Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность производных пурина и ксантина

^ А

Дзугаев Алан Казбекович

УДК 615.211.615.225 615.254.615.276

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА И КСАНТИНА

14.0025 - Фармакологи*

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учевой степени кандидата медицинских наук

Москва -1997

Работа выполнена на кафедре фармакологии Московского медицинского стоматологического института (ректоракад. РАМН Соколов Е.И.) и кафедре фармакотерапии с фармакохинетикой Украинской фармацевтической академии (Черных В.П.).

Научный руководитель - академик МАИ, доктор медицинских наук,

профессор Ю.Ф. Крылов Научный консультант - академик АНТК Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор фармацевтических наук, профессор Б.А.Самура Официальные оппоненты - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор

В.КЛепахин, д.м.н., профессор М.Э. Каминка

Ведущая организация - НИИ Фармакологии РАМН Защита диссертации состоится « « 1997 года

в часов на заседании диссертационного совета Д 084.08.01 Московского медицинского стоматологического института (103472, г. 1осква, ул. Долгоруковская, 18, строение 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММСИ ( ул. учетича, 10а).

Автореферат разослан« « 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор ЛЛ.Кириченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТ.

Актуальность теми. Важной проблемой современной фармаколог ческой науки является создание новых, более эффективных лекарственнь средств для лечения заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы.

Роль одного из главных источников новых лекарственных препарате в настоящее время принадлежит целенаправленному синтезу веществ.

В последние 20 лет большое внимание уделяется полученш синтетических производных пурина и ксантина. Как известно, метаболит, пуринового и ксантинового ряда оказывают влияние на возбудимы мембраны и участвуют в физиологических регуляторных процессах. И участие может реализоваться через различные механизмы (активизация ингибация ферментов, рецепторный агонизм-антагонизм и др.) Поэтому . точки зрения отечественных и зарубежных ученых, поиск биологическ. активных веществ в ряду производных ксантина, (пурина) уже давши! медицине много высокоэффективных препаратов (кофеин, теобромин теофиллин, пентоксифиллин и др.) бесспорно перспективен.

Работа выполнена по проблеме «Фармакология и фармация» в рамка* целевой программы создания более эффективных и малотоксичных сердечно-сосудистых средств для проведения успешной фармакотерапии, в соответствии с планами научно-исследовательских работ Московского медицинского стоматологического института, Украинской фармацевтической академии, Запорожского государственного университета.

Цель и задачи исследования. Целью исследования было проведение фармакологического скрининга впервые синтезированных производных пурина и ксантина и отбор для доклинического изучения наиболее активных соединений, обладающих депримирующей, гипотензивной, диуретачекой активностями.

Для достижения поставленной цели решили следующие задачи:

1.Теоретически (с помощью комплекса программ «ОРАКУЛ» - оптим. алгоритм констр. и усоверш лекарств) рассчитали (спрогнозировали) возможные виды фармакологической активности впервые синтезированных

' производных пурина и ксантина.

2. На основании результатов компьютерного прогнозирования провели экспериментальный скрининг данных производных.

3. Среди исследованных веществ отобрали наиболее активные соединения, обладающие диуретической и гипотензивной активностями.

4. Провели доклиническое изучение специфической эффективности и безопасности наиболее действенного вещества с целью представления материалов в Министерство Здравоохранения РФ и Украины для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

Научная новизна исследований. Впервые для 40 новых производных пурина и ксантина с помощью комплекса программ «ОРАКУЛ» проведен прогноз видов фармакологической активности и изучена ее зависимость от химической структуры. Установлены некоторые новые особенности химической структуры, определяющие фармакологическую активность производных пурина и ксантина. Отобраны наиболее активные вещества с выраженным влиянием на функцию почек и сердечно-сосудистую систему. Одно из них - гидроксиэтанаминная соль пуринил-6-тиоуксусной кислоты (условное название - «этокситиопурин») изучено в соответствии с требованиями Министерства Здравоохранения по показателям специфической активности и безопасности.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований установлены некоторые новые закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду производных пурина и ксантина и даны рекомендации химикам-синтетикам

для рационального проведения дальнейшего целенаправленного синтеза ] этом классе соединений.

