Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина

Давлетьярова, Альпия Васильевна

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Давлетьярова, Альпия Васильевна Пермь 2004 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина

На правах рукописи

ДАВЛЕТЬЯРОВА АЛЬПИЯ ВАСИЛЬЕВНА

Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степ~"" кандидата фармацевтических наук

Пермь - 2004

Работа выполнена на кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научный руководитель: - доктор фармацевтических наук,

профессор Халиуллин Ф.А

Научный консультант: - доктор медицинских наук,

профессор Насыров Х.М.

Официальные оппоненты: -доктор фармацевтических наук,

профессор Коркодинова Л.М.

-доктор химических наук, профессор Масливец А.Н.

Ведущая организация: Пятигорская государственная фармацевтическая академия.

Защита диссертации состоится «21» декабря 2004 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 084.70.01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан

'» ноября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 084.70.01, кандидат фармацевтических наук, доцент

Е.В. Метелева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Производные пурина по силе и разнообразию проявляемой биологической активности занимают одно из ведущих мест среди гетероциклических соединений. К ним относятся алкалоиды производные ксан-тина: кофеин, теобромин и теофиллин.

Теофиллин, его этилендиаминовая соль (эуфиллин), а также препараты теофиллина с пролонгированным действием находят широкое применение в лечении астмы. Кроме бронхолитического эффекта теофиллин оказывает стимулирующее действие на ЦНС, ингибирует агрегацию тромбоцитов, проявляет сосудорасширяющее действие. В медицине применяются также производные теофиллина, содержащие различные заместители у атома азота в положении 7 ксантинового бицикла: дипрофиллин, проявляющий бронхоли-тическую активность, содержит 2,3-дигидроксипропильный заместитель, ксантинола никотинат, расширяющий периферические сосуды, содержит 2-гидрокси-3-^-(2-гидроксиэтил)-^метиламино]пропильный заместитель.

Интенсивный поиск биологически активных веществ в ряду производных ксантина продолжается. Среди них обнаружены соединения, проявляющие бронхолитическую, спазмолитическую, диуретическую, кардиотониче-скую, нейротропную, противовоспалительную, гипогликемическую, антиаритмическую, противомикробную, противоопухолевую и другие виды активности.

На кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета разработан общий способ синтеза нового ряда производных ксантина - 8-замещенных ксантинов, содержащих в положении 7 четырехчленный тиетановый цикл. Проводятся исследования химических и биологических свойств нового ряда 7,8-дизамещенных ксантинов. Среди синтезированных производных ксантина выявлены соединения с разнообразной биологической активностью.

Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, ся мало изученными.

Не исследованы до настоящего времени реакции 8-замещенных ксан-тинов с 3,3-бис(хлорметил)оксетаном, 3-хлор-2-хлорметилпропеном-1, мало изучены реакции с оксиранами. Продолжение исследований в этом направлении является весьма актуальной и перспективной задачей.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств».

Цель исследования. Разработка способов синтеза, исследование физико-химических свойств и поиск биологически активных соединений в ряду новых серосодержащих производных теофиллина.

Задачи исследования

1. Разработать способы синтеза новых 8-алкоксипроизводных теофил-лина, содержащих тиетановый цикл.

2. Разработать способы синтеза новых 8-аминопроизводных теофилли-на, содержащих тиетановый цикл.

3. Исследовать взаимодействие производных теофиллина с З-хлор-2-хлорметилпропеном-1, оксиранами и 3,3-бис(хлорметил)оксетаном.

4. Исследовать физико-химические свойства и установить строение впервые синтезированных соединений.

5. Провести исследование биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна исследования

Получены новые ряды соединений - 8-алкокси- и 8-аминопроизводные теофиллина, содержащие тиетановый цикл.

Впервые установлен факт элиминирования диоксотиетанового цикла при взаимодействии 8-бром-7-(1,1-диоксотиетанил-3)теофиллина с алкоголя-тами натрия.

Исследованы реакции производных теофиллина с 3-хлор-2-хлорметилпропеном-1, оксиранами и 3,3-бис(хлорметил)оксетаном. Разработаны препаративные методы синтеза производных 7,9-диметилтиазино[2,3-1]ксантина.

Осуществлен синтез соединений, проявляющих спазмолитическую, бронхолитическую, противовоспалительную и гипотензивную активность.

По материалам исследования получен патент на изобретение № 2223273 «Производные 1,3-диметил-8-(2-гидроксипропил-1)тиоксантина, проявляющие биологическую активность» с приоритетом от 16.08.2002.

1)тиоксантина и 7,9-диметилтиазино[2,3-f]ксантина представляют интерес в качестве биологически активных веществ.

