Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Фармакологическая коррекция нарушений микроциркуляции нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией

На правах рукописи

УДК:616.718-005-02 616 379-008.64-085 272 4

Ибрагимова Леана Магомедбеговна

Фармакологическая коррекция нарушений микроциркуляции нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией

14.00 05-Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ164423

Москва-2008

003164429

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор,

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Верткин

Аркадий Львович

Теблоев

Константин Иналович Автандилов Александр Георгиевич

Ведущее учреждение: Федеральное государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Защита состоится « 4» марта 2008 года в 13 часов на заседании диссертационного совета при ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

по адресу 127473, г. Москва, ул Делегатская д 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМСУ по адресу 125206, г Москва, ул Вучетича д. 10а

Автореферат разослан «О ^ _2008г

Ученый секретарь диссертационного Совета

д.м н , профессор В.М. Балуда

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

К наиболее частым осложнениям сахарного диабета (СД) относятся поражения периферической нервной системы, объединяющиеся в единый описательный термин - диабетическую полинейропатию (ДПН) Согласно решению международного консенсуса (Сан-Антонио, 1988) ДПН означает доказанную патологию, развивающуюся при СД с клиническими или субклиническими проявлениями (С В Котов, М А Лобов, 2000) при отсутствии других причин повреждения периферической нервной системы ДПН диагностируется в 30-90% у больных СД типа 2 (О С Левин, 2005) и подразделяется на фокальную и диффузную формы Диффузная ДПН может сопровождаться нарушением иннервацией ног или внутренних органов и обозначаться, соответственно, как дистальная симметричная и автономная вегетативная (М И Балаболкин, с соавт., 2003)

Согласно данным эпидемиологического исследования RDNS (Rochester Diabetic Neuropathy Study, 1995) дистальная симметричная форма ДПН встречается у 40-45% больных, в том время, как изменения автономной нервной системы - только у 6% (Г Р. Галстян, 2003)

Наиболее распространенной теорией появления ДПН является теория эндоневральной микроангиопатии (Л А Жукова, Т Ю Лебедев, 2003) При этом повреждение нервной ткани является следствием сосудистых нарушений в системе vasa nervorum (W Kane, 1990)

Поражение мелких сосудов при СД - диабетическая микроангиопатия (термин, введенный Н Burger в 1954 году), является патогномоничным и по данным М Д. Дибирова (2003) встречается у всех пациентов с СД типа 2 Наиболее значимые сосудистые изменения происходят в базальной мембране микрососудов и артериоло-венулярных шунтах (ОС Левин, 2005) Эндоневральная гипоксия в сочетании с расстройством углеводного обмена тормозит процессы биологического окисления, при этом активируются

J

оксидативные процессы, снижается ангиоксидантная защита и образование оксида азота (N0) В этой связи важную роль может играть антиоксидантное действие актовегина, обусловленное наличием у него высокой супероксиддисмутазной активности, которая активно участвует в каскадах ферментативных метаболических реакций, уменьшая проявления «окислительного стресса» и способствуя регенерации тканей

В исследовании Яворской В А, Гребенюк А В (2000) применение актовегина у пациентов с периферической формой ДПН в течение недели приводило к значительному уменьшению болевого синдрома, улучшению чувствительности проксимальных отделов и оживлению сухожильных рефлексов. Эти данные согласуются с исследованиями И А Строкова и соавт (2006)

В то же время в патогенезе микроциркуляторных нарушений при ДПН играют значение и нарушения полиолового обмена, в основе которого лежит метаболизация глюкозы в сорбитол и фруктозу под воздействием ферментов альдозоредуктазы и сорбитолдегидрогеназы Накопление сорбитола и фруктозы в нервных клетках вызывает осмотический дисбаланс и эндоневральный отек, что ведет к невральной дегенерации Другие метаболические изменения и, в частности, снижение скорости нервного проведения вследствие нарушения соотношение лактат/пируват, приводят к истощению содержание НАДФ и NO, что ведет к снижению скорости нервного проведения (Дедов И И, Шестакова М В, 2003) Поэтому для коррекции этих нарушений в клинике используются, так называемые, препараты метаболического действия и, в частности, а-липоевая кислота (М И. Балаболкин и соавт, 2003) По данным Верткина A JI и Зориной С А (2007) на фоне альфа-липоевой кислоты отмечалось улучшение клинических и нейрофизиологических показателей сенсорных и моторных систем без существенных изменений вегетативных параметров

Однако, несмотря на использование патогенетической терапии до сих пор сохраняется высокая степень инвалидизации больных, развитие гнойно-септических и других тяжелых осложнений дистальной ДПН Поэтому актуальным является поиск новых способов коррекции этих нарушений

Цель: определить эффективность комбинированной терапии а-липоевой кислоты и актовегина для коррекции микроциркуляторных нарушений нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией

Задачи:

1 Изучить клиническое и функциональное состояние периферической нервной системы, а также микроциркуляцию нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией

2 Оценить влияние а-липоевой кислоты и актовегина на клинические проявления диабетической дистальной полинейропатии

3 Провести сравнительную оценку влияния монотерапии а-липоевой кислоты и ее комбинации с актовегином на показатели микроциркуляции и состояние периферической нервной системы у больных диабетической дистальной полинейропатией

Научная новизна исследования:

Проведено изучение состояния микроциркуляторного русла нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией методом лазерной допплеровской флоуметрии При этом установлено, что для данной категории больных характерно увеличение показателей базального кровотока за счет венозного застоя По мере прогрессирования степени тяжести заболевания возникает избыточный уровень миогенного тонуса и снижение нейрогенного Эти изменения обеспечивают развитие последовательных патофизиологических нарушений, главными из которых

являются спазм гладкой мускулатуры артериол, прекапилляров и прекапиллярных сфинктеров, «паралич» венозного отдела микроциркуляции, открытие артериоло-венулярных шунтов, сброс крови через артериоло-венулярные шунты и феномен сосудистого «обкрадывания».

