Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез и биологическая активность конденсированных гетероциклических производных ксантина

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

МЕЩЕРЯКОВА Светлана Алексеевна

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА

Специальность 15.00.02. - фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Уфа - 1994

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинско: институте.

Научный руководитель - доктор фармацевтических наук,

профессор Ю.В. Строкин

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук,

профессор А.И. Сичко

доктор химических наук, профессор Е.А. Кантор

Ведущая организация - Пермский фармацевтический

институт

Защита состоится " 17 " марта/ 1994г. в ^0°° ч£ на заседании специализированного совета К 084.35.02. при Башкирском государственном медицинском институте (450000, Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан " " ерчЬрОлХА 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

доктор медицинских наук, профессор Э.Г. Давлетов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Основной задачей современной фармацевтической науки остается проблема изыскания.новых высокоэффективных и менее токсичных лекарственных средств.

Среди природных и синтетических лекарственных веществ важное место занимают производные ксантина, обладающие широким спектром биологического действия. Это позволяет рассматривать их как один из наиболее перспективных классов биологически активных соединений.

В последние годы интерес исследователей привлекают также производные конденсированных систем ксантина с обшим атомом азота. Так как, сочетание ксантинового фрагмента с фрагментами других гетероциклов приводит или к усилению традиционного для ксантинов биологического действия, или к появлению новых видов активности, не традиционных для ксантинов, например, противовирусной, противомикробной, гипогликемической, антиаритмич'ес-кой, противовоспалительной, актопротекторной и др.

Несмотря на большое разнообразие конденсированных ксанти-новых систем с общим атомом азота, известно лишь несколько соединений, у которых гетероциклический фрагмент конденсирован с бициклом ксантина по ребру "е". Основным препятствием к изучению химических и биологических свойств данных трициклических систем и их производных является, по-видимому, отсутствие общего метода их синтеза. В связи с этим следует отметить, что для получения ряда производных ксантинов используется метод, основанный на циклизации 6-амино-5-нитрозоурацилов. Однако область применения данного способа не определена. Остаются не изученными химические превращения нитрозопроизводных 6-амино-

1,3-диметилурацила, замещенных в б-ом положении вторичными цикл ческими аминами.

Таким образом, разработка методов синтеза новых конденсиро ванных систем ксантина: пиперазино [1,2-е]морфолино [4,3-е]-, азепино [1,2-е] -, пиридо [1,2-^ ксантина, изучение их химических свойств с цельи получения неописанных ранее функциональных про изводных вышеназванных трициклических систем и поиск среди них биологически активных соединений составляют актуальную задачу.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Башкирского государственного медицинского института по проблеме "Изыскание и изучение новых ле карственных средств" в рамках союзной проблемы "Фармация" научного совета №10 "Фармакология и фармация".

Цель исследования.Разработка методов синтеза новых конденсированных систем ксантина и их функциональных производных, а также поиск среди них биологически активных соединений.

Задачи исследования.

1. Разработать методы синтеза 5,6-дизамещенных 1,3-диметил урацила и исследовать их химические свойства.

2. Изучить химические превращения нитрозопроизводных б-ами . но-1,3-диметилурацила и на их основе разработать методы синтеза

новых конденсированных систем ксантина: пиперазино [1,2-е]-, пи-ридо ¡1,2-ё| -, морфолино {4, 3^ -, азепино [1,2-е] ксантина и некоторых других.

3. Исследовать реакционную способность синтезированного пи перазино [1,2-ё] ксантина по отношению к различным реагентам и ра работать способы синтеза новых рядов производных вышеназванной трициклической системы.

4. Изучить физико-химические свойства и установить строени

- 5 -

впервые полученных соединений.

5. На основании фармакологического скрининга синтезированных соединений установить некоторые закономерности зависимости "структура - активность".

