б., Мишкорудной М.И., 1983, вторичных продуктов перекисного окисления, липидов (ТБК-взаимодействующие продукты - соединения, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой) - по Гаврилову В.Б. и др., 1987. Изучалось содержание компонентов глутатионового буфера (восстановленный, окисленный и суммарный глутатион) в сыворотке крови и в гомогенатах органов, с использованием модификации метода, предложенной Чернышовым В.Г., 1989.
Конечный продукт метаболизма оксида азота - нитрит-ион определяли в сыворотке крови спектрофотометрически по модифицированной методике Nithipatikom et al., 1996, и Guevara et al., 1998, с использованием реактива Грисса.
Содержание общего белка в сыворотке крови определяли колориметрически с использованием стандартного набора фирмы «Olvex diagnosticum», Россия. Белковые фракции- методом электрофореза на бумаге. Кроме вышеописанных основных методик, характеризующих состояния ПОЛ и АОС, в каждой отдельной модели патологических состояний проводили дополнительные исследования, подтверждающие развитие заболевания. При
хроническом аутоиммунном воспалении оценивали интенсивность первичного артрита по степени прироста объема лап, а вторичного артрита - по изменению объема контралатеральной лапы крыс на этих же сроках исследования. Величину отека лапы определяли плетизмометром Ugo Basile по разности объемов лап до введения адъюванта Фрейнда и на 3, 7, 11, 15, 20, 27, 31, 38, 40 сутки, после его введения. При индометацин-индуцированной гастропатии - исследовали содержание продуктов ПОЛ в гомогенатах желудка, при токсическом поражении печени - активность аминотрансфераз в крови и в органах по общепринятой методике, с использованием наборов для определения АсАТ и АлАТ, при моделировании остеопороза определяли содержание общего кальция в крови и моче колориметрическим методом с о-крезолфталеиновым раствором стандартного набора фирмы Nova Holding International, Inc., США, неорганического фосфата в крови и моче осуществляли колориметрическим методом (без депротеинизации) по реакции с молибдатом аммония с помощью стандартного набора фирмы Nova Holding International, Inc., США, активность щелочной фосфатазы определяли с применением стандартного набора, фирмы «Лахема» (тест Щелочная фосфатаза 120 (ALP2x60) № 1300250. Активность тартратрезистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови определяли колориметрическим методом с использованием в качестве субстрата альфа-нафтилфосфата стандартного набора фирмы «Лахема». Количественное определение оксипролина в моче по методу Л.Я. Прошиной и М.И.Приваленко, 1982.
Все манипуляции, причиняющие животным боль, осуществлялись под легким. эфирным наркозом.
Объектом исследования явились лекарственные препараты, созданные в Казани: димефосфон и ксимедон. Димефосфон синтезирован в технологической лаборатории Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (ИОФХ КНЦ РАН), под руководством ведущего научного сотрудника, к.х.н.
А. О. Визеля. Ксимедон синтезирован в ИОФХ КНЦ РАН В.С.Резником и Н.Г.Пашкуровым. Ксидифон - калий-натриевая соль 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты, использовали в виде 20% концентрированного раствора (утвержден Фармакологическим комитетом 17 апреля 1991г. регистрационный номер 91/112/3), производитель -"Мосхимфармпрепараты" имени Н.А.Семашко. Ионол (2,6-дитретбутил-4-метилфенол, бутилгидроокситолуол) синтезирован в секторе кинетики химических и биохимических процессов Института химической физики АН СССР (Н.М.Эмануэль, 1981).
Статистическую обработку полученных результатов производили методом прямых и непрямых разностей с использованием критерия Стьюдента и пакета компьютерных программ "Aspect - 2000". Альтернативные реакции оценивались методом Фишера. Вероятность различий считалась достоверной при Р<0,05. Построение графиков и таблиц осуществлялось с использованием компьютерной программы Excel / Windows.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы на различных моделях патологических состояний
С целью изучения влияния различных ксенобиотиков - нитрата свинца, четыреххлористого углерода, индометацина, преднизолона и адъюванта Фрейнда на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы проводили определение содержания первичных (диеновые конъюгаты ненасыщенных жирных кислот) и вторичных (ТБК-взаимодействующие продукты) продуктов перекисного окисления липидов в крови, в печени, почках, селезенке и желудках крыс. Продукты липопероксидации рассматриваются в качестве биохимических маркеров эндогенной интоксикации в организме [Карякина Е.В., 1998; Белова СВ.,
и
1999; Кулагин В.И. и соавт., 2002]. Нами установлено, что при моделировании различных патологических состояний наблюдаются выраженная интенсификация процессов перекисного окисления липидов в тканях и избыточное накопление первичных (рис.1) и вторичных токсических продуктов в организме (рис.2).
Рис. 1. Содержание диеновых конъюгатов перекисного окисления липидов при различных патологических состояниях (в % к интактным, принятым за 100%), *Р<0,05 к интактным t
Раздельный анализ содержания первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов показал, что первичные продукты липопероксидации - диеновые конъюгаты во всех изученных нами моделях патологических состояний (за исключением модели язвенного поражения желудка индометацином) в наибольших количествах накапливаются в сыворотке крови.
450
400
адьюваитный язвы нитрат свинца СС1-4 преднизолон проф + пульс пульс + аотрцт_____ ___50_лечение
, □ сыворотка □ печень. □ почки, □ селезенка Ижелудок
Рис.2. Содержание ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов при различных патологических состояниях (в % к интактным, принятым за 100%), *Р<0,05 к интактным
Наиболее значимое повышение уровня диеновых конъюгат в сыворотке крови в 2,6 раза зарегистрировано на модели адъювантного артрита, на модели остеопороза — 2,4 раза, нитрата свинца - 2,3 раза, при введении преднизолона в режиме «пульс-терапии» - в 2,2 раза, токсическом поражении печени однократным введением четыреххлористого углерода - 2 раза, при индометацин-индуцированной гастропатии - 1,2 раза от исходных показателей.
Наибольшее содержание первичных продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке, по-видимому, связано с тем, что кровь является средой,
куда поступают субстраты и продукты метаболизма, в частности, продукты перекисного окисления липидов.
По степени накопления первичных продуктов ПОЛ на втором месте был орган экскреции ксенобиотиков - почки. Самый высокий процент повышения содержания данного показателя в ткани почек отмечали на модели индометацин-индуцированной гастропатии - на 101%* (приводятся % только достоверных различий), при введении четыреххлористого углерода - на 76%, при моделировании хронического аутоиммунного заболевания - на 71%, при пульс-терапии преднизолоном - на 32% и при остром отравлении нитратом свинца - на 31%. Большее по сравнению с другим органом накопление первичных продуктов перекисного окисления липидов в почках позволяет предположить, что почки являются органом - мишенью для изученных ксенобиотиков, поскольку для них характерен высокий уровень кровообращения и потребления кислорода. В то же время, почки это основной орган детоксикационной защиты, поддерживающий гомеостаз. Именно это обстоятельство может предопределять высокий уровень содержания в них первичных продуктов ПОЛ, то есть попавшие в кровь продукты (именно там их максимальное содержание) выводятся через почки - где их концентрация выше, чем в других органах.
Еще одним органом, участвующим в детоксикационной защите организме является печень, которая по степени содержания первичных продуктов ПОЛ находилась в наших экспериментах на третьем месте. Связанная же с печенью через систему портального кровотока селезенка, которая получает, как и печень артериальную кровь из чревного ствола, характеризовалась наименьшим содержанием диеновых конъюгат. Выявленная нами разница в двух тесно связанных друг с другом органах позволяет утверждать, что высокое содержание первичных продуктов перекисного окисления липидов в почках и печени не связано с большей
активацией этих процессов в конкретных органах, а является отражением их детоксикационной функции.
Подтверждением наших предположений является органоспецифическое накопление вторичных продуктов перекисного окисления липидов. Избыточное содержание ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов выявлено в гомогенатах органов крыс: в желудках - на 397%* при индометацин-индуцированной гастропатии, в печени - на 275% при токсическом повреждении нитратом свинца, в почках - на 246% при токсическом повреждении четыреххлористым углеродом, на 85% при введении преднизолона, в селезенке - на 122% при адъювантном артрите. По всей видимости, именно органоспецифическое накопление вторичных продуктов перекисного окисления липидов есть отражение степени повреждения конкретного органа конкретным ксенобиотиком. Начальные этапы активации перекисного окисления липидов должны сопровождать увеличение антиокислительной активности. Причем адекватное (компенсаторное) усиление, по-видимому, происходит при повышении первичных продуктов ПОЛ. Именно поэтому достоверное увеличение диеновых конъюгатов было выявлено только в ткани, куда выводятся продукты - кровь и органах детоксикации (почки, печень). Выявление вторичных продуктов ПОЛ, как можно предположить, в органах - мишенях может быть результатом истощения антиоксидантной системы.
Ферментативное звено антиокислительной системы играет важную роль в защите биомембран клетки при различных патологических состояниях [Florence T.M., 1995; Kanter M, 1998; Зенков Н.К. и др., 2001]. На модели адъювантного артрита, при токсическом поражении печени четыреххлористым углеродом, при введении преднизолона в режиме "пульс-терапии" уровень церулоплазмина в крови был достоверно ниже показателей интактных животных. Известно, что церулоплазмин выполняет функцию супероксиддисмутазы вне клетки и на определенном уровне поддерживает
интенсивность окислительно-восстановительных реакций в липидах биологических мембран независимо от изменения активности и содержания ферментов антиоксидантной системы [Зенков Н.К. и др., 2001]. Снижение содержания церулоплазмина в сыворотке крови свидетельствует об угнетении системы антиоксидантной защиты в организме при высокой активности патологического процесса. Содержание церулоплазмина в крови повышалось при длительном введении преднизолона.
Активность другого ключевого фермента антиоксидантной системы организма - каталазы эритроцитов - снижалась при токсическом поражении нитратом свинца, при длительном введении преднизолона, а также после «пульс-терапии», что указывает на уменьшение антиоксидантной защиты при данной патологии. Спустя 10 дней после проведения «пульс-терапии» преднизолоном повышалась суммарная антиокислительная активность сыворотки и активность каталазы эритроцитов. При изучении изменений активности пероксидазы эритроцитов в зависимости от степени развития патологического состояния взаимосвязи не обнаружено. При адъювантном артрите, при длительном введении преднизолона и токсическом повреждении печени нитратом свинца показано повышение, а при токсическом поражении четыреххлористым углеродом - снижение активности пероксидазы. Таким образом, угнетение антиоксидантной системы за счет подавления активности ее ферментативного звена не зависит от точки приложения (мишени) и природы ксенобиотика. Более того, угнетение ферментативного звена антиоксидантной системы происходит уже на ранних этапах активации перекисного окисления липидов, на этапе повышения уровня диеновых конъюгат.
Проведенный нами анализ позволил установить, что нитрат свинца, четыреххлористый углерод, индометацин, преднизолон и адъювант Фрейнда вызывают чрезмерную активацию процессов перекисного окисления липидов, сопровождающуюся избыточным накоплением продуктов пероксидации в
крови и в гомогенатах печени, почек и селезенки, которые не могут быть приведены в равновесие эндогенными ферментами антиоксидантной защиты.
Таким образом, все изученные нами ксенобиотики, введенные в соответствии с методологией моделирования патологических процессов, повышают пероксидацию липидов. Это проявляется в увеличении первичных продуктов перекисного окисления липидов в крови-и вторичных (ТБК-взаимодействующие продукты) в органах - мишенях.-Исходя из этого, мы полагали, что различные возможности реализации антиоксидантного действия лекарственных препаратов можно оценить учитывая то, что различают.антиоксиданты прямого и непрямого действия-[Владимиров Ю.А., Арчаков А.И,. 1972]. Прямые, антиоксиданты. участвуют в ликвидации свободных радикалов.- Антиоксиданты непрямого действия непосредственно не участвуют в ингибировании перекисного окисления липидов, однако обеспечивают синтез отдельных элементов, антиоксидантной системы, а некоторые из них повышают антиокислительный потенциал тканей [Скакун Н.П., 1991]. В наших.экспериментах.антиоксидантный эффект изучаемых соединений мы оценивали по схеме:
1) если препарат влияет на ПОЛ, т.е. блокирует пероксидацию липидов, то можно ожидать снижение содержания первичных продуктов ПОЛ в крови, почках и печени;
1) если препарат блокирует-образование, вторичных продуктов, то, в первую очередь, необходимо проанализировать уровень ТБК-взаимодействующих продуктов в органах-мишенях;
2) препарат может усиливать синтез - или активность ферментов антиоксидантной системы, тогда можно ожидать снижения, содержания продуктов ПОЛ.
2. Изучение влияния димефосфона на систему перекисного окисления липидов и антиоксидантнон защиты на модели различных патологических состояний
Для коррекции патологического воздействия ксенобиотиков нами использовались димефосфон и ксимедон в сравнении с бисфосфонатом-ксидифоном и эталонным антиоксидантом ионолом.
Применение димефосфона позволило значительно уменьшить или предотвратить активацию процессов перекисного окисления липидов при введении различных ксенобиоаиков как в крови, так и в изученных органах. Увеличенное введением адъюванта Фрейнда содержание диеновых конъюгатов в сыворотке крови димефосфон снижал в 1,9 раза, после токсического повреждения нитратом свинца - в 1,8 раза, после длительного введения преднизолона - в 1,7 раза, после «пульс-терапии» преднизолоном - в 1,5 раза, после введения индометацина - в 1,4 раза (рис.3).
Рис. 3 Степень понижения димефосфоиом содержания диеновых конъюгатов в сыворотке крови крыс при различных патологических состояниях
В гомогенатах почек димефосфон снижал уровень диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот в 2,6 раза после введения адъюванта Фрейнда и в 2,1 раза на модели индометацин-индуцированной гастропатии.
Димефосфон уменьшал содержание первичных продуктов перекисного окисления липидов в печени в 1,6 раза на модели адъювантного артрита, в 1,2 раза при токсическом повреждении нитратом свинца и в 1,1 раза при индометацин-индуцированной гастропатии ( рис. 4, табл. 6).
АА 0(^4 ИНД
АА • адъювантный артрит; СС14 - чвтыреххлористыйуглерод; ИНД • индомвтацин
Рис. 4. Степень понижения димефосфоном содержания диеновых кокъюгатов в ткани печени при различных патологических состояниях
Димефосфон эффективно снижал содержание ТБК-взаимодействующих продуктов пероксидации. Так, в сыворотке крови димефосфон уменьшал в 3,4 раза индуцированное введением нитрата свинца содержание вторичных продуктов перекисного окисления липидов, в 1,9 раза - после введения четыреххлористого углерода, в 1,6 раза - после введения индометацина, в 1,5 раза - после «пульс-терапии» преднизолоном, в «1,3 раза - после введения адъюванта Фрейнда и в 1,1 раза - после введения преднизолона (рис. 5,табл. 6).
Преимущество димефосфона перед ионолом проявилось на модели индометацин-индуцировшюй гастропатии: димефосфон снижал содержание диеновых конъюгатов в гомогенатах желудка в 1,5 раза, ТБК-взаимодействующих продуктов ПОЛ - в 2 раза, ионол - в 1,4 раза и в 1,3 раза соответственно (табл. 1).
В гомогенатах почек димефосфон* уменьшал повышенное содержание диеновых конъюгатов в 2,1 раза, ионол - в 1,6 раза (табл.2). В ткани печени димефосфон) снижал в 1,1 раза содержание первичных продуктов ПОЛ, а ионол повышал их уровень в 1,7 раза от модельного контроля, эти показатели были в 2,3 раза выше таковых интактных животных (табл.3). Аналогичное отличие антиоксидантного действия димефосфона от ионола на содержание диеновых конъюгатов в гомогенатах почек наблюдали после введения адъюванта Фрейнда: димефосфон снижал их в 2,6 раза, ионол - в 1,7 раза (табл.4).
Димефосфон снижал содержание ТБК-взаимодействующих продуктов ПОЛ в гомогенатах органов: в печени в 3,1 раза после введения нитрата свинца, в 1,3 раза после введения адъюванта Фрейнда, в 1,2 раза после введения индометацина.
Таблица 1
Содержание продуктов перекисного окисления липидов в гомогенатах желудка крыс после 10-ти дневного введения изучаемых соединений и индометацина в двойной ульцерогенной дозе (20 мг/кг, в желудок)
Группы Показатели
Диеновые конъюгаты, мкмоль/л ТБК-взаимодействующие продукты ПОЛ, мкмоль/л
М±м % к ИНТ. %к К М±м %к ИНТ. %к К
Интактные 199 ± 31,4 100 35 ±1,8 100
Контроль (вола) 663 ±39,2* 333 100 174 ±14,1* 497 100
Димефосфон 1 мМ/кг 458 ±36,3#* 230 69 89 ± 7,4#* 254 51
Ксидифон 45 мг/кг 625 ± 75,0* 314 94 140 ±18,5* 400 80
Ионол 1 мМ/кг 486 ± 22,0#* 244 73 139 ±10,5*# 397 80
Примечание: * - Р < 0,05 от интактного уровня; # - Р < 0,05 от контроля
Таблица 2
Содержание продуктов перекисного окисления липидов в гомогенате почек крыс после 10-ти дневного введения изучаемых соединений и индометацина в двойной ульцерогенной дозе (20 мг/кг, в желудок)
Группы Показатели
Диеновые конъюгаты, мкмоль/кг ТБК-взаимодействующие продукты ПОЛ, мкмоль/кг
М±м % к инт. %к К М±м % к инт. % к К
Интактные 75 ± 6,8 100 43 ± 3,4 100
Контроль (вода) 151 ±26,5* 201 100 49 ±6,0 114 100
Димефосфон 1 мМ/кг 72 ± 6,8# 96 48 31±3,3*# 72 63
Ксидифон 45 мг/кг 235±29,6*# 313 156 40 ±3,5 93 82
Ионол 1 мМ/кг 96 ± 6,1*# 128 64 34,5± 2,6*# 80 70
Таблица 3
Содержание продуктов перекисного окисления липидов в гомогенате печени крыс после 10-ти дневного введения изучаемых соединений и индометацина в двойной ульцерогенной дозе (20 мг/кг, в желудок)_
Примечание: * - Р < 0,05 от интактного уровня; # - Р < 0,05 от контроля
Таблица 4
Содержание продуктов перекисного окисления липидов в гомогенате почек крыс через 40 дней после введения адъюванта Фрейнда и исследуемых
Группы Показатели
Диенм мкмол ¡ые конъюгаты, ь/кг ТБК-взаим ПРОДУКТЫ одействующие ТОЛ. мкмол/кг
М±м % к ИНТ. %кК М±м % к ИНТ. %кК
Интактные 58±8,7 100 74±6,5 100
Контроль (вода) 99±6,0* 171 100 117110,3* 158 100
Димефосфон 1мМ/1 г38±4,9# 66 38 89±9,0* # 120 76
Ксидифон 45 мг/кг 67±8,1# 116 68 62+8,4# 84 53
Ксимедон 1мМ/кг 32±3,6*# 55 32 73±3,1# 99 62
Иоаол 1 мМ/кг 58±7,9# 100 59 65±3,9# 88 56
Антиоксидантное действие димефосфона сопровождалось изменением м активности или содержания ферментов антиоксидантной системы. Но определенной закономерности зависимости изменений активности ферментов -и содержания продуктов перекисного окисления- липидов- от природы ксенобиотиков не выявлено. Суммарную антиокислительную активность сыворотки димефосфон повышал при введении адъюванта Фрейнда, нитрата. свинца и при профилактическом введении препарата перед «пульс-терапии» преднизолоном (табл. 6, 7 ).
При адъювантном артрите димефосфон повышал содержание восстановленного глутатиона. Восстановленный глутатион, как и другие SH-содержащие белки, является ингибитором активированных кислородных метаболитов и стабилизатором мембран [Udupi V., Rice-Evans С, 1992; Зенков Н.К и др., 2001]. При длительном введении преднизолона димефосфон нормализовал, измененные показатели активности ферментов каталазы и пероксидазы эритроцитов. На модели адъювантного артрита, индометацин-индуцированной гастропатии, введения преднизолона в режиме «пульс-терапии» и острого повреждения нитратом свинца после введения димефосфона активность каталазы эритроцитов была выше, чем у животных модельной группы. Уровень церулоплазмина в сыворотке крови при введении нитрата свинца и четыреххлористого углерода повышался после 10-дневного введения димефосфона.
Известно, что оксид азота при взаимодействии с О2 образует стабильные конечные продукты - нитриты и нитраты, которые являются основными, маркерами уровня оксида азота в крови [Голиков П.П. и др., 1999, 2002; Реутов В.П.,1999]. Эндогенный оксид азота участвует во многих жизненно важных физиологических процессах: он один из мессенджеров внутри- и: межклеточной сигнализации в центральной и периферической - нервной
системе, N0 идентичен эндотелиальному фактору релаксации, расслабляющему гладкомышечную мускулатуру, предотвращает агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию [Тигсапи V, 1998; Меньшикова Е.Б. и др., 2000, Зенков Н.К и др., 2001]. N0 обладает защитным действием в зависимости от стадии развития ишемического процесса [1аёеео1а С. й а1.,1997; Соёй 1.Ь., Бгаппоег С, 1998; Katz Ь.М. й а1., 1998]. Оксид азота проявляет микробицидное, цитотоксическое, противоопухолевое и антиоксидантное действие [Владимиров В.Г. и др., 1999, 2002; Меньшикова Е.Б. и др., 2000; Скулачев В.П., 2001].
Результаты экспериментов показали, что димефосфон повышал содержание нитрит-иона в сыворотке крови (табл.5).
Таблица 5
Содержание нитрит-иона в сыворотке крови крыс после введения адъюванта Фрейнда и 40-дневного лечения исследуемыми препаратами (в желудок)
Группы Показатели
М±м % к инт. % к контр.
Интактные 8±1,22 100
Контроль (вода) 26±3,89* 325 100
Димефосфон 1 мМ/кг 3717,56* 462 142
Ксидифон 45 мг/кг 25±3,8* 313 96
Ксимедон 1 мМ/кг 10±1,28# 163 40
Ионол 1 мМ/кг 13±1,9*# 125 50
Примечание: * - Р < 0,05 от интактного уровня;
# - Р < 0,05 от контроля
Влияние димефосфона на нитроксидергические процессы позволяет отличить его антиоксидантный эффект от известного эталонного синтетического антиоксиданта ионола. Увеличение содержания нитрит-иона под влиянием димефосфона, установленное на различных моделях,
свидетельствует о его закономерном влиянии на NO-зависимые процессы. Способность димефосфона повышать содержание нитрит-иона (ЫСУ) в крови (независимо от механизма активации NO-синтазы или стимуляции нитроксидергических процессов), возможно, может объяснить его известные эффекты: адаптогенный [Анчикова Л.И. и др., 1988, 1997, 1999], сосудистый [Данилов В.И. и др., 1996] и вегетотропый [Хафизьянова Р.Х., 1991,1994].