Впервые проведена работа по изучению влияния а-липоевой кислоты и актовегина на состояние микроциркуляции и функциональное состояние периферической нервной системы у больных диабетической дистальной полинейропатией При этом комбинация этих препаратов, благодаря воздействию на оба компонента активной регуляции микроциркуляторного русла, обеспечивает хороший клинический эффект Практическая значимость:

Обосновано преимущество применения комбинированной метаболической терапии для лечения диабетической дистальной полинейропатии При использовании данной схемы в течение двух недель уменьшается болевой синдром, жжение, онемение и покалывание в ногах, более, чем у половины больных

Выявлено, что применение различных схем лечения больных диабетической дистальной полинейропатии (монотерапия а-липоевой кислотой и ее комбинация с актовегином) не вызывает побочных эффектов

Метод лазерной допплеровской флоуметрии является информативным методом позволяющим оценить эффективность проводимой консервативной терапии у исследованной категории пациентов

Личный вклад автора в проведенное исследование:

На основании результатов анализа отечественной и зарубежной литературы автором предложено оригинальное направление корригирующей

терапии диабетической дистальной полинейропатии Самостоятельно были проведены набор 86 больных и динамичное наблюдение за ними

Всем пациентам лично диссертантом проводилась оценка эффективности консервативной терапии методом лазерной допплеровской флоуметрии, дополнительные исследования проводились узкими специалистами в присутствии диссертанта Также автором проведена статистическая обработка данных и сформулированы основные положения и выводы работы

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Степень тяжести диабетической дистальной полинейропатии зависит от выраженности нарушений микроциркуляции

2 Уменьшить проявления диабетической дистальной полинейропатии возможно используя медикаментозную комбинированную терапию а-липоевой кислотой с актовегином.

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей кардиологических, терапевтических и эндокринологического отделений, а также отделения дневного стационара поликлиники ГКБ№81 и ГКБ№50 при лечении больных сахарным диабетом типа 2, осложненного диабетической дистальной полинейропатией

Апробация работы:

Материалы диссертации обсуждены на международной конференции «Гемореология в макро - и микроциркуляции» (Ярославль, 2005), XXIX Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2007), IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием (Ярославль, 2007), на II конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная помощь» (Москва, 2007), на научно-практических конференциях хирургов, посвященной 70-летию кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ (2007) и 70-летию ГКБ№81 Департамента здравоохранения Москвы (2006) и на совместной

межклинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ, врачей ГКБ №50 Департамента здравоохранения Москвы

Публикации по материалам диссертации

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 4 в рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы, включающего 75 отечественных и 135 зарубежных источников Диссертация изложена на 90 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 9 рисунками

Содержание диссертации Характеристика обследованных больных, методы обследования и

лечения

В основу работы положены результаты обследования и лечения в стационаре 86 больных с СД типа 2, осложненного дистальной ДПН

Критериями включения в исследование являлись документированный СД типа 2 в стадии компенсации, диагностированная дистальная ДПН, возраст не старше 65 лет, добровольное информированное согласие на включение в исследование

Критериями исключения являлись СД типа 1, полинейропатия иного генеза, макроангиопатия нижних конечностей, стабильное повышение артериального давления, сопутствующая патология в стадии обострения, онкологические заболевания, ОИМ и ОНМК давностью < 6 месяцев до начала исследования, сердечная недостаточность П1-1У ФК по МУНА, почечная и печеночная недостаточность, зависимость от алкоголя и/или

наркотиков, психическое заболевание/недееспособность, беременность и лактация, непереносимость изучаемых препаратов в анамнезе.

Работа состояла из двух этапов: I этап - диагностика дистальной ДПН и оценка степени ее тяжести, а также состояния микроциркуляторного русла; II этап - коррекция выявленных нарушений с использованием парентерально вводимых препаратов: а-липоевой кислоты (тиогамма в дозе 600мг, WÖRWAG PHARMA, Германия) и актовегина в дозе 400мг (NYCOMED, Норвегия).

2 группа лечение тиогаммойс актовегином

Рис.1. Схема исследования.

Среди пациентов было 37 мужчин и 49 женщин (табл. 1), средний возраст и длительность СД типа 2 составили, соответственно, 57.4±3.6 и 12.1 ±1.8 лет, медикаментозно компенсированных по углеводному обмену (НЬА1 - 6.8±1.08%).