Научная новизна исследования. Значительно улучшены и разработаны новые препаративные методы синтеза 5,6-дизамещенных 1,3-диметилурацила. Впервые изучена реакция I,3-диметил-6-пиперази-ноурацила с оксиранами и предложен способ синтеза N-замещенных I,З-диметил-6-пиперазиноурацила.

Исследованы химические превращения нитрозопроизводных 6-ами-но-1,3-диметилурацила, замещенных в б-ом положении вторичными циклическими аминами, и на их основе разработаны методы синтеза новых конденсированных систем ксантина: пиперазино ,2-е^-, пи-ридо [1,2-е^ -, морфолино 3-е] -.азепино,2-ё|ксантина.

Изучены реакции алкилирования и ацилирования пиперазино-ксантина, в результате чего синтезированы 4-замещенные пиперази-но [1,2-е| ксантина.

Предложен способ синтеза 4-аминоацетилзамещенных пиперази-ноксантина путем взаимодействия 4-хлорацетилпиперазино [1,2-ё] -ксантина со вторичными циклическими аминами.

Впервые синтезированные производные пиперазино [1,2-ё| ксантина и 1,3-диметил-б-пиперазиноурацила обладают спазмолитической, бронхолитической и противомикробной активностью. Установлены некоторые закономерности зависимости "структура - активность" в ряду синтезированных соединений.

Практическая значимость исследования.Синтезированные 5,6-дизамещенные 1,3-диметилурацила и производные пиперазино[1,2-е] -ксантина представляют интерес как реагенты для синтеза новых рядов биологически активных соединений.

- б -

Синтезированы соединения, проявляющие спазмолитическую, прс тивомикробную, бронхолитическую активность.

Разработанные препаративные методы синтеза производных 6-£ но-1,3-диметилурацила и 4-замещенных пиперазино[1,2-е] ксантина, также установленные закономерности "структура - активность" могут быть использованы для дальнейшего целенаправленного синтезс биологически активных соединений.

Внедрение в практику.Для дальнейших углубленных исследовав в план научно-исследовательских работ кафедры фармакологии №2 Башкирского государственного медицинского института включены 4-бензил-8,10-диметилпиперазино£[ , 2-ё| ксантина гидрохлорид, 4-(2-гидрокси-3-феноксипропил-1)-8,10-диме тилпиперазино|1,2-е} -ксантина гидрохлорид, проявляющие выраженную спазмолитическую и бронхолитическую активность.

Разработанные препаративные методы синтеза биологически ак тивных производных пиперазино[1,2-е] ксантина и 6-замещенных 1,2 диметилурацила, а также результаты изучения их химических и фар макологических свойств используются для проведения научных иссл дований на кафедре фармакологии #2 и фармацевтической химии Баш кирского государственного мединститута.

Апробация работы и публикации. Результаты исследования док ладывались и обсуждались на студенческих научных конференциях Башкирского государственного мединститута (1990-1993), на 57-ой молодежной научной конференции БШИ, посвященной 60-летию инсти тута "Вопросы теоретической и практической медицины" (Уфа,1992)

с

на научных заседаниях кафедры фармацевтичекой химии (1990-1993) и совместном заседании кафедр фармацевтической химии, фармакогнозии, ОЭФ, технологии лекарственных форм и фармакологии №2 БГМ1 (1993).

По материалам диссертации опубликовано 2 научные работы.

На защиту выносятся:

1.Разработанные способы синтеза 5,6-дизамещенных 1,3-дим.;-тилурацила и производных 1,3-диметил-б-пиперазиноурацила.

2.Разработанные способы синтеза конденсированных систем ксантина: пиперазино-, пиридо-, морфолино-, азепиноксантина, » также 4-замещенных пиперазино [1,2-е] ксантина.

3.Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

4.Данные испытаний биологической активности и установленные закономерности зависимости "структура - активность" в рядах синтезированных соединений.