Современные условия среды обитания человека резко повысили уровень радикалообразующих процессов в организме. В этих условиях возможности собственных систем антирадикальной защиты недостаточны для коррекции уровня свободных радикалов. Обеспеченность организма антиоксидантами является залогом неспецифической резистентности организма, поскольку, ПОЛ относится к числу адаптивных реакций организма, а сами антиокислители, способствующие нормализации ПОЛ являются адаптогенами. По-видимому, димефосфон можно отнести в группу таких, адаптогенов, способных повышать неспецифическую сопротивляемость организма в экстремальных условиях - они могут действовать на различные звенья обмена веществ.
3. Изучение влияния ксимедона на систему перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты на модели различных патологических состояний
Исследование влияния пиримидинового производного ксимедона на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы показало, что ксимедон нормализует повышенный уровень содержания диеновых конъюгатов в сыворотке крови, снижая их в 2,6 и в 2,3 раза, соответственно, после введения адъюванта Фрейнда и нитрата свинца. При адъювантном артрите ксимедон уменьшал в ткани почек содержание первичных продуктов в 3,1 раза и не влиял на содержание диеновых конъюгатов в гомогенатах печени, но снижал уровень - ТБК-
взаимодействующих продуктов ПОЛ в 4,5 раза (табл.4). Повышенное введением нитрата свинца содержание вторичных - ТБК-взаимодействующих продуктов ПОЛ препарат уменьшал в 3,4 раза, а после введения адъюванта Фрейнда - в 1,3 раза в крови, в печени - в 4,5 раза, в почках - в 1,6 раза.
Таблица 6
Показатели содержания продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови крыс через 40 дней после введения адъюванта Фрейнда и изучаемых соединений (в желудок)
Группы Показатели
Диеновые конъюгаты, мкмоль/л ТБК-взаимодействующие продукты ПОЛ, мкмоль/л
М±м % К ИНТ. % контр. М±м % к инт. % контр
Интакгные % 5±0,5 100 4±0,7 100
Контроль(вод а13±1,8* 260 100 8±0,8* 200 100
Димефосфон 1 мМ/кг 7±0,6# 140 54 6±0,2#* 150 75
Ксидифон 45 мг/кг 15±3,4* 300 115 910,8* 225 113
Ксимедон-1 мМ/кг 5±0,3# 100 39 6±0,5*# 150 75
Ионол 1 мМ/кг 4+0,4*# 80 31 5±0,2*# 125 63
Примечание: * - Р < 0,05 от интактного уровня;
# - Р < 0,05 от контроля
Ксимедон повышал суммарную антиоксилительную активность и содержание церулоплазмина в сыворотке крови и увеличивал активность каталазы эритроцитов крови по сравнению с контрольной группой животных. Результаты анализа проведенных экспериментов позволяют утверждать, что антиоксидантные свойства ксимедона связаны с повышением активности антиоксидантных ферментов.
Таблица 7
Показатели состояния антиоксидантных ферментов крови крыс через 40 дней после введения адъюванта Фрейнда и изучаемых соединений (в желудок)
Группы Показатели
Каталаза, мккатал/л Пероксидаза, мкмоль/мин/л АОА, % ЦП, мг%
М±м М±м М±м М±м
Интактные % 584749±22168 100 100±4,9 100 79±0,7 100 61,0±1,7 100
Контроль (вода) % к интактным 542541+11976 93 111±5,4 111 63±2,7* 78 54,0±1,7* 89-
Димефосфон -1 мМ/кг % к интактным % к контролю 585248±16728# 100 108 121±5,2* 121 109 82±4,9# 91 130 55±2,4 90 102
Ксидифон 45 мг/кг % к интактным % к контролю 573522±1I830 98 106 121±8,2*' 121 109 55±4,8 70 87 53±2,2* 87 98
Ксимедон 1 мМ/кг % к интактным % к контролю 571149117762 98 105 101±16,9 101 91 76±3,6# 96 121 64±2,7# 105 119
Ионол 1 мМ/кг % к интактным % к контролю 603586±17725# 103 111 98±11,2 98 88 70±2,2# 89 111 48±2,3*# 79 89
Примечание: * - Р < 0,05 от интактного уровня; # - Р < 0,05 от контроля;
АОА - антиокислительная активность, ЦП - церулоплазмин
4. Изучение влияния ксидифона на систему перекисного • окисления липидов и антиоксидантной защиты на модели различных патологических состояний
Результаты исследования влияния ксидифона на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы после введения различных ксенобиотиков свидетельствуют о том, что препарат в основном проявляет прооксидантные свойства. Показано, что применение ксидифона не снижало увеличенное введением ксенобиотиков содержание диеновых конъюгатов в
сыворотке крови. Эти показатели были или на уровне модели, например, после введения индометацина и преднизолона, или выше, чем таковые у интактных животных. Так, после введения адъюванта Фрейнда ксидифон увеличивал содержание диеновых конъюгатов в сыворотке крови в 3 раза, после введения нитрата свинца - в 2 раза и при введении его с лечебной целью после «пульс-терапии» преднизолоном - в 1,3 раза. После введения индометацина препарат повышал содержание диеновых конъюгатовв гомогенатах почек в 1,6 раза, что было в 3,1 раза выше, по сравнению с интактной группой животных. При введении препарата до и после проведения «пульс-терапии» преднизолоном ксидифон также увеличивал содержание диеновых конъюгатов в почках в 2 раза от модели и в 2,7 раза от уровня интактных животных: Ксидифон повышал содержание диеновых конъюгатов в ткани печени в 1,7 раза после введения индометацина и в 1,9 раза после «пульс-терапии» (табл.4). Однако при адъювантном артрите в гомогенатах почек и печени препарат снижал содержание диеновых конъюгатов в 1,5 и 1,4 раза соответственно (табл.4).
При изучении содержания ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови обнаружено, что ксидифон только в двух случаях - после введения нитрата свинца и преднизолона с профилактической целью до «пульс-терапии» - снижал повышенный уровень этих продуктов в 2,3 раза и в 1,3 раза, соответственно. После введения преднизолона ксидифон повышал содержание вторичных продуктов ПОЛ в сыворотке крови в 1,8 раза. После введения адъюванта Фрейнда, индометацина и «пульс-терапии» препарат не влиял на содержание вторичных продуктов ПОЛ в сыворотке крови, но эти показатели были выше интактного уровня в 2,3 раза, в 1,6 раза и в 1,3 раза, соответственно.
При анализе результатов изучения влияния ксидифона на перекисное окисление липидов в гомогенатах паренхиматозных органов выявлено, что препарат уменьшал содержание ТБК-взаимодействующих продуктов только
после введения адъюванта Фрейнда: в почках - в 1,9 раза, в печени - в 1,5 раза. Ксидифон после введения индометацина не влиял на содержание вторичных продуктов в гомогенатах почек и печени, однако эти данные были выше интактных показателей. Установлено, что введение ксидифона с лечебноой целью после проведения «пульс-терапии» преднизолоном вызывало повышение уровня ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов в ткани почек и печени в 2 раза и в 2,2 раза, соответственно.
Избыточное накопление продуктов пероксидации в сыворотке крови и в органах крыс при введении ксидифона сопровождалось угнетением ферментативной активности пероксидазы эритроцитов на модели токсического поражения нитратом свинца и остепороза; вызванного преднизолоном, снижением суммарной антиокислительной активности сыворотки крови при адъювантном артрите и «пульс-терапии» преднизолоном, снижением восстановленного глутатиона в гомогенатах печени при адъювантном артрите. Отмечено увеличение уровня -цёрулоплазмина в сыворотке крови после введения ксидифона на модели «пульс-терапии» преднизолоном и после длительного введения преднизолона. Церулоплазмин является белком острой фазы, его концентрация в плазме возрастает в 2-3 раза при воспалении, после травмы [Gutteridge Ш.С., 1986; Зенков Н.К., 2001].
Таким образом, проведенные экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что применение димефосфона и ксимедона частично снижает интенсивность перекисного окисления липидов при патологических состояниях. Важным эффектом применения димефосфона явилась его способность ингибировать интенсивность процессов ПОЛ (снижать содержание диеновых конъюгатов и ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов) в сыворотке крови при всех изученных нами патологических моделях, вызванных введением различных
ксенобиотиков: индометацина, нитрата свинца, четыреххлористого углерода, преднизолона и адъюванта Фрейнда, за исключением модели остеопороза, вызванного длительным введением преднизолона. Активность и содержание антиоксидантных ферментов димефосфон повышал разнонаправленно в зависимости от природы ксенобиотика: после введения индометацина, адъюванта Фрейнда повышалась активность каталазы и пероксидазы эритроцитов крови крыс, после нитрата свинца увеличивались общая антиокислительная активность, активность каталазы и содержание церулоплазмина, после четыреххлористого углерода повышалась активность пероксидазы и содержание церулоплазмина, после преднизолона нормализовалась активность пероксидазы, повышалась активность каталазы и общая антиокислительная активность сыворотки крови. Ксимедон также способствовал активацииантиоксидантных ферментов, снижению ПОЛ в сыворотке крови после введения адъюванта Фрейнда и нитрата свинца.
Резюмируя результаты исследований,- следует сказать, что димефосфон (монофосфонат) и ксимедон (пиримидиновое производное) также как и антиоксидант ионол (дибунол) в сравнении с ксидифоном (бисфосфонат) оказывают выраженное антиоксидантное действие при- моделировании различных патологических состояний ( при введении индометацина, нитрата свинца, четыреххлористого углерода, преднизолона и адъюванта Фрейнда). Для ксидифона в большей степени характерно прооксидантное действие. Это доказывает преимущество монофосфоната - димефосфона перед ксидифоном - бисфосфонатом. Ранее проведенные работы (Хафизьянова Р.Х., Зиганшина Л.Е., Семенов В.В и др.) и результаты наших исследований в совокупности позволяют рекомендовать широкое применение димефосфона в качестве эффективного антиоксиданта, который обладает способностью снижать продукты перекисного окисления липидов и повышать содержание нитрит-иона при действии различных прооксидантных факторов. Установленные спектр и • механизм антиоксидантной активности
димефосфона позволяют сформулировать предположение об универсальности его антиоксидантного эффекта и отнести его как к категории прямых антиоксидантов, так и непрямых [Скакун Н.П.,1991], а также в группу истинных антиоксидантов по классификации [Владимирова Ю.А., Арчакова А.И., 1972]. Результаты исследований ксимедона в настоящее время' не позволяют точно указать его положение в классификации антиоксидантных средств. Димефосфон и ксимедон малотоксичны, водорастворимы, что делает их удобными для применения, синтез препаратов производится из отечественного сырья, прост и относительно дешев.
Следовательно, использование димефосфона и ксимедона, в качестве эффективных антиоксидантов является перспективным направлением последующих клинических исследований в коррекции нарушений перекисного окисления липидов и антиоксидантиой системы при различных патологических состояниях.
Выводы
1. При моделировании патологических состояний путем введения различных ксенобиотиков (индометаиин, нитрат свинца, четыреххлористый углерод, преднизолон и адъювант Фрейнда) происходят однонаправленные нарушения перекисного окисления липидов в крови, печени, почках и селезенке экспериментальных животных: увеличивается содержание первичных продуктов, перекисного окисления липидов. Степень накопления- ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов в крови и изменения показателей состояния антиоксидантной системы специфичны для каждого ксенобиотика.
2. При повреждающем воздействии ксенобиотиков наибольшее накопление первичных продуктов перекисного окисления липидов - диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот происходит в крови. Для вторичных продуктов пероксидации характерна органотропность накопления: наибольшее содержание их в тканях желудка выявлено при индометацин-индуцированиой
гастропатии, в печени - при токсическом поражении нитратом свинца и преднизолон-индуцированном остеопорозе, в почках - при токсическом поражении четыреххлористым углеродом, в селезенке - при адъювантном артрите.
3. Влияние преднизолона на перекисное окисление липидов и антиоксидантную систему зависит от дозы и сроков введения. Он стимулирует накопление первичных продуктов пероксидации в крови при всех вариантах введения. «Пульс-терапия» преднизолоном вызывает повышение как первичных, так и вторичных продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови, в гомогенатах печени и почек. Эффект длительного применения преднизолона и отсроченное действие после «пульс-терапии» выражаются в предотвращении накопления вторичных продуктов перекисного окисления липидов в крови, при разнонаправленном изменении активности каталазы, пероксидазы, общей антиокислительной активности сыворотки и содержания церулоплазмина.
4. Антиоксидантная активность димефосфона - монофосфоната носит универсальный характер, проявляется при всех изученных патологических состояниях и сопоставима с таковой эталонного антиоксиданта ионола. Димефосфон повышает содержание нитрит-иона в сыворотке крови крыс при моделировании адъювантного артрита и токсического повреждения печени четыреххлористым углеродом.
5. Ксидифон - бисфосфонат проявляет прооксидантное свойство на
модели адъювантного артрита, при длительном введении и "пульс-терапии" преднизолоном: повышает в крови содержание как диеновых конъюгатов, так и ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов. На модели язвенного поражения желудков крыс ксидифон повышает уровень ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов в крови, в гомогенатах печени, почек, селезенки и желудка крыс.
6. Пиримидиновое производное ксимедон при моделировании адъювантного
артрита оказывает антиоксидантное действие - снижает содержание диеновых конъюгатов и ТБК-взаимодействующих продуктов в крови, в гомогенатах печени, почек и селезенки крыс, повышает содержание церулоплазмина в сыворотке крови и восстановленного глутатиона в печени. На модели токсического повреждения нитратом свинца ксимедон повышает общую антиокислительную активность сыворотки крови, активность каталазы эритроцитов, снижает содержание продуктов ПОЛ в сыворотке крови.
Практические рекомендации
1. Полученные результаты могут служить обоснованием для клинических исследований димефосфона и ксимедона в качестве средств фармакологической коррекции нарушений перекисного окисления липидов и антиоксидантной защитной системы организма при различных патологических состояниях.
2. На основании того, что димефосфон коррегирует нарушения перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при различных патологических состояниях рекомендуется включение его в список жизненно важных лекарственных средств.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Анчикова Л.И. К механизму антиацидотического действия димефосфона /Л.И. Анчикова, И.Х Валеева, А.О. Поздняк, Л.Н.Куршакова, ДАВалимухаметова, ИАСтуденцова, Х.С.Хамитов, А.О.Визель // Казанский мед. журнал,-1988,- N5.- С. 362-364. - Библиограф.: 15 назв.
2. Зиганшина Л.Е. Механизм действия димефосфона / Л.Е.Зиганшина ИАСтуденцова, А.У.Зиганшин, И.Х. Валеева //Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1992.- №2,- С. 43-45. - Библиограф.: 12 назв.
3. Валеева И.Х. Влияние ксимедона на биоэнергетические процессы в клетках крыс / ИХВалеева, P.O. Камбург, М.Б. Кондратьева, B.C. Резник // XX Скандинавский конгресс по физиологии и фармакологии.- Копенгаген.- 1992.-Р.15.
4. Камбург P.O. Сравнительная характеристика антиатеросклеротических эффектов ксимедона и пармидина /РАКамбург, О.Б.Ибрагимов. МБ. Кондратьева, ШСВалеева, |Н. ТТТЛ1 амсутдинов| //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1993,- № 8.- С. 205-208. -Библиограф.: 13 назв.
5. Даутова Г.С. Влияние ксимедона яа метаболизм холестерина
и экспериментальный атеросклероз у кроликов ГХ. Даутова, В А Косых. B.C. Репин. РА1Самбург, О.БЛбрагимов, ЛГДапова, И.Х.Валеева // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1995.- № 1.- С. 25-29. -Библиограф.: 21 назв.
6. Слабнов Ю.Д. Влияние пиримидиновых производных - ксимедона и диуцифона - на биоэнергетические -Процессы митохондрий / Ю.Д.Слабнов, ДА. Валимухаметова, И.Х. Валеева, Р.С. Гараев // Казанский мед. журнал.-
1996.-№3.- С. 179-181. - Библиограф.: 15 назв.
7. Анчикова Л.И. Экспериментальное обоснование для клинического применения нового лекарственного препарата димефосфон / ЛИАнчикова, И.Х. Валеева // Ш Всероссийский съезд эндокринологов.- 4-6 июня 1996.-
сзг
8. Бурнашова З.А,. Эффективность димефосфона при моделировании, лекарственного остеопороза / ЗА. Бурнашова, Л.Е. Зиганшина, АА.Гайбарян, КХВалеева, СН.Савелъева, В.СВалиев, ИГ.Салихов // Научно-практич. конф. посв35-летию ЦНИЛ КГМУ «Современные методы исследования в клинике и эксперименте».- Казань, 1997.- 4.1,- С. 24-25.
9. Анчикова Л.И. Влияние димефосфона на дыхание тимоцитов в эксперименте / ЛЛАнчикова, ИХ Валеева, И.А. Студенцова, ДА. Валимухаметова // IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство11.- Москва, 1997.- С. 9.
10. Валеева IUL Биохимические методы исследования общих механизмов повреждения и воздействия ксенобиотиков / ИХ Валеева, Л.Е. Зиганшина
// Методическое руководство.- Казань, 1998.- С 34.-Библиограф.: 21 назв.
11. Салихов ИТ. Минеральный обмен при моделировании стероидного остеопороза и его коррекция димефосфоном / И.Г.Салихов, ЗА Бурнашова, И.Х. Валеева, Л.ЕЗиганпшна // Национальный конгресс "Человек и лекарство" .-Москва, 1998.-С. 613-614.
12. Бурнашова ЗА. Эффект димефосфона на минеральный обмен при введении высоких доз преднизалона в сравнении с этидроновой кислотой / ЗА.Бурнашова Л.Е. Зиганшина И.Г.Салихов, ИХВалеева, В.СВаяиев, А.О.Визель // Фосфор, сера, кремний,.- 1999.- Vol. 147.- Р-55.
13. Зиганшина Л.Е. Эффект димефосфона и ксидифона на минеральный обмен после введения высоких доз преднизолона у крыс / Л.Е. Зиганшина ИХ.Салихов, ЗА.Бурнашова, ИХВалеева, В.С.Валиев, ААГайбарян // X1Y Европейский конгресс по ревматизму,
\ библиотека I сличат ! оэ »1 _
14. Анчикова Л.И. Влияние димефосфона на дыхание и окислительное фосфорилирование митохондрий печени животных / Л.И.Анчикова, И.Х. Валеева //Первая Всероссийская конф. Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология).-(17-18 ноября, 1999), Москва 1999.- С. 14-16.
15. Гумерова А.А. "Прямой митоген" нитрат свинца вызывает усиление перекисного окисления липидов и активацию клеток Ито в печени крыс / А.А. Гумерова, И.Х.Валеева, А.П.Киясов // Онтогенез.- 1999 .- Том 30.- № 4.- С. 289-295. - Библиограф.: 28 назв.
16. Валеева И.Х. О механизме пролиферации гепатоцитов, индуцированной нитратом свинца / И.Х.Валеева, А А. Гумерова, А.П.Киясов // Казанский мед. журнал.- 2000,- № 3.- С. 195-197. - Библиограф.: 18 назв.
17. Султанова А.Ф. Изменения перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при проведении острой фармакологической пробы с индометацином / А. Ф.Султанова, В.Н. Хазиахметова, И.Х.Валеева // Общероссийская конф. "Экоцентр 2000".-Казань.- 2000.- С. 70-72.
18. Зиганшина Л.Е. Новые подходы к прогнозированию риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами и их лечению / Л.Е. Зиганшина, А.Ф.Султанова, В.Н.Хазиахметова, И.Х.Валеева, Р.Г. Сайфутдинов // Ежеквартальный научно-практический журнал. Российский гастроэнтерологический журнал,- Москва, 2000.- №4.- С. 119-120.
19. Зиганшина Л.Е. Сравнительное изучение эффективности димефосфона и ксидифона при стероидном остеопорозе у крыс / Л.Е. Зиганшина, ЗАБурнашова И.Г.Салихов, И.Х.Валеева, А.Ю.Галяутдинова, Н.С.Самойлова // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2000.- том 63.- № 6.- С. 39-42. - Библиограф.: 15 назв.
20. Зиганшина Л.Е., Новые подходы к прогнозированию риска развития НПВС- индуцированных гастропатий / Л.Е.Зиганшина, А.Ф. Султанова, В.Н. Хазиахметова, И.Х.Валеева // VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство".- Москва, 2001.- С. 458.
21. Хазиахметова В.Н. Сравнительное изучение противовоспалительной активности фосфонатов на модели хронического аутоиммунного воспаления В.Н.Хазиахметова, А.Ф. Султанова, И.Х. Валеева. // Научно-практическая конференция молодых ученых КГМА.- Казань, 2001.- С. 54-55.
22. Титаренко А.Ф. Новые подходы к прогнозированию риска развития НПВС-гастропатий, возможность их коррекции димефосфоном
/ А.Ф.Титатренко, И.Х.Валеева, В.Н.Хазиахметова, Л.Е.Зиганшина
// Первая международная конф. «Клинические исследования лекарственных
средств в России» (20-22 ноября 2001). Москва. 2001.- С.268-269.
23. Бурнашова З.А. Сравнительное изучение влияния различных способов введения преднизрлонална* показатели минерального обмена в эксперименте
/З.А.Бурнашова, И.Х. Валеева // Научно-практическая конференция молодых ученых КГМА.- Казань, 2002.- С. 58-60.
24. Зиганшина Л.Е. Новые подходы к прогнозированию риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами / Л.Е.Зиганшина, А.Ф.Султанова, В.Н.Хазиахметова, И.Х. Валеева, А.У. Зиганшин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2002.-Т.65, №2.- С.49-52. - Библиограф.: 9 назв.
25.Титаренко А.Ф. Новый метод прогнозирования риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами и гастропротективные эффекты димефосфона / А.Ф.Титаренко, ИХВалеева, Л.Е.Зиганшина // Атланта, 2002.- У.71.- N 2.- Р. 84.