3-(8-Бром-1,3-диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан и 3-(1,3-диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан, 7,9-диметил-3,4-

дигидротиа-зино[2,3-f]ксантин-3,31-спирооксетан и 3-бром-3-бромметил-7,9-диметил-3,4-дигидротиазино[2,3-Г]ксантин предлагаются как реагенты для синтеза новых рядов биологически активных производных ксантина.

Разработанные препаративные способы синтеза новых серосодержащих производных теофиллина и результаты биологических испытаний могут быть использованы для дальнейшего направленного синтеза биологически активных соединений.

Внедрение в практику. В рамках научно-технической программы «Реактив» разработаны нормативно-технические документы на 2 новых органических реактива, которые включены во Всесоюзный каталог «Химические реактивы»: 7,9-диметил-3,4-дигидротиазино[2,3-Г]ксантин-3,31-спирооксетан (6-8-диметил-3,4-дигидро-2H-1,3-тиазино[3,2-f]ксантинил-3,31-спирооксе-тан), ЛМ 6-09-40-3845-88 и 3-(1,3-диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан. Разработанные реактивы демонстрировались на ВДНХ СССР в 1987-1989 годах, экспонат 1989 года удостоен серебряной медали.

Препаративные способы синтеза и результаты биологических исследований новых серосодержащих производных теофиллина используются при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах фармакологии, фармацевтической химии и микробиологии Башкирского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации. Результаты исследований докладывались на научных конференциях: VII Республиканской конференции молодых ученых-химиков (Таллин, 1987), V Всероссийском съезде фармацевтов (Ярославль, 1987), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летию декрета о национализации аптек (Куйбышев, 1988г.), Межреспубликанской научно-практической конференции «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечнососудистых веществ» (Волгоград, 1989), Международной научно-практической конференции «Фармация и фармакология» (Пермь, 1993), VIII Международной научно-практической конференции по химическим реактивам (Уфа-Москва, 1995), Международной научной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург, 1999), Научно-практической конференции, посвященной 20-летию фармацевтического факультета Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2002).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе патент на изобретение. Положения, выносимые на защиту

1. Результаты исследования реакций 8-бром-1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиета-нил-3)ксантина с алкоголятами натрия, 8-меркаптотеофиллина с З-хлор-2-хлорметилпропеном-1 и оксиранами, теофиллина и 8-бромтеофиллина с 3,3-бис(хлорметил)оксетаном.

2. Разработанные способы синтеза новых серосодержащих производных теофиллина.

3. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

4. Данные испытаний биологической активности синтезированных соединений.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 166 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований и выводов; содержит 61 схему химических реакций, 23 таблицы, 20 рисунков, а также приложение.

Список литературы включает 169 источников, в том числе 83 публикации иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

В качестве исходных соединений использованы выпускаемые промышленностью вещества: 3-метилксантин, теофиллин, 6-амино-1,3-диметил-5-нитрозоурацил, первичные и вторичные амины, ряд оксиранов (эпихлор-гидрин, глицидол и его производные), а также 3,3-бис(хлорметил)оксетан и 3-хлор-2-хлорметилпропен-1. Ряд соединений получен по описанным в литературе методикам: 8-бромтеофиллин (1), калиевые соли 3-метилксантина, теофиллина и 8-бромтеофиллина (2-4), 5,6-диамино-1,3-диметилурацил (5), 8-меркаптотеофиллин (6), эпитиохлоргидрин (7), 7-(тиетанил-3)- (8), 7-(1-оксотиетанил-3)- (9), 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-бромтеофиллины (10). Константы и выходы полученных соединений (1-10) соответствуют литературным данным.

1. Синтез и свойства 8-алкоксипроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл

Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, с нуклеофильными реагентами остаются мало изученными.

Нами исследовано взаимодействие 8-бром-7-(тиетанил-3)теофиллина, а также сульфоксида и сульфона на его основе с алкоголятами натрия.

8-Алкоксипроизводные 1,3-диметил-7-(тиетанил-3)ксантина (11-16) получены при кипячении 8-бром-1,3-диметил-7-(тиетанил-3)ксантина (8) с эквимолярным количеством алкоголята натрия в соответствующем спирте от 30 минут до 3 часов с выходом 29-96% (схема 1). Алкоголяты натрия получают in situ при добавлении к безводному спирту металлического натрия.

N8011 Н3С

О я ик

СН3 11-16

11 = СНз(11), С2Н5(12), СзНт-н (13), СэНт-изо (14), С<Н,-в (15), С,Н<гизо (16)

Спектры ЯМР 'Н соединений 12,16, кроме синглетов ИСЦ-групп ксан-тина, содержат два «ложных» триплета 8(СН)2-групп в интервалах 3,23-3,30 м.д. и 4,20-4,26 м.д., мультиплет МСЫ-группы в интервале 5,84-6,03 м.д., что подтверждает сохранение тиетанового цикла. Нуклеофильное замещение атома брома в положении 8 подтверждается сигналами соответствующих ал-кокси-групп.