Объем и структура диссертации.Работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальных исследований и выводов. Содержит 14 таблиц, 6 рисунков. Список литературы включает 151.источник, в том числе 50 источников на иностранных языках.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Индивидуальность описанных в настоящей работе соединений

контролировалась методами ТСХ, а состав и строение - на основа-

Т ТЧ

нии данных элементного анализа, ИК-, ШР Н-, С ШР-спектрос-копии.

I. Синтез и свойства 5,6-дизамещенных 1,3-диметилурацила.

Синтез 5,6-дизамещенных I,3-диметилурацила представляет значительный интерес в плане поиска новых химических реагентов для дальнейшего получения конденсированных гетероциклических систем ксантина и их функциональных производных, а также дру-

- 8 -

гих классов биологически активных соединений.

Используя высокую реакционную способность атома хлора в 1,3-диыетил-6-хлорураципе по отношению к нуклеофильным агентам нами более подробно изучена реакция I,З-диметил-6-хлорурацила < аминами различного строения и 2-метилимидазолом.

В результате реакции 1,3-диметил-б-хлорурацила с вторичными циклическими аминами в среде низших спиртов при кипячении в течение 5-6 часов с выходами 65-82% получены 6-аминозамеценные I,3-диметилурацила (2-6, схема1).Синтезирован дигидрохлорид (7 соединения (6). Необходимо отметить, что при использовании тре: кратного избытка пиперазина гексагидрата наряду с I,3-диметил-( пиперазиноурацилом (2) выделен 1,4-ди(1,3-диметилурацилил-6)-пиперазин (8, схема I) с выходом 4%. При проведении реакции с 1,5-кратным избытком пиперазина гексагидрата образуется соедини ние (8) с выходом 85%.

т Схема I.

при

оксираны ; н с_м

(9,10)

(И-Н )

И =Ш2), 0(3), СН2(4), (СН2)2(5), МСбН5(6), N СбН5х2НС1(7);

= КНСбН4СН3-о(9), 2-метилимидазоло(Ю); Ва=С0СН3(И), СН2С6Н5(12), СН2С6Н5х2НС1(13), СН2СН(ОН)СН2ОН(14 СН2СН(ОН)СН2ОС6Н5(15), СН2СН(0Н) СН20СН2СН=СН2(16), СН2СН(0Н)СН20С655х2НС1(17), СН2СН(0Н)СН20СН2СН=СН2х2НСШ8).

I,3-Диметил-6-(о-метилфенил)аминоурацил (9, схема I) удалось получить при проведении реакции в среде чистого амина. Выход 39%.

Взаимодействием I,3-диметил-б-хлорурацила с предварительно полученной натриевой солью 2-метилимидазола в диметилформамиде синтезирован 1,3-диметил-6-(2-метилимидазоло)урацил (10, схема I) с выходом 52%.

В спектрах ШР соединений (2-6) кроме синглетов протонов М-метильных групп при 3,23-3,28 и 3,27-3,48 м.д. и 5-СН-группы при 5,14-5,28 м.д. урацилового цикла наблюдаются сигналы протонов остатков соответствутдих аминов с ожидаемыми интенсивностями.

ИК спектры соединений (2,9) содержат полосы поглощения валентных колебаний С=0 связей урацила в области 1660-1710 см-''', а также полосу поглощения, соответствующую валентным колебаниям

N-Н связи заместителей в положении 6 при 3315-3322 см-^. Строе-

Т ?

ние соединений (2,6) подтверждено С-ЯЛР спектрами.

С целью изучения физико-химических и биологических свойств нами получен ряд N-замещенных 1,3-диметил-6-пиперазиноурацила, которые являются нециклическими аналогами 4-замещенных пиперази-но [1,2-е] ксантина.

Кипячением 1,3-диметил-6-пиперазиноурацила в уксусном ангидриде в присутствии безводного ацетата натрия получен 6-(4-аце-тилпиперазино)-1,3-диметилурацил (II, схема I), который может служить исходным соединением в синтезе производных пиперазино-ксантина. Выход 11%.