26. Зиганшина Л.Е. Сравнительное изучение влияния монофосфоната димефосфона и бисфосфоната ксидифона на гистоморфометрические показатели строения позвонков крыс при моделировании глюкокортикостероидного остеопороза / Л.Е Зиганшина, З.А.Бурнашова, И.Х. Валеева, И.Г.Салихов, Д.Э.Цыплаков, А.Ю.Галяутдинова, Ю.В.Гарифуллова, В.С.Валиев // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2002.-Т.65, №5.- С. 62-65. - Библиограф.: 13 назв.
27. Валеева И.Х. Влияние димефосфона и ксидифона на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крыс, длительно получавших преднизолон / И.Х. Валеева, Л.Е Зиганшина, З.А.Бурнашова, А.У .Зиганшин // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2002.-Т.65, №2.- С. 40-43. - Библиограф.: 12 назв.*
28. Валеева ИХ. Влияние димефосфона и ксидифона на минеральный обмен и перекисное окисление липидов крыс на модели «пульс-терапии» преднизолоном / И.Х.Валеева, Л.Е.Зиганшина, З.А.Бурнашова, А.У. Зиганшин // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.- Т.66, №1.- С. 4649. - Библиограф.: 14 назв.
29. Валеева . Лечебная эффективность димефосфона и ксидифона на экспериментальной модели «пульс-терапии» преднизолоном / ИХВалеева, Л.Е.Зиганшина, З.А Бурнашова., А.У. Зиганшин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003.- Т.136.- №7.- С.72-75. -Библиограф.: 15 назв.
Лйлее^
Корректура автора
Подписано в печать 23 01.04 г. Заказ ££. Бумага тип N 1 Тираж 100 экз._Усл.печ.л. 2,0
Формат 60x84/16 Учизд.л.2,0
Печатно-множительный отдел КГАСА 420043, Казань, Зеленая, 1
216 8
РНБ Русский фонд
2004-4 27469
Оглавление диссертации Валеева, Илдария Хайрулловна :: 2004 :: Казань
ВВЕДЕНИЕ.
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Свободнорадикальное (перекисное) окисление липидов
1.2. Активные формы кислорода и их роль.
1.3. Свободнорадикальные процессы при патологических состояниях и роль антиоксидантной системы.
1.4. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов.
1.5. Краткая характеристика изучаемых соединений.
2. МАТЕРИАЛ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Методы исследования.
2.1.1. Метод исследования суммарной антиокислительной активности сыворотки крови (АОА).
2.1.2. Метод определения активности каталазы в эритроцитах крови.
2.1.3. Метод определения пероксидазы в эритроцитах крови.
2.1.4. Метод определения содержания церулоплазмина в сыворотке крови.
2.1.5. Метод определения содержания глутатиона в крови и органах.
2.1.6. Методы исследования содержания молекулярных продуктов перекисного окисления липидов.
2.1.6.1. Метод определения уровня диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот в сыворотке крови и в гомогенатах органов.
2.1.6.2.Метод определения уровня ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови и в гомогенатах органов.
2.1.7. Метод определения нитрит-иона в сыворотке крови.
2.1.8. Биохимические методы исследования, характеризующие развитие патологического процесса.
2.2. Экспериментальные модели, используемые для изучения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, а также эффективности изучаемых соединений.
2.2.1. Экспериментальная модель хронического аутоиммунного воспаления лап крыс, вызванного введением адъюванта Фрейнда (адъювантный артрит).
2.2.2. Экспериментальная модель язвенного повреждения желудка крыс, вызванная введением нестероидного противовоспалительного средства - индометацина.
2.2.3. Экспериментальная модель острого токсического поражения печени, вызванная введением нитрата свинца.
2.2.4. Экспериментальная модель патологии печени, вызванная введением четыреххлористого углерода.
2.2.5. Экспериментальная модель остеопороза, вызванная длительным введением преднизолона.
2.2.6. Экспериментальная модель введения преднизолона в режиме "пульс-терапии".
2.3. Материал и объем исследований.
3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при хроническом аутоиммунном воспалении лап крыс, вызванном адъювантом Фрейнда
3.1.1. Влияние димефосфона, ксидифона, ксимедона и ионола на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови крыс при хроническом аутоиммунном воспалении лап крыс, вызванном адъювантом Фрейнда.
3.1.2. Влияние димефосфона, ксидифона, ксимедона и ионола на процессы перекисного окисления липидов в ткани печени, почек и селезенки при хроническом аутоиммунном воспалении лап крыс, вызванном адъювантом Фрейнда
3.2. Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при язвенном поражении желудка крыс, вызванном введением нестероидного противовоспалительного средства — индометацина.
3.2.1. Влияние димефосфона, ксидифона и ионола на процессы перекисного окисления липидов в ткани желудка крыс при индометацин-индуцированной гастропатии.
3.2.2. Влияние димефосфона, ксидифона и ионола на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в сыворотке крови животных при язвенном поражении желудка крыс, вызванном введением нестероидного противовоспалительного средства -индометацина.
3.2.3. Влияние димефосфона, ксидифона, ксимедона и ионола на процессы перекисного окисления липидов в ткани печени, почек и селезенки животных при язвенном поражении желудка крыс, вызванном введением нестероидного противовоспалительного средства - индометацина.
3.3. Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при токсическом поражении печени, вызванном нитратом свинца.
3.3.1. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови крыс при токсическом поражении печени, вызванном нитратом свинца.
3.3.2. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в гомогенатах печени, почек крыс при токсическом поражении печени, вызванном нитратом свинца.
3.3.3. Влияние димефосфона, ксидифона и ксимедона на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови крыс при токсическом поражении печени, вызванном введением нитрата свинца.
3.4. Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крыс при токсическом поражении печени, вызванном введением четыреххлористого углерода.
3.4.1. Влияние димефосфона на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови крыс при токсическом поражении печени, вызванном введением четыреххлористого углерода.
3.4.2. Влияние димефосфона на процессы перекисного окисления липидов в ткани печени, почек и селезенки крыс при однократном введении четыреххлористого углерода
3.5. Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крыс на модели остеопороза, вызванного длительным введением преднизолона.
3.5.1. Влияние димефосфона (монофосфоната) на стероидный остеопороз в сравнении с ксидифоном (бисфосфонатом)
3.5.2. Влияние димефосфона и ксидифона на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови крыс на модели стероидного остеопороза, вызванного длительным введением преднизолона.
3.5.3. Влияние димефосфона и ксидифона на процессы перекисного окисления липидов в ткани печени крыс на модели стероидного остеопороза, вызванного длительным введением преднизолона.
3.6. Профилактический эффект димефосфона и ксидифона на модели «пульс-терапии» преднизолоном.
3.6.1. Влияние профилактического применения димефосфона и ксидифона на показатели минерального обмена у крыс на модели «пульс-терапии» преднизолоном.
3.6.2. Влияние профилактического применения димефосфона и ксидифона на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови крыс на модели «пульс-терапии» преднизолоном.
3.6.3. Влияние профилактического применения димефосфона и ксидифона на процессы перекисного окисления липидов в ткани печени, почек крыс на модели «пульс-терапии» преднизолоном.
3.7. Лечебный эффект димефосфона и ксидифона на модели «пульс-терапии» преднизолоном.
3.7.1. Влияние лечебного применения димефосфона и ксидифона на показатели минерального обмена у крыс на модели «пульс-терапии» преднизолоном.
3.7.2. Влияние лечебного применения димефосфона и ксидифона на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови крыс на модели «пульс-терапии» преднизолоном.
3.7.3. Влияние лечебного применения димефосфона и ксидифона на процессы перекисного окисления липидов в ткани печени, почек и селезенки крыс на модели «пульс-терапии» преднизолоном.
4. ОБСУЖДЕНИЕ.
5. ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Валеева, Илдария Хайрулловна, автореферат
Проблема свободнорадикальной патологии, важнейшей характеристикой которой является накопление токсических продуктов перекисного окисления липидов, имеет исключительно важное научное и практическое значение. Радикальные окислительные процессы являются значительным патогенетическим фактором многих заболеваний и патологических состояний (Болдырев А.А. и др. 1996, 2001, Ю.А. Владимиров и др.,1991, 1993, 1998, 2002; К.Н.Зенков и др. 1996, 1999, 2001; B.Halliwell et. al.,1987, Codet J.L. et. al.,1998, Katz L.M. et. al.,1998). Все клетки живого организма обладают способностью к генерации активных форм кислорода, и поэтому развитие окислительного стресса возможно в любых органах и тканях. В нормальных условиях жизнедеятельности при функционировании живых систем в условиях физиологического оптимума существует про- и антиоксидантное равновесие, которое является важнейшим механизмом окислительного гомеостаза. Любое повреждение структур живой системы сопровождается нарушением этого равновесия в сторону развития окислительного стресса. Однако антиоксидантные системы ограничивают развитие радикальных окислительных процессов, удерживая про- и антиоксидантное равновесие в пределах нормальной реакции. Лишь исчерпание буферной мощности защитных систем при тяжелых и продолжительных напряжениях, когда расход антиоксидантов превышает их биосинтез, приводит к окислительной деструкции биомембран, клеток, тканей, что ведет к более или менее серьезной патологии (Аксенов В.В. и др., 2002, Алексеева Н.Н., 1991, Башарина О.В., 1995, Бобырев В.Ф. и др., 1994, Волчегорский И.А., 1997, Ковальский Ю.Г. и др., 2002 и др.).
Одним из важных аспектов изучения патогенеза различных заболеваний является исследование состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы. Нарушение стационарного состояния свободнорадикального окисления считается одним из универсальных, неспецифических показателей наличия повреждения и характерно для самых различных заболеваний: атеросклероз, стресс, неврозы, сахарный диабет, воспалительные процессы, аутоиммунные заболевания и др. (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972; Ахмедов Д.Р.,1994; Азизова О.А. и др., 1996; Биленко М.В., 1982; Борисова И.Г.,1990; Владимиров Ю.А, 1998; Зенков Н.К., 1999, 2001, 2002, Владимиров В.Г и др., 2002; Ковальский Ю.Г., 2002; Макарова М.Н. и др. 2002). Коррекция нарушений (свободнорадикального) перекисного окисления липидов может предотвратить развитие патологического процесса или облегчить его течение. Именно поэтому понимание характера изменений процессов пероксидации под влиянием лекарственного средства может являться одним из показателей, который определяет выбор препарата для лечения той или иной патологии.
Актуальность работы. Изучение процессов перекисного окисления липидов является отправной точкой для решения вопроса о целесообразности применения антиоксидантов в комплексе медикаментозной терапии при заболеваниях различного генеза. До настоящего времени не существует единого мнения о целесообразности применения антиоксидантов в клинической практике при различных патологических состояниях, сопровождающихся активацией процессов пероксидации, что определяет актуальность настоящего систематического исследования. Актуальность проблемы продиктована также, прежде всего, необходимостью разработки принципов фармакологической коррекции нарушений перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы с помощью новых отечественных лекарственных препаратов, обладающих низкой токсичностью.
В настоящее время имеются сообщения, что новые отечественные оригинальные лекарственные средства димефосфон, ксимедон могут изменять интенсивность перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы организма (Хафизьянова Р.Х., 1988, 1993; Зиганшина JI.E., Студенцова И.А., 1988, 1992; Гараев Р.С., Кудашкин С.С., 1997; Киньябулатов А.У., Студенцова И.А., 1999 и др.). В связи с этим возникла и необходимость проведения сравнительного изучения влияния этих лекарственных средств на интенсивность процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при различных патологических состояниях, а также расшифровки интимных механизмов их действия. Работа представляется актуальной и имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение.
Цель исследования
Цель настоящей работы — изучить специфику изменений перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при различной экспериментальной патологии и механизмы фармакологической коррекции этих изменений отечественными лекарственными средствами.
Задачи исследования
1. Изучить специфику изменений перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови и органах (печень, почки, желудок и селезенка) крыс при моделировании различных патологических состояний ксенобиотиками: индометацин-индуцированные язвенно-эрозивные повреждения желудка, токсическое поражение печени нитратом свинца и четыреххлористым углеродом, преднизолон-индуцированный остеопороз и адъювантный артрит.
2. Исследовать влияние димефосфона (монофосфоната) на состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы крови и внутренних органов крыс при моделировании патологических состояний в сравнении с ксидифоном (бисфосфонатом) и с эталонным синтетическим антиоксидантом ионолом.
3. Проанализировать степень анти - и прооксидантной активности и выяснить закономерности изменений перекисного окисления липидов при введении изучаемых фармакологических препаратов в зависимости от характера патологического состояния.
4. Выявить изменения в содержании нитрит-иона в крови крыс при моделировании адъювантного артрита, токсического повреждения печени четыреххлористым углеродом на интактных животных и на фоне действия фармакологических препаратов.
5. Оценить влияние пиримидиновош производного ксимедона на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови и внутренних органов при моделировании патологических состояний.
Научная новизна
Впервые при моделировании патологических состояний путем введения различных ксенобиотиков (индометацин-индуцированные язвенно-эрозивные повреждения желудка, токсическое поражение печени нитратом свинца и четыреххлористым углеродом, преднизолон-индуцированный остеопороз и адъювантный артрит, вызванный адъювантом Фрейнда) выявлены конкретные звенья в нарушении перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в крови, печени, почках, ткани желудка и селезенке экспериментальных животных.
Установлена закономерность накопления первичных продуктов перекисного окисления липидов - диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот в органах и тканях с максимальным содержанием в крови при повреждающем воздействии ксенобиотиков. Выявлена органотропность накопления ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов: наибольшее содержание их обнаружено в тканях желудка при индометацин-индуцированном язвенно-эрозивном повреждении желудка, в печени - при токсическом поражении нитратом свинца и преднизолон-индуцированном остеопорозе, в почках - при токсическом поражении четыреххлористым углеродом, в селезенке - при адъювантном артрите.
Существенно дополнены и систематизированы сведения об антиоксидантной активности димефосфона при моделировании различных патологических состояний. Антиоксидантная активность димефосфона сопоставима с таковой эталонного антиоксидантного лекарственного средства ионола.
Впервые установлена способность димефосфона повышать содержание нитрит-иона в сыворотке крови крыс при моделировании адъювантного артрита и токсическом поражении четыреххлористым углеродом.
Установлена закономерная связь изменений показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) под влиянием пиримидинового производного ксимедона, выражающаяся в снижении содержания продуктов ПОЛ и повышении активности ферментов АОС.
Практическая значимость работы
Результаты исследования могут служить теоретической и методологической основой для поиска корректоров нарушений процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при различных патологических состояниях, в том числе индуцированных ксенобиотиками.
Полученные результаты могут служить обоснованием для клинических исследований димефосфона и ксимедона в качестве средств фармакологической коррекции нарушений перекисного окисления липидов и антиоксидантной защитной системы организма при различных патологических состояниях.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Общим свойством изученных ксенобиотиков (нитрат свинца, четыреххлористый углерод, индометацин, преднизолон и адъювант Фрейнда) при моделировании различных патологических состояний является повышение интенсивности перекисного окисления липидов, выражающееся в накоплении диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот в крови экспериментальных животных. Изменение показателей состояния антиоксидантной системы в этих условиях эксперимента специфично для каждого ксенобиотика.
2. Димефосфон является универсальным антиоксидантом с преимущественным подавляющим влиянием на образование продуктов перекисного окисления липидов в крови и повышающим действием на активность каталазы, пероксидазы эритроцитов и на содержание церулоплазмина в сыворотке крови. Особенностью димефосфона является способность повышать содержание нитрит-иона в сыворотке крови. Антиоксидантные эффекты димефосфона сопоставимы с действием эталонного антиоксиданта ионола.
3. Ксимедон так же как димефосфон в эквимолярных дозах корригирует нарушения, вызываемые ксенобиотиками: снижает содержание диеновых конъюгатов и ТБК-взаимодействующих продуктов в крови, гомогенатах печени, почек и селезенки крыс, повышает содержание церулоплазмина в сыворотке крови и восстановленного глутатиона в печени. На модели токсического повреждения печени нитратом свинца ксимедон снижает содержание продуктов ПОЛ и повышает активность каталазы и общую антиокислительную активность в крови.
Внедрение результатов исследования
Результаты полученных исследований излагаются в лекционном курсе на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, эндокринологии Казанской государственной медицинской академии и на кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета.
Написано методическое руководство «Биохимические методы исследования общих механизмов повреждения и воздействия ксенобиотиков», Казань, 1998.- 34с.
Апробация работы
Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийских конференциях и симпозиумах: на IV, V,VIII Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1997, 1998, 2001, 2002); 1-ой
Всероссийской конференции «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики» (Москва, 1999); «Клинические исследования лекарственных средств в России» (Москва, 2001); Республиканской научно-практической конференции «Фармакология и токсикология ФОС и других биологически активных веществ» (Казань, 1996); научно-практических конференциях КГМА (Казань, 2000, 2001, 2002); III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996); XX Скандинавском конгрессе по физиологии и фармакологии (Копенгаген, 1992); XIV Международном конгрессе по химии фосфора (Цинцинати, США 1998); XIV Европийском конгрессе по ревматизму (Эдинбург, 1999); материалах Американского общества клинических фармакологов и терапевтов (Атланта, 2002).
Публикации по теме диссертации: Основной материал диссертационной работы опубликован в 29 научных трудах, в том числе в центральной печати - 14.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 330 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который состоит из 413 отечественных и 214 иностранных источников. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 71 таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологическая коррекция нарушений перекисного окисления липидов, вызываемых ксенобиотиками"
ВЫВОДЫ
1. При моделировании патологических состояний путем введения различных ксенобиотиков (индометацин, нитрат свинца, четыреххлористый углерод, преднизолон и адъювант Фрейнда) происходят однонаправленные нарушения перекисного окисления липидов в крови, печени, почках и селезенке экспериментальных животных: увеличивается содержание первичных продуктов перекисного окисления липидов. Степень накопления ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов в крови и изменения показателей состояния антиоксидантной системы специфичны для каждого ксенобиотика.
2. При повреждающем воздействии ксенобиотиков наибольшее накопление первичных продуктов перекисного окисления липидов - диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот происходит в крови. Для вторичных продуктов пероксидации характерна органотропность накопления: наибольшее содержание их в тканях желудка выявлено при индометацин-индуцированной гастропатии, в печени - при токсическом поражении нитратом свинца и преднизолон-индуцированном остеопорозе, в почках - при токсическом поражении четыреххлористым углеродом, в селезенке - при адъювантном артрите.
3. Влияние преднизолона на перекисное окисление липидов и антиоксидантную систему зависит от дозы и сроков введения. Он стимулирует накопление первичных продуктов пероксидации в крови при всех вариантах введения. «Пульс-терапия» преднизолоном вызывает повышение как первичных, так и вторичных продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови, в гомогенатах печени и почек. Эффект длительного применения преднизолона и отсроченное действие после «пульс-терапии» выражаются в предотвращении накопления вторичных продуктов перекисного окисления липидов в крови, при разнонаправленном изменении активности каталазы, пероксидазы, общей антиокислительной активности сыворотки и содержания церулоплазмина.
4. Антиоксидантная активность димефосфона - монофосфоната носит универсальный характер, проявляется при всех изученных патологических состояниях и сопоставима с таковой эталонного антиоксиданта ионола. Димефосфон повышает содержание нитрит-иона в сыворотке крови крыс при моделировании адъювантного артрита и токсического повреждения печени четыреххлористым углеродом.
5. Ксидифон - бисфосфонат проявляет прооксидантное свойство на модели адъювантного артрита, при длительном введении и "пульс-терапии" преднизолоном: повышает в крови содержание как диеновых конъюгатов, так и ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов. На модели язвенного поражения желудков крыс ксидифон повышает уровень ТБК-взаимодействующих продуктов перекисного окисления липидов в крови, в гомогенатах печени, почек, селезенки и желудка крыс.
6. Пиримидиновое производное ксимедон при моделировании адъювантного артрита оказывает антиоксидантное действие - снижает содержание диеновых конъюгатов и ТБК-взаимодействующих продуктов в крови, в гомогенатах печени, почек и селезенки крыс, повышает содержание церулоплазмина в сыворотке крови и восстановленного глутатиона в печени. На модели токсического повреждения нитратом свинца ксимедон повышает общую антиокислительную активность сыворотки крови, активность каталазы эритроцитов, снижает содержание продуктов ПОЛ в сыворотке крови.
Практические рекомендации
1. Полученные результаты могут служить обоснованием для клинических исследований димефосфона и ксимедона в качестве средств фармакологической коррекции нарушений перекисного окисления липидов и антиоксидантной защитной системы организма при различных патологических состояниях.
2. На основании того, что димефосфон коррегирует нарушения перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при различных патологических состояниях рекомендуется включение его в список жизненно важных лекарственных средств.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Валеева, Илдария Хайрулловна
1. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Применение препарата бонефос в комплексной терапии больных множественной миеломой // Терапевтический архив.- 1993.- Т. 65, № 12.- С.70-72.
2. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные средства.- М., Наука, 1985.- 230 с.
3. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия // Руководство.- М.-"Медицина".- 1990.- 382с.
4. Агол В.И. Генетически запрограммированная смерть клеток // Соросовский Образовательный Журнал.- 1996.- №6.- С.20-24.
5. Азнабаева Ю.Г., Каспранский Р.Р., Фархутдинов P.P. Антиоксидантные свойства чайных напитков фирмы «Травы Башкирии» // Эфферентная терапия, -2001.- Т.7.- №2.- с.52-56.
6. Айламазян Э.К. Антиоксиданты в комплексной терапии позднего токсикоза беременных и связанной с ним хронической гипоксии плода // Акушерства и гинекологии.- 1991.- №3.- С.30-33.
7. Аксенов В.В., Новик А.А., Глушков С.И., Кашуро В.А. Состояние системы глутатиона в тканях сердца при острых отравлениях доксорубицином // Тезисы научн. Докл. III съезда биохимического общества.- Санкт-Петербург.- 2002.-С.132.
8. Александровский Ю.А, Покровский М.В., Незнамов Г.Г. Неврозы и перекисное окисление липидов.- М.- Наука, 1991.- 144с.
9. Алексеева Н.В., Юрьева Э.А., Баландина Е.К. и др. Антикальцифицирующая активность ксидифона в условиях эксперимента //Сб. научных трудов "Актуальные вопросы фармакотерапии в педиатрии".- М,-1982.- С. 111-115.
10. Алексеева Н.Н. Изменение активности церулоплазмина в сыворотке крови под воздействием различных факторов // Гигиена и санитария.- 1991.- №8,- С. 70-71.