Результаты доклинического изучения гидроксиэтаминной сол> пуринил-6-тиоуксусной кислоты, обладающей диуретической и гипотен 'зивной активностью, будут использованы при составлении нормативно! документации на новое фармакологической средство для представления I МЗ РФ и Украины.

Данные структурно-фармакологического анализа производных пурин, и ксантина используются при проведении научных исследований и I учебном процессе на кафедре фармакологии Московского медицинскоп стомато-логического института, кафедрах фармакологии, фармакотерапии органи-ческой и неорганической химии Украинской Фармацевтическо! Академии и Запорожского Государственного Медицинского Университета.

Апробация работы. Основные фрагменты работы докладывались н; международной научно-практической конференции «Современные аспекть создания, исследования и апробации лекарственных средств» (Харьков

1995), итоговой научной конференции Украинской фармацевтической академии (Харьков, 1996), научно-практической конференции Украинской фармацевтической академии, посвященной 75-летию УкрФА (Харьков

1996), международной научно-практической конференции «Лекарства человеку» (Харьков, 1996).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано ' печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена нг 162 страницах машинописного текста, иллюстрированного 27 таблицами > 14 рисунками и включает введение, пять глав, заключение, выводы. Библиография содержит 225 источников, в том числе 121 отечественных I 104 зарубежных.

б

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты изучения зависимости фармакологической активности от имической структуры и физико-химических свойств впервые синтези-эванных производных пурина и ксантина;

- данные по изучению специфической активности и безопасности вдроксиэтанаминной соли пуринил-6-тиоуксусной кислоты, обладающей 1уретической и гипотензивной активностью.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Современные достижения в изучении лекарственных средств и создание фармакологически активных веществ в ряду производных ксантина

В обзоре литературы проведен анализ результатов применения в актическом здравоохранении лекарственных препаратов ксантинового ща, а также дан анализ экспериментальных исследований, посвященных исканию биологически активных веществ в ряду производных пурина и штина. Показана перспективность поиска нейротропных, сердечно-¡удистых, диуретических, а возможно и других средств в этом классе лических веществ.

2. Материалы и методы исследования

В качестве объекта исследования были использованы 40 впервые тезированных производных пурина и 7,8-дизамещенных ксантина с.1). Синтез всех изученных химических соединений был осуществлен на едре органической химии Запорожского госу-дарственного ицинского университета под руководством доктора фармацевтических к, профессора Б.А.Прийменко.

Строение производных пурина и ксантина

Структура 1 Производные пурина

Структура 2 7,8-дизамещенные ксантина

Лп

«К

(соединения 1-14) Рис.1

(соединйЬия 15-40)

Данные вещества представляют собой белые или с желтоватым оттенком вещества горького вкуса, без запаха, растворимые в воде, диоксане, диметилформамиде (ДМФА), трудно растворимые в этаноле, практически не растворимые в эфире, хлороформе, ацетоне.

Трудно растворимые соединения применяли в виде тонкодисперсной водной суспензии, стабилизированной твином-80, который представляет собой продукт оксиэтилирования моноолеата сорбита« а.

Фармакологическую активность новых веществ сравнивали с таковой известных лекарственных препаратов: аминазин, кофеин-бензоат натрия, фенобарбитал, анальгин, вольтарен, папаверин гидрохлорид, клофелин, гипотиазид, фуросемид, адиурекрин и др. (каждый из эталонов отвечал требованиям действующих фармаколейных статей).

Фармакологическая активность впервые синтезированных производных пурина и ксантина исследовалась в объеме фармакологического скринингу по направлениям, определившимся в результате компьютерного прогноза.