6-(4-Бензилпиперазино)-1,3-диметилурацил (12, схема I) синтезирован с выходом 52% взаимодействием соединения (2) с хлористым бензилом в присутствии гидроксида калия. Получен гидрохлорид (13) соединения (12).

Нами впервые исследована реакция алкилирования 1,3-диметил-

- 10 -

б-пиперазиноурацила оксиранами.

Установлено, что алкилирование I,3-диметил-б-пиперазиноу] цила глицидолом, аллил-, фенилглицидным эфирами протекает в С1 товой среде в присутствии катализаторов основного характера ( триэтиламина, пиридина ) и приводит к образованию 6-/4-(3-а» кил(арил)окси-2-гидроксипропил-1)пиперазино/-1,3-диметилураци-ла (14-16, схема I). Выход 59-73%.Следует отметить, что выход целевых продуктов реакции зависит от количества алкилирующего агента и времени проведения реакции. Синтезированы также гидре хлориды (17, 18, схема I) соединений (15,16).

В спектрах ШР % оединений (11,12,14,15) кроме синглето протонов N-метильных групп и 5-СН-группы урацила наблюдаются мультиплеты протонов метиленовых групп пиперазинового цикла: мультиплет ЬКСН.?^ в интервале 2,39-3,02 м.д. и мультиплет

в интервале 2,80-3,75 м.д. с интенсивностями по 4Н, а также сигналы протонов соответствующих заместителей в 4-ом п ложении пиперазинового цикла. Структура соединения (15) подтверждена 13С-ШР спектром.

В ИК спектрах соединений (14-16) кроме характеристически полос поглощения С=0 связей урацилового цикла при 1668-1720 см наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний 0-Н связи в области 3340-3475 см-^, характеризующие спиртовый гидроксил.

Представляло интерес изучение реакции нитрозирования 6-ам незамещенных I,3-диметилурацила с целью дальнейшего исследован химических превращений полученных продуктов реакции в конденси рованные производные ксантина.

Для получения неописанных в литературе нитрозопроизводных б-амино-1,3-диметилурацила (19-22,24) нами разработано два препаративных метода синтеза (схема 2).

шо-аиилнитрит, НСи Nq.NO;, .СН^оон

0 Схема 2.

I . \_,

СН1

(19-23) О

Н,С-

(24 )

I

СН! (25)

N0

-М Н-

К = остатки аминов;

Я' = 0(19), СН2(20), (СН2)2(21), ЫССН3(22), N-N0(23).

О

Первый метод основан на нитрозировании соединений (3-5,10) I,5-кратным избытком нитрита натрия в среде уксусной или хлористоводородной кислоты при комнатной температуре. Выход нитрозо-производных (19-21,24) составляет 67-85%.

1,4-Ди(1,3-диметил-5-нитрозоурацилил-6)пиперазин (25) синтезирован при использовании трехкратного избытка нитрита натрия с выходом 74% (схема 2).

Второй путь синтеза заключается в нитрозировании б-аминоза-мещенных 1,3-диметилурацила (3,4,11) в среде спиртового (хлороформного) раствора изо-амилнитрита при добавлении конц. хлористоводородной кислоты. Выход 68-82%.

1,3-Диметил-6-(4-нитрозопиперазино)-5-нитрозоурацил (23, схема 2) удалось получить с выходом 83% нитрозированием 1,3-ди-метил-6-пиперазиноурацила тремя эквивалентами нитрита натрия в среде уксусной кислоты при нагревании.

В ИК спектрах соединений (20-22,24,25) наблюдаются интенсив-

ные полосы поглощения С=0 связей урацила и полосы поглощения 1 области 1452-1500 см-*, соответствующие валентным колебаниям ( розогруппы по положению 5. В ИК спектре соединения (22) характ но наличие дополнительной полосы поглощения валентных колебаш карбонила амидной группы при 1630 см-*, а для соединения (23) полосы поглощения при 1433 см-*, характеризующей нитрозогрупщ в положении 4 пиперазинового цикла.