11. Аннабердыев Е.М., Пучкова Т.В., Шарова B.C. Активация макрофагов импульсами электрического поля // Биологические мембраны, 1998.-Т.5.-№2.-С.181-186.
12. Анчикова JI.И. Экспериментальное обоснование для клинического применения димефосфона как тирео-тимоактивирующего средства // Автореф. дисс. доктора мед. наук.- Казань.- 1988.- С.45.
13. Анчикова Л.И., Валеева И.Х., Поздняк А.О. и др. К механизму антиацидотического действия димефосфона // Казанский медицинский журнал.- 1988.- №6.- С. 362-364.
14. Анчикова Л.И., Валеева И.Х., Студенцова И.А. Влияние димефосфона на дыхание тимоцитов в эксперименте // Тез. докл. IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» .- М.- 1997.- С.9.
15. Арбузов Б.А., Визель А.О., Ивановская К.М.и др. Синтез и новыебиологические эффекты фосфороганических соединений с низкой токсичностью // Доклады АН СССР.- 1968.- Т. 182, №1.- С. 101-104.
16. Артюхов В.Г, Башарина О.В, Филипцов Ф.А. Активация молекул супероксиддисмутазы под влиянием ультрафиолетового облучения
17. Биофизика.- 1992.-Т. 37.- Вып. 1.- С. 13-16.
18. Арчаков А.И. Микросомальное окисление .- М.: Наука.- 1975,- 327с.
19. Арчаков А.И. Оксигенация биологических мембран.-М.:Наука, 1993.-54с.
20. Асанов О.Н., Ханевич М.Д., Шах Б.Н. и др. Новые возможности профилактики острых язв желудка и кишок при перитоните препаратами антигипоксического и антиоксидантного ряда // Клиническая медицина.- 1991.-№7.- С.54-56.
21. Афанасьев И.Б. Кислородные радикалы в биологических процессах // Хим.-фарм. журнал.- 1985.-№1.-С.11-23.
22. Афонина Г.Б., Бордонос В.Г. Роль свободнорадикального окисления мембранных липидов лимфоцитов в развитии иммунологической недостаточности и ее коррекция а токоферолом // Иммунология.- 1990.-№5.-С.33-35.
23. Балыкова Л.А., Солдатов О.М., Балашов В.П. О противоаритмической активности димефосфона // Тез. Докл. III международного Славянского конгресса по электростим. и электрофизиол. сердца.- С.-Петербург.-1998.-С. 46.
24. Балыкова Л.А., Альмяшева М.И. Эффективность димефосфона, цитохрома С и мексидола в лечении нарушений сердечного ритма у детей // Казанский мед. журнал.- 2001.-Т. 82.-№1.-С. 5-7.
25. Барабой В.А., Брехман И.И., Голоткин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс.- Санкт-Петербург: Наука, 1992.- 120с.
26. Барабой В.А. Перекисное окисление, биоэнергетика в механизме стресса // Нарушения биоэнергетики в патологии и пути их восстановления . Сб. мат. Симпозиума.- М.- 1993.- с. 27-32.
27. Башарина О.В Анализ фото-и термоиндуцированных структурно-функциональных изменений супероксиддисмутазы и каталазы // Автореф. Дисс. канд. биол. наук.- Воронеж, 1995.- 24с.
28. Безель B.C., Архипова О.Г., Павловская Г.И. Моделирование обмена свинца в организме человека // Гигиена и санитария.- 1984.- № 4.- С.46-49.
29. Беленький М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.- JI.: Медицина.- 1963.- 152с.
30. Белушкина Н.Н., Григорьев Н.Б., Северина И.С. N-нитропиразолы новый класс активаторов растворимой гуанилатциклазы, генерирующих оксид азота //Биохимия.- 1997.-Т.62.-вып. 10.- С. 1353-1358.
31. Белянин И.И., Абдуллаев Р.Ю. Состояние системы перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты крови при использовании растовора озона в комплексном лечении туберкулеза легких // Проблема туберкулеза.-2000.- №3.- С. 42-444
32. Беневоленская Л.И. Остеопороз актуальная проблема медицины // Осгеопороз и остеопатии.- 1998.-№1.- С.4-7.
33. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2003.- 524 с.
34. Берберова Н.Т. Роль неорганичеких ион-радикалов в органических и неорганических реакциях // Соросовский образовательный журнал.-1999.-№1.-С.28-34.
35. Берберова Н.Т. Из жизни свободных радикалов // Соросовский образовательный журнал.-2000.-Т.6.-№5.-С.39-44.
36. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М. «Медицина».- 1989.- 368с.
37. Биохимические методы исследования в клинике //Под ред. А.А.Покровского.- М.:Медицина, 1969.- 651с.
38. Бобырев В.Н. Биоантиоксиданты и свободнорадикальная патология.-Полтава, 1987.- 151с.
39. Бобырев В.Н. Свободнорадикальное окисление в патогенезе заболеваний, сопряженных со старением // Патофизиология.- 1989.- №5.-С. 35-39.
40. Бобырев В.Ф. Почерняева С.Г., Стародубцев Л.Е. и др. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей основадифференцированной фармакотерапии антиоксидантами // Фармакология и токсикология.-1994.-№ 1.-С.47.
41. Болдырев А.А. Куклей M.JI. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге. //Нейрохимия.- 1996.-№13.-С.271-278.
42. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг //Соросовский Образовательный Журнал.- 2001.-Т. 7.- №4.- С.21-28.
43. Болдырев А.А. Матриксная функция биологических мембран // Соросовский образовательный журнал.- 2001 (б).-Т.7.- №7.-С.2-8.
44. Бородин Е.А., Бородина Г.П., Доровский В.А. и др. Перекисное окисление липидов в мембранах эритроцитов и микросом печени и антиокислительнаясистема тканей крыс при длительном действии холода // Биологические мебраны.- 1992.-Т.9.-№6.-С.622-627.
45. Бочаров А.В., Хуанг Вэй, Зайцева Е.В. и др. Глюкокортикоидзависимая регуляция экспреции, связывающих мест для липопротеинов высокой плотности в гепатоцитах крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1994.- Т. 117.- №1.- С. 47-50.
46. Брутцова Н.А., Русейкин Н.С., Вдовина Г.Ф. и др. Влияние димефосфона на функциональную активность тромбоцитов // «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Мат. 2 Российск. Конф. Молодых ученых России.- М. 2001.- С. 284.
47. Брюне Б., Сандау К., Фон Кнетен Ф. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сингальные пути
48. Биохимия.- 1998.- Т.63.- С. 966-975.
49. Булатов В.П., Студенцова И.А.Влияние димефосфона на структуру костей на модели рахита у крыс. //Современные методы исследования в клинике и эксперименте. Тез докл., посвященных 35-летнему юбилею ЦНИЛ КГМУ.-Казань, 1997.- С. 23-24.
50. Бунятян Н.Д., Герасимова Т.С., Яковлева Л.В. Природные антиоксиданты -как гепатопротекторы // Эксперим. и клинич. фарм.- 1999.- №2.- с. 64-67.
51. Бурнашова З.А., Зиганшина Л.Е., Салихов И.Г., Валеева И.Х. Эффективность димефосфона при моделировании лекарственного остеопороза // Тез докл., посвящ.З5-летнему юбилею ЦНИЛ КГМУ.- Казань, 1997.- С. 24-25.
52. Бурнашова З.А., Зиганшина JI.E., Салихов И.Г. Влияние димефосфона на показатели минерального обмена при моделировании стероидного остеопороза // Научн. труды Московск. Стомат. Института.- 1998.- С. 15.
53. Бурнашова З.А., Гайбарян А.А. Влияние димефосфона на показатели минерального обмена при моделировании стероидного остеопороза // III научно-практ. конф.молод. ученых КГМУ.- Казань.- 1998.- С. 15.
54. Бурнашова З.А., Зиганшина JI.E., Салихов И.Г., Валеева И.Х. Минеральный обмен при моделировании стероидного остеопороза и его коррекция димефосфоном // Тез. докл. V Рос. конгресса «Человек и лекарство».-1998,- С. 613.
55. Бурнашова З.А. Нарушение минерального обмена при воздействии преднизолоном и его фармакологическая коррекция димефосфоном // Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Ижевск.- 2000.- С. 20.
56. Бурнашова З.А., Валеева И.Х. Сравнительное изучение влияния различных способов введения преднизолона на показатели минерального обмена // Конф. молод, ученых КГМА.- Казань.- 2002.- С. 58-60.
57. Валеева И.Х., Зиганшина JI.E., Бурнашова З.А., Зиганшин А.У. Влияние димефосфона на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крыс, длительно получавших преднизолон
58. Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2002.- Т.65.- №2.-С.40-43.
59. Валимухаметова Д.А., Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д. и др. Способ лечения острых пневмоний // Патент №2054937 РФ.- 1996.
60. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: итоги, состояние и перспективы // Биохимия.- 1998.- Т.63.- С. 867-879.
61. Вартанян Л.С., Садовникова И.П., Гуревич С.М., Соколова И.С. Образование супероксидных радикалов в мембранах субклеточных органелл регенерирующей печени // Биохимия.- 1992.- Т.57.-вып. 5.- С.671-678.
62. Варфоломеев С.Д. Простагландины новый тип биологических регуляторов // Соросовский Образовательный Журнал.- 1996.-№1.- С. 40-47.
63. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Архипова С.Г. и др. Некоторые перспективы клинического изучения и лечебного применения фосфоновых соединений // Вопросы мед. химии.- 1975.- Т.21.-№6.- С.56-57. 97-31.
64. Венгеровский А.И., Саратиков А.С. Механизм действия гепатопротекторов при токсических поражениях печени // Фармакология и токсикология.- 1988.- Т. 51.-№1.- С. 89-93.
65. Вихриев Б.С., Матвеенко А.В. Клиническое применение препарата "Ксимедон" в лечении ожоговой болезни // Ксимедон.-Казань: Из-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР, 1986.- С.41-46.
66. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах,- М., 1972.- 252 с.
67. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран // Биофизика.- 1987.- Т.32.-№5.- С. 830-844.
68. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. 1991.- Т. 29.- 249с.
69. Владимиров Ю.А. Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Биофизика.- 1992.- Т.29.- С.3-250.
70. Владимиров Ю.А. Кальциевые насосы живой клетки // Соросовский Образовательный Журнал.- 1998.-№3.- С.20-27.
71. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах //Соросовский Образовательный Журнал.- 2000.-Т.6.- №12.- С.13-19.
72. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и незапрограммированная смерть клетки // Соросовский образовательный журнал.- 2000 (а).-Т.б.- №9.- С. 2-9.
73. Владимиров В.Г., Шарова Л.А., Чепур С.В, Карачун A.M. Свободное радикальное окисление при онкологической патологии // Тез. научн. докл. III съезда биохимического общества, Санкт-Петербург.- 2002.- С. 144-145.
74. Волчегорский И.А. и др. Изменения антиоксидантной активности сыворотки крови при воспалительной патологии // Вопросы мед. химии.- 1997.-вып. 4.- С. 233-238.
75. Вольский Н.Н., Кашлакова Н.В., Козлов В.А. Влияние супероксидного радикала на пролиферацию лимфоцитов, стимулированную митогеном
76. Цитология.- 1988.- Т.30.- №7.- С.898-902.
77. Воскресенский О.Н., Жутаев И.А., Бобырев В.Н. и др. Антиоксидантная система, онтогенез и старение // Вопросы мед. химии.- 1982.-№1.-С. 14-27.
78. Вэй Хуанг, Вишнякова Т.Г., Бочаров А.В. и др. Влияние дексаметазона на экскрецию мест связывания липопротеинов высокой плотности в культуре гепатоцитов крысы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1994.- Т.117.- №1.- С.50-53.
79. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение сдержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лаб. дело.- 1983.- №3.- С. 33-35.
80. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой // Вопросы мед.химии.- 1987.- №1.- С. 118-122.
81. Галкин Б.Н., Баринов В.А., Тиунов Л.А и др. Влияние тилорона на системы перекисного окисления и антиперекисной защиты в норме и при гипоксии // Вопросы мед.химии.- 1990.- Т.36.- №1.- С.60-62.
82. Гамалей И.А., Клобин И.В. Перекись водорода как сигнальная молекула // Цитология 1996.-Т.38.-№5.-С. 1233-1247.
83. Гамалей И.А., Клобин И.В., Арнаутова И.П., Кирпичникова К.М.
84. Пострецепторное образование активных форм кислорода в клетках, не89.являющихся профессиональными фагоцитами. // Цитология 1999.-Т.41.-№5.-С. 394-399.
85. Гараев Р.С. К вопросу о токсичности и антихолинэстеразной активности некоторых продуктов превращения оксафосфоленов // Современные методы исследования в клинике и эксперименте: Труды Казанского медицинского института. Казань, 1969. - Т. 31.- С.410-413.
86. Гараев Р.С., Студенцова И.А. Влияние диметилового эфира 3-кетобутилфосфоновой кислоты на холинергические процессы // Действие нейротропных средств на нервную и гормональную регуляцию. Л, 1968. -С.49-50.
87. Гараев Р.С. Взаимоотношение малотоксичных фосфорорганических соединений с антихолинэстеразными средствами // Автореф. дисс.докт.мед. наук. ДСП.- Казань.- 1990.- 41с.
88. Гембицкий Е.В., Новоженов В.Г. Принципы и методы современной патогенетической терапии острой пневмонии // Клиническая медицина.- 1994.-Т.72.- №5.- С.7-11.
89. Георгиев В.Н., Дурнев А.Д., Серединин С.Б. Убихиноны и антимутагенная защита организма // Вопросы мед. химии.- 1994.-Т.40.-№5.- С. 8-9.
90. Гилмуллина Ф.С. Естественный ингибирующий фактор в патогенезе иммунных дисфункций при роже и их коррекция ксимедоном // Автореферат дис. канд. мед. наук.- Казань,- 1997.-22с .
91. Гиниатуллин Р.А., Гиниатуллина P.P., Соколова Е.М., Гараев Р.С.,
92. Визель А.О. Влияние димефосфона на динамику внутриклеточного кальция // Казанский мед. журнал.-2001.-т. 82.-Xo2.-C. 132-133.
93. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов JI.A. Общие механизмы токсического действия.- JI. Медицина, 1986.- 280с.
94. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. Патофизиологическая роль оксида азота при неотложных состояниях // Тез. Докл. УШ (X) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии, Казань.- 1999.-С. 106-109.
95. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 2001.-№2.- С. 6-9.
96. Гольдберг Е.Д., Степанова Е.И., Федорович Т.В., Шварцкопф JI.B. Активность пероксидазы, количество липидов и гликогена в гемопоэтических элементах здоровых людей // Лаб. дело.- 1976.- №5.- С. 259-260.
97. Гольдштейн Н. Активные формы кислорода как жизненно необходимые компоненты воздушной среды // Биохимия.- 2002.- Т.67.-№2.- С. 194-204.
98. Гонский Я.И., Корда М.М., Клищ И.Н. Влияние ацетилцистеина на антиоксидантную систему при экспериментальном токсическом поражении печени //Фармакология и токсикология.- 1991.-Т.54.- №5.-С.44-56.
99. Горбунов С.М., Измайлов С.Г. Результаты экспериментальных исследований ксимедона // Ксимедон. Научный сборник материалов экспериментальных и клинических исследований.-Казань: Из-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР, 1986.- С.26-30.
100. Горрен А.К., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота. //Биохимия,- 1998.-Т.63.- №7.- С. 870-880.
101. Гребнева J1.C. Насонова С.В., Цветкова Л.И. Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и пути их коррекции // Клиническая медицина.- 1997.- №5.- С.42-45.
102. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами // Клиническая медицина.- 1997.- №3.-С. 69-71.
103. Григорьев Н.Б., Калинкина М.А., Чечекин Г.В. и др. N-нитропиразолы -новый класс генераторов оксида азота // Хим-фарм. Журнал,- 1998.-Т.32.-№3.1. C.15-19.
104. Гумерова А.А., Валеева И.Х., Киясов А.П. «Прямой митоген» нитрат свинца вызывает усиление перекисного окисления липидов и активацию клеток Ито в печени крыс // Онтогенез.- 1999.-Т. 30.-№4.- С.289-295.
105. Дадали В.А. Процессы перекисного окисления в организме и природные антиоксиданты // Введение в частную микронутриентологию /Под ред. Ю.П.Гичева, Э.Огановой.-Новосибирск, 1999.- С.240-263.
106. ИЗ. Дамбахер М.А., Шах Т.Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина1. D.- Москва.- 1996.- 140с.
107. Данилова Е.Д., Графова В.Н., Воронина Т.А., Решетняк В.К. Эффекты мексидола при болевых синдромах // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1995.- Т.58.- №3.- С.17-20.
108. Даутова Г.С., Косых В.А., Репин В.Си др. Влияние ксимедона на метаболизм холестерина и экспериментальный атеросклероз у кроликов
109. Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1995.-№1.- С.25-28.
110. Дегтярева И.И., Тотева Э.Ц., Литинская Э.В. и др. Уровень перекисного окисления липидов и концентрация витамина Е при лечении больных язвенной болезнью // Клиническая медицина.-1991.- №7.- С.38-42.
111. Дедов И.И., Рожинская Л.Я,. Марова Е.И. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы и профилактики и лечения // Методическое пособие для врачей.- Москва.-1999.- 63с.
112. Долгов С.Н., Филипенко П.С. Активность антиокислительной системы глутатиона в крови больных с острым неэпидемическим паротитом
113. Стоматология.- 1995.- №3.- С. 38-40.
114. Дремина Е.С., Шаров B.C., Владимиров Ю.А. Использование кинетики Fe2+- индуцированной хемилюминесценции в трис-буферной суспензии липосом для исследования антиоксидантной активности плазмы крови // Биофизика.- 1993.- Т.38.- вып.6.- С. 1047-1052.
115. Дубинина Е.Е., Сальникова Л.А., Раменская Н.Л. Супероксидная активность плазмы крови // Материалы 5-го биохимического съезда.- М.- 1986.-Т.2.- С.40.
116. Дубинина Е.Е. Биологическая роль супероксидного анион-радикала и супероксиддисмутазы в тканях организма. // Успехи современной биологии.-1989.-Т.1108.-№4.-С.З.
117. Дубинина Е.Е., Ефимова В.Ф., Сафронова JI.H., Геранимус A.JI. Сравнительный анализ активности супероксиддисмутазы и каталазы эритроцитов и цельной крови у новорожденных детей при хронической гипоксии // Лаб. Дело.-1993.-№8.-С.16-19.
118. Дубинина Е.Е., Гавровская С.В., Кузьмич Е.В. и др. Окислительная модификация белков: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы Фентона // Биохимия.- 2002.-Т.67.-ЖЗ.- С.413-421.
119. Дурнев А.Д., Серединин С.Б. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий,- 1998.- М. "Медицина", 326с.
120. Евстигнеева Р.П. Волков И.М., Чудинова В.В. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран // Биологические мембраны.- 1998.- Т. 15.- №2.- С. 119-135.
121. Егорова С.Н., Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А. и др. Аэрозольный лосьон "Дебют" новое лечебно-косметическое средство, содержащее димефосфон. // Казанский мед. журнал.- 1995.-Т.76, № 3.- С. 201-203.
122. Егорова С.Н., Кафтанюк Т.Н. Хитров В.Ю., Хамидуллина С.А. Пролонгированная лекарственная форма димефосфона для стоматологии // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов.-М., 1995. С.29.
123. Егорова С.Н. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии лекарственных форм монофосфонатов // Автореф. дис. докт. фармацевтических наук.- 1998,- 44с.
124. Ермакова Е.П., Пронченко И.А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза // Остеопороз и остеопатии.- 1998.- №1.- С. 24-25.
125. Ежкова Т.С., Тихонов Н.Н., Шеремет Г.С. Изменение некоторых показателей антиоксидантной системы организма в динамике свинцовогоотравления // Гигиенические вопросы производства цветных металлов в Казахстане.-Алма-Ата.- 1987.-С. 120-128.
126. Жаров В.Н., Филиппов И.К., Баканов М.И., Кошель И.В. Динамика показателей ПОЛ в эритроцитах при лечении детей с приобретенной тяжелой апластической анемией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1994.- Т.117.- №1.- С. 36-38.
127. Жигулева Э.А., Воронина О.В., Гюлиханданова Н.Е. и др. Изучение регуляции экспрессии гена церулоплазмина // Тезисы научн. Докл. III съезда биохимического общества.- Санкт-Петербург.- 2002.- С.287.
128. Жмуров В.А., Кислицин Н.А., Лапик С.В. Метаболические эффекты глюкокортикостероидов у больных хроническим обструктивным бронхитом // Терапевтический архив.- 1992.- Т.64.-№2.-С.114-115.
129. Заводник Л.Б., Бушма М.И., Лукиенко П.И и др. Стабилизация диэтилникотинамидом (кордиамином) гидроксилирующей функции печени кроликов при отравлении ССЦ // Фармакология и токсикология 1991.- Т.54.-№4.- С.69-71.
130. Заиконникова И.В., Абдрахманова Н.Г., Горбунов С.М. Ксимедон-лекарственное средство. История создания // Фармакология и токсикология ФО и биологически активных веществ.- Казань.- 1996.-№2.-С.61.
131. Закирова А.Н., Мингазетдинова Л.Н., Камилов Ф.Х. и др. Антиоксидант церулоплазмин: влияние на перекисное окисление липидов, гемореологию и течение стенокардии // Тер. Архив.- 1994.- Т.66.- №9.- С. 24-28.
132. Захарова Е.И., Шуаипов К.А., Чудинова В.В. и др. Продукты трансформации витамина Е и его аналогов-хромана Ci в среде окисляющегося этиллинолеата //Биоорганическая химия.-1992.-Т. 18.- №7.- С.985-995.
133. Захарова Е.И., Соколов А.В., Соловьев К.В. и др. Получение стабильного препарата церулоплазмина человека //Тез. научн. Докл.Ш съезда биохимического общества.- Санкт-Петербург.- 2002,- С. 158.
134. Зеленин К.Н. Оксид азота (II): Новые возможности давно известной молекулы // Соросовский Образовательный Журнал.- 1997.- №10.- С. 105-110.
135. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шереин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск, 1993.- 181с.
136. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Вольский Н.Н., Козлов В. А. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз // Успехи современной биологии .- 1999.-Т. 117.- вып.5.-С.439-449.
137. Зенков Н.К., Ланкин В.З. Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Наука/Интерпереодика. 2001.- 343с.