Средний индекс массы тела (ИМТ) и артериальное давление (САД и ДАД) соответствовали 31 4±2 4кг\м2, 132 79±2 8 мм рт ст и 78 75±2 5 мм рт ст

Из 86 человек у 58 (67 4%) - заболевание характеризовалось средней степенью тяжести, у 28 (32 5%) - тяжелой Для лечения СД у 36 пациентов (41 8%) использовались пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), у 27 (31 4%) - их комбинация с инсулином и у 23 (26 7%) - инсулинотерапия В качестве ПССП применялись препараты сульфанилмочевины, бигуаниды в виде монотерапии и их комбинации В работе использованы инсулины короткого действия - актрапид НМ, хумулин Р, инсуман рапид, среднего действия- протафан НМ, хумулин НПХ, инсуман базал, длительного действия - лантус

Из сопутствующих заболеваний у больных встречались артериальная гипертония (АГ), хронический пиелонефрит, различные хронические формы ишемической болезни сердца (ИБС), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (-ЯБ), желчнокаменная болезни (ЖКБ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и мочекаменная болезнь (МКБ) Гипотензивные препараты, которые принимали пациенты, принадлежали к группам ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов к ангиотензину II, селективных Ь-адреноблокаторов, антагонистов кальция (дигидропиридины, производные фенилалкиламинов. Препараты применялись в виде монотерапии и различных комбинаций

Как видно из таблицы 1, количество больных с АГ увеличивается по мере прогрессирования степени тяжести ДИН (р<0 05), а больных ИБС -существенно больше при тяжелой степени ДПН (р=0 05)

Таблица 1 Клиническая характеристика больных

Показатель Пациенты СД 2 п=86, (%) Умеренная ДПН п=26, (%) Выраженная ДПН п=30, (%) Тяжелая ДПН п=30, (%)

Пол Муж 37(43 0) 7(26 9) 17(56 6) 13 (43 3)

Жен 49(56 9) 9 (34 6) 24 (80 0) 16 (53 3)

Степень тяжести СД Средняя 58(67 4) 16 (61 5) 20 (66 6) 22 (73 3)

Тяжелая 28 (32 5) 3(115) 10(33 3) 15 (50 0)

1гр 1(12) 0 0 КЗ 3)

Инвалидность Игр 32 (37 2) 6 (23 0) 12 (40 0) 14 (46 6)

III гр 36 (41 8) 9(34 6) 10 (33 3) 17(56 6)

ПССП 36 (41 8) 23 (88 4) 12 (40 0) 1(3 3)

Терапия Инсулинотерапия 23 (26 7) 0 8(26 6) 15 (50 0)

Комбинированная 27 (31 4) 3(115) 10(33 3) 14 (46 6)

АГ 66(76 7) 13 (50 0) 23 (76 6)* 30(100)*

Сопутствующая патология Хронический пиелонефрит 58 (67 4) 11 (42 3) 25 (83 3) 22 (73 3)

ИБС 52 (60 5) 13 (50 0) 16 (53 3) 23 (76 6)*

Язвенная болезнь 6(6 9) 0 1(3 3) 5 (16 6)

ЖКБ 16(18 6) 5(19 2) 7(23 3) 4(13 3)

ХОБЛ 3(3 4) 0 1(3 3) 2(6 6)

МКБ 5(5 8) 1(3 8) 2(6 6) 2(6 6)

Обследование больных (табл 2,3) включало в себя использование шкал диагностики ДПН (ТБв и МБ IX) Общая шкала неврологических симптомов(Т88) оценивает 4 наиболее часто встречающиеся жалобы боль, жжение, онемение, парестезии В цифровом выражении шкала симптомов варьирует от 0 (нет симптомов) до 14 64 (все симптомы, почти постоянно)

Таблица 2 Основные жалобы больных

Жалобы Общее количество жалоб 1 группа п= 26, (%) 2 группа п =30, (%) 3 группа п=30, (%)

Боль в ногах 76 19(73 0) 27(90 0) * 30(100) *

Жжение в ногах 65 15(57 6) 20(66 6) * 30(100) *

Онемение в ногах 58 14(53 8) 19(63 3)* 25(83 3)*

Парестезии в ногах 52 14(53 8) 17(56 6)* 21(70 0) *

Отеки ног 46 12(46 1) 14(46 6) 20(66 7)*

Судороги ног 12 2(7 7) 7(23 3) 3(10 0)

Онемение в руках 12 3(115) 4(13 3) 5(16 6)

Тяжесть в ногах 11 3(115) 3(10 0) 5(16 6)

Боль в руках 1 0 0 1(3 3)

Примечание * - достоверность различий между группами (р<0,05)

С целью исключения поражения крупных артерий, как одной из частой причины развития микроангиопатии, всем больным проводилось ультразвуковое дуплексное сканирование с использованием аппаратуры Vivid 3 Expert Е 3394 фирмы «General Electric» (США)

По данным суточного мониторирования АД, которое проводилось с помощью монитора MEDITECK АВРМ 02/m (Meditech, Венгрия) пациентов со стабильным повышением АД выше 140/90 мм рт ст выявлено не было

Все пациенты, в зависимости от степени тяжести ДПН, были разделены на 3 группы сопоставимые по численности Как видно из табл 3, суммы баллов по шкалам диагностики полинейропатии Т8Б и N18 IX достоверно увеличиваются с увеличением степени тяжести ДПН (р<0 05)

Таблица 3 Значение шкал ТББ и №8IX

Значения шкал (баллы) 1 группа п=26 2 группа п= 30 3 группа п=30

Т88 3 99±0 84 8 30±2 10* 12 34±2.01*

N18 IX 8 75±1 07 10 27±2 09* 17 95±3 08*

Примечание * - достоверность различий между группами (р<0,05)