В ШР *Н спектрах нитрозопроизводных (19,20,23) наблюдают ся синглеты М-метильных групп урацила и сигналы протонов оста ков соответствующих аминов, отсутствие сигнала протона 5-СН-гр пы урацилового цикла в области 5,14-5,28 м.д. указывает на мес нитрозирования в пиримидиновом кольце.

2. Синтез конденсированных гетероциклических систем ксан-тина: пиперазино[1,2-е]-, пиридо [1,2-е]-, азепино[1,2-морфолино [4,3-е] ксантина и некоторых других.

Известен способ синтеза ряда производных ксантина, основа ный на циклизации 6-амино-5-нитрозоурацилов. С целью определен границ применимости данной реакции нами впервые исследованы хи мические превращения нитрозопроизводных 6-амино-1,3-диметилура цила, замещенных в 6-ом положении вторичными циклическими амин; ми.

В результате проведенных исследований установлено,что при кипячении 6-аминозамещенных I,3-диметил-5-нитрозоурацила в сре де о-ксилола или н-бутанола происходит дегидратация с одновременной внутримолекулярной циклизацией в конденсированные системы ксантина (26-29, схема 3). Выход 71-84%.

8, Ю-Диметил-1,3-диметилксантино (в, 9-с] пиперазино [1,2-е]-ксантин (32) получен с выходом 58% при обработке 1,4-ди(1,3-ди-метил-5-нитрозоурацилил-б)пиперазина концентрированной серной

кислотой при 20°С.

Схема 3.

О

ВиОН, о-ксилол |1-¡1

> О

I

сн

(26-31 )

= О (26), СН2 (27), (СН2)2 (28), N-N0 (29), ИНхНИ (30), МН (31).

Для дальнейшего изучения реакционной способности пиперази-но[х,2-е] ксантина с целью синтеза неописанных ранее функциональных производных на его основе и поиска среди них биологически активных соединений получен незамещенный в 4-ом положении 8,10-диметилпиперазино [1,2-е] ксантин (31, схема 3) с выходом 78% путем кислотного гидролиза 8,10-диметил-4-нитрозопиперазино[1,2-е] -ксантина (29) и последующей нейтрализацией, образующегося 8,10-диметилпиперазино [1,2-е] ксантина гидрохлорида (30).

Спектры ШР соединений (26,29,31) характеризуются наличием синглетов протонов И-метильных групп ксантинового бицикла и сигналами протонов метиленовых групп соответствующих гетеро-циклов, конденсированных по ребру "е". В ИК спектрах соединений (27-29,31,32) присутствуют полосы поглощения С=0 и С=И связей ксантинового бицикла соответственно при 1680-1650 см-''', 17151695 см-*, 1615-1600 см-* и отсутствуют полосы поглощения валентных колебаний нитрозогруппы в области 1452-1500 см-*, характерные для исходных 6-аминозамещенных 1,3-диметил-5-нитрозоурацила. Дополнительным подтверждением строения соединения (31) является присутствие полосы поглощения при 3320 см-*, обусловленной валентными колебаниями вторичной аминогруппы пиперазинового цикла.

- 14 -

Нами впервые исследована реакция 6-амино-1,З-диметил-5-ни' розоурацила с гидрохлоридами 2-метилимидазола и о-толуидина. У( тановлено, что при кипячении эквимолярных количеств реагентов 1 среде диметилформамида в течение 4 часов происходит циклизация с образованием конденсированных гетероциклических систем: имидг зо[2,1-^птеридина (33, схема 4) с выходом 32% и пиримидо[4,5-[1,4^бензодиазепина (34, схема 4) с выходом 36%.

Схема 4.