При взаимодействии 8-бромтеофиллина, содержащего оксотиетановый цикл, с алкоголятами натрия также идет нуклеофильное замещение атома брома, раскрытия оксотиетанового цикла не происходит, т.е. при окислении атома серы до 4-х валентного состояния электрофильные свойства тиетанового цикла не увеличиваются настолько, чтобы цикл оказался способен к раскрытию под действием алкоголятов.

Реакции 8-бром-1,3-диметил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантина (9) проводят при кипячении с алкоголятом натрия в соответствующем спирте с выходом 8-алкокси-1,3-диметил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинов 44-73% (17-21, схема 2).

Схема 2

№ОН

СН3

17-21

Я= СНз (17), С2Н5 (18), СзНт-н (19), С4Н9-н(20), С<Н9-изо (21)

Спектры ЯМР'Н соединений 18,19,20 подтверждают сохранение оксо-тиетанового цикла (мультиплеты S(CH)2-гpyпп проявляются в интервалах 3,23-3,45 и 4,05-4,25 м.д., NCH-группы в интервале 6,15-6,41 м.д.), а также присутствие алкокси-групп. ИК-спектр соединения 21 содержит полосы поглощения связей С=С, С=М, С=0 ксантина в области 1656-1696 см-1, связи Б=0 при 1048 см"'.

Реакции 8-бром-1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантина (10) с эквимолярным количеством алкоголята натрия в соответствующем спирте проводились при кипячении реакционной смеси в течение 2-3 часов (схема 3). Выделенные продукты реакций представляет собой белые кристаллические вещества, растворимые в щелочах, нерастворимые в воде, этаноле, эфире, с 8-бромтеофиллином депрессии температуры плавления не наблюдается.

Данные ТСХ, элементного анализа подтверждают идентичность выделенных продуктов реакций и 8-бромтеофиллина. ИК-спектры полученных веществ содержат интенсивные полосы поглощения, характерные для 8-бромтеофиллина, полосы поглощения валентных колебаний связей SO2-группы отсутствуют.

Таким образом, при взаимодействии 8-бром-1,3-диметил-7-(1,1-диоксо-тиетанил-3)ксантина с эквимолярным количеством алкоголята натрия образуется 8-бромтеофиллин с количественным выходом.

Впервые при исследовании химических свойств 8-бром-1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантина установлен факт элиминирования диоксо-тиетанового цикла. По-видимому, легкое элиминирование диоксотиетаново-го цикла в условиях эксперимента обусловлено образованием аниона в соположении к сульфонильной группе с последующим отщеплением 1,1-диоксотиета.

Образцы 8-алкокси-1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинов (22,23) с незначительными выходами (9% и 6%) удалось синтезировать путем окисления соответствующих производных 1,3-диметил-7-(тиетанил-3)ксантина (11,12) (схема 3). Процесс окисления проводили действием 3-5-кратного избытка пергидроля в ледяной уксусной кислоте при нагревании в течение 0,5-1 часа.

н,с

—х—- п^ЛА.,

О" N ^ Вг

сн,

ГЧ«ОК

0°

Н3С—1Ч'"|1—от

сн3

К = СН}) С2Н;) СзНГН, С4Н9-Н

О" N N ОН' СН3

22,23

н2ог

нзсУУ-г<>

сн3

11,12

И'= СН3 (11,22), С2Н5 (12,23)

В спектре ЯМР 'Н 1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-этоксиксантина (23) по сравнению с неокисленным тиетаном (12) наблюдается характерное смещение (на 0,8-1,1 м.д.) в область слабых полей сигналов метиленовых групп диоксотиетанового цикла, которые регистрируются в области 4,35-4,43 и 5,00-5,08 м.д., сигнал NCH-протона смещен в область сильных полей на 0,3 м.д. и находится в интервале 5,54-5,67 м.д. Сигналы этокси-группы проявляются в ожидаемых областях.

2. Синтез и свойства 8-аминопроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл

С целью дальнейшего изучения реакционной способности 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл, а также расширения ассортимента потенциально биологически активных соединений, нами исследованы реакции 7-(тиетанил-3)- (8), 7-(1-оксотиетанил-3)- (9) и 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-бромтеофиллинов (10) с ароматическими аминами — анилином, о-толуидином, м-толуидином и п-толуидином (схема 4).

Оказалось, что реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл, с ароматическими аминами не идут в условиях их взаимодействия с алифатическими аминами, т.е. при кипячении реагентов в среде этанола или изо-бутанола в течение 3-5 часов. По-видимому, причиной отрицательного результата является меньшая нуклеофильность ароматических аминов по сравнению с алифатическими аминами за счет резонансного эффекта свободной электронной пары на атоме азота с ароматическим ядром.