Для изучения состояния микроциркуляторного русла использовался метод лазерной допплеровской флоуметрии Для регистрации параметров МЦ использовался компьютеризованный лазерный допплеровский флоуметр ЛАКК-01 отечественного производства (НПП «ЛАЗМА»), с использованием базового световодного зонда для чрезкожных исследований микроциркуляции

Микроциркуляция изучалась на симметричных участках стоп и голеней, что позволяло уменьшить влияние субъективных факторов, в частности вариабельности АД, сердечного выброса Измерения проводились в области первого межпальцевого промежутка на стопах и на передней поверхности нижней трети голеней При этом регистрировались следующие показатели ЛДФ М- среднее арифметическое значение показателя микроциркуляции (ПМ) Этот показатель характеризует средний поток эритроцитов в единице объема ткани в зондируемом участке в интервале времени регистрации, измеряется в перфузионных единицах (пф ед), с-среднее квадратичное отклонение (СКО) от значения М [параметр Измеряется в перфузионных единицах (пф ед.) и характеризует временную

изменчивость микроциркуляции или колеблемость потока эритроцитов (флакс)], Kv- коэффициент вариации = с/М х100% (показатели М, о и Kv характеризуют базапьный кровоток) Также регистрировались амплитуды ритмических составляющих ЛДФ-сигнала AHF- колебания, обусловленные распространением в микрососуды со стороны путей оттока крови, связанных с дыхательными экскурсиями дыхательного насоса (со стороны вен), ACF-колебания пульсовой волны (со стороны артерий), вызываемые перепадами САД и ДАД (колебания, связанные с дыхательными экскурсиями и пульсовые колебания являются факторами пассивного механизма регуляции кровотока), HT - нейрогенный тонус, МТ - миогенный тонус (HT и МТ являются факторами активного механизма регуляции кровотока) и ПШ -показатель шунтирования Для расчетов миогенного нейрогенного тонуса и показателя шунтирования использовался спектральный компьютерный амплитудно-частотный анализ (АЧС), позволяющий неинвазивно оценить соотношение шунтового и нутритивного кровотока в микроциркуляторном русле Показатель шунтирования (ПШ) вычисляется по формуле ПШ=МТ/НТ Если значение ПШ<1, то это означает поступление значительного объема крови в нутритивное звено, а если >1, то происходит сброс крови через артериоло-венулярные шунты

Всем 86 пациентам была назначена а-липоевая кислота в дозе 600 мг в\в капельно 1 раз в сутки в течение 14 дней (1 группа), а 44 из них (методом случайной выборки) - в комбинации с актовегином в дозе 400 мг в\в капельно на 200 мл 0 9% физиологического раствора (2 группа), также в течение 14 дней 1 раз в сутки

Показатели, характеризующие состояние микроциркуляции у больных с ДПН, сравнивались с показателями, полученными у контрольной группы Контрольную группу составили 20 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу(12 женщин и 8 мужчин, средний возраст 47 0±2 8 лет)

Математическую и статистическую обработку полученных данных

осуществляли на персональном компьютере с использованием пакета программ STATISTICA версия 6 (компания StatSoft Inc,США,2001) Различия считали статистически достоверными при р<0 05

Результаты и их обсуждение.

После проведенного лечения (табл 4) количество больных, которые предъявляли жалобы на боли и жжения в ногах, уменьшилось, соответственно, в 1 группе на 45 2% (с 37 человек до 18) и 38 1% (с 32 до 16) (р=0.05), а во второй - на 63 6% (с 39 до 11) и 54 6% (с 33 до 9), соответственно (р<0.05) Количество больных с жалобами на онемение и покалывание в ногах уменьшилось в 1 группе, соответственно, на 35 8% (с 28 человек до 13) и 28 6% (с 25 до 13), а во 2 - на 56 8% (с 30 до 5) и 40 9% (с 27 до 9), соответственно (р<0 05)

Таблица 4 Динамика жалоб больных на фоне лечения

Жалобы 1 группа а-липоевая кислота 2 группа а-липоевая кислота +актовегин

до лечения п= 42, (%) после лечения п=42, (%) до лечения п=44, (%) после лечения п=44,(%)

Боль в ногах 37(88 0) 18(42 8)* 39(88 6) 11(25 0)*

Жжение в ногах 32(76 1) 16(38 0)* 33(75 0) 9(20 4)*

Онемение в ногах 28(66 7) 13(30 9)* 30(68 1) 5(11 3)*

Парестезии в ногах 25(59 5) 13(30 9)* 27(61 3) 9(20 4)*

Отечность ног 24(57 1) 10(23 8)* 22(50 0) 4(9 1)*

Судороги ног 5(119) 4(9 5) 7(15 9) 3(6 8)

Онемение в руках 5(11 9) 2(4 7) 7(15 9) 1(2 2)

Тяжесть в ногах 6(14 2) 3(7 1) 5(11 3) 2(4 5)

Боль в руках 0 0 1(2 2) 0

Примечание *( р <0,05) - достоверность различий до и после лечения

Больных отмечавших отечность нижних конечностей уменьшилось в 1 группе на 33 3% (с 24 человек до 10), а во 2 - на 40 9% (с 22 до 4 человек) Что касается больных с жалобами на судороги ног, то их количество в процессе лечения не изменилось