-МО

СН3

сн*

ДМФА ДМФА

(35) (ЗА)

В ИК спектрах соединений (33,34) содержатся характеристичес кие полосы поглощения валентных колебаний С=0 и С=№ связей, а спектре соединения (34) также присутствуют полосы поглощения ва лентных колебаний М-Н связи при 3230 см--'- и деформационных коле баний четырех протонов бензольного ядра при 750-770 см-''-.

3. Синтез и свойства 4-замещенных пиперазино ¡1,2-е] ксан-тина.

Исследование химических свойств синтезированного пиперазино [г,2-е^ ксантина представляет значительный теоретический интерес, так как расширяет сведения о химии конденсированных производных ксантина, а также практический - в плане поиска потенциа но биологически активных соединений.

- 15 -

Установлено, что химическое поведение пиперазино [1.2-е]-ксантина в значительной степени определяется наличием свободной электронной пары на атоме азота в 4-ом положении и обусловленной этим способностью атаковать электрофильные центры.

Нами впервые исследованы реакции алкилирования и ацилиро-

вания вышеназванной трициклической системы различными реагента-

( 3 7-39 ) ( 35,3В)

К = СН2С6Н5 (35), СН2С6Н5 хНС1 (36);

Я1= Н(37), С6Н5 (38), С6Н5хНС1 (39);

„г.

СН3(40), С^15(41), С6Н5(42), С(СН3)=СН2(43), СН3хНС1(44),

С^5хНС1(45), С6Н5хНС1(46), СН2С1 (47).

Так, алкилирование 8,10-диметилпиперазино [1,2-е] ксантина хлористым бензилом в присутствии гидроксида калия приводит к образованию 4-бенэил-8,10-диметилпиперазино[1,2-е] ксантина (35, схема 5). Выход 82%.

При взаимодействии 8,10-диметилпиперазино [1,2-е]ксантина с 1,2-кратным избытком глицидола или фенилглиидного эфира в спиртовой среде в присутствии каталитических количеств пиридина получены соответственно 4-(2,3-дигидроксипропил-1)-(37) и 4-(2-

гидрокси-3-феноксипропил-1)-8,10-диметилпиперазино[[1,2-ё] ксан (38, схема 5) с выходом 77% и 14%. Синтезированы гидрохлорида (36,39) соединений (35,38).

Ацилпроизводные 8,10-диметилпиперазино[1,2-е] ксантина (4 41) были получены кипячением 8,10-диметилпилеразино [1,2-е] кса тина в среде уксусного (пропионового) ангидрида в присутствии ацетата натрия (безводного карбоната калия) (схема 5). Выход 63-85%.

При ацилировании 8,10-диметилпиперазино[1,2-е] ксантина хлорангидридами кислот - бензойной, метакриловой, монохлорук-сусной, реакция проводилась в среде бензола при 70-80°С в при сутствии карбоната натрия для связывания выделяющейся хлористоводородной кислоты (схема 5). Выход 4-ацилзамещенных 8,10-,п метилпиперазино [1,2-е] ксантина (42,43,47) составляет 49-77%. Синтезированы гидрохлориды (44-46) соединений (40-42).

В спектрах ШР *Н соединений (35,40,42) наблюдаются синг леты протонов М-метильных групп ксантинового бицикла, муль-типлеты протонов метиленовых групп пиперазинового цикла в интервале 2,63-3,05 м.д. (N СИ.,) и в интервале 3,57-4,10 м.д. (2МСН2) с интенсивностями в 2Н и 4Н соответственно, а также сигналы протонов заместителей в положении 4.

ИК спектры соединений (37,38) содержат полосы поглощения С=0 и С=№ связей ксантина, наличие спиртового гидроксила под верждается широкой полосой поглощения при 3310-3390 см~*. В И спектрах соединений (41,47) кроме характеристических полос по лощения С=0 и С=N связей ксантинового бицикла наблюдаются по лосы поглощения при 1625-1633 см-*, обусловленные валентными колебаниями С=0 связи ацильных заместителей в положении 4.