Общее действие и острую токсичность изучали на интактных белых нелинейных мышах. ЛДзо рассчитывали по методу Кербера. Нейротропную активность устанавливали с помощью теста взаимодействия исследуемых

веществ с барбитуратами и аналептиками. Оценку транквилизирующего действия проводили на основании изменения' порогов эмоционального реагирования при электроболевом раздражении. Анальгетический эффект тестировали по методам «уксусных корчей» и горячей пластинки. Противовоспалительная активность фиксировалась на модели экспериментального формалинового отека. Влияние на системное артериальное давление и сократительную функцию миокарда изучали в острых опытах на наркотизированных (этаминал-натрий) кошках. Для выяснения некоторых сторон механизма гипотензивного действия провели дополнительные опыты с использованием методики сосудов изолированного уха кролика по методу Кваркова-Писемского. Диуретическую активность определяли на белых крысах популяции Вистар по методу Е.Б.Берхина (1977 г.). Количество электролитов в моче устанавливали с помощью пламенной фотометрии (ПАЖ-2). Уровень креатинина в моче оценивали по Фолина (фотоэлектро-колорнметрия при длине волны 508 мкм): калибровочный график строили по модельным растворам креатинина с концентрациями от 0,1 до 2,5 мг%. Объем внутрисосудистой жидкости определяли с помощью синего Эванса (Т-1824).

Дополнительно для этокситиопурина в соответствии с методическими рекомендациями Фармакологического Комитета в хронических экспериментах изучено влияние на питьевую возбудимость, спонтанный диурез, экскрецию креатинина и электролитов. На фоне длительного введения этокситиопурина определен объем внутрисосудистой жидкости и концентрации электролитов в плазме.

Результаты всех фармакологических экспериментальных исследований подвергались программной вариационно-статистической обработке. Достоверность полученных результатов была принята при уровне вероятности результатов Р < 0,05.

Всего в опытах использовано 2410 лабораторных животных, в том числе 1240 белых мышей (беспородных), ИЗО белых крыс (Вистар), 30 кошек , 10 кроликов (Шиншилла).

3. Компьютерное прогнозирование видов фармакологической активности производных пурина и ксантина

Компьютерное прогнозирование спектра фармакологической активности впервые синтезированных производных пурина и ксантина было проведено с помощью комплекса программ «ОРАКУЛ» со статистически достоверными признаками-дескрипторами. Результаты компьютерного прогноза оценивали с помощью коэффициента доверия (Кд) и коэффициент« эффективности (К,). Величины коэффициентов Кд и К, давали дополнительную информацию для качественной оценки компьютерного прогноза видов фармакологической активности.

Компьютерное прогнозирование 40 новых веществ показало, что дш большинства соединений вероятно проявление следующих видов фармако логической активности: психостимулирующей, вазодиляторной, против© аритмической, противовоспалительной, противосудорожной, гипотензивной , диуретической.

На основании компьютерного прогноза мы сочли целесообразны* ■ изучить влияние синтезированных веществ на нервную и сердечно

! сосудистую системы, а также на функцию почек.

! 4. Структурно-фармакологический анализ зависимости

, фармакологической активности от химической структуры

I

в ряду производных пурина н ксантина

Подбор тестов для изучения фармакологической активности исследуемых веществ осуществляли на основании компьютерного прогноза и имеющихся литературных данных о биологической активности близких по структуре химических соединений.

Результаты изучения острой токсичности показали, что все 40 производных малотоксичны.

Острая токсичность гомологов пурина находится в интервале от 196,8 до 840 мг/кг. Наиболее токсичным (ЛДзд 196,8 мг/кг) оказалось соединение 14, которое содержит во 2-ом положении атом хлора, а в 6-ом -метил ад статный заместитель.

В ряду 7,8-дизамещенных ксантина (соед. 15-40) наименее токсично ЛД» 945мг/кг вещество 23, содержащее в 7-ом положении атом водорода, а в 8-ом - уреид П-метилсульфаниловой кислоты.