Таким образом, на фоне лечения был отмечен хороший субъективный эффект в обеих группах больных Это проявлялось уменьшением болевого синдрома, жжения, онемения и покалывания в ногах, более, чем у половины больных Не менее, чем у трети пациентов исчезала или уменьшалась отечность ног В то же время лучшие клинические результаты были достигнуты в группе пациентов, получавших комбинированную терапию

Среднее значение TSS до лечения составляло 10 7±2 3 баллов, после лечения - их количество достоверно уменьшилось до 8 4±1 3 (р<0,05) В то же время более существенная динамика произошла во второй группе, где на фоне комбинированной терапии среднее значение сумм баллов по шкале TSS до лечения составило 11 7±2 3, а после - 4 3±1 3 (р<0,05)

Среднее значение шкалы NIS LL до лечения в 1 группе составило

17 5±12, после проведения терапии сумма баллов по шкале NIS LL достоверно уменьшилась до среднего значения 15 5±1 1 (р<0,05). Во 2 группе отмечены более выраженные результаты средний балл до лечения составил

18 3±2 1, после -12 6±1 3 (р<0,05)

Таким образом, 2-х недельная терапия в обеих группах оказалась высокоэффективной, однако по средним значениям обеих шкал (TSS и NIS LL) преимущественным позитивным влиянием на функциональное состояние периферической нервной системы оказывает комбинация а-липоевой кислоты с актовегином

Как видно из табл 5 при сравнении параметров, характеризующих микроциркуляцию, оказалось, что увеличение базального кровотока отмечено только у больных с СД типа 2 При этом максимальные его

значения соответствовали более тяжелой степени ДПН (г=0 03) Полученные данные свидетельствуют о нарушении венозного оттока, выявленного у данных пациентов, по мере прогрессирования ДПН В цифровом формате это характеризуется увеличением уровня АШ7 - колебаний (р<0 05)

Таблица 5 Состояние микроциркуляторного русла в зависимости от степени тяжести ДПН

Показатель Контрольная 1 группа 2 группа 3 группа

группа, п=20 п=26 п=30 п=30

М 1 56±0 04 1 59±0 05 1 88±0 05** 2 31±0 07**

а 0 41±0 09 0 40±0 06 0 99±0 09** 1 31±0 08**

Kv 18 36±3.16 28 76±6 60* 43 37±8 24** 52.62±9 17**

AHF 0 28±0 04 0 30±0 04* 0 35±0 03** 1 23±0 03**

ACF 018±0 08 0 22±0 04 0 34±0 01** 0 73±0 04**

МТ 3 45±0 12 4 97±0 12* 5 55±0 18** 6 99±0 14**

НТ 4 08±0 18 4 27±0 16 3 30±0 17** 2 25±0 16**

пш 0 87±0 14 1 24±0 98* 2 52±0 01** 3 34±0 20**

Примечание n-число больных, *- достоверность различий между группами (р<0,05), **- достоверность различий по сравнению с контрольной группой (р<0,05)

При этом было отмечено также снижение уровня НТ пропорционально степени тяжести ДПН Можно полагать, что следствием этого является, во-первых, так называемый, «паралич» венозного отдела микроциркуляции, приводящего к явлениям венозного застоя и, во-вторых, открытие артериоло-венулярных шунтов

Эти изменения сопровождались у больных ДПН увеличением уровня миогенного тонуса, под влиянием которого находится функция артериол, прекапилляров и прекапиллярных сфинктеров Последнее обеспечивает меньший приток крови в капилляры, снижение капиллярного кровотока с развитием или усугублением метаболических нарушений

Как уже было отмечено показатель шунтирования равен отношению миогенного тонуса к нейрогенному, то есть чем ниже НТ и выше МТ тем выше его значение По сравнению с контрольной группой у пациентов с ДПН выявлено достоверное (р<0 05) увеличение ПШ, прогрессируя по мере увеличения степени тяжести полинейропатии

Патофизиологическое значение этих изменений заключается в том, что у больных с ДПН происходит сброс крови из артериол напрямую к венулам минуя капилляры, через открытые артериоло-венулярные шунты, т е по пути наименьшего сопротивления, что вызывает "феномен обкрадывания" в окружающих тканях Эти сосуды относят к сосудам микроциркуляции с морфологической точки зрения, нежели с физиологической, так как они не участвуют в функции транскапиллярного обмена веществ При этом возникший венозный застой способствует выходу плазмы в мягкие ткани и появлению у этих больных субфасциального нейропатического отека нижних конечностей

Уровни показателей базального кровотока (М, о, Ку) как и параметры, характеризующие работу пассивных механизмов регуляции микроциркуляции (АШ3, АСБ), после терапии в обеих группах достоверно уменьшились (табл 6) Однако, как видно из таблицы, у пациентов получавших комбинированную метаболическую терапию эта динамика была более выражена В группе больных, получавших монотерапию препаратом а-липоевой кислотой, улучшение состояния микроциркуляции обусловлено достоверным увеличением уровня нейрогенного тонуса на 29%, а в группе больных получавших комбинированную метаболическую терапию, улучшение микроциркуляции происходит за счет достоверного увеличения

уровня нейрогенного тонуса на 50% Значение МТ в 1 группе достоверно не изменился(р>0 05),однако, во 2 группе, уровень миогенного тонуса уменьшился на 41% Показатель шунтирования в 1 и во 2 группах уменьшился в 1 4 раза и в 2 3 раза соответственно