В продолжение исследований химических свойств производны пиперазино [1,2-е] ксантина нами изучена реакция 8, Ю-диметил-4

хлорацетил-'пипоразино [1,2-е]ксантина со вторичными циклическими аминами.

Схема 6.

С 47) (А6-53)

Я=СН2(48), (СН2)2(49), МС6Н5(50), СН2х2НС1(51),

(СН2)2х2НС1(52), МС6Н5Х2НС1(53).

Исследования показали, что при кипячении 8,10-диметил-4-хлорацетилпиперазино [1,2-е]ксантина с 3-кратным избытком аминов в изо-пропаноле или безводном этаноле в течение 5 часов образуются 4-аминоацетилпроизводные 8,10-диметилпиперазино[1,2-е^ -ксантина (48-50, схема 6). Выход 64-87%. Наличие аминометильно-го остатка позволило получить из них водорастворимые дигидро-хлориды (51-53, схема 6).

В спектрах ЯМР соединений (48,49) кроме сигналов метиль-ных протонов ксантинового бицикла и метиленовых протонов пипе-разинового цикла наблюдаются сигналы протонов С0СН2~группы ацетильного остатка в интервале 2,24-2,33 м.д. и сигналы протонов остатков соответствующих аминов с ожидаемыми интенсивноотями.

4. Биологическая активность синтезированных соединений.

Синтезированные соединения исследованы на спазмолитическую, бронхолитическую, противомикробную активность.' Фармакологические испытания проводились на кафедрах фармакологии №2 и микробиологии Башкирского медицинского инсти тута, в лаборатории

- 18 -

новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН.

Острая токсичность (ЛД^д) исследуемых соединений определ лась при внутрибргсшинном введении интактным белым мышам и нах дится в пределах 35-760 мг/кг.

Изучено бронхолитическое действие ряда производных 8,10-диметилпиперазино(х,2-е] ксантина (30,36,39,44-46) и И-замещз ных I,З-диметил-6-пиперазиноурацила (2,7,13,14,17) на модели карбахолин-прозеринового бронхоспазма у кошек. В результате биологических испытаний установлено, что ряд исследуемых соед нений (7,13,30,39,46)36), содержащих в структуре заместителя в 4-ом положении пиперазинового цикла фенильную группу (за ис лючением соединения 30), обладает бронхолитической активность! Причем, соединение (36) в дозе 8 мг/кг купирует бронхоспазм н; 42?б и не уступает аналогичному эффекту широко применяемого бронхолитика - эуфиллина. Соединение (13) превосходит эталонный бронхолитик эуфиллин по выраженности действия в 1,5 раза I не уступает последнему по релаксирующей активности при карба-холиновом спазме на препарате гладких мышц изолированной трахеи морской свинки.

4-Ацилзамещенные пиперазино[1,2-е] ксантина (47,48,50) пр< являют противомикробную активность. Следует отметить, что данные соединения оказывают бактериостатическое действие только 1 отношении энтеробактерий: кишечной палочки, протея вульгарной и протея мирабильного.

Производные пиперазино [г,2-е] ксантина (36,39,44-46) иссле дованы на спазмолитическую активность. Установлено, что все ис пыт.уемые соединения проявляют спазмолитическое действие на моделях ВаС1£ и карбахолинового спазма гладкой мускулатуры кише1 ника крыс, выраженное в разной степени. Наибольшую спазмолитическую активность проявляет соединение (39), которое снижает

ВаС^-спазм на 68% в концентрации 1:200000, тогда как другие соединения вызывают спазмолитический эффект при более высоких концентрациях. Необходимо отметить, что данное соединение снижает исходный тонус кишечника, а на его фоне не вызывает спазм ни бария хлорид, ни карбахолин. Последнее свидетельствует о хо-линолитическом действии соединения (39).

Карбахолиновый спазм кишечника крыс более эффективно снижают соединения (36,39) соответственно на 70% и 64% в концентрации 1:200000.