138. Зербино Д.Д., Соломенчук Т.Н., Поспишиль Ю.А. Свинец-этиологический фактор поражения сосудов: основные доказательства // Архив патологии.-1997.-№1.- С.9-12.
139. Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А., Заиконникова И.В. Зиганшин А.У.
140. Влияние димефосфона на процессы экссудации и пролиферации // Фармакология и токсикология.-1990.-№1.-С.57-59.
141. Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А., Зиганшин А.У., Валеева И.Х. Механизм действия димефосфона // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1992.- №2.- С. 43-45.
142. Зиганшина JI.E. Флоготропные свойства фосфонатов // Автореф. дисс. докт. мед. наук: ДСП.- Казань, 1994.- 46с.
143. Зиганшина JI.E., Зиганшин А.У. Возможности лекарственной регуляции воспаления: Обзор // Казанский мед. журн.-1996.- Т.77, №3.- С.212-216.
144. Зиганшина JI.E., Бурнашова З.А., Валеева И.Х. и др. Сравнительное изучение эффективности димефосфона и ксидифона при моделировании стероидного остеопороза у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология,- 2000.-Т.63.- №6.- С.39-42.
145. Иванова М.М., Соловьев С.К., Сперанский A.M., Насонов E.JI. Внутривенное введение ударных доз метилпреднизолона (пульс-терапия) при люпус-нефрите // Тер. Архив.- 1983,- №7.- С. 114-117.
146. Иванова М.М., Близнюк О.И. Лечение больных системной красной волчанкой с поражением ЦНС // Вестник дерматологии,-1994.- №2.- С.64-67.
147. Иванова М.М. Современные подходы к лечению системной красной волчанки // Клиническая фармакология и терапия.- 1994.-Т.4.- №2.- С. 28-32.
148. Игамбердиев А.У. Роль пероксисом в организации метаболизма растений // Соросовский образовательный журнал.- 2000.-Т.6.-№12.- С.20-26.
149. Измайлов Г.А, Измайлов С.Г., Терещенко В.Ю. и др. Клиническая эффективность ксимедона при лечении и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний // Фармакология и токсикология ФО и других биологически активных веществ.- 1996.- вып. 3.- С. 72.
150. Измайлов С.Г., Измайлов Г.А., Аверьянов М.Ю., Резник B.C. Ксимедон в клинической практике // Нижний Новгород.- 2001.- 186с.
151. Ильясова Г.Ф. Иммуностимулирующее действие ксимедона (экспериментальное исследование) // Научно-практическая конференция молодых ученых КГМА.- 1999.- С.55-56.
152. Ильясова Г.Ф. Ксимедон как средство повышения эффективности противовирусной вакцинации // Автореф.дис.канд. мед. наук.- Казань, 2000.-17с.
153. Иноятов Ф.Ш. Влияние перфторана на параметры биохимическойдетоксикации у крыс с острым токсическим поражением печени // Экспериментальная и клиническая фармакология .-2000.-Т.63.- №2.- С.67-70.
154. Истомин А.В., Каракин А. А., Хрусталев О. А. Пульс-терапия метилпреднизолоном у больных ревматоидным артритом // Клиническая фармакология и терапия.- 2000.- Т. 9.- № 1.- С.64.
155. Камаева С.С. Создание и исследование лекарственных форм мефопрана и димефосфона для применения в гинекологии // Автореф. дис. канд. фармацефтических наук. Казань, 1995.- 171с.
156. Камбург Р.О, Ибрагимов О.Б., Кондратьева М.Б., Валеева И.Х.и др. Сравнительная характеристика антиатерогенного эффекта ксимедона и пармидина // Бюллетень экспер. биологии и медицины.-1993.-№8.- С. 205-207.
157. Камбург P.O., Кондратьева М.Б., Валеева И.Х. и др. Гипокинезия как модель стрессорной системы у депрессии антиоксидантной системы у крыс. Эффекты ксимедона // Тез. Докл. Научн-практич. Конф. "Проблемы атеросклероза.- Воронеж,- 1994.-С.42-43.
158. Камбург P.O., Ибрагимов О.Б., Валеева И.Х Эндотелиотропные и антиатерогенные эффекты ксимедона на экспериментальных моделях у крыс //Тез. докл. научн-практ. конф. "Проблемы атеросклероза.- Воронеж.- 1994.-С.65.
159. Карпищенко А.И. , Куценко С.А. Смирнов В.В., Глушков С.И. Глутатион-зависимая антиоксидантная система в норме и при различных патологических состояниях человека // Тез. научн. Докл.Ш съезда биохимического общества.-Санкт-Петербург.- 2002.- С.224.
160. Касьянова Е.В., Стефанов А.В., Ельский В.Н. Влияние фосфатидилхолиновых липосом на перекисное окисление липидов и энергетический метаболизм при стрессе // VI симпозиум по биохимии липидов: Тез. докладов.- М., 1995.- С.46.
161. Кашулина А.П., Сотникова Е.Н. Роль перекисного свободнорадикального окисления в патологии и методы его изучения // Медицинская консультация.-1996.-№2,- С.20-24.
162. Кашуро В.А., Карпищенко А.И. , Куценко С.А., Глушков С.И. Состояние системы глутатиона в тканях лабораторных животных при острых отравлениях циклофосфаном // Тез. научн. Докл.Ш съезда биохимического общества.-Санкт-Петербург.- 2002.- С. 171.
163. Киньябулатов А.У. Радиопротекторные свойства димефосфона // Автореф. дисс. канд. мед. наук, Уфа.- 1998.- 19с.
164. Клюквина Н.Г., Шекшина С.В., Насонов ЕЛ. Современный взгляд на лечение системной красной волчанки // Русский медицинский журнал.- 2002.-Т.Ю.- №6.- С.307-311.
165. Ковальский Ю.Г., Поступаев В.В., Рябцева Е.Г. Перекисное окисление липидов и антиоксидатная защита у детей из региона экологического неблагополучия // Тез. научн. Докл.Ш съезда биохимического общества.-Санкт-Петербург.- 2002.- С. 177.
166. Козловский Л.В. Учебное пособие по клиническим лабораторным методам исследования.- М.Медицина.- 1984.- 288с.
167. Колесниченко Л,С., Кулинский В.И. Системы глутатиона эритроцитов и плазмы в патологии // Тез. научн. Докл.Ш съезда биохимического общества.-Санкт-Петербург.- 2002.- С. 178.
168. Колесова О.Е., Маркин А.А., Федорова Т.Н. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах // Лаб. дело.- 1984.- №9.- С. 540-546.
169. Коломец М.Ю., Мещишен И.Ф. Новые белковые таблетированные продукты в лечении больных язвенной болезнью и динамика показателей системы глутатиона // Врачебное дело.- 1992.- №2.- С.41-45.
170. Коломец М.Ю. Активность глутатионзависимых ферментов и СОД при язвенной болезни // Украинский биохимический журнал.- 1992.- №3.- С. 57-62.
171. Конопля Е.Н., Прокопенко Л.Г., Утешев Б.С. Гепатопротекторное и иммуномодулирующее действие филохинона при токсическом поражении печени // Эксперимент, и клиническая фармакология.- 1997.- №3.- С. 73-75.
172. Константинопольский М.А., Пирожков С.В., Соловьева А.Г. и др. Синдром отмены и ПОЛ при хроническом введении крысам наркотических анальгетиков // Экспериментальная и клиническая фармакология 1992.- №1.- С.21-24.
173. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии (Учебное пособие).- Нижний Новгород, 2000.- 23 с.
174. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы //Лабораторное дело.- 1988.-№1.- С. 16-19 ;
175. Костюк В.А., Потапович А.И. Определение продуктов перекисного окисления липидов с помощью тиобарбитуровой кислоты в анаэробных условиях // Вопросы мед.химии.- 1987,- №3.- С. 115-118.
176. Костюк В. А., Потапович А.И., Маслова Г.Т. Состояние антиокислительной защитной системы печени крыс при воздействии четыреххлористого углерода // Украинский биохим. Журнал.- 1992.- Т.64.- № 3.- С. 111-115.
177. Кудрявцева М.В. Гликогенобразовательная функция гепатоцитов в условиях регенерации циррозной печени крыс после частичной гепатэктомии // Цитология.- 1996.- т. 38.-№ 9.- С. 934-948.
178. Кудряшов Ю.Б. Химическая защита от лучевого поражения // Соросовский Образовательный Журнал.- 2000.-Т.6.- №6.- С. 21-26.
179. Куликов В.Ю., Ермолаева В.В., Мамонтова JI.B. и др. Реакция ПОЛ в эритроцитах крови и некоторые системы их регуляции у больных язвенной болезнью желудка // Вопросы мед. химии,-1981.- №4.- С.463-465.
180. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона // Успехи современной биологии.- 1990.-Т. 110.- вып.1.-С.20-33.
181. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С.Обмен глутатиона // Успехи современной биологии.- 1990.- Т. 31.- вып.1.- С. 157-179.
182. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы //Успехи современной биологии.-1993.-Т. 113.-вып.1.-С.107-122.
183. Кулинский В.И. Лекционные таблицы по биохимии. Биохимия регуляций. Иркутск: Иркутский мед. ин-т.-1994.-Вып.4.-94с.
184. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромалекул: польза, вред и защита. // Соросовский образовательный журнал.-1999.-№1.-С.2-7.
185. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский Образовательный Журнал.- 1999.-№1.- С. 8-12.
186. Кундиев Ю.И., Трахтенберг И.М., Краснюк Е.П. и др. К продолжению дискуссии о предельно допустимой концентрации свинца в воздухе рабочей зоны // Токсикологический вестник.- 1999.- №2.- С. 25-29.
187. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Сибарян С.В. Рациональное применение иммуностимуляторов // Методическоие рекомендации.- Уфа.- 1991.- 22с.
188. Лазарева Д.Н., Волкова С.С., Зарудий Ф.С. и др. Иммуномодулирующиесвойства новых производных пиримидонов. //Иммунология.- 1995.- №2.- С.59-61.
189. Латфуллин И.А. Изменения гипаталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе при инфаркте миокарда и их коррекция новым препаратом димефосфон // Автореф. дисс. докт. мед. наук , М. 1985.- 36с.
190. Литвинов Н.Н., Ламентова Т.Г., Казачков В.И. Структурно-функциональные изменения в печени беременных крыс и их плодов при воздействии кадмия, бензола и нитрата свинца // Гигиена и санитария.- 1991.-№5.-С. 19-22.
191. Логинов А.С., Матюшин Б.Г., Якимчук Г.Н. Эффективность фармактерапии у больных с хронической патологией печени и состояние ферментов антиоксидантной защиты // Тер. архив.- 1995.- Т.67.- №2.- С.3-6.
192. Лось Д.А. Восприятие сигналов биологическими мембранами: сенсорные белки и экспрессия генов. // Соросовский образовательныйжурнал.-2001.-Т.7.-№9.-С. 14-22.
193. Лукьянчиков B.C., Калинин А.П. Остеопороз // Клиническая медицина. -1997. -- №6. С.20-23.
194. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы // Эксперим. и клин, фармакология.- 1998.- Т.61.- №4.- С.72-79.
195. Лущак В.И. Окислительный стресс и механизмы защиты от него у бактерий // Биохимия.- 2001.- Т.66.-№5.- С.592-609.
196. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия.- 1998.- Т.63.- С.1007-1019.
197. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме // Эфферентная терапия.- 2000.-Т.6.- №4.- С. 3-14.
198. Малаховский Ю.Е., Макарец Б.Г., Надежкина Л.И. и др. Плазмаферез и комбинированная пульс-терапия при ревматоидном артрите у детей
199. Педиатрия.- 1993.- №4.- С.65-69.
200. Малаховский Ю.Е., Макарец Б.Г., Геогина О.Ю. и др. Опыт использования плазмафереза и комбинированной пульс-терапии при хроническом гломерулонефрите у детей // Педиатрия.- 1994.- №5.- С. 39-42.
201. Малышев В.Д., Потапов А.Ф Нарушение процессов перекисного окисления липидов у хирургических больных на этапах лечения // Анестезиология и реаниматология.-1994.-№6.-С.53-59.
202. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин В.В., Манухина Е.Б. Гипоксия и оксид азота // Вестник Российской академии медицинских наук.-2000.-№9.-С.44-48.
203. Макаров В.Г., Тимофеева В.М. Возрастные особенности состояния антиоксидантной системы тканей крыс при действии на них кратковременной вибрации // Вопросы мед. химии.- 1991.-Т.37.-С.48-51.
204. Макашев К.К.Обменные процессы при сатурнизме.- Алма-Ата, 1976.- 273с. # 226. Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин- окись азота //
205. Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1996.-№1.- С.34-38.
206. Марова Е.И. Классификация остеопороза // Остеопороз и остеопатии.-1998.-№1.- С. 8-12.
207. Марченкова JI.A. Остеопороз: Современное состояние проблемы //Российский медицинский журнал.-2000.-№ 3.- С.26-30.
208. Матюшин Б.Н., Логинов А.Е., Ткачев В.Д. Определение СОД-активности в материале пункционной биопсии печени при ее хроническом поражении // Лаб дело .-1991.-№7.-С.16-19.
209. Матюшин Б.Н., Логинов А.С., Якимчук Г.Н., Ткачев В.Д. Активность антиоксидантных ферментов крови при хронических поражениях печени
210. Ш II Вопросы мед. химии.- 1995.- Т.41.- №4.- С.54-56.
211. Матюшин А.И., Гукасов В.М., Ржезников В.М. и др. Сравнительная оценка антирадикальной и антиоксидантной активности эстерогенов и их нитропроизводных // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2002.-Т.5.- №3.- С. 25-27.
212. Методическое пособие для студентов и врачей-интернов, клинических рдинаторов. Остеопороз и репродуктивная система женщины.- Сотис, Санкт-Петербург.- 1998.- 46с.
213. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стерссорных и ишемических повреждений сердца.- М.:Медицина, 1984.- 269с.
214. Меньшиков В.В. Микрометоды биохимического и иммуноферментного анализа, Москва .- 1994.- С. 262-273.
215. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К Окислительный стресс при воспалении // Успехи современной биологии.- 1997.-Т.117, вып. 2.- С.155-171.т
216. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К, Сафина А.Ф. Механизмы развития окислительного стресса при ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда // Успехи современной биологии.- 1997.-Т.117, вып. 2.- С.362-371.
217. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих // Биохимия.- 2000.-Том.65.- вып.4.- С.435-503.
218. Мерзляк М.Н. Активированный кислород и жизнедеятельность растений // Соросовский образовательный журнал.-1999.- №9.-С.20-26.
219. Методические указания по применению унифицированных клинических лабораторных методов исследования // Под ред. Проф. В.В.Меньшикова.- М., 1973.- 173с.
220. Мещишен И.Ф., Васильев С.В. Влияние индометацина и вольтарена на окисление и восстановление глутатиона в печени белых крыс // Фармакололгия и токсикология .- 1985, № 1.- С28-30.
221. Мжельская Т.И., Иванова-Смоленская И.А., Коробова Н.В. Факторы, влияющие на концентрацию сывороточного церулоплазмина при болезни Вильсона-Коновалова //Вопросы мед. химии.- 1994.-Т.40.-№6.- С. 48-53.
222. Микунис Р.И., Станиславчук Н.А. Состояние оксидантной и антиоксидантной системы у больных ревматоидным артритом // Терапевт, архив.-1989.-№6.- С.121-123.
223. Моисеев B.C. Остеопороз: профилактика и лечение // Клиническая фармакология и терапия.- 1996.- №5.- С. 52.-56.
224. Монцевичуте-Эрингене С.В. Упрощенные метаматико-статистические методы в медицинской исследовательской работе //Патол. Физиология и экспер. Терапия.- 1964.- №4.- С. 71-78.
225. Морозов В.П., Перелыгин В.Г., Савранский В.М. Шабуневич JI.B. ПОЛ в крови и тканях у больных язвенной болезнью // Клинич. медицина.- 1992.- №2.-С.75-77.
226. Моругова Т.В., Лазарева Д.Н. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2000.- Т.63.- №1.- С.71-75.
227. Москвичев Д.В., Кесельман М.Л., Лукаш А.И. Свободнорадикальные механизмы пестицидной интоксикации в тканях белых крыс // Токсикологический вестник.- 2000.- №2.- С. 6-10.
228. Насонов Е.Л., Иванова М.М., Панин Д.И. Глюкокортикоиды в ревматологии :опыт использования Солю-Меурола // Клиническая фармакология и терапия.- 1994.- №1.- С.46-49.
229. Насонов Е.Л., Скричникова И.А., Беневоленская Л.И., Насонова В.А. Фармакотерапия остеопороза: возможности использования бисфосфонатов
230. Клиническая медицина.- 1996.- №9.- С. 16-22.
231. Насонов Е. Л., Скрипникова И. А, Гукасян Д. Современные подходы к профилактике и лечению остепороза: роль кальция и витамина D //
232. Клиническая медицина. 1997. — №9. - С. 9-15.
233. Насонов E.JL, Скрипникова И.А. Остеопороз при ревматических заболеваниях: роль глюкокортикоидов (часть 1) // Клиническая медицина.-1997.-№10.- С. 12-19.
234. Насонов E.JL, Скрипникова И.А. Лечение глюкокортикостероидного остеопороза (часть 2) // Клиническая медицина.- 1997.- №11.- С. 14-19.
235. Насонов Е.Л. Проблема остеопороза:изучение биохимических маркеров костного метаболизма//Клиническая медицина.- 1998.- №5.- С.20-26.
236. Насонов Е.Л. Профилактика и лечение остеопороза: современное состояние проблемы // Русский медицинский журнал.- 1998.- №6.- С. 11761180.
237. Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии // Терапевт. Архив.- 1999.- №5.- С.9-12.
238. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматических заболеваниях: стандарт лечения // Русский медицинский журнал.- 2001.-Т.9,- №7-8.- С. 265-270.
239. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // Русский медицинский журнал.- &Ю2.-Т. 19.- №6.- С. 294-301.
240. Насонов Е.Л. Остеопороз в практике терапевта // Русский медицинский журнал.- 2002.-Т. 19.- №6.- С. 288-293.
241. Насонова В. А. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии // Русский медицинский журнал.- 2002.-Т.10.- №6.- С. 302-306.
242. Насыров Х.М. Антиоксидантные свойства противовоспалительных средств // Фармакология и токсикология.- 1987.- №6.- С. 113-116.
243. Незнамов Г.Г., Поюровский М.В., Середин С.Б. Особенности ПОЛ у больных неврозами и его динамика в процессе терапии транквилизаторами // Психогенные заболевания.- Тарту, 1987., вып. 794.- С.95-105.
244. Нигматуллина P.P., Насырова А.Г., Рахматуллина Ф.Ф. Роль NO в модуляции адренергических и холинергических влияний на насосную функцию сердца крыс // Тез. научн. докл. III съезда биохимического общества, Санкт- Петербург.- 2002.- С. 452.
245. Новикова Т.М., Карпищенко А.И., Куценко С.А., Глушков С.И. Состояние системы глутатиона при острых отравлениях веществами седативногипнотического действия // Тез. научн. Докл.Ш съезда биохимического общества.- Санкт-Петербург.- 2002.- С. 197.
246. Новоженов В.Г, Белокосов М.А., Яковлев В.Н. Об эффективности изменения эмоксипина у больных с хроническим обструктивным бронхитом
247. Актуальные проблемы мед. реабилитации М., 1993, с. 33-34.
248. Нурмухаметова Э.Б. Клинико-экспериментальное обоснование применения ксимедона при ревматизме //Автореф. дис. канд. мед. наук.-Казань.- 1993.- 17с.
249. Огурцов С.И., Духанин А.С., Митрошина С.Ю. Свойства глюкокортикоид- чувствительных щелочных протеиназ органов мишеней крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1993.- Т.115.- №2.- С. 162-163.
250. Одыванова Л.Р., Сосунов А.А., Гатчев Я., Дж.Цервос-Наврро. Окись азота (NO) в нервной системе // Успехи современной биологии .- 1997.- 117.- №3.-С.374-389.
251. Онуфриев М.В., Степаничев М.Ю., Митрохина О.С. и др. Влияние окислительного стресса на активность синтазы оксида азота мозга in vivo и in vitro // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова.- 1999.-Т. 85.-№4.-С.531-538.
252. Осипов А.Н., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Активированные формы кислорода и их роль в организме // Успехи биол. химии.- 1990.- Т.31.- С. 180208.
253. Осипов А.Н., Якутова Э.Ш., Владимиров Ю.А. Образование гидроксильных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа // Биофизика.- 1993.- Т.38.- №3.- С. 390-396.
254. Пайен Д.Г., Катцунг Б.Г. Нестероидные противовоспалительные средства // Базисная и клиническая фармакология /Под редакцией Катцунг Б.Г.- М.- МПб.- 1998.- гл.35.- с. 61-63.
255. Панасенко О.М., Арнхольд Ю., Владимиров Ю.А., Сергиенко В.И. Взаимодействие гипохлорита с гидропероксидами и другими продуктами окисления фосфатидилхолиновых липосом //Биохимия.- 1995.-Т.60, № 9.-С.1419-1427.
256. Панченко Л.Ф., Герасимов A.M., Антоненков В.Д. Роль пероксисом в патологии клетки.- М.: Медицина, 1981.- 207с.
257. Переслегина И.А., Ипатов Ю.П. Роль нарушений процессов биотрансформации и перекисного гомеостаза в патогенезе хронических заболеваний органов пищеварения // Ключи к проблеме гастроэнтерологических заболеваний у детей. Н.Новгород.- 1997.- С.40-72.
258. Пидэмский Е.Л., Тульбович Г.А., Голенова А.Ф., Косимякова Н.В. ПОЛ при асептическом воспалении и воздействии флоголитиков и антиоксидантов //Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1990.-№1.-С. 19-21.
259. Погромов А.П., Коган А.Х., Лашкевич А.В., Гладышево Е.Г. О генерации АФК лейкоцитами и их роль в развитии хронических гастродуодунальных заболеваний // Тер. Архив.- 1992.- №7.- С.97-100.
260. Поздеев O.K. Антивирусные свойства фосфор-и сероорганических соединений //А/р дисс. Докт. мед. наук.- Казань, 1992.- 37с.
261. Поздняк А.О. Димефосфон в коррекции нарушений функционального состояния щитовидной железы при аутоимунном тиреоидите и эндемическом зобе // Автореф. дисс. канд. мед. наук: ДСП.- Казань, 1989.- 20с.