Таблица 6 Динамика показателей микроциркуляции до и после лечения

Показатель а-липоевая кислота а-липоевая кислота +актовегин

до лечения п =42 после лечения п=42 до лечения п =44 После лечения п=44

М 2 18±0 07 2 13±0 08* 2 23±0 06 2 09±0 05*

о 1 19±0 07 1 15±0 04* 1 20±0 04 0 97±0 02*

КУ 42 54±6 54* 37 44±5 53* 38 29±4 49 32 42±4.34*

АНТ 1 16±0 07 1 12±0 03 1.14±0 07 0.88±0 04*

АСР 0 68±0 03 0 56±0.08 0 72±0 08 0 48±0 08*

МТ 4 44±0 34 4 38±0 52 4 56±0 46 3 23±0 32*

нт 218±0 28 3 08±0 26* 216±0 32 3 24±0 36*

пш 2 88±0 04 1 98±0 05* 2 91±0 08 1 36±0 07*

Примечание *- достоверность различий в каждой группе после лечения (р<0,05)

В заключении можно констатировать, что у пациентов с ДПН имеются выраженные нарушения микроциркуляторного русла нижних конечностей, степень выраженности которых зависит от тяжести полинейропатии Комбинированная терапия а-липоевой кислоты с актовегином высоко эффективна, поскольку осуществляет коррекцию обоих компонентов регуляции микроциркуляторного русла

Выводы

1 Метод лазерной допплеровской флоуметрии позволяет объективно оценить состояние микроциркуляторного русла нижних конечностей у больных с дистальной диабетической полинейропатией

2 Прогрессирование симптомов дистальной диабетической нейропатии является отражением последовательного развития каскада патофизилогических изменений микроциркулятрного русла, приводящего в конечном итоге к спазму гладкой мускулатуры артериол, прекапилляров и прекапиллярных сфинктеров, «параличу» венозного отдела микроциркуляции, открытию артериоло-венулярных шунтов и феномену сосудистого «обкрадывания»

3 Комбинированная терапия а-липоевой кислоты и актовегина, благодаря метаболическому и антиоксидантному воздействию обеспечивает улучшение микроциркуляции у больных диабетической дистальной нейропатией

4 Патогенетическая терапия диабетической дистальной нейропатии в короткие сроки (в течение двух недель) обеспечивает выраженное клиническое улучшение состояния большинства больных

Практические рекомендации

1 Всем больным с диабетической дистальной полинейропатией целесообразно проводить лазерную допплеровскую флоуметрию, которая является информативным методом оценки состояния микроциркулятрного русла и контроля за эффективностью лечения

2 При выборе тактики лечения больных с диабетической дистальной полинейропатией предпочтительно использовать комбинацию а-липоевой кислоты и актовегина

Список работ опубликованных по теме диссертации

1 Верткин AJI, Ибрагимова ЛМ//Фармакологическая коррекция микроангиопатии у больных с диабетической нейропатией//Материалы международной конференции «Гемореология в макро - и микроциркуляции» - Ярославль 2005, стр 153

2 Ибрагимова Л М, Наумов А.В //Применение Актовегина у больных с сахарным диабетом//Журнал Неотложная терапия 2005, №3-4, стр 108112

3. Ткачева О.Н., Зорина С.А., Хайбулина Э.Т., Ибрагимова Л.М.,

Полупанова Ю.С., Верткин А.Л.. //Диабетическая автономная нейропатия: распространенность, патогенез, лечение//. Журнал: Русский медицинский журнал. 2005, том 13, № 20, стр.34-35.

4 Верткин А Л, Демидов Н А , Полупанова Ю С , Микаберидзе Э Н, Ибрагимова Л М, Хайбулина Э Т, Кривцова С В , Кожушков А И, Кондрашкина О В, Ермачек Е А //Распространенность эректильной дисфункции и ее связь с сердечно-сосудистой патологией у больных сахарным диабетом//Журнал Consilium Medicum 2005,том 7,№11,стр 973979.

5 Зорина С А, Окнин В Ю , Хайбулина Э Т , Кожушков А И, Кривцова Е В , Микаберидзе Э Н, Ибрагимова Л М, Пироева К Э , Полупанова Ю С , Верткин А Л //Метаболическая фармакотерапия больных сахарным диабетом 1 и 2 типов с эректильной дисфункцией и вегетативной нейропатией// Журнал Терапевт 2006, №10,стр 59-66

6. Ткачева О.Н., Новикова И.М., Ибрагимова JI.M., Микаберидзе Э.Н., Е.В. Удовенко// Сахарный диабет 2 типа: малоизвестные факты и прогноз/Журнал: Ремедиум. 2007, февраль, 1447-1450.

7 Ибрагимова JIМ //Состояние микроциркуляторного русла у больных с диабетической дистальной симметричной нейропатией//Сборник трудов XXIX Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва 2007,стр 139-141

8 Габибуллаев А Ф, Саидов М А, Ибрагимова JI М //Выбор метода лечения трофических язв нижних конечностей// Сборник трудов

XXIX Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва 2007,стр 62-63.