В целом, в ряду производных пурина токсичность возрастает при введении в 6-ое положение пуринового бицикла этилового соединения (4,5) эфира уксусной кислоты или метилового соединения (14), а в ряду 7,8-дизамещенных ксантина • в 8-ое положение бензодиазолил-2-тиометильного соединения (36) или бензиламинометильного соединения (20) радикалов.

Нейротропная активность. Большинство веществ потенцируют действие барбитуратов, хотя некоторые из них оказывают пробуждающий эффект. Наиболее выраженным депримирующим действием (увеличивают продолжительность наркотического сна на 63,2-109,2%, превосходят нейролептическую эффективность аминазина на 6-52%) обладают соединения 9, 19-22, 29 и 35. Так соединение 9 удлиняет этаминал-натриевый сон на 63,2%. Однако, замена в 6-ом положении пуриного бицикла морфолиноамидацетатного (9) радикала на этиловый эфир уксусной кислоты (4,5) или гидроксиэтанаминоацетатную группу (10) приводит к появлению пробуждающих свойств. Соединение 29 (дизамещенный ксантин) усиливает действие этаминал-натрия на 109,9%. введение в 8-ое положение

ксантинового бицикла, вместо хлорметильного (29), гидроксиметильногс (21) или гидросульфатбеизиламинометильный (19) радикала уменьшает депримирующую активность.

Аналептические свойства укорачивают барбитуровый сон на 3,4-"23,8%. проявляют соединения 32, 37-40.

Соединение 21 оказывает выраженное антиконвульсивное действие, вызывая достоверное увеличение латентного периода первых судорожных проявлений. После его введения у животных не наблюдали клонико-тонических судорог.

Некоторые стороны нейротропной активности исследуемых веществ выявляются в опытах по изменению поведенческих реакций в условиях экстремальных ситуаций. Установлено, что соединения 2, 9, 20-22 и 29 увеличивают порог писка на 39,9-86,4% и порог агрессивности на 9,3-40,8%; Уменьшают порог эмоционального реагирования на (8,1-25,2% ) соединения 32,38 и 39.

В опытах на кошках показано влияние ряда веществ на биоэлектрическую активность коры больших полушарий головного мозга: через 10-15 мин. после введения соединений 2, 20-22 синхронизируются биоэлектрические потенциалы коры больших полушарий, урежается частота и увеличивается амплитуда, подавляется реакция возбуждения, возникающая на звуковые раздражения. Соединения 4, (в наибольшей степени) 36,38 как и кофеин-бензоат натрия, на фоне синхронизации, обусловленной наркозом, вызывают отчетливые признаки десинхронизации, учащение биоэлектрических колебаний и снижение их амплитуды, что указывает на наличие у данных соединений психостимулирующей активности и антагонизма с барбитуратами.

Анальгетическая активность. На модели «уксусных корчей» большинство веществ проявляет умеренную анальгетическую активность. Только соединение 9 в дозе 36 мг/кг значимо (на 40,7%)уменьшает

количество «уксусных корчей», что однако меньше чем, тот же показатель для анальгина и вольтарена.

Актиэкссудативная активность. Соединения 3, 9(особенно), 17, 38 обладают выраженными противовоспалительными свойствами. Так, соединение 9 уменьшает формалиновый отек на 46,3%, что практически равно эффекту вольтарена ( снижение на 48,2%).

Гипотензивная активность. В острых опытах на наркотизированных кошках соединения 1-3, 10, 13, 14, 38, 39 оказывают умеренное гипотензивное действие, продолжительность которого ограничивается 25-55 мин. Наиболее сильный эффект дает соединение 10: спустя 5 мин. после внутривенного введения системное артериальное давление уменьшается на 55,9 мм.рт.ст., а затем постепенно (в течение 75 мин) нормализуется. Одновременно увеличивается амплитуда и частота дыхательных движений. Следует отметить, что гипотензивные свойства соединения J0 превосходят таковые папаверина гидрохлорида, но уступают - клофелина.