Исследования показали, что соединения 8-10 с ароматическими аминами реагируют в более «жестких» условиях. Так, 1,3-диметил-7-(тиетанил-3)-8-фениламиноксантин (24) и 1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-фенил-аминоксантин (26) удалось получить при кипячении исходных соединений (8,10) с 3-5-кратным мольным избытком анилина в течение 3 часов в диме-тилформамиде с выходом 50% и 67% соответственно. 1,3-Диметил-7-(1-оксотиетанил-3)-8-фениламиноксантин (25) с выходом 56% получен при кипячении соответствующих реагентов в изо-бутаноле с увеличением времени нагревания до 11 часов и девятикратном мольном избытке анилина.

В реакциях о-, м- и п-толуидинов с 8-бромтеофиллинами, содержащими тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, наблюдается определенная зависимость между реакционной способностью и положением метильного радикала в молекуле толуидинов. п-Толуидин реагирует с соединениями 8-10 примерно в одинаковых условиях — при кипячении в ди-метилформамиде в течение 2-3 часов и соотношении реагентов (3:1). Выход 7-(тиетанил-3)-, 7-(1-оксотиетанил-3)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,3-диметил-8-(4-метил-фениламино)ксантинов (29-31) составил 31-71%.

м-Толуидин взаимодействует с 7-(тиетанил-3)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-бромтеофиллинами также в диметилформамиде, но при увеличении времени нагревания до 5 часов. Выход 8-(3-метилфениламино)замещенных 7-тиетанилтеофиллинов (27,28) составил 14% и 26%.

В реакциях о-толуидина с 7-(тиетанил-3)-, 7-(1-оксотиетанил-3)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-бромтеофиллинами были получены исходные соединения (8-10). Вероятно, взаимодействию мешают затруднения стериче-

ского характера, обусловленные структурой о-толуидина.

Схема 4

2 о

НЗС1 ГХ^8(гЮ)- Н^-ЛГ НзС^Л^^^.

СН3 СН3 Аг

8-10 24-31

- /К™3 -

РЩ-Аг = (24,25,26), ШЧ-(~) (27,28), (29,30,31)

п = 0 (844,27,29), 1 (9,25,30), 2 (10,26,28,31)

Спектры ЯМР 'Н

соединений 24,26,29 подтверждают сохранение тие-танового цикла и замещение атома брома амином: кроме двух синглетов NCH3-групп ксантина и мультиплетов протонов тиетанового цикла, спектры имеют сигналы ароматических протонов в интервале 7,03-7,62 м.д., а также синглет СНз-группы при 2,36 м.д. для соединения 29. Спектр ЯМР 13С соединения 24 содержит сигналы 8(СНг)2-группы при 35,93 м.д., NCH-группы при 49,19 м.д., а также сигналы атомов углерода остатков теофиллина и анилина. ИК-спектры соединений 25,26,31 также подтверждают предлагаемые структуры.

С целью получения потенциально биологически активных веществ нами были исследованы реакции взаимодействия 7-(тиетанил-3)-, 7-(1-оксотиетанил-3)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-бромтеофиллинов с циклогек-силамином, пиперидином, пиперазином, морфолином, бензиламином и 2-аминоэтанолом (схема 5).

Реакции проводили при кипячении соединений 8-10 с 3-5-кратным мольным избытком аминов в различных растворителях (диметилформамид, н-бутанол, изо-бутанол, этанол) в течение 1-3 часов. Выход 8-аминозамещенных 7-(тиетанил-3)-, 7-(1-оксотиетанил-3)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,3-диметилксантинов (32-42) составил 40-86 %.

»-10 32-42

МГК" = гГ} (32,33), ГШ-(^)(34,35,36), ГОШ2С-^(37), N^0(38), Ю*-С2Н4ОН(39,40), (41,42)

п = 0 (8,34), 1 (9,32,35,37,38,39,41), 2 (10,33,36,40,42)

Спектры ЯМР 'Н соединений 32-35, 37, 38, ИК-спектры соединений 32,33,35,36,41 подтверждают сохранение тиетанового цикла и замещение атома брома на остаток амина. Их структуры подтверждаются также спектрами ЯМР 13С соединений 39,40: кроме сигналов 8(СН2)2-групп при 55,68 и 69,81 м.д., NCH-групп при 47,78 и 35,92 м.д. соответственно, наблюдаются сигналы углеродов остатков теофиллина и 2-аминоэтанола.

Взаимодействие соединения 9 и пиперазина гексагидрата в кипящем этаноле в течение 1 часа при соотношении реагентов (1:1) ведет к образованию 1,4-ди-[1,3-диметил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8]пиперазина (43) с выходом 18%. Соединение 10 в аналогичных условиях, но в диметилформа-миде, образует 1,4-ди- [1,3 -диметил-7-(1,1 -диоксотиетанил-3)ксантин ил-8]пиперазин (44) с выходом 26 %.