262. Попов Т., Нейковска Л. Метод определения пероксидазной активности крови // Гигиена и санитария.-1971.- №10.- С.89-91.
263. Потапова А.А., Буюклинская О.В., Корсова Т.Л. Влияние бета каротина на развитие адъювантного артрита и продукцию интерлейкина-1 у крыс // Бюллетень эксперим. биол. и медицины.- 1993.- Т.116.- С.611-613.
264. Прошина Л.Я., Приваленко М.И. Исследование фракционного состава коллагена в ткани печени // Вопросы мед. химии.- 1982.- Т. 28.- №1.- С. 115-119.
265. Пучина Е.А., Леденев А.Н., Музыкантов В.Р. Пимодальное действие экзогенной перекиси на нейтрофилы человека: Цитоклинический эффект и модуляция кислородного взрыва в ответ на агонист // Биохимия,- 1992.- Т.57.-Вып. 5.- С.692-694.
266. Пучкова Л.В., Денежкина В.В., Захарова Е.Т. и др. Биосинтез церулоплазмина в различных органах крысы // Биохимия 1990.- Т.50.- вып. П.-С. 2095-2102.
267. Пятакова Н.В., Хроков Ю.В., Чураков A.M. и др. Производные бензотетразин-1,3-Диоксида новые доноры оксида азота, активаторы растворимой гуанилатциклазы и ингибиторы агрегации тромбоцитов // Биохимия.- 2002.-Т.67.- вып.З.- С. 396-402.
268. Радионова С.С., Зацепин С.Т., Швец В.Н. и др. Использование бифосфонатов для лечения системного остеопороза // Ортопедия, травматология и протезирование.- 1989.- № 3.- С.51-56.
269. Рагинов И.С., Челышев Ю.А., Шагидуллин Т.Ф. Выживание в системе "чувствительный нейрон шванновская клетка" при стимуляции регенерации нерва ксимедоном // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2001, "3.- Т. 131.-С. 270-280.
270. Расина Т.В., Кошелев В.Б., Крушинская А.А., Кузнецова JI.M. Использование антиоксидантов и некоторых регуляторных пептидов для предупреждения церебральных кровоизлияний при экспериментальном геморрагическом инсульте //БЭБМ.- 1994.-№2.-С.218.
271. Резник В.С, Терещенко В.Ю., Измайлов Г.А. и др. Ксимедон как средство остеогенеза // Труды международного конгресса по иммунореабилитации,- Турция.- 1996. С.109.
272. Реутов В.П., Каюшин Л.П., Сорокина Б.Г. Физиологическая роль цикла окиси азота в организме человека и животных // Физиология человека .-1994,-Т.20.-№3.- С.165 -174.
273. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Пинелис В.Г. и др. Участвуют ли нитритные ионы в регуляции систем внутри- и межклеточной сигнализации? //Вопросы мед. химии.- 1994.-Т.40.-№6.- С. 27-31.
274. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Каюшин Л.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих и нитрит-редуктазная активность гемсодержащих белков // Вопросы мед. химии.- 1994.-Т.40.-№6.- С. 31.-35.
275. Реутов В.П., Сорокина Е.Г.,Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающий.- М.:Наука, 1997.- 156с.
276. Реутов В.П. Биохимическое предопределение NO-синтазной и нитритредуктазной компонент цикла оксида азота // Биохимия.- 1999.-Т.64.-вып.5.-С. 634-651.
277. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности // Биохимия.-2002.-Т.67.- вып.З.- С. 353-376.
278. Ригтз Б.Л., Мелтон Л.Д. Остеопороз (этиология, диагностика, лечение).-Санкт-Петербург, 2000.- с.540.
279. Родионова С.С., Швец В.Н. Гистоморфометрическая оценка влияния различных фармпрепаратов на течение остеопороза // Остеопороз и остеопатии.- 1998.-№l.-C.33-35.
280. Роженков В.Е , Макаров В.Г., Дадали В.А. и др. Антиоксидантное, гиполипидемическое и гепатозащитное действие масла лимонника в капсулахпрепарата ликаол // Тез.докл VI нац конгресса «Человек и лекарство».-Москва.- 1999.- С. 64.
281. Рожннская Л.Я. Основные принципы и перспективы профилактики и лечения стеопороза//Остеопороз и остеопатии.- 1998.-№1.- С. 36-38.
282. Рожинская Л.Я. Остеопороз: диагностика нарушений метаболизма костной ткани и кальций-фосфорного обмена //Клиническая лабораторная диагностика.-1998.-№5.- С. 25-32.
283. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей Изд. 2-е, переработанное и дополненное. М.2000.- 167 с.
284. Рослый И.М. Антиоксидантная активность сыворотки крови и ферментемия при менингококковой инфекции у детей и взрослых // Тер.архив.-1994.- №6.-С.33-34.
285. Рыжикова М.А., Фархутдинов P.P., Загидуллин Ш.З. Влияние лекарственных растений на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах // Здравоохранение Башкортстана.- 1998.- №5-6.- С.38-41.
286. Саенко Е.Л., Скоробогатько О.В., Ярополов А.И. Защитное действие церулоплазмина при лизисе эритроцитов человека, индуцированном ионами железа//Биохимия.- 1990.- Т. 55.- вып. 9.- С. 1563-1569.
287. Сала А., Зарини С., Бола М. Лейкотриены: липидные биоэффекторы воспалительных реакций. // Биохимия.-1998.-Т.63.-№1.-С.101-110.
288. Салихов И.Г., Агишева К.Н. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы у больных ревматоидным артритом // Казанский медицинский журнал.х 1989.- Т.70.- №2.- С.95-99.
289. Салихов И.Г., Бодрова Р.А., Валеева И.Х. и др. Влияние ксимедона на процессы фиброзообразования и микроциркуляцию у больных системной склеродермией// Тез.докл. 1 съезда ревматологов России.- Рязань.- 2001.- №3.-С.375.
290. Санина О.Л., Бердинских Н.К. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клинического применения // Вопросы мед. химии.- 1986.- вып. 5.- С. 7-14.
291. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Маркова И.В. Гепатозащитные средства // Ведомости фарм комитета.- 1999,- №2.- С. 9-12.
292. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота // Биохимия.- 1998.-Т.63.-вып. 7.- С. 939-947.
293. Северина И.С., Пятакова Н.В. Механизмы ингибирования активности растворимой гуанилатциклазы фармакологическими препаратами // Тез. научн. докл. III съезда биохимического общества, Санкт- Петербург.- 2002.- С. 212.
294. Семенов В.В., Терещенко В.Ю., Малышев К.В. Свободнорадикальные процессы при хроническом остеомиелите // Учебное пособие для студентов, интернов, субординаторов и ординаторов.- Казань, 1999.- 22с.
295. Семенов В.В Антимутагенное действие неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений, особенности и механизмы //Автореф. дисс. доктора мед наук, Москва, 1990.- 35с.
296. Сенюк О.Ф. и др. Исследование физиологических функций церулоплазмина человека, влияние церулоплазмина на иммуноциты в норме и при патологии // Биохимия.- 1994.- Т.59.- вып. 10,- С. 1503-1507.
297. Сигидин Я.А. Глюкокортикостероиды в терапии ревматоидного артрита //Российская ревматология.- 1999.-№1.- С. 15-20.
298. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит.- М. «АНКО».- 2001.-328с.
299. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Ткачева Е.М. и др. Влияние химиопрепаратов на процессы СРО у больных раком легкого //Вопросы онкологии.- 1998.-Т. 44.-№3.-с.297.
300. Скакун Н.П., Писько Г.Т., Моисейчук И.П. Поражение печени четыреххлористым углеродом.- М. НИИ ТЭХИМ.- 1989.
301. Скальный А.В. Свинец основной загрязнитель - металл у детей в Российской Федерации. // Сб. докл. Международ. Совещания "Влияние свинца и других тяжелых металлов на здоровье детей".- 19-21 сент. 1995.- М.- С.22.
302. Скальный А.В., Есенин А.В. Мониторинг о оценка риска воздействия свинца на человека и окружающую среду с использованием биосубстратов человека //Токсикологический вестник.- 1996,- №6.- С. 13-16.
303. Скрипникова И. А., Насонов Е. Л., Насонова В.А. Остеопороз, индуцированный глюкокортикостероидами // Клиническая фармакология и терапия.-1996, №1.- С. 56-61.
304. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло // Соросовский образовательный журнал.-1996.-№3.-С.4-10.
305. Скулачев В.П. Альтернативные функции клеточного дыхания // Соросовский образовательный журнал.-1998.-№8.-С.2-7.
306. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород // Соросовский образовательный журнал.-1999.-№9.-С.4-10.
307. Скулачев В.П. NO сенсоры легких и кровеносных сосудов и их роль в антиоксидантной защите организма // Биохимия.- 2001.- Т.66.-№10.1. С.1425-1429.
308. Слабнов Ю.Д., Цибулькин А.П. Роль системы регуляции и внутриклеточного кальция при оценке выраженности иммунодефицита в эксперименте и клинике //1 съезд иммунологов России. Тез. докл.-Новосибирск, 1992.- С.441-442.
309. Слабнов Ю.Д., Валеева И.Х. Один из механизмов иммуномодулирующей активности препаратов пиримидинового ряда //VI научно-практич. конф. членов диагност, мед. ассоциации. Тез. докл.- Омск, 1993.- С. 121-123.
310. Слабнов Ю.Д., Гилев А.В., Черепнев Г.В. Профилактическое действие ксимедоновой мази при острых лучевых повреждениях кожи после дистационной у-терапии у больных злокачественными опухолями головы и шеи // Казанский мед. журнал.- 1996.-№4.-С.259-263.
311. Слабнов Ю.Д., Валимухаметова Д.А., Валеева И.Х., Гараев Р.С.// Влияние производных пиримидина ксимедона и диуцифона - на биоэнергетические процессы митохондрий.- 1996.-№3,- С. 179-181.
312. Слабнов Ю.Д., Черепнев Г.В., Цибулькин А.П., Гараев Р.С. Механизмы системного иммуномодулирующего действия пиримидиновых производных // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1997.-Т.60.- №3.- С.65-67.
313. Слабнов Ю.Д., Черепнев Г.В., Цибулькин А.П. и др. Экспериментальная и клиническая фармакология.-1998.-Т.61.-№1.-С.40-43.
314. Смирнова Е.Г., Любимов Ю.И., Малинина М.Г. и др. Ионол (ВНТ) продуцирует супероксид-анион // Биохимия.-2002.-Т. 67.- вып. 11.- С. 15391544.
315. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальные воздействия //Вопросы медицинской биохимии.- 1989.-№6.-С.2-11.
316. Сокольчик И.Г., Кухта В.К., Олецкий Э.И. и др. Влияние некоторых биофлавоноидов на ферментативную антиоксидантную защиту организма //Здравоохранение Белоруссии.- 1991.- №10.- С.31-32.
317. Сорокин А.Б., Бубнова В.И., Русаков В.И. и др. Активность церулоплазмина в сыворотке крови при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Вестник хирургии.- 1990.- Т. 145.- №13.- С. 11-13.
318. Сосунов А.А. Оксид азота как межклеточный посредник //Соросовский Образовательный Журнал.- 2000.-Т.6.- №12.- С. 27-34.
319. Стальная И. Д., Гаршивили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии /Под ред. В.Н.Ореховича.-М:Медицина, 1977.- С.66-68.
320. Станиславчук Н.А., Пентюк А.А., Вовк О.Г., Остапчук Е.И. Влияние ретинола, токоферола и циметидина на ульцерогенный эффект ортофена, индометацина и напроксена //Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1995.- Т.58.- С.33-35.
321. Студенцова И.А. Экспериментальное обоснование внедрения неантихолинэстеразных фосфороганических соединений в клиническую практику //: Автореф. дисс. доктора мед. наук: ДСП.-Казань, 1974.- 41с.
322. Студенцова И.А., Заиконникова И.В., Гараев Р.С. Изучение антиацидотической активности димефосфона // Казанский медицинский журнал.-Казань, 1989.-№2.-С. 118-120.
323. Студенцова И.А., Данилов В.И., Хафизьянова Р.Х. и др. Итоги клинической апробации димефосфона как вазоактивного средства, нормализующего функции нервной системы // Казанский медицинский журнал.- 1995.- Т. 76, № 3.- С. 214-218.
324. Сумароков А.В.Пульс-терапия преднизолоном и цитостатиками в практике врача-интерниста // Нижегородской медицинский журнал.- 1993.- №4.- С.80-83.
325. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов //Хим.-фарм. журнал,-1986.- №1.- С.33-39.
326. Сюндюкова В.Х., Неганова Е.Г., Безноско Б.К., Цветков Е.Н. Фосфорорганические соединения с противовоспалительной и анальгетической активностью //Хим.-фарм.журн.-1992.-Т.6.-№7-8.-С.21-28.
327. Тарчевский И.А. Элиситор-индуцируемые сигнальные системы и ихвзаимодействие. // Физиология растений.-2000.-Т.47.-№2.- С.321-331.
328. Тен Э.В. Экспресс метод определения содержания церулоплазмина в сыворотке крови //Лаб. дело.-1981.- №6.-С. 334-335.
329. Терещенко В.Ю., Измайлов Г.А., Измайлов С.Г. и др. Ксимедон как неспецифический стимулятор процессов остеогенеза // Новые методы диагностики и лечения . Тез. докл.- Казань.- 1995.- С. 359-361.
330. Терещенко В.Ю. Кулаков Е.П., Малышев К.В. Использование ксимедона в сочетании с лазерной терапией в комплексном лечении хронического остеомиелита // Новые методы диагност, и лечения . Тез. докл.-Казань.- 1996 .Ч. И.- С. 77-78.
331. Тимербаев В.Х, Контарев С.И., Мильчаков В.И. Состояние процессов ПОЛ в крови больных при торакальных операциях // Анестезиология и реаниматология.- 1993.- №6.- С. 18-21.
332. Титатренко О.Т., Манакова Г.В., Наконечный Г.Д. и др. Перекисное окисление липидов и ингибиторы протеиназ при экспериментальном костно-суставном туберкулезе // Проблемы туберкулеза.- 1992.- №11-12.- С.63-65.
333. Титаренко О.Т. Система перекисное окисление липидов — антиоксиданты -ингибиторы протеиназ при костно-суставном туберкулезе
334. Проблемы туберкулеза.- 1994.- № 4.- С.54-56.
335. Тихонов А .Н. Электронный парамагнитный резонанс в биологии. // Соросовский образовательный журнал.-1997.-№11.-С. 8-15.
336. Ткачук В.А. Эстафетная передача регуляторного сигнала // Соросовский Образовательный Журнал.- 2000.-Т.6.- №11.- С. 13-16.
337. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Ганджа И.М. Фармакологическая регуляция воспаления // Киев: Здоровья.- 1987.- 141с.
338. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов // Биохимия.- 2002.- Т.67.-№3.- С. 339-352.
339. Фазылов В.Х. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и коррекция его нарушений при роже: : Автореф. дисс. докт. мед. наук: ДСП.-Л, 1999.- 25с.
340. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз.- М.:Медицина.- 1995.- 330с.
341. Хазиахметова В.Н., Султанова А.Ф., Валеева И.Х. Сравнительное изучение противовоспалительной активности фосфонатов на модели хронического аутоиммунного воспаления // Научно-практическая конференция молодых ученых КГМА, Казань.- 2001. С. 54-55.
342. Хаккер М, Фог М.Л., Рамвелл П.У. Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные им соединения //Базисная и клиническая фармакология /Под ред. Катцунг Б.Г.- М.- СПб. 1998.- Гл. 18.- с. 361-366.
343. Хамитов Х.С., Валимухаметова Д.А., Цибулькин А.П. и др. К механизму действия ксимедона .- Казань.- 1986.- С.9-25.
344. Харченко Т.И., Носова Л.И., Андреева С.В. и др. Состояние органов и тканей при свинцовой интоксикации в эксперименте на белых крысах //Морфология некоторых органов и тканей человека и млекопитающих.-Семфирополь, 1986.-Т.196.- С. 174-179.
345. Хафизьянова Р.Х. Церебропротекторные свойства малотоксичных неантихолинэстеразных ФОС.// А/р дисс.докт. мед. наук.- Казань, 1991.- 44с.
346. Хафизьянова Р.Х., Ратинов И.С., Вафин А.Ю., Челышев Ю.А. Влияние ксимедона на регенерацию периферического нерва //Фармакология и токсикология ФО и других биологически активных веществ.- 1996,- вып. 3.-С.145.
347. Хафизьянова Р.Х. Малотоксичные неантихолинэстеразные фосфорорганические соединения — новый перспективный класс ноотропов // Казанский мед. журнал.-1994.-№3 .-С. 169-171.
348. Хитров В.Ю. Применение ксимедона в комплексном лечении хронического катарального гингивита у детей, больных сахарным диабетом //Актуальные вопросы диагностики и лечения.-Казань: Марийский полиграфкомбинат, 1997.-С.92.
349. Хотимченко Ю.С., Щевцова О.И. Ковалев В.В., и др Влияние полисорбовина на ПОЛ при токсическом повреждении печени //Тез. Докл. VI нац. Конгр. «Человек и лекарство».- М.- 1999.- С. 73.
350. Царегородцев А.Д. Патогенетическая характеристика важнейших клинических форм аденовирусной инфекции и оптимизация ее лечения у детей раннего возраста: Автореферат дисс.докт. мед. наук: ДСП.- Казань, 1983.- 34с.
351. Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д. Валимухаметова Д.А. Влияние ксимедона на лимфопоэтическую способность и дозревание лимфоцитов // Научный сб. мат. Экспериментальных и клинических исследований.- Казань.- 1986.- С.30-33.
352. Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д., Терещенко В.Ю. и др. Авторское свидетельство № 1830695 // Вещество, проявляющее иммуностимулирующую активность.- 1992.
353. Цибулькин А.П., Терещенко В.Ю., Слабнов Ю.Д., Хорькова М.А. Авторское свидетельство № 1817324 // Радиопротекторное средство.-1992.
354. Цибулькин А.П., Валимухаметова Д.А., Слабнов Ю.Д. Хамитов Х.С. Эффективность применения пиримидиновых производных в профилактике затяжного течения острых пневмоний // Пульмонология.- 1992.- №4.- С. 736.
355. Цибулькин А.П., Ильясова Г.Ф., Угрюмова B.C. Способ повышения эффективности противовирусной вакцинации //Н-й съезд иммунологов России .- Тез. докл.- Сочи.- 1999.- №1.- С. 340.
356. Цибулькина В.Н. Лечение хронической крапивницы димефосфоном и антагонистами гистамина // Казанский мед.журнал.- 1996.-Т.77, №3.- С190-193.
357. Цибулькина В.Н. Оптимизация клинического применения димефосфона на основе исследования ведущих механизмов его действия // Автореферат дис. докт. мед. наук.- Казань, 1997.- 43с.
358. Цибулькина В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона //Казанский мед. журнал.- 1999.-Т. 80.-№2.-С. 120-122.
359. Чаяло П.П., Соловьев А.В., Ена Я.М. и др. Содержание церулоплазмина, фибронектина и селена в крови больных острым инфарктом миокарда // Врачебное дело.-1992.- №3.- С. 15-17.
360. Челнакова И.С., Тронько Н.В., Микоша А.С. Влияние аскорбата, NADPN и хлодитана на перекисное окисление липидов в надпочечниках собак и морских свинок in vitro. // Вопросы мед. химии.- 1990.- №4.- С.32-34.
361. Черепнев Г.В. Механизмы реализации биологической активности производных пиримидина в иммунокомпетентных клетках // Автореферат дисс. канд. мед. наук.- Казань.- 1994.- 20с.
362. Черепнев Г.В. Апоптоз-регулирующая активность ксимедона //Автореф. дис. доктора мед. наук.- Казань.- 2002.- 44с.
363. Черепнев Г.В., Курн Ф., Гараев Р.С. Ксимедон снижает мембранную экспрессию фосфотидилсерина, вызванную проапоптогенным дефицитом сывороточных факторов роста в Т-клетках Jurkat // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2002.-Т.65.-№3.-С.40-43.
364. Чернышов В.Г. Определение восстановленного и окисленного глутатиона в эритроцитах беременных женщин // Лаб. дело.- 1983.- №3.-С.31-33.
365. Чиркова Т.В. Клеточные мембраны и устойчивость растений к стрессовым воздействиям. // Соросовский образовательный журнал.-1997.-№9.-С. 12-17.
366. Чичасова Н.В. Лечение воспалительных ревматических заболеваний в клинической практике // Русский медицинский журнал.- 2002.-Т.10.- №22.-С. 1026-1028.
367. Чудинова В.В., Захарова Е.И., Алексеева С.М., Евстигнеева Р.П. Изучение взаимодействия витамина Е (токоферола) и его аналогов с жирными кислотами и их производными методом флуориметрии // Биоорганическая химия.-1992.-Т.18.- №12,- С. 1528-1534.
368. Шарапов Б.П., Говорова Н.Ю. Лызлова С.Н. Антиокислительные свойства и деградация белков сыворотки крови АФК, генерируемыми стимулированными нейтрофилами // Биохимия.- 1988.- Т.53.- вып.5.- С.816-825.
369. Шафиков И.З., Измайлов Г.А., Измайлов С.Г. и др. Применение ксимедона в лечении обожженных // Хирургия.-1993.-№4.-С.62-66.
370. Шварц Г.Я. Фармакотерапия постменопаузального остеопороза // Клиническая фармакология и терапия.- 1996.-Т.5, №1.-С.70-75.
371. Широколава А.В., Айзбалте И.В., Козлов А.В. и др. Влияние некоторых антиоксидантов сыворотки крови на люминол-зависимую хемилюминесценцию при реакции Фентона // Биофизика.- 1994,- Т.38.- вып. 4,- С.749-750.
372. Шувалова Е.П. Антонова Т.В., Барановская В.Б. Значение систем антиоксидантоной защиты крови в адаптации к инфекционному процессу при вирусном гепатите В // Терап. Архив.-1991.- Т.63.-№1.-С.47-49.
373. Шульгина Г.И. Влияние нитрита натрия донора NO на активность нейронов зрительной и сенсомоторной бласти коры при облучении //Вестник Российской Академии медицинских наук.-2000.-№7.-С. 11-16.
374. Щурин М.Р., Пшеничкин С.Ф., Соловьева М.С. и др. Нормализующее влияние даларгина на уровень глюкокортикоидов и опоидов в крови мышей // Бюллетень эксперимент, биологии и медицины.- 1992,- №12.- С.617-619.