Для выяснения некоторых сторон механизма гипотензивной активности мы проведели ряд .опытов на сосудах изолированного уха кролика и убедились, что изученные соединения 1, 9, 10 (в наибольшей степени), 13, 38, 39 оказывают сосудорасширяющее действие. Taie, после перфузии соединения 10 отток жидкости увеличивается на 48,9%. Блокада альфа-адренорецепторов (дигидроэрготоксин) не изменила вазодилатирующий эффект этого вещества, что свидетельствует о прямом спазмолитическом его действии на гладкую мускулатуру изолированных сосудов (аналогично папаверину).

Диуретическая активность. Среди производных пурина наибольший диуретический эффект оказывает соединение 10 - увеличивает диурез на 132,1%. Замена гидроксиэтанамииоацетатного (10) радикала на морфо-линоамидный (9) приводит к снижению диуретической активности на 39,1%. В ряду производных ксантина большинство веществ также стимулирует

мочеотделение, хотя и не столь значимо ( в среднем, на 9,7-56%). Максиму эффекта дает соединение 17 (56%). Замена в 8-ом положении ксантиновог бицикла гидроксиметильного (17, 18) на хлорметильный (29) и акритиоль ный (39) радикалы приводит к снижению усиливать диурез.

Следует отметить, что по мочегонному эффекту все (кроме 10) ве щества уступают фуросемиду, но 5 из них превосходят гипотиазид (приче» соединение 10 - в 2 раза).

Ряд производных ксантина (16, 19, 21, 22, 25, 26, 30, 35) проявляла антидиуретические свойства и уменьшают выделительную функцию поче) на 6,2-45,3%. Наиболее сильно (не уступает адиурекрину) действует соеди нение 30 (в дозе 41,2 мг/кг снижает диурез на 45,3%). Замена в 8-ок положении атома брома (30) на хлорметильный (22), гидроксиметильны< (21) или тиометилышй (26) радикалы снижает антидиуретическую актив ностъ. Напротив, соединение 12,22 и 30 снижают уровень выпиваемой водь на 31,2-44,5%.

Под влиянием ряда изучаемых веществ увеличивалась экскрецш электролитов у белых крыс. Так, выведение ионов натрия повышалось на 26,7-75%, а ионов калия - на 0,9-6,6%. Соединения 12,22,30 и адиурекрин ) крыс уменьшали выведение креатинина (в среднем на 7,5-18,5%), т.е, снижали фильтрационную функцию почек.

Большинство веществ, обладающих диуретической активностью, уменьшало объем внутрисосудистой жидкости и концентрацию электролитов в плазме белых крыс.

На основании результатов фармакологического скрининга для более детального доклинического изучения мы выбрали соединение 10, (этокси-тиопурин), обладающее выраженной диуретической активностью.

5. Специфическая активность и безопасность этокситиопурина

Этокситиопурин (гидроксиэтанаминная соль пуринил-6-тиоуксусной кислоты) представляет собой белый порошок, имеет температуру плавления ' 85°С, хорошо растворим в воде, диметилформамиде, трудно растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире и ацетоне.

Структурная формула этокситиопурина

Б-СЦ-С-О" ЫН-СНгСС12-СН2ОН

Молекулярная масса 297,31 Брутто-формула С^НиБНзОз

у

Рис. 2

Субстанция для экспериментов наработана в условиях лабораторного полуукрупненного синтеза профессором Б.А.Прийменко ( кафедра органической химии Запорожского Государственного Медицинского Университета).

Острая токсичность ЛДзо этокситиопурина для белых мышей при внутрибрюшинном, пероральном~ и подкожном введении составляет соответственно 450, 5, 560 и 510 мг/кг, для белых крыс - 495 при внугрибрюшином и - 610,0 мг/кг при пероральном.