С целью синтеза биологически активных соединений нами исследовано взаимодействие 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл, с амино-уксусной кислотой (глицином) (схема 6).

Установлено, что реакция 7-(тиетанил-3)-8-бромтеофиллина (8) с глицином в соотношении (1:2) протекает при кипячении реагентов в этаноле в присутствии гидроксида калия. 2-[1,3-Диметил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-амино]уксусная кислота (45) выделяется при подкислении реакционной смеси с выходом 55%. В аналогичных условиях реагирует 7-(1-оксотиетанил-3)-

8-бромтеофиллин (9), конечный продукт выделен в виде калиевой соли (46) с выходом 71%. Реакцию 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-бромтеофиллина (10) с глицином удалось провести при кипячении реагентов в диметилформамиде в присутствии гидроксида калия в течение 4 часов. После подкисления реакционной смеси выделяется 2-[1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-амино]уксусная кислота (47) с выходом 17%.

Схема 6

I I

СН3 СНз

46 48-57

В+=К+(48,53), Na+(49,54), Н2^(С2Н5)2 (50,55), НзР^СССЩОНЬ (51,56), Н2Х20 (52' 57> п = 0 (8,45,48-52), 1 (9,46), 2 (10,47,53-57)

Взаимодействием синтезированных кислот (45,47) с основаниями получены потенциально биологически активные соли (48-57, схема 6).

В ИК-спектрах соединений 45,47 наблюдаются полосы поглощения связей К-И и О-Н остатка аминоуксусной кислоты в области 3000-3416 см-1, связей 802-группы соединения 47 при 1150 см'1 и 1306 см"1. Спектр ЯМР 'Н соединения 52 содержит сигналы протонов исходной кислоты (45): мульти-

плеты 8(СН)г-групп в интервалах 3,30-3,43 м.д. и 4,05-4,11 м.д., КСИ-группы в интервале 5,57-5,66 м.д., КСНг-группы в области 3,95-3,98 м.д., а также сигналы остатка морфолина и метальных групп с ожидаемыми интенсивно-стями. Строение соединений 50,52 подтверждено и спектрами ИК.

3. Реакции производных теофиллина с новыми алкилирующими агентами

С целью дальнейшего поиска биологически активных соединений нами были исследованы реакции производных ксантина с новыми алкилирующи-ми агентами: оксиранами, 3-хлор-2-хлорметилпропеном-1, 3,3-бис (хлорметил)- оксетаном.

8-Меркаптотеофиллин реагирует с эквимолярным количеством оксира-нов при кипячении в этаноле в течение 1-4 часов. Установлено, что алкили-рование проходит по 8-8И-группе, при этом присутствия катализаторов основного характера не требуется. Как и следовало ожидать, раскрытие окси-ранового цикла происходит по наиболее гидрированному атому углерода с образованием производных 1,3-диметил-8-(2-гидроксипропил-1)тиоксантина (58-62) с выходом 52-78% (схема 7).

В спектрах ЯМР 'Н соединений 60, 61 содержатся синглеты двух КСИ3-групп ксантинового бицикла и характерные сигналы протонов алли-локсипропильного и феноксипропильного остатков соответственно. Так, в спектре ЯМР соединения 61 сигнал 8СИ2-группы в виде двух АВ-подспектров находится в интервале 3,46-3,71 м.д., дублет ОСН2-группы при 4,12 м.д., мультиплет ОСН-группы в интервале 4,25-4,32 м.д., мультиплет

ароматического цикла обнаруживается в интервале 6,90-7,30 м.д. Спектр ЯМР 13С соединения 61 также подтверждает предлагаемую структуру. В ИК-спектре соединения 62, кроме полос поглощения ксантина и связи О-Н, наблюдаются симметричные и асимметричные колебания связей К02-группы при 1344 и 1460 см-1.

Алкилирование теофиллина бифункциональными алкилирующими агентами (дигалогеналканами, дигалогеналкенами) приводит к образованию синтонов, удобных для получения различных аннелированных производных теофиллина. Наличие в структуре бифункциональных реагентов двух реакционных центров ведет к образованию соответственно их моно- и (или) ди-замещенных производных.

Установлено, что взаимодействие 8-меркаптотеофиллина с З-хлор-2-хлорметилпропеном-1 происходит в кипящем этаноле в течение 5-7 часов. При соотношении 8-меркаптотеофиллина и 3-хлор-2-хлорметилпропена-1 (1:2) образуется 1,3-диметил-8-(2-хлорметилпропенил-1)тиоксантин (63) с выходом 33%, а в присутствии гидроксида калия даже при соотношении реагентов (1:5) выделяется 7,9-диметил-3-метилен-3,4-дигидротиазино[2,3-^ксантин (64) с выходом 60% (схема 8).

В присутствии щелочи или карбоната калия соединение 63 циклизуется с образованием соединения 64. Бромирование соединения 64 приводит к 3-

с выходом 68% (схема 8).