375. Юрьева Э.А, Алексеева Н.В, Казанская И.В. и др. Эффективность димефосфона у детей с хирургической патологией легких и почек
376. Актуальные вопросы фармакотерапии в педиатрии:Теоретическая медицина и педиатрическая практика.-М.-1982.-С.85-88.
377. Юрьева Э.А., Архипова О.Г. Ксидифон синтетический аналог естественного регулятора обмена кальция // Деп. научных работ. Естественные точные науки. Техника, Москва, Медицина. ВИНИТИ, 1986
378. Юрьева Э.А., Воздвиженская Е.С. с соавторами. Влияние ксидифона на перекисное окисление клеточных мембран // Деп. научных работ. Естественные точные науки. Техника. Москва, Медицина, ВИНИТИ, 1986
379. Юрьева Э.А., Матковская Т.А. О бифосфонатах как лекарственных соединениях // Российский вестник перинатологии и педиатрии,- 1998.-№5.-С.59
380. Юрьева Э.А., Матковская Т.А., Елагина И,А., Столяров Ю.Ю. Бисфосфонаты в фармакотерапии костных заболеваний // Экспериментальная и клиническая фармакология 2000.-t.63, №3.-С.74-79.
381. Яковлев А.В., Ситдикова Г.Ф., Зефиров A.J1. Роль системы вторичных посредников в эффектах монооксида азота на нервно-мышечную передачу
382. Тез. научн. докл. III съезда биохимического общества, Санкт- Петербург.-2002.- С. 470.
383. Яковлева JI.B., Герасимова О.А., Карбушева И.В. и др. Сопоставление антиоксидантных свойств новых препаратов производных биофлавонов и дубильных веществ // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2001.Т. 64.- №2.- С. 55-59.
384. Якупова С. П., Мухамедшина Э. И. Глюкокортикостероиды./ Под ред. Салихова И. Г. — Казань, 1997. — 33с.
385. Adonaelo V.N., Oteiza P.I. Pb promotes lipid oxidation and alterations in membrane physical properties // Toxicology.- 1999.- Jan. 1,132 (1).- P. 19-32.
386. Ahlmark M., Jarvinen Т., Taipale H. et all. Novel bioreversible prodrugs of clodronate // Abstracts Х1У International conference on phosporus Chemistry-Cincinnati, Ohio USA, July 12-17.- 1998.-P.P280.
387. Albina J.E.,Cui S., Mateo R.B., Reichner J.S. Nitric oxide mediated apoptosis in murine peritoneal macrophages // J.Immunol.-1993.-V.150.- P.5080-5085.
388. Al-Ramadi B.K., Meissler J.J., Huang D., Eisenstein Т.К. Immunosuppression induced by nitric oxide and its inhibition by interleukin-4 // Eur.J.Immunol.-1992.-V.22.- P.2249-2254.
389. Alvarez M.R., Pennel R.I., Meijer P.J. et al., Reactive oxygen intermediates mediate a systemic signal network in the estabishment of piant immunity. // Cell.-1998.-V.92.-P. 1-20.
390. Amano F., Noda T. Improved detection of nitric oxide radical (NO) production in an activated macrophage culture with a radical scavenger, carboxy PTIO and Griess reagent //FEBS Lett 1995.- Jul 24.- 368 (3).- P.425-428.
391. Amber I.J., Hibbs J.B.Jr.,Taintor R.R., Varin Z. Cytokines induce an L-arginine-dependent effector system in non-macrophage cells // J.Leukocyte Biol.-1988.-Vol.44.- P.58-65.
392. Anderson D.K., Means E.D. Iron-induced lipid peroxidation in spinal cord;protection with mannitol and methylprednisolone // J.Free Radic Biol Med.1985: 1(1) P. 59-64.
393. Antonenkov V.D., Sies H. Some basic properties of ascorbate-dependent antioxidative-defence factors from rat liver cytosol // Chem Biol Interct.- 1995.-V.94.-P. 169-181.
394. Andrzheiuk N.I., Kruglova E.G., Novoselova V.P.Mechanisms of antiinflammatory activity of antioxidants in lung tuberculosis //Probl. Tuberk.- 1994.-N2.- P. 49-53.
395. Atanasiu R.L., Stea D., Mateescu M.A. et al. Direct evidence of caeruloplasmin antioxidant properties //Mol.Cell. Biochem.- 1998.-Vol.189.- P.127-135.
396. Babior B.M., Kipnes R.S., Carnutte J.T. Biological defense mechanisms. The production by leukocytes of superoxide, a potential bactericidal agent
397. J. Clin.Invest.-1973.-V.52.- P.741-744.
398. Balazovich K.J.,Almeida H.I., Boxer L.A.Recombinant human G-CSF and GM-CSF prime human neutrophils of superoxide production through different signal transduction mechanisms // J.Lab and Clin.Med.-1991.-Vol.118.-P.576-584.
399. Bast A., Haenen G.R.M.M. Regulation of lipid peroxidation by glutathione and lipoic acid: Involvement of liver microsomal vitamin E free radical reductase // Antioxidants in Therapy and Preventive Medicine.- N.Y.: Plinum Press, 1990.-P.lll-116.
400. Bast A., Haenen G.R.M.M. Cytochrome P-450 and vitamin E free radical reductase: Formation of and protection agains free radicals // Free Radicals, Lipiproteins, and Membrane Lipids. N.Y., London: Plinum Press, 1990.-P.359-370.
401. Berthon G. Is copper pro- or anti-inflammatory? A reconciling view and f bovel approch for the use of copper in the control of inflammation // Agents and Actions/-1993.-Vol.39.-P.210-217.
402. Billiar T.R., Curran R.D., Harbrecht B.G. et. al. Association between synthesis and release of cGMP and nitric oxide biosynthesis by hepatocytes //Amer. J. Physiol.1992.-Vol.262.- P.C1077-C1082.
403. Bjarnason I., Hayllar J., MacPherson A.J. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatoty drugs on the small and large intestine in humans // Gastroenterol.1993.-V.104.- P. 1832-1847.
404. Blower P.R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs//Br. J. Pheumatol.- 1993.-Vol. 32.- P.35-38.
405. Blum H. Bisphosphonates- Milestones in the therapy ot bone diseases. Syntheses-properties-applications // Abstraets XlV-th International conference on phosporus Chemistry-Cincinnati, Ohio USA, July 12-17.- 1998.-P.LF-3.
406. Bodis S., Haregewoin A. Significantly reduced salivary nitric oxide levels in smokers // Ann.Oncol.-1994.-Apr. 5(4).- P.371-372.
407. Boudard F., Vallor N., Cabaner C., Bastide M. Chemiluminescence and nitrite determinations by the MALU macrophage cell line // J. Immunol Methods.-1994.-Sep.14.- 174(1-2).- P.259-268.
408. Bogdan C. Nitric oxide and the regulation of gene expression // Trends Cell Biol.- 2001.- Vol. 11.-N2.-P.66-75 .
409. Bolwell G.P., Wojtaszek P. Mechanisms for the generation of oxygen species for plant defence a broad perspective. // Physiol. Mol. Plant Pathol.-1997.-V.51.-P.347-366.
410. Braughler J.M., Hall E.D. Correlation of methylprednisolone levels in cat spinal cord with its effects on (Na+ K+)-ATPase, lipid peroxidation, and alpha motor neuron function // J.Neurosurg.- 1982.- Jun; 56(60.- P.838-844.
411. Braughler J.M. Lipid peroxidation-induced inhibition of gamma-aminobutyric acid uptain in rat brain synaptosomes; protection by glucocorticoids //J. Neurochem .1985 Fpr: 44(4).- P.1282-1288.
412. Bruhwyler J. Chleide E., Liegeois J.F., Carreer F. Nitric oxide: A new messenger in the brain //Neurosci. And Behav. Revs.-1993.-V. 17.- P.373-385.
413. Bulkley G.B. Free radicals and other reactive oxygen metabolites: Clinical relevance and the therapeutic efficacy of antioxidant therapy //Surgery.- 1993.-Vol.l 13.-P.479-483.
414. Buttke T.M., Sandstrom P.A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis // Immunol. Today.- 1994.- V.15.- N1.- P.7-10.
415. Burdon R.H.The Released active oxygen species as intercellular signals: their role in regulation of normal and tumour cell proliferation // Biol.Chem./Hoppe-Seyler.-1992.- Vol. 373.- P. 739-740.
416. Burnachova Z.A., Ziganchina L.E., Salicov I.G1, Valeeva I. Ch. Effects of Dimephosphone and etidronic acid on mineral metabolism of high dose prednisolone treated rats // Abs. 14th Eur. Rheumatism Congress, Scotland, 1999.- P. 247.
417. Burton G.W. Antioxidant activity of carotenoids // J.Nutr.-1989.-119.-P.109-111.
418. Butt E.U. Trace metal levels in human serum and blood // Arch. Environ. Health.- 1964.- V.8.- P. 52-57.
419. Carvalho F.D., Remiao F., Vale P. Et al. Glutathione and cysteine measurement in biolodical samples by HPLC with a glassy carbon working detector // Biomed.Chromatogr.-1994.-Vol.8.-P.134-136.
420. Cazale A.C., Rouet-Mayer M.A.Barbier-Brygoo H. et al. Oxidative bust and hupoosmotic stress in tobaco cell suspensions.// Plant Physiol. 1998.-V.16.-P. 659669.
421. Centrella M., Vc Carthy T.L., Canalis E.Glucocorticoid control of transforming growth factor beta activity and binding and effects in osteoblas enriched culnures from fetal rat bone //Molec. Cell. <iol.- 1991.- Vol.11.- P.4490-4496.
422. Charies I.G., Palmer R.M.J., Hickery M.S. et. al. Cloning, characterization and expression of cDNA encodihg an inducible nitric oxide syntase from the human chondrocyte //Proc. Natl.Acad. Sci.USA.- 1993.- Vol.90.- P.l 1419-11423.
423. Chaurasia S.S., Kar A.Protective effects of vitamin E agains lead-induced deterioration of membrane associated type-1 iodothyronine 5'-monodeiodinase activity in male mice //Toxicology.- 1997.- Dec.31.- 124(3).- P.203-209.
424. Chaurasia S.S., Gupta P., Maiti P.K., Kar A. Possible involvement of lipid peroxidation in the inhibition of type I iodothyrone 5'-monodeiodinase activity by lead in chicken liver//J. Appl. Toxicol.- 1998.- Jul-Aug., 18(4).- P.299-300.
425. Clancy R.M., Leszczynska-Pizak J., Abramson S.B. Nitric oxide, an endothelial cell relaxation factor, inhibits neutrophil superoxide anion production via direct action on the NADPH oxidase // J. Clin.Invest.- 1992.-Vol. 90.- P.l 116-1121.
426. Codet J.L., Brannock C. Free radicals and the pathobiology of brain dopamine systems //Neurochem. 1998.- Int.32.- P.l 17-131.
427. Cohn L.A. Glucocorticosteroids as immunosuppressive agents // Semin.Vet.Med.Small.Anim.- 1997.-№12(3).- P.150-156.
428. Corbett J.A., Mc Daniel M.L. Intraislet realease of interleukin 1 inhibits P-cell function by inducing p-cell expression of inducible nitric oxide syntase
429. J. Exp.Med.-1995.- Vol.181.- P.559-568.
430. Curzio M., Esterbaur H.,Poli G. et.al. Possible role of aldehydic lipid peroxidation products as chemoattractants // Int. J. Tissue React.- Vol.9.-P.295-306.
431. Curzio M. Interaction detween neutrophils and 4-hydroxyalkenals and consequences on neutrophil mobility // Free Radical res. Commun.- 1988.-Vol.5.-P.55-46.
432. Dangl J. Innate Immunity. Plants Just Say NO to Pathogens // Nature.-1998.-V.394.- P.525-527.
433. Daggett D.A., Oberley T.D., Nelson S.A et al. Effects of lead on rat kidney and liver: GSTexpression and oxidative stress // Toxicology.- 1998.- Jul 17, 128(3).-P. 191-206.
434. Davisge S.T., Ojimba J., McLaughlin M.K. Vasclar function in the vitamin E-deprived an interaction between nitric oxide and superoxide anions. // Hypertension.-1998.- 31.-P.830-835.
435. Dawson V.L., Dawson T.M. Nitric oxide neurotoxicity/ // J.Chem Neuroanatomy.- 1996.- 10.-P.179-190.
436. Degawa M., Arai H., Kubota M., Hashimoto Y. Lonic lead, a unique metal ion as inhibitor for cytochrome P450 IA2 (CYP1A2) expression in the rat liver // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1994.- Vol.200.-№2.- P. 1086-1092.
437. Delledone M., Xia Y., Dixon R.A., Lamb C. Nitric oxide functions as a signal in pland disease resistance //Nature.-1998.-Vol. 394.- N6693.- P.585-588.
438. Delmas D.D. Biochemical markers of bone terniver for the clinical assessment of metabolic disease//Endocr. Metab. Clin. N.Armer.- 1990.- Vol.19.-P.l-8.
439. Denninder J.W., Marietta M.A. Guanylate cyclase and the NO/cGMP signaling pathway // Biochim. et biophys. Acta .-1999.-Vol.1411.- N.2/3.-P.334-352.
440. Dianzani C., Parrini M., Ferrara C., Fantozzi R. Effect of 4-hydroxynonenal on superoxide anion production from primed human neutrophils // Cell Biochem. And Fanction.-1996.-Voll4.-P. 193-200.
441. Dormandy T.L. Caeruloplasmin: acute-phase antioxidant // Agens and Actions.-1981.-Vol.8.- P. 185-197.
442. Drapir J.-C. L-arginine-derived nitric oxide and cell-mediated immune response // Res.Immunol.- 1991.-V.142.- P.553-555.
443. Durner G., Wendehenne D., Klessing D.F. Defense gene induction in tobacco by nitric oxide, cyclic GMP and cyclic ADP-ribose //Proc. Nat. Acad.Sci USA.- 1998.-Vol.95.- N17.- P.10328-10333.
444. Duthie G.G., Gonzalez B.M., Morrice P.C., Arthur J.R. Inhibitory effects of isomers of tocopherol on lipid peroxidation of microsomes from vitamin E-defecient rats //Free Radic res Commun.- 1991.-V.15.-N 1.- P.35-40.
445. Eaton J.W. Catalases and peroxidases and glutatione and hydrogen peroxide : Mysteries of the bestiary // J. Lab. And Clin. Med.- 1991.- Vol.118.- P.3-4.
446. Ebetino F.H. The discoveri of the bone active agent bisphosphonate structure -activity considerations // Abstraets XlV-th International conference on phosporus Chemistry-Cincinnati, Ohio USA, July 12-17.- 1998.-P.LM1-1.
447. El-Missiry M.A. Prophylactic effect of melatonin on lead-induced inhibition of heme biosynthesis and deterioration of antioxidant systems in male rats //J.Biochem. Mol. Toxicol.-2000.- 4(1).- P.57-62.
448. Esswein A., Bauss F., Muehlbauer R. et all. Bisphosphonates and novel related structural clasess for bone resorption disorders // Phosphor, Sultur and Silicon.-1999.-Vol. 144-146.- P.13-16.
449. Farr S.B., Kogama T. Oxidative stress responses in Escherichia coli and Salmonella typhimurium. // Microbiol. Rev.l991.V.55. P. 561-585.
450. Farrell A.J., Blake D.R., Palmer R.M.J., Moncada S. Elevated synovial and serum nitrite suggest increased nitric oxide synthesis in rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis.- 1992.- Vol.51.- P. 1219-1222.
451. Fellows I.W., Clarke J.M., Roberts P.F. Non-steroidal anti-inflammatoty drug-indoced jejunal and colonic diaphragm disease: areport of two cases // Gut.- 1992.-V.33.-P. 1424-1426.
452. Franko D.J., Lian J.B., Glowack J. Different effects of glucocorticoids on recruitment and activity of osteoclasts induced ny normal and osteocalcin defcient bone implanted in rats ??Endocrinology.- 1992.-Vol.131.- P.114-121.
453. Fridovich I. Biological effects of the superoxide radical // Arch. Biochem. And Biophys.-1986.-227.- P. 1-11.
454. Furuno K., Suetsuga Т., Sugihara N. Effects of metal ions on lipid peroxidation in cultured rat hepatocytes loaded with alpha-linolenic acid // Toxicol. Environ.Health.- 1996.- V.48, № 2.- P. 121-129.
455. Gaboury J.P., Niu X.F., Rubes P. Nitric oxide inhibits numerous features of mast cell-induced inflammation //Circulation.- 1996.- Vol.93.- P.318-326.
456. Garnero P., Gineyts E., Riou P. Et. al. Bone resorbtion with a new marker of collagen degradation in patients with metabolic bone disease //Ibid.- 1994.- Vol. 79.-P. 780-785.
457. Garthwaite J. Neuronal Nitric Oxide Signalling //Trends Neurosci.- 1995.- V.18. P.51-56.
458. Geller D.A., Di Silvio M., Nussier A.K. et. al. Nitric oxide synthase expression is induced in hepatocytes in vivo during hepatic inflammation // J.Surg. Res.-1993.-Vol. 55.- P.427-432.
459. Gille G., Sigler K. Oxidative stress and living cells //Folia Microbiol.-1995.-Vol.40.-P.131-152.
460. Graham Russell. The development of bisphosphonates for therapeutic use and their mechanisms of action // Abstraets XlV-th International conference on phosporus Chemistry-Cincinnati, Ohio USA, July 12-17.- 1998.-P.LM1.
461. Golomb G., Ezza A., Hoffman A. et all. Carrier-mediated increased absorption of bisphosphonate prodrugs // Abstraets XlV-th International conference on phosporus Chemistry-Cincinnati, Ohio USA, July 12-17.- 1998.-P.LM1-4.
462. Goyer R.A., Klaassen C.D., Waalkes M.P. Metall Toxicology // Acad Press SanDiego, New York.- 1995.- P. 525.
463. Guevara I., Iwanejko J., Dembinska-Kiec A. et al. Determination of nitrite/nitrate in human biological material by the simple Griess reaction // Clin Chim Acta.-1998.-Jun 22.- 274(2).-P.177-188.
464. Gulyaeva N.V., Onufriev M.V., Stepanichev M.Yu. NO-syntase and free radical generation in train regions of old rats: correlations with individual behaviour //NeuroReport. 1994.-6.-P.94-96.
465. Gutteridge J.M.C. Antioxidant activity of ceruloplasmin //Handbook of Methods for Oxygen Radical Research.- Boca Raton: CRC Press, 1986.- P.297-302.
466. Hall E.D . The effects of glucocorticoid and nonglucocorticoid steroids on acide neuronal degeneration // Adv Neurol.- 1993.- 59; P. 241-248.
467. Hall E.D., Yonkers P.A., Taylor B.M., Sun F.F. Lack of effect of postinjure treatment with methylprednisolone or tirilazed mesylate on the incease in eicosanoid levels in the acutely injur cord // J. Neurotrauma.- 1995.- Jun; 12 (3): P. 245-256.
468. Hauseladen A., Stamler J.S. Nitric Oxide in Plant Immunity //Proc. Natl. Acad. Sci USA.- 1998.- V.95.- P.10345-10347.
469. Halliwell B.A. The toxic effects of oxigen on plant tissue // Superoxide dismutase. Boca Raton. FL: CRC Press. 1982.-V. -1.- P.89-123.
470. Halliwell В., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine //Clarendon Press, Oxford.- 1986.-P.346.
471. Halliwell B. How to characterixe a biological antioxidant // Free Radical Res.Commun.- 1990.-Vol.9.- P. 1-32.
472. Hawkey C.J., Mahida Y.R., Hawthorne A.B. Therapeutic interventions in gastrointestinal disease based on an under standing of inflammatory mediators
473. Agents Actions.- 1992.- Spec. No.- P.22-26.
474. Hayashi Т., Abe E., Yamate T. Et al. Nitric oxide production by superficial and deep articular chondrocytes // Arthritis Rheum.-1997.-Feb.,40(2).-P.261-269.
475. Hevel J.M., Marietta M.A. Macrophage nitric oxide synthase Relationship between enzymebound tetrahydrobiopterin and synthase activity // Biochemistry.-1992.-V.31.- P.7160-7165.
476. Hidalgo J., Gasull Т., Garcia A. et. al. Role of glucocorticoids and catecholamines on hepatic thiobarbituric acid reactants in basal and stress conditions in the rat // Horm Metab Res.- 1991.- 23(3).- P. 104-109.
477. Hiramatsu K., Arimori S. Increased superoxide production by mononuclear cells of patients with hypertriglyceridemia and diabetes // Diabetes.- 1988.- Vol.37.-P.832-837.
478. Hirayama K., Yasutake A., Lnoue M. Effect of oxidative stress on interorgan metabolism of glutathione // Medical, Biochemical and Chemical Aspects of Free Radicals.- Amsterdam; Eklsevier.- 1989.-P.559-562.
479. Hockenbery D.M., Oltvai L.M., Milliman C.L., Kotmeyer S.J. BcL-2 functions in an antioxidant patway to prevent apoptosis // Cell.-1993.-V.75.- P.241-251.
480. Holt S., Rigoglioso V., Sidhu M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and lower gastrointestinal bleeding // Dig. Dis Sci.-1993.-V.38.- P. 1619-1623.
481. Iadecola C. Bright and dark sides of nitric oxide in ischemic brain injury // Trends Neurosci.- 1997.- 20.- P.132-139.
482. Iadecola C., Ross M.E. Molecular pathology of cerebral ischemia: delayed gene expressions and strategies for neuroprotection. Ann. N.Y. Acad Sci.- 1997.- 19.- P. 203-217.
483. Y., Hachimoto H., Kashiwazaki S. et al. Methylprednisolone pulse therapy for SLE petients with CNS disorders. //Rhyumachi.- 1994.- Vol.4.- P.733-743.
484. Ikeda U., Kurosaki K., Ohya K., Shimada K. Adenosine stimulates nitric oxide sunthesis in vascular smooth muscle cells //Cardiovasc. Res.-1997.- Jul., 35(1).-P. 168-174.
485. Iwaoka Т., Tabata F., Takahashi T. Lipid peroxidation and lipid peroxide detected by chemiluminescence //Free Radical Biol. And Med.- 1987.- Vol.3.- P. 329-333.
486. Jaeschke H. Mechanisms of oxidant stress-induced acute tissue injury // Proc.Soc.Exp.Biol.and Med.-1995.-Vol.209.-P. 104-111.