Таким образом, согласно действующей классификации (К.К.Сидоров), этокситиопурин относится к малотоксичным веществам.

При изучении хронической токсичности этокситиопурина установлено, что крысы хорошо его переносят, никаких видимых изменений в общем состоянии и поведении животных в процессе эксперимента не обнаружено. По истечении трех месяцев все животные остались живы и были подвергнуты лабораторным и патоморфогистологическим исследованиям,

не выявившим статистически достоверных изменений функции и структуры | тканей жизненно важных органов и систем.

! Изучение влияния этокситиопурина на системное артериальное

I давление проведено в острых опытах на кошках. Показано, что во всех

| изученных дозах этокситиопурин вызывает статистически достовернук

гипотензюо (табл. 1). Наиболее выраженный эффект наблюдается через 5 ! мин. после внутривенного введения в дозах 20 и 25 мг/кг: артериальное

I давление снижается на 70,2 и 76,2 мм.рт.ст. с одновременным урежением

частоты сердечных сокращений на 12,5 и 21,2% соответственно. Действие длится 60-80 мин.

В опытах на нормотензивных кроликах с экспериментальной | питуитриновой гипертонией этокситиопурин также снижая артериальное

давление на 49,6 мм.рт.ст. и 70,4 мм.рт.ст.. соответственно, которое затем постепенно восстанавливалось до исходных величин; гипотензия сохранялась (в большинстве опытов) в течение 100-120 мин.

Сопоставляя гипотензивные свойства этокситиопурина и клофелина, можно отметить, что первый не дает начальной гипертензии (весьма характерный для клофелина) и малотоксичен. | В опытах на сосудах изолированного уха кролика установлено, что

| этокситиопурин обладает прямым миотропным (не снимаемым альфаадрено-

' блокадой) действием.

• В опытах на белых крысах изучено влияние этокситиопурина на

| спонтанный диурез и экскрецию электролитов. Установлено, что

этокситиопурин после однократного введения увеличивает суточное потребление воды лишь на 8,7%, а спонтанный диурез - на 132,7%. Под действием

I

I этокситиопурина улучшилась фильтрационная функция почек на 10,7%,

экскреция ионов натрия увеличилась на 38,6% и калия - на 1,8 (табл. 2).

^аблица 1

Влияние этокситиопурина, папаверина гидрохлорида и клофелина на системное артериальное давление в острых опытах на наркотизированных кошках (этаминал-натрий)

Препараты Доза, мг/кг исходный Артериальное давление (М±ш) в мм.рт.ст. после введения через.......минут

уровень 5 15 30 45 60 75

Этокси- 5,0 130,5±4,8 110,8±4,8 115,0±5,1 125,0±4,8 130,0±5,2 130,0±5,2 130,0±5,2

тиопурнн

10,0 135,0±5,2 100,0±5,4+ 115,0±5,7 120,0±5,7 135,0±4,8 135,0±4,8 135,0±4,8

15,0 134,0±5,1 80,0±4,4+ 90,0±5,2+ 102,0±5,4+ 112,3±5,7 125,0±6,8 135,0±5,9

20,0 140,2±6,1 70,0±5,4+ 95,0±4,9+ 105,0±5,3 115,0±6,4 130,0±5,2 137,0±5,1

25,0 137,0±5,2 60,8±4,4+ 78,9±6,1+ 89,3±5,1+ 99,8±5,3+ 117,9±5,1- 129,8,4,4

Папаверин 10,0 131,5±5,6 97,0±4,0+ 109,0±5,81 116,7±5,2 130,0±5,4 130,0±5,4 130,0±5,4

Клофелин 0.1 135,0±6,1 140,0±4,4 112,0±4,8 91,4±5,2+ 102,7±4,9+ 115,6±5,2 124,8±4,8

Примечание. Знаком «+» обозначена достоверность различий с исходным уровнем р< 0,05.