В результате проведенных фармакологических исследований выявлены некоторые закономерности влияния структурных фрагментов на биологическую активность и токсичность в ряду производных 8,10-диметилпиперазино [1,2-е] ксантина. Установлено, что токсичность 4-ацилзамещенных пиперазиноксантина значительно меньше токсичности соответствующих 4-алкилпроизводных. Однако наиболее активными в фармакологическом отношении являются соединения, содержащие в 4-ом положении пиперазино [1,2-е] ксантина алкиларильные заместители. Введение в положение 4 молекулы пиперазино [I, 2-е] ксантина остатка хлоруксусной кислоты приводит к появлению противомикробных свойств.

Биологическая активность N -замещенных 1,3-диметил-6-пипе-разиноурацила определяется строением заместителя в 4-ом положении пиперазинового цикла.

ВЫВОДЫ

1. Исследованы реакции I,3-диметил-6-хлорурацила с вторичными циклическими аминами и 2-метилимидазолом. Разработаны новые и усовершенствованы существующие способы получения 6-амино-замещенных I,3-диметилурацила.

2. Исследованы реакции алкилирования I,3-диметил-6-пипера-

зиноурацила оксиранами и реакция нитрозирования 6-аминозамеще ных I,3-диметилурацила. При этом разработаны препаративные ме тоды синтеза N-замещенных 1,3-диметил-б-пиперазиноурацила и нитрозопроизводных 6-амино-1,3-диметилурацила.

3. Определены условия циклизации нитрозопроизводных 6-аь но-1,3-диметилурацила и на их основе разработаны способы сит за новых конденсированных гетероциклических систем ксалтина: пиперазино [j, 2-е] -, пиридо [i, 2-е] -, морфолино [4,3-е] азепи-но[i,2-е] ксантина. Изучены химические свойства полученного т перазино [i, 2-е] ксантина.

4.Исследованы реакции пиперазино[i,2-е] ксантина с оксирана ми и алкилгалогенидами. Разработаны способы синтеза 4-алкилпу перазино [i, 2-е] ксантина.

5. Исследована реакция ацилирования пиперазино^,2-eJ кса тина ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот. Синтези рован ряд новых 4-ацилпроизводных пиперазино[i,2-е] ксантина.

6. Разработан способ синтеза 4-аминоацетилзамещенных пип разино [i,2-е] ксантина реакцией 4-хлорацетилпиперазино [i,2-е]-ксантина со вторичными циклическими аминами.

7. Изучены физико-химические свойства и установлено стро ние синтезированных 5,6-дизамещенных I,3-диметилурацила и про изводных пиперазино2-е]ксантина методом ТСХ, ИК-, ШР

то

С ЯМР- спектроскопии.

8. Установлено, что синтезированные соединения обладают спазмолитической, бронхолитической, противомикробной активностью. Выявлено, что биологическая активность произволных пиперазино [i , 2-е] ксантина зависит от строения заместителя в пол жении 4, а биологическая активность 6-замещенных I,3-диметилурацила определяется заместителем в 6-ом положении.

9. Для углубленных фармакологических исследований рекоме!

дованы: 4-бензил-8,10-диметилпиперазино [1,2-е] ксантина гидрохлорид, 4-(2-гидрокси-3-феноксипропил-1)-8,10-диметилпиперазино [1,2-е] ксантина гидрохлорид, проявляющие выраженную спазмолитическую и бронхолитическую активность.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1. Мамышева С.А. Синтез новых конденсированных гетероциклических систем ксантина // Вопросы теоретической и практической медицины: Тез. докл. 57-ой молодежи, науч. конф. БГМИ, посвящ. 60-летию института. - Уфа, 1992. - С. 126-127.

2. Мамышева С.А., Строкин Ю.В. Синтез и свойства 6-пипера-зинозамещенных 1,3-диметилурацилов // Здравоохранение Башкортостана. - 1993. - №2.