Нами исследованы реакции 7,9-диметил-3-бром-3-бромметил-3,4-дигидротиазино[2,3-Г]ксантина с первичными и вторичными аминами. В результате получены 3-аминометильные производные 7,9-диметилтиазино[2,3-1]ксантина (66-72) с выходом 20-84% (схема 8).

Замещение протекает по бромметильному остатку, второй атом брома соединения 65 элиминируется в виде а по положению возникает

двойная связь. Таким образом, образуется 2Н-изомер тиазино[2,3-1]ксантина. Полученные 3-аминометильные производные 7,9-диметилтиазино[2,3-1]ксантина (66-72) являются основаниями и образуют устойчивые соли с минеральными кислотами и йодметилаты (73-79, схема 8) с выходом 51-99%.

В ИК-спектре соединения 63 наблюдается поглощение связи N-H при соединения 64, кроме синглетов содержатся синглеты БСНг-группы при 4,05 м.д., МСН2-группы при 5,20 м.д. и при 5,60 м.д. Строение соединения 65 также подтверждено

спектром ЯМР 'Н.

В спектре ЯМР'Н соединения 70 наблюдаются сигналы протонов остатка гексаметиленимина, что подтверждает нуклеофильное замещение атома брома. Элиминирование второго атома брома и, как следствие, образование двойной связи по положению подтверждается отсутствием сигнала МСНг-протонов и появлением сигнала NCH-протона в области слабых полей около 6 м.д. интенсивностью в 1Н. Строение соединения 75 также подтверждено спектром ЯМР 1Н.

Нами исследованы реакции 3,3-бис(хлорметил)оксетана с 1,3-диметил-ксантином и 8-бром-1,3-ДИметилксантином. В качестве исходных соединений использованы калиевые соли ксантинов (2,3). Реакции проводились при температуре от 150°С до 200°С в присутствии безводного натрия карбоната в течение 0,5-1,5 часов (схема 9).

В результате реакции получены 3-(1,3-диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан (80) с выходом 53% и 3-(8-бром-1,3-диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан (81) с выходом 66%. В качестве побочных продуктов выделяются 3,3-бис(1,3-диметилксантинил-7-метил)оксетан (82) и 3,3-бис(8-бром-1,3-диметилксантинил-7-метил)оксетан (83) соответственно.

Взаимодействие соединений 80,81 с нуклеофильными реагентами было изучено на примере морфолина и сульфида натрия (схема 9).

Установлено, что реакция замещения идет с образованием 3-(1,3-диметилксантинил-7)метил-3-морфолинометилоксетана (84) при кипячении субстрата в течение 6 часов в среде морфолина (выход 54%). В прочих условиях (среда-низшие спирты, различный мольный избыток амина и время нагревания) выделено исходное соединение (80).

3-(8-Бром-1,3-диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан (81) был исследован на возможность циклизации под действием сульфида натрия. Соединение 81 при этом легко переходит в 7,9-диметил-3,4-дигидротиазино[2,3-1]ксантин-3,31-спирооксетан (85) с выходом 76% (схема 9).

Спектры ЯМР Н соединений 80,81, кроме синглетов КСН3-групп ксан-тинового бицикла, содержат сигналы остатка 3,3-бис(хлорметил)оксетана: наиболее характерны два дублета с центрами около 4,3 м.д. и 4,6 м.д., принадлежащие двум О(СН)2-группам оксетанового цикла. В спектре соединения 80 наблюдается синглет СН-группы ксантинового цикла при 8,56 м.д. (1Н). Спектр ЯМР 13С соединения 81 также подтверждает предлагаемую структуру.

В спектре ЯМР 1Н соединения 84 сохранение оксетанового цикла подтверждается сигналами двух О(СН)2-групп в виде двух дублетов с центрами при 4,37 и 4,56 м.д. Присутствие остатка морфолина подтверждают уширенные сигналы М(СНг)2- и 0(СН2)2-групп с центрами при 2,34 м.д. (4Н) и 3,68 м.д. (4Н) соответственно. Спектр ЯМР 'Н соединения 85, кроме синглетов ксантина, имеет сигналы протонов двух оксета-

нового цикла и ЫСНг-группы дигидротиазинового цикла в интервале 4,364,70 м.д. (6Н), синглет БСНг-группы при 3,40 м.д. (2Н).

4. Биологическая активность синтезированных соединений

Биологические исследования новых серосодержащих производных тео-филлина проводились на кафедрах фармакологии и микробиологии БГМУ.

Острая токсичность соединений 60,61,73,74,78,79 при внутрибрюшин-ном введении белым мышам находится в пределах 36-380 мг/кг. Исследованные соединения относятся к умеренно и малотоксичным веществам.