^блица 2

Влияние однократного введения этокситиопурина, гипотиазида и фуросемида на потребление воды, спонтанный диурез и экскрецию электролитов у белых крыс популяции Вистар

Показатели Контроль (М±т)

Выпито воды в мл. 19,5±0,8

(17,54+21,46) Выделено мочи в мл. 5,5±0,4

(4,52+6,48) Экскреция креатииина 2,8±0,0

(2.56+3,04) Экскреция натрия в 5,7±0,1 мкмоль/час (5,46+5,94)

Экскреция калия 565,8±19,5

(518,1+613,5) Примечание. Доверительный интервал при р=0,05

После введения изучаемых препаратов (М±ш)

гипотиазида фуросемида

22,4±0,8 24,5±1,5

(20,44+24,36) (20,8+28,5)

8,2±0,6 14,9±1,8

(6,7+9,7) (10,5+19,3)

2,9±0,2 3,2±0,3

(2,51+3,39) (2,5+3,9)

9,3±0,3 11,5±0,4

(8,6+10,0) (9,5+12,5)

590,8±16,5 620,9±10,2

(550,4+631,2) (576,3+665,5)

этокситиопурина 21,2±0,6 (¡9,73+22,36) 12,8±0,6 (11,33+14,27) 3,1±0,2 (2,61+3,59) 7,9±0,2 (7,41+8,39) 575,8±13,9 (541,8+609,8)

Курсовое введение этокситиопурина за весь период проведения хронического эксперимента практически . не меняет количество потребляемой жидкости и увеличивает диурез (в среднем на 74,2-106,4%), экскрецию креатинина (на 7,1-10,7%) и электролитов натрия на 59,5-79,9% , калия на 3,2-5,5%.

Таким образом, диуретический эффект этокситиопурина, видимо, связан с улучшением фильтрационной функции почек и увеличением экскреции электролитов. По калийсберегающей способности этокситио-пурин превосходит гипотиазид и фуросемид.

Этокситиопурин вызывает снижение объема внутрисосудистой жидкости, что в большой степени, вероятно, связано с его диуретическим эффектом и увеличением экскреции электролитов из организма.

В опытах на белых крысах установлено, этокситиопурин в дозах 10 и 50 мг/кг не вызывал повреждений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Слабое повреждающее действие наблюдали после введения препарата в дозе 100 мг/кг. Индекс изъязвления составил 0,04, что в 59,5 раз меньше, чем при введении аспирина.

Ульцерогенное действие этокситиопурина на слизистую оболочку желудка голодающих животных проявляется лишь в дозах, превышающих БД». В отличие от аспирина этокситиопурин не потенцирует ульцеро-генного действия этанола.

В опытах на кроликах породы Шиншилла установлено, что этокситиопурин не обладает местнораздражающим действием на слизистую глаз и конъюктивы.

ВЫВОДЫ

1. Структурно-фармакологический анализ 40 новых производны» пурина и 7,8-дизамещенных ксантина подтвердил результаты компьютерного прогноза.

2. Депримирующая активность соединений 2-оксиэтиламмонийная соль (пурипил-)-тиоуксусной кислоты, 3-метил, 7-бензоилметил, 8-хлорметил ксантин и гидробромид 3-метил, 7-бензоилметил, 8-оксиметил ксантина 3-метил-8-хлорметил ксантина превосходит действие аминазина, а анапепти-ческое действие соединения 38 сравнимо с действием кофеин-бензоата натрия.

3. Антиконвульсивный эффект соединения 2-оксиэтиламмонийная соль (пурипил-)-тиоуксусной кислоты сравним с таковым фенобарбитала, а аналь-гетическая и противовоспалительная активность соединения 9 уступает вольтарену.