9 Дибиров М Д, Ибрагимова JI М //Лечение длительно незаживающих ран при диабетической полинейропатии//Материалы IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием - Ярославль 2007, стр 28-31

10 Дибиров МД, Терещенко С А Ибрагимова Л М//Специализированная помощь при гнойно-некротических осложнениях синдрома диабетической стопы//Материалы II конгресса московских хирургов «Неотложная и специализированная помощь» Москва 2007, стр 2526

11.Дибиров М.Д., Терещенко С.А., Ибрагимова Л.М.//Реконструктивные операции при диабетической ангиопатии// Журнал: Ангиология и сосудистая хирургия. 2007г, №2,стр.49-51.

12.Брискин Б.С., Кузнецов Е.В., Ибрагимова Л.М.//Физические методы в лечении больных с осложненными формами синдрома диабетической стопы//Журнал: Хирург.2007,№10,стр.59-64.

13 Дибиров МД, Брискин БС, Дибиров А А, Исхакова ПИ., Ибрагимова Л М //Хирургическое лечение гнойно-некротических осложнений //Журнал Московский Академический Журнал 2007,том7, №3,стр 68-70

14Дибиров МД, Баженов М.С, Исхакова ПИ, Ибрагимова Л М //Лечение критической ишемии при диабетической макроангиопатии//Материалы Научно-практической конференции хирургов, посвященной 70-летию кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии 2007,стр 354-355

15 Дибиров МД, Баженов МС, Ибрагимова Л М//Лечение критической ишемии при диабетической макроангиопатии//Материалы Научно-практической конференции посвященной 70-летию ГКБ№81

Заказ № 346. Объем 1 п. л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы

К наиболее частым осложнениям сахарного диабета (СД) относят поражения периферической нервной системы, объединяющиеся в единый описательный термин - диабетическую полинейропатию (ДПН). Согласно решению международного консенсуса (Сан-Антонио, 1988) ДПН означает I доказанную патологию, развивающуюся при СД с клиническими или субклиническими проявлениями при отсутствии других причин повреждения периферической нервной системы [47,97]. ДПН диагностируется у 30-90% больных СД типа 2 и подразделяется на фокальную и диффузную формы[44]. Диффузная ДПН может сопровождаться нарушением иннервации ног или внутренних органов и обозначаться, соответственно, как дистальная симметричная и автономная (вегетативная) полинейропатия [11ДЗ].

Согласно данным эпидемиологического исследования RDNS (Rochester Diabetic Neuropathy Study, 1995) дистальная симметричная форма ДПН встречается у 40-45% больных, в том время, как изменения автономной нервной системы - только у 6% [18,106,109].

Наиболее распространенной теорией появления ДПН является теория эндоневральной микроангиопатии [32]. При этом повреждение нервной ткани является следствием сосудистых нарушений в системе vasa nervorum (Kane W., 1990). Поражение мелких сосудов при СД - диабетическая микроангиопатия (термин, введенный Burger Н.в 1954 году), является патогномоничным и по данным Дибирова М.Д. встречается у всех пациентов СД типа 2 [29]. Наиболее значимые сосудистые изменения происходят в базальной мембране микрососудов и артериоло-венулярных шунтах [44].

Эндоневральная гипоксия в сочетании с расстройством углеводного обмена тормозит процессы биологического окисления, при этом активируются оксидативные процессы, снижается антиоксидантная защита и образование N0. В этой связи важную роль может играть антиоксидантное действие актовегина, обусловленное наличием у него высокой супероксиддисмутазной активности, которая активно участвует в каскадах ферментативных метаболических реакций, уменьшая проявления «окислительного стресса» и способствуя регенерации тканей [60,64,124].

В исследовании Яворской В.А., Гребенюк A.B. (2000) применение актовегина у пациентов с периферической формой ДПН в течение недели приводило к значительному уменьшению болевого синдрома, улучшению чувствительности проксимальных отделов и оживлению сухожильных рефлексов. Эти данные согласуются с исследованиями Строкова И.А. и соавт. (2006)[66,75].

В то же время в патогенезе микроциркуляторных нарушений при ДПН имеют значение и нарушения полиолового обмена, в основе которого лежит метаболизация глюкозы в сорбитол и фруктозу под воздействием ферментов альдозоредуктазы и сорбитолдегидрогеназы. Накопление сорбитола и фруктозы в нервных клетках вызывает осмотический дисбаланс и эндоневральный отёк, что ведёт к невральной дегенерации. Другие метаболические изменения и, в частности, снижение скорости нервного проведения вследствие нарушения соотношение лактат/пируват, приводят к истощению содержание НАДФ и NO, что ведёт к снижению скорости нервного проведения [26,28,82]. Поэтому для коррекции этих нарушений в клинике используются, так называемые, препараты метаболического действия и, в частности, а-липоевая кислота [13,](М.И. Балаболкин и соавт.,

2003). По данным Вёрткина А.Л. и Зориной С.А. (2007) на фоне терапии альфа-липоевой кислотой отмечалось улучшение клинических и нейрофизиологических показателей сенсорных и моторных систем без существенных изменений вегетативных параметров.

Однако, несмотря на использование патогенетической терапии, до сих пор сохраняется высокая степень инвалидизации больных, развитие гнойно-септических и других тяжелых осложнений дистальной ДПН. Поэтому актуальным является поиск новых способов коррекции этих нарушений.