487. Jenkinson Т., Bhalla A.K. A reappraisal of steroid-induced osteoporosis //British Journal of Hospital Medicine.- 1993.-V.50. P-472-476.
488. Joseph R.M., Varela V., Kanji V.K. et al. Protective effects of zinc in indimethacin-induced gastric mucosal injury: evidens for dual mechanism involving lipid peroxidation and nitric-oxide // Aliment Pharmacol. Ther. 1999.- Feb., 13(2).-P.203-209.
489. Juurlink B.H.J. Sweeney M.I. Mechanisms that result in damage during and following cegnal ischemia // Neurosci. Biobehav. Rev.- 1997.- 21.- P. 121-128.
490. Kagan V.E., Serbinova E.A., Koynova et al. Antioxidant action of ubiquinol homologues with different isopregoid chain length in biomembranes // Free Radic Biol Med.-1990.-V.9.- P. 117-126.
491. Kando H., Mirere M., Hokava V. Antioxidant emzyme systems in skeletel muscle atrophied by immobilization // Prlugers Arch.-1993.-V.442.-N4.-P.404-406.
492. Kanner J., Harel S., Granit R. Nitric oxide, as an antioxidant ??Arch. Biochem. andBiophys.- 1991.- Vol.289.- P. 130-136.
493. Kasai K., Hattori Y., Nakanishi N. et. al. Regulation of inducible nitric oxide production bycytokines in human thyrocytes in culture // Endocrinology.- 1995.- Vol. 136.- P.4261-4270.
494. Katz L.M., Callaway C.W., Kagan V.E., Kochanek P.M. Electron spin resonance measure of btain antioxidant activity during ischemia/reperfusion // Neuroreport. 1998.- 1 l.-P. 1587-1593.
495. Kawamura Т., Yoshioka., Bills T. et. al. Glucocorticoid activanes glomerular antioxidant enzymes and protects glomeruli from oxidant injuries // Kidney Int 1991.- Aug.- 40(2): P. 291-301.
496. Kilbaum R.G., Belloni P. Indothelial cell production of nitrogen oxides in responce to interferon in combination with timor necrosis factor, interleukin-1, or endotoxin // J. Natl Cancer Inst.-1990.-Vol.82.- P. 772-776.
497. Klausner R.D., Rouault T.A., Harford J.B. Regulating the fate of mRNA: The control of cellular metabolism // Cell. 1997. Vol.72.-Nl.- P. 19-28.
498. Klessig D.F., Durner J., Noad R. et al. Nitric oxide and salicylic acid signaling in pland defense //Proc. Nat. Acad.Sci USA.- 2000.-Vol.97.- N16.- P. 8849-8855.
499. Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals. Biochem. J.-1994.-298.-P. 249-258.
500. Kobayashi Т., Kamata K. Relationship among cholesterol, superoxide anion and endothelium-dependent relaxation in diabetic rats // Eur. J.Pharmacol.-1999.- Feb. 19; 367(2-3).- P.213-222.
501. Kolb H., Kolb-Bachofen V. Nitric oxide: A pathogenic factor in autoimmunity //Immunol. Today.- 1992. Vol.13.- P.157-160.
502. Koppenol W.H. Thermodynamics of the Fenton-driven Haber-Weis and related reactions. // Oxy radicals and their scavenger sysrems. Molecular Aspects. Amsterdam: Elsevier. 1983.-V.1.-P.84-88.
503. Korompilias A.V., Chen L.E., Seaber A.V., Urbaniak J.R. Actions of glucocorticosteroids on ischemic-reperfused muscle and cutaneous tissue
504. Microsurgery.- 1996.- 17(9) .-P.495-502.
505. Kuo P.C., Abe K.Y. Nitric oxide-associated regulation of hepatocyte glutathione sunthesis in a gyanylyl cuclase-independent even. // Surgery. -1996.-Vol.120.- P.309-314.
506. Kupper R.W., DeWald В., Jakobs K.H. et.al. G-protein activation by interleukin 8 and related cytokines in human neutrophil plasma membranes // Biochem. J.-1992.-Vol.282.- P.429.
507. Laan R.F.J. M., van Reid P.L.M., van der Putte L.B.A. Bone mass in patients wits rheumatoidarthritis // Ann. Rheum. Dis.- 1992.-Vol. 51.- P.826-832.
508. Lamb C. Dixon R.A. The oxidative burst in plantdisease resistanse.//Annual Rev. Plant Physiol. Plant Mol Biol.- 1997.-V.48.-P.251-275.
509. Landi L., Cabrini L., Fiorentini D., et al., Coenzyme Q-3 as an antioxidant. Its effect on the composition and structeral properties of phospholipid vesicles //Cell Boiphys.-1990.-V. 16.-N 1 -2.- P.l 1-12.
510. Lanza F.L Gastrointestinal toxicity of newer NSAIDs // Am.J. Gastroenterol.-1993.-V.88.- P. 1318-1323.
511. Lefer A.M., Lefer D.J. Endothelial dysfunction in muocardial ischemia and reperfusion: role of oxygen-derived radicals // Basic res.Cardiol.- 1991. Vol.86, Suppl.2.- P. 109-116.
512. Lefer D.J., Ma X.-L., Lefer A.M. A comparison of vascolar biological actions of carbol monoxide and nitric oxide // Meth. And Findings Exp. And Clin. Pharmacol.- 1992. Vol.15.- P. 617-622.
513. Liu R.H., Baldwin В., Tennant B.C., Hotchkiss J.H. Elevated formation of nitrate and N-nitrosodimethylamine in woodchucks (Marmota monax associated with chronic woodchuck hepatitis virus infection // Cancer Res.- 1991.- Vol.51.-P.3925-3929.
514. Linder M.C. Other trace elements and the liver // Semin. Liver Dis.-1984.- V.4.-P. 164-276.
515. Liu R.H., Hotchkiss J.H. Potential genotoxicity of chronically elevated nitric oxide: A review// Mutation Res.- 1995.- Vol.339.- P.715-717.
516. Lecanu L., Margaill I., Boughali H., Cohen-Tenoudji В., Boulu R.G., Plotkine M. Deleterios Ca-independent NOS activity ffter oxidative stress in rat striatum. Neuroreport. 1998.- 16.- P. 559-563.
517. Liotte F.S., Menghini A.R., Variation in catalase, gluthatione peroxidase in rats livers // Cell and mol. Biol.,1987.-Vol.33.-N5.-P. 611-617.
518. Luengo M., Picadol., Delriol et. al. Vertebrae fractures in steroid dependent asthma involution osteoporosis: a comparative study // Thorax.- 1991.- Vol.46.-P.803-806.
519. Lukert B.P., Raisz I.G. Glucocorticoid induced osteoporosis: pathogenesis and management // Ann. Intern. Med. -1990.- Vol. 112.- P. 352-364.
520. Мак I.T., Komariv A.M., Wagner T.L. et al. Enhanced NO production during Mg deficiency and its role in mediating red blood cell glutathione loss // Am.J. Physiol.-1996.-Jul., 271(lPtl).- P.c385-390.
521. Marklund S.L., Bjelle A., Elmqvist L.G. Superoxide dismutase isoenzymes of the synovial fluid in rheumatoid arthritis and in reactive arthritides // Ann.Rheum. Dis.- 1986.-Vol.45.- P.847-851.
522. Mandruppouslen Т., Corbett J.A., McDaniel M.L., Nerup J. What are tures and cellular soures of free radicals in the pathogenesis of type-1 (insulin-sepensent) diabenes-mellitus // Diabetologia.- 1993.- Vol.36.- P.470-471.
523. May G.R., Crook P., Moore P.K., Page C.P. The role of nitric oxide as an endogenous regulator of platelet and neutropil activation within the pulmonary circulation of the rabbit // Brit. J.Pharmacol.- 1991.- Vol.102.- P. 759-763.
524. Mazzetti I., Grigolo В., Borzi R.M. et.al. Serum copper zinc superoxide dismutase levels in patients with rheumatoid arthritis // Intern.J. of Clin & Lab.Res.-1996.-Vol.26.- P.245-249.
525. McCall Т., Broughton-Smith N.K., Palmer R.M.J, et. al. Synthesis of nitric oxide from L-arginine by neutrophils. Release and interaction with superoxide anion // Biochem. J.-1989.- Vol.261.- P.293-296.
526. McCall Т., Vallayce P. Nitric oxide takes centre stage with newly defined roles // Trends Pharmacol. Sci.- 1992.- Vol. 13.- P. 1-6.
527. McCartney-Francis N., Allen L.B., Mizel D.E. et.al. Suppression of arthritis by an inhibitor of nitric oxide suntase // J. Exp. Med.-1993.- V. 178.- P. 749-754.
528. Meunier P.J. Is Steroid-induced osteoporosis pteventable? // The New England Journal of medicine.- 1993.- V.328.-№24.-P 273-276.
529. Miesel R., Sanocka D., Kurpisz M., Kroger H. Antiinflammatory effects of HADPH oxidase inhibitors // Inflammation.- 1995.- V.19.- P.347-362.
530. Mills C.D. Molecular basis of "suppressor" macrophages. Arginine metabolism via the nitric oxide synthetase pathway // J. Immunol.-1991.- Vol.146.- P.2719-2723.
531. Moilanen E., Vapaatalo H. Nitric ocide in inflammation and immune response //Annals of Medicine.- 1995.- Vol.27.- P.359-367.
532. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric Oxide: Physiology, Pathophysiology and Pharmacology // Pharmacol. Revs. 1991. V.43.- P.109-142.
533. Moran J.F., Becana M., Iturbeormaetxe I. et all. Drought induces oxidative stress in pea plans. // Planta.-1994.-V.194.- P.346-352.
534. Naito Y., Yoshikawa Т., Yoshida N., Kondo M. Role of oxygen radical and lipid peroxidation in indomethacin-induced gastric mucosal injury // Dig.Dis. Sci.- 1998.-ep., 43(9 Suppl).- P.30S-34S.
535. Nan B.S. , Li C.S., Chen L.H. Significance of low levels of blood and hair selenium in dilared cardiomyopathy // Chin. Med. J.- 1986.- Vol. 99.- P. 948-949.
536. Natsume H., Nakamura H. Hypogonadism and osteoporosis // NipponRinsho, 1998.- Jun.-V.56.-N.6.-Pl 613-1617.572. 210. Nascimento A.L.T., Cilento G. Chemiexcitation in the arachidonic acid cascade //Photochem. And Photobiol.-1991.- Vol.53.- P.379-384.
537. Nedleman M.D., Gatsonis C.A. Low-level lead exposure and the IQ of children. A metaanalysis of modern Studies // JAMA.- 1990.- Vol. 263.- P.673-678.
538. Nithipatikom K., Pratt P.F.,Campbell W.B.Nitro-L arginine inteferes with the cadmium reduction of nitrate/griess reaction metod of measuring nitric oxide production // Eur J Clin Chem Clin Biochem.- 1996.-N.34(2).-P.133-137.
539. Nussler A.K., Billiar T.R. Inflammation, immunoregulation, and induci,le nitric oxide syntase //J.Leukocyte. Biol.-1993.- Vol.54.- P.171-178.
540. Ochoa J.B., Udekwu A.O., Billiar T.R. et. al. Nitrogen oxide levels in patients after trauma and sepsis // Ann.Surg.- 1991.- Vol.214.- P.621-626.
541. Oddsson E., Gudjonsson H., Thjodleifsson B. Comparison between ranitidine and omeprazole for protektion against gastroduodenal damage caused by naproxen
542. Scand. J. Gastroenterol.- 1992.-V.27.- N12.- P.1045-1048.
543. Ohta K., Hirata Y., Imai Т., Marumo F. Interleukin-l-beta induced nitric oxide suntase by hamster pancreas beta-cell line (HIT-tl5) // Biomed. Res.-1993.- Vol. 14.117-122.
544. Ohtsuka A., Ohtani Т., Horiguchi H et al. Vitamin E redices glucocorticoid-induced growth inhibition and lipid peroxidation in rats //J. Nutr Sci. Vitaminol (Tokyo).-1998.- Apr. 44(2).- P.237-247.
545. Oliiarnyk O.D., Velykyi M.M., Makhneyych T.R. Features of the inhidition of catalase activity by 3-amino-l,2,4-triazole in erythrocytes and liver of rats with streptozotocin diabetes // Ukr. Biochem. Zh.- 1999.- Jan-Feb., 71(1).- P.77-82.
546. Parkins C.S., Holder A.L., Dennis M.F. et al. Involvement of oxygen free radicals in ischaemia-reperfusion injury to murine tumors: role of nitric oxide // Free. Res. 1998.-28.-P.271-181.
547. Palmer R.M.J., Hickery М/S/. Charles I.C. et.al. Induction of nitric oxide syntase in human chondrocytes // Biochem. and Biophys. Res. Commun.- 1993.- Vol. 193.- P.398-405.
548. Pfeilschifter J., Eberhatdt W., Hummel R. et. al. Therapeutic strategies for the inhibition of inducible nitric oxide syntase-potential for a novel class of antiinflammatory agents // Cell Biol.Intem.- 1996.- Vol.20.- P.51-58.
549. Pitzalis C., Pipitone N., Bajocchi G. et al. Corticosteroids inhibit lymphocyte binding to endothelium and intercellular adhesion: an additional for their antiinflammatory and immunosuppressive effect // J. Immunol.- 1997.-№ 158(10).-P.5007-5016.
550. Porsti I., Paaakkari I. Nitric oxide-based possibilities for pharmacotherapy // Ann.Med.- 1995.- Vol.27.- P.407-420.
551. Reuter A., Klinger W. The influince of systemic hypoxia and reoxygeyation on the glutathione redox system of brain, liver, lung and plasma in newborn rats
552. Exp. Toxicol. And Pathol.-1992.- Vol 44.- P.339-343.586a. Russell R.J.J., Croucher P.J., Rogers M.J. Bisphosphonates: Pharmacology, mechanisms of action and clinical uses // Osteoporosis Lnt., 1999; 9 (Suppl.2): P.-S66-80.
553. Ros Barcelo A. The generation of H202 in the xylem of Zinnia elegans is mediated by NADPH-oxidase-Like enzyme // Planta. 1998.-V. 207.- 216.
554. Salter M., Knowles R.G., Moncada S. Widespread tissue distribution, species1.Idistribution and changes in activity of Ca -dependent and Ca -independent nitric oxide syntheses //FEBS Lett.-1991.- Vol.291.- P. 145-149.
555. Sarih M., Souvannavong V., Adam A. Nitric oxide synthase induces macrophage death by apoptosis // Biochem and Biophys. Res.Cjmmun.- 1993.-Vol.191.- P.503-508.
556. Sergent O., Griffon В., Morel I. et al Effect of nitric oxide on iron-mediated oxidative stress in primary rat hepatocyte culture // J. Hepatology/- 1997.- 25.- P. 122127.
557. Schwarz J., Landrigan P.J., Baker E.L.J, et. al. Lead-induced anemia. Dose-responce relationships and evidence for a threshold // Am. J. Public. Health.- 1990.-Vol.80.- P. 165.
558. Shi X.L., Mao Y., Knapton A.D. et al. Reaction of Cr (VI) with ascordate and hydrogen peroxide generates hudroxyl radicals and causes DNA damage: role of Cr (IV)- medianed Fenton-like reaction //Carcinogenesis.-1994.- Vol.15.- P.2475-2478.
559. Simon L.S. Nonsteroidal anti-inflammatoty drug toxicity // Curr.Opin.Rheumatol.-1993.- V.5.-P.265-275.
560. Simon E. Nitric oxide as a peripheral and central mediator in temperature regulation // Amino Acids.- 1998.- Vol. 14.- P. 87-93.
561. Skoczynska A., Smolik R. The effect of combined exposuve to lead and cadmium on serum lipids and lipid peroxides level in rats //Int.J.Occup.Med.Environ. Health.- 1994.- Vol.7.- N3.- P.263-271.
562. Skoczynska A. Lipid peroxidation as a toxic mode of action for lead and cadmium// Med. Pr.-1997, 48(2).-P. 197-203.
563. Snyder S.H. Nitric oxide -1st in anew class of neurotransmitters // Science.-1992.- Vol. 257.- P.494-496.
564. Sohal R.S. The free radical hypothesis of ageng: An appraisal of the current status //Ageng Clin. And Exp.Res.- 1993.-Vol.5.- P.3-17.
565. Spector T.D., James I.T., Hall G.M. et al. Increased levels of urinary collagen crosslinks in females with rheumatoid arthritis // Clin. Rheumatol.- 1993.-№12.-P.240-344.
566. Stachura J., onturek J.W., Karczeewska A. et al. Helicobakter pylori from duodenal ulcer patients express induceble nitric oxide sunthase immunoreactivity in vivo and in vitro // J. Physiol. Pharmacol.- 1996.- Vol 47.- P. 131-135.
567. Stefanovic-Racic M., Meyers К., Meschter С. et. al. N-monomethyl argenine, an inhibitor of nitric oxide syntase, suppresses the development of adjuvant arthritis in rats // Arthritis and Rheum.-1994.- Vol.37.-P. 1062-1069.
568. Stohs S.J., Bagchi D. Oxidative mechanisms in the toxicity of metal ions // Free Radic. Biol. Med.- 1995.- V. 18, №2.- P. 321-336.
569. Stralin P., Marklund S.L., Johansson B.O., Marklund S.L. The interstitium of the human arterial wall contains very large amounts of extracellular superoxide dismutase // Arterioscler. Thromb. And Vase. Biol.- 1995.- Vol. 15.- P. 2032-2036.
570. Szabo C. Physiological and pathophysiological roles of nitric oxidein the central nervous system // Brain Res. Bull.- 1996.- 41.-P 131-141.
571. Taskiran D., Stefanovic-Racic M., Georgescu H., Evans C. Nitric oxide mediates suppression of cartilage proteoglycan synthesis by interleukin-1
572. Biochem. And Biophys. Res.Commun.-1994.-V.200.- P.142-148.
573. Tenchova V., Petkova V., Pavlova S., Simeonov Iu. Lipid peroxidation in chronic lead exposure // Probl. Khig.- 1997.- 22.- P.54-61.
574. Tietz (ed) N.W. Fundamentals of Clinical Chemistry Guide to Laboratory Tests W.B.Saunders Co.- Philadelphia.- 1976.- P.556.
575. Tildesley G., Ehsanullah R.S., Wood J.R. Ranitidine in the treatment of gastric and duodenal ulcers associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs // Br.J.Rheumatol.-1993.-V.32, Suppl. 6.-P.474-478.
576. Udupi V., Rice-Evans C. Thiol cjmpounds as protective agents in erythrocute uhder oxidative stress //Free Radical Res. Commun.- 1992.-Vol.16.- P.315-323.
577. Vega V.L., Maldonado M., Mardones L et al. Inhibition of nitric oxide synthesis aggravates hepatic oxidative stress and enhances superoxide syntetase inactivation in rats subjected to tourniquet shok // Shok.- 1998.- 9.-P. 320-328.
578. Vinceti M., Rovesti S., Marchesi C. Et al. Changes in drinkind water selenium and mortality for coronary disease in a residential cohort // Biol. Trace Elem. Res.-1994.- Vol. 40.- P. 267-275.
579. Ward C., Wong Т.Н., Murray J. et.al. Induction of human neutrophil apoptosis by nitric oxide donors: evidence for a caspase-dependent, cyclic-GMP-independent, mechanism // Biochem. Pharmacol.- 2000.- Vol. 59.- P.305-314.
580. Watts N.B., Treatment of osteoporosis with bisphosphonates. // Rheum. Disease clinic of North America. 1994.- Vol. 20.- N3. - P.717-734
581. Wiedermann C.J., Sitte В., Zilian U. Et. al. Inhibition of superoxide anion release from citculatihg neutrophils by L-arginine in man // Clin. Invest.- 1993,-Vol.71.- P. 985-989.
582. Weisman M.A. Corticosteroid in the treatemaan of tttrheumatologic diseaases
583. Cur.Poinn. Reum.-1996.-V.8.- P. 188-194.
584. Wilckens T. Glucocorticoids and immune function: physiologial relevance and pathogenic potential of hormonal dysfunction // TiPs -1995.- V.16.-P. 193-197.
585. Wilke B.C.m Vidailhet M., Favier A. et al. Selenium, glutathione peroxidase (GSH-Px) and lipid peroxidation products before and after selenium supplementation //Clin. Chim. Acta.- 1992.-Vol. 207.- P. 137-142.
586. Whitcomb D.C., Martin S.P., Trellis D.R. Diaphragmlike stricture and ulcer of the colon during diclofenac treatment //Arch.Intem.Med.-1992.-Vl52.- P. 23412343.
587. Wolfhagen F.H., Van-Buuren H.R., Den-Ouden J.W. et al. Cyclical etidronate in prevention of bone loss in corticosteroid-treated primary biliary cirrhosis // Hepatol.-1997.- Vol. 26.- N 2.- P.325-332 .
588. Yamamoto Т., Katayma I., Nishioka K.Nitric oxide production and ondicible nitric oxide expression in systemic sclerosis // J. Rheumatol.- 1998,- Feb. 25(2).-P.413-417.
589. Yamamoto Т., Sawada Y., Katayma I., Nishioka K.Increased production of nitric, oxide stimulated by interleukin-lbeta in peripheral blood mononuclear cells in patients with systemic sclerosis // Br.J. Rheumatol.- 1998.- Oct.,37(10).- P.1123-1125.
590. Yoshikawa Т., Naito Y., Kishi A et al. Role of active oxygen, lipid peroxidation, and antioxidants in the pathogenesis of gastric mucosal injury induced by indomethacin in rats // Gut.- 1993.-Jun.- 34(6).- P.732-737.
591. Zanma A. Conjugates of superoxide dismutase with the Fc fragment of immunoglobuline G // J. Biochem.- 1991.- Vol.110.- P.868-872.
592. Zidec Z., Frankova D., Otova B.Lack of causal relationship between inducibility/seberity of adjuvant arthritis in the rat and disease associated changes in production of nitric oxide by macrophages //Ann Rheum Dis .-1995.-Apr. 54(4).-P.325-327.
593. Ziganshina L., Studensova I., Garaev R.S. et al. Monophosphonates a new clacc of anti-inflammatory agents // Canadian J.Physiology Pharmacology.- 1994.-Vol.72.- Nl.-P.273.
594. Zimmerman J., Arnon R, Ligumski M. Acute upper gastrointestinol bleeding in Jerusalem 1988-1991: causes, characteristics and relation to nonsteroidal antiinflammatory drugs // Isr. J. Med. Sci.- 1993.- V.29.- P.292-297.