4. Гипотензивная активность соединений морфолинамид-(пуринил-4)-тиоуксусной кислоты и гидроксиэтанаминная соль пуринил-6-тиоуксусной кислоты превосходит по действию и его продолжительности папаверина гидрохлорид, но уступает клофелину.

5. Диуретическая активность соединений морфолинамид-(пуринил-4)-тиоуксусной кислоты и гидроксиэтанаминная соль пуринил-6-тиоуксусной кислоты превосходит гипотиазид, но уступает фуросемиду.

6. Соединение гидроксиэтанаминная соль пуринил-6-тиоуксусной кислоты (этокситиопурин) улучшает фильтрационную функцию почек, усиливает экскрецию ионов натрия и уменьшает количество внутрисо-судистой жидкости.

7. Этокситиопурин обладает комплексным диуретическим и гипотензивным действием, является малотоксичным соединением и при

длительном применении не оказывает отрицательного влияния на жизненно важные органы лабораторных животных.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты зависимости фармакологической активности от химической структуры производных пурина и 7,8-дизамещенных ксантина используются в учебном процессе и для проведения научно-исследовательских работ на кафедре фармакологии Московского медицинского стоматологического института, на кафедрах фармакологии, неорганической и органичесхой химии Запорожского государственного медицинского университета, а также кафедрах неорганической н органической химии, фармакотерапии с фармакокинетикой Украинской фармацевтической академии.

Результаты доклинического исследования этокситиопурина использованы при составлении нормативной документации на новое фармакологическое средство с целью представления ее в МЗ РФ для получения разрешения на клинические испытания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние динатриевых солей бисксантинил 7,8-алканов на деятельность почек .И.Б.Самура, Ю.Ф.Крылов, А.К.Дзугаев, А.С.Ельманов// Лекарства -человеку. Международн.сб.научлрудов по созданию и апробации новых лек.средств.-Т. 1.- Харьков, 1996.- с,277-284.

2. Влияние ксантиновых производных на тонус гладкой мускулатуры бронхов и экспериментальное воспаление /И.Б.Самура, Ю.Ф.Крылов, А.К.Дзугаев и др. //Лекарства - человеку. Международ.сб.науч.трудов по созданию и апробации новых лек.средств,- Т.2.- Харьков, 1996.- С.28—284.

I 3. Звягинцев Ю.Г., Самура И.Б., Дзугаев А.К. /Влияние производных :

метилхсантина на объем внутрисосудистой жидкости и концентраци] электролитов в плазме крови// Лекарства - человеку. Международ.сб.нау> трудов по созданию и апробации новых лек.средств.- Т.1.- Харьков, 1996 С. 124.

4. Компьютерное прогнозирование видов фармакологической активност 3-метилксантинов /И.В.Киреев, А.С.Ельманов, А.К.Дзугаев и дрЛ Лекарств - человеку. Международ.сб.науч.трудов по созданию и апробации новы лек.средств.- Т.2.- Харьков, 1996.-С. 127-30.

5. Острая токсичность некоторых производных теофиллина/И.В.КирееЕ И.Б.Самура, А.К.Дзугаев и др7/ Лекарства - человеку. Международ. сб.науч трудов по созданию и апробации новых лек.средств.- Т.2.- Харьков, 1996. С.119-122.

6. Изучение анальгетической активности некоторых производных 8 монозамещенных 3-мегалксантина/ И.В.Киреев, Б.А.Самура, А.К.Дзугаев

( Л.В.Черкашина/ Лекарство-человеку. Международный сб.научн.трудов пс

I созданию и апробации новых лекарств.- Харьков, 1997.- Т.З- С.91 -95.

7. Современные фармакодинамические и фармакокинетические представления о производных пурина и ксантина (обзор) /Б.А.Самура Е.И.Карамышева, А.Г.Муляр, Е.А.Филина, А.К.Дзугаев/ Лекарство -человеку. Международный сб.научн.трудов по созданию и апробации новых лекарств.- Харьков, 1997,- Т.З- С.294-311.