Цели и задачи планируемого исследования

Цель: определить эффективность комбинированной терапии а-липоевой кислоты и актовегина для коррекции микроциркуляторных нарушений нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией

Задачи:

1. Изучить возможности метода лазерной допплеровской флоуметрии в оценке нарушений микроциркуляции нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией.

2. Определить функциональное состояние периферической нервной системы, а также микроциркуляцию нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией.

2. Оценить влияние а-липоевой кислоты и актовегина на клинические проявления диабетической дистальной полинейропатии.

3. Провести сравнительную оценку влияния монотерапии а-липоевой кислоты и ее комбинации с актовегином на показатели микроциркуляции и состояние периферической нервной системы у больных диабетической дистальной полинейропатией.

Научная новизна исследования:

Проведено изучение состояния микроциркуляторного русла нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией методом лазерной допплеровской флоуметрии. При этом установлено, что для данной категории больных характерно увеличение показателей базального кровотока за счет венозного застоя. По мере прогрессирования степени тяжести заболевания возникает избыточный уровень миогенного тонуса и снижение нейрогенного. Эти изменения обеспечивают развитие последовательных патофизиологических нарушений, главными из которых являются спазм гладкой мускулатуры артериол, прекапилляров и прекапиллярных сфинктеров, «паралич» венозного отдела микроциркуляции, открытие артериоло-венулярных шунтов, сброс крови через артериоло-венулярные шунты и феномен сосудистого «обкрадывания».

Впервые проведена работа по изучению влияния а-липоевой кислоты и актовегина на состояние микроциркуляции и функциональное состояние периферической нервной системы у больных диабетической дистальной полинейропатией. При этом комбинация этих препаратов, благодаря воздействию на оба компонента активной регуляции микроциркуляторного русла, обеспечивает хороший клинический эффект.

Практическая значимость:

Обосновано преимущество применения комбинированной метаболической терапии для лечения диабетической дистальной полинейропатии. При использовании данной схемы в течение двух недель уменьшаются болевой синдром, жжение, онемение и покалывание в ногах, более чем у половины больных.

Выявлено, что применение различных схем лечения больных диабетической дистальной полинейропатией (монотерапия а-липоевой кислотой и ее комбинация с актовегином) не вызывает побочных эффектов.

Метод лазерной допплеровской флоуметрии является информативным методом позволяющим оценить эффективность проводимой консервативной терапии у исследованной категории пациентов.

Личный вклад автора в проведенное исследование:

На основании результатов анализа отечественной и зарубежной литературы автором предложено оригинальное направление корригирующей терапии диабетической дистальной полинейропатии. Самостоятельно были проведены набор 86 больных и динамичное наблюдение за ними. Всем пациентам лично диссертантом проводилась оценка эффективности консервативной терапии методом лазерной допплеровской флоуметрии, дополнительные исследования проводились узкими специалистами в присутствии диссертанта. Также автором проведена статистическая обработка данных и сформулированы основные положения и выводы работы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Степень тяжести диабетической дистальной полинейропатии зависит от выраженности нарушений микроциркуляции.

2. Уменьшить проявления диабетической дистальной полинейропатии возможно используя медикаментозную комбинированную терапию а-липоевой кислотой с актовегином.

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей кардиологических, терапевтических и эндокринологического отделений, а также отделения дневного стационара поликлиники ГКБ№81 и ГКБ№50 при лечении больных сахарным диабетом типа 2, осложненного диабетической дистальной полинейропатией.

Апробация работы:

Материалы диссертации обсуждены на международной конференции «Гемореология в макро - и микроциркуляции» (Ярославль, 2005), XXIX Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2007), IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием (Ярославль, 2007), на II конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная помощь» (Москва, 2007), на научно-практических конференциях хирургов, посвященной 70-летию кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ (2007) и 70-летию ГКБ№81 Департамента здравоохранения Москвы (2006) и на совместной межклинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ, врачей ГКБ №50 Департамента здравоохранения Москвы.

Публикации по материалам диссертации:

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 4 в журналах и изданиях рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы, включающего 75

Выводы

1. Метод лазерной допплеровской флоуметрии позволяет объективно оценить состояние микроциркуляторного русла нижних конечностей у больных с диабетической дистальной полинейропатией.

2. Прогрессировать симптомов диабетической дистальной полинейропатии является отражением последовательного развития каскада патофизилогических изменений микроциркуляторного русла, приводящего в конечном итоге к спазму гладкой мускулатуры артериол, прекапилляров и прекапиллярных сфинктеров, «параличу» венозного отдела микроциркуляции, открытию артериоло-венулярных шунтов и феномену сосудистого «обкрадывания».

3. Комбинированная терапия а-липоевой кислоты и актовегина, благодаря метаболическому и антиоксидантному воздействию обеспечивает улучшение микроциркуляции у больных диабетической дистальной полинейропатией.

4. Патогенетическая терапия диабетической дистальной полинейропатии в короткие сроки (в течение двух недель) обеспечивает выраженное клиническое улучшение состояния большинства больных.

Практические рекомендации

1. Всем больным с диабетической дистальной полинейропатией целесообразно проводить лазерную допплеровскую флоуметрию, которая является информативным методом оценки состояния микроциркулятрного русла и контроля эффективности лечения.

2. При выборе тактики лечения больных с диабетической дистальной полинейропатией предпочтительно использовать комбинацию а-липоевой кислоты и актовегина.