Спазмолитическую активность 23-х соединений изучали на препарате гладких мышц изолированной кишки крысы. Наибольшую спазмолитическую активность, сравнимую с папаверина гидрохлоридом, проявляют 8-(2-гидроксипропил-1)тиоксантины (60, 61). Замена аллилокси- или феноксиг-рупп на атом хлора приводит к снижению активности.

Производные тиазино [2,3-^ксантина (73,74,78,79) превосходят действие эуфиллина при спазме, вызванном карбахолином, в 6,7-232,0 раза. Наибольшую активность проявляют йодметилаты 3-пиперидинометил- (78) и 3-гексаметилениминометилтиазино (79). Гидрохлориды 3-

бензиламинометил- (73) и 3-циклогексиламинометилтиазино (74) оказались активнее эуфиллина в 7,0-20,0 раз при хлоридбариевом спазме.

Бронхолитическую активность соединений 60,61,74,78,79 исследовали на кошках. Экспериментальный бронхоспазм вызывали прозерином (0,125 мг/кг) и карбахолином (0,5 мкг/кг), для сравнения использовали эуфиллин в дозе 8 мг/кг

Производные 8-(2-гидроксипропил-1)тиоксантина (60,61) снижают спазм бронхов у кошек на 70-75% в дозе 4 и 6 мг/кг соответственно, что превосходит действие эуфиллина, который в дозе 8 мг/кг вызывает снижение бронхоспазма на 48%. Из производных (74,78,79)

наиболее сильное бронхолитическое действие оказывают йодметилаты 78,79, которые превосходят эуфиллин по активности соответственно в 17,5 и 12,3 раза, по терапевтической широте - в 2,1 и 1,3 раза.

Противовоспалительную активность производных тиазино[2,3-^ксантина (73,74) исследовали на моделях отека лапок мышей в сравнении с

эуфиллином. Соединения 73,74 оказались в 1,5-2,3 раза активнее эуфиллина.

Влияние производных тиазино[2,3-Г]ксантина (78,79) на систолическое артериальное давление исследовали на наркотизированных этаминалом натрия кошках. Соединения 78,79 превосходят гипотензивное действие эуфиллина по активности в 17,5-26,0 раз, по терапевтической широте в 1,8-3,1 раза. При введении равноэффективных доз гипотензивное действие новых ксанти-нов по длительности не уступает эффекту эуфиллина.

Таким образом, введение в структуру теофиллина тиазинового цикла, содержащего аминометильный остаток, приводит к усилению бронхолитиче-ской, противовоспалительной и гипотензивной активности по сравнению с эуфиллином.

Противомикробную активность 24-х соединений определяли на тестовых культурах клинических штаммов микроорганизмов. Необходимо отметить, что 7,8-дизамещенные теофиллины, содержащие тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, проявляют очень слабую проти-вомикробную активность.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы синтеза 8-алкокси-7-(1-оксотиетанил-3)теофиллинов реакцией 8-бром-7-(1-оксотиетанил-3)теофиллина с алкоголятами натрия. Впервые установлено элиминирование диоксотиетанового цикла при взаимодействии 8-бром-7-(1,1-диоксотиетанил-3)теофиллина с алкоголятами натрия. Показана возможность синтеза 8-алкокси-7-(1,1-диоксотиетанил-3)теофиллинов окислением соответствующих 8-алкокси-7-(тиетанил-3)теофиллинов.

2. На основе реакций 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы, с ароматическими аминами разработаны методы синтеза 8-ариламинотеофиллинов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы.

3. На основе реакций 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы, с глицином разработаны методы

синтеза (теофиллинил-8-амино)уксусных кислот и их солей, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы.

4. На основе реакций 8-бромтеофиллинов, содержащих оксотиетано-вый и диоксотиетановый циклы, с алифатическими и циклическими аминами разработаны методы синтеза 8-аминотеофиллинов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы.

5. Показано, что взаимодействие 8-меркаптотеофиллина с оксиранами приводит к производным 8-(2-гидроксипропил-1)тиотеофиллина.

6. Установлены условия взаимодействия 8-меркаптотеофиллина с 3-хлор-2-хлорметилпропеном-1. Разработаны методы синтеза 8-(2-хлорметилпропенил-1)тиотеофиллина и 7,9-диметил-3-метилен-3,4-дигидротиазино[2,3-1]ксантина, который после бромирования и аминирова-ния приводит к новому ряду 3-аминометильных производных 7,9-диметилтиазино [2,3-1] ксантина.

7. Установлены условия взаимодействия 3,3-бис(хлорметил)оксетана с теофиллином и 8-бромтеофиллином. Разработаны препаративные методы синтеза производных теофиллина, содержащих остатки 3-хлорметилоксетана. Показана возможность их использования в качестве син-тонов для получения 3-аминометил-3-(теофиллинил-7)метилоксетанов и 7,9-диметил-3,4-дигидротиазино[2,3-1!]ксантин-3,31-спирооксетана.

8. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие спазмолитической, бронхолитической, гипотензивной и противовоспалительной активностью. Установлены некоторые закономерности связи структура-активность в ряду новых серосодержащих производных теофил-лина. 1,3-Диметил-8-(3-аллилокси-2-гидроксипропил-1)тиоксантин и 1,3-диметил-8-(2-гидрокси-3-феноксипропил-1)тиоксантин, проявляющие выраженную спазмолитическую и бронхолитическую активность, рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Дианов В.М. Использование 3,3-бис(хлорметил)оксетана для синтеза полифункциональных производных азолов. / В.М. Дианов, А.В. Давлетья-рова, Ж.В. Мироненкова // Научно-техническое совещание по химическим реактивам. Тез. докл.- Уфа, 1986.- С. 89.

2. Давлетьярова А.В. Синтез биологически активных веществ на основе азотсодержащих гетероциклов / А.В. Давлетьярова, Ж.В. Мироненкова, В.А Лифанов // Тез. докл. VII республиканской конференции молодых ученых-химиков. - Таллин, 1987,- Часть 1.- С. 64.

3. Синтез биологически активных веществ в ряду производных ксантина и его конденсированных систем / Н.М. Назипов, А.В. Давлетьярова, В.Е. Усков и др.// Тез. докл. V Всероссийского съезда фармацевтов. -Ярославль,- 1987.-С. 283-284.

4. Полифункциональные производные азолов. / Ю.В. Строкин, В.М. Дианов, Ф.А. Халиуллин ... А. В. Давлетьярова и др. // Рекламный проспект ВДНХ СССР, 1987.- 6 с.

5. Синтез и биологическая активность конденсированных гетероциклических производных ксантинов с общим атомом азота / Н.М. Назипов, В.Е. Усков, А.В. Давлетьярова, Ф.С. Басырова // Тез.докл. Всероссийской научно-практической конф. молодых ученых, посвященной 70-летию декрета о национализации аптек.- Куйбышев, 1988.- С. 127-128.

6. Изыскание новых биологически активных веществ в ряду производных ксантина / Ф.А. Халиуллин, Н.М. Назипов, Ж.В. Мироненкова, А.В. Давлетьярова // Синтез и доклиническое изучение новых биологически активных веществ: Сборник научных трудов.- Уфа, 1988.- С.9-11.

7. Новые химические реактивы на основе азолов. / Ю.В. Строкин, И.А. Красовский, В.М. Дианов, Ф.А. Халиуллин ... А.В. Давлетьярова и др. // 1-ое Северо-кавказское региональное совещание по химическим реактивам.- Махачкала, 1988.- С. 188.

8. Конденсированные гетероциклические производные ксантина. / Ю.В. Строкин, Н.М. Назипов ... А.В. Давлетьярова и др. // Рекламный про-

спект ВДНХ СССР, 1988,- 2 с.

9. Синтез биологически активных соединений на основе 3,3-бис-(хлорметил)оксетана / А.В. Давлетьярова, Ж.В. Мироненкова, Н.М. На-зипов, А.А. Кремзер // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ. Тез. докл. межреспубликанской научно-практической конф.- Волгоград, 1989.- С.22-23.

10. Бронхолитическое действие новых производных ксантина / К.М. Фарзт-динов, Р.Н. Абдуллина, Ф.С. Зарудий ... А.В. Давлетьярова и др.// Актуальные проблемы экологической, клинической и профилактической пульмонологии: Тез. докл. науч.-практ. конф. по болезням органов дыхания.- Уфа, 1991.- С. 40-41.

11. Давлетьярова А.В. Синтез гетероциклических соединений на основе 8-замещенных теофиллина. / А.В. Давлетьярова, Г.А. Тимирханова // Химия. Нефтехимия. Нефтепереработка. Научно-практ. конференция. — Уфа, 1991.-С. 17.

12. Тимирханова Г.А. Алкилирование 1,3-диметил-8-меркаптоксантина и 1,3-диметил-8-бромксантина 1,3-дихлорпропаноном-2. / Г.А. Тимирха-нова, А.В. Давлетьярова // Вопросы теоретической и практической медицины. 57-ая научно-практ. молодеж. конф. БГМИ.- Уфа, 1992.- С. 132.

13. Изыскание новых биологически активных соединений на кафедре фармацевтической химии. / Ю.В. Строкин, Г.Ф. Лозовая, P.M. Бадакшанов, А.В. Давлетьярова и др. // Сборник «Ученые Башкирского медицинского института - здравоохранению».- Уфа, 1992.- С.92-96.

14. Назипов Н.М. Взаимодействие 8-замещенных ксантинов с оксиранами / Н.М. Назипов, А.В. Давлетьярова // Тез. докл. международной науч.-практ. конф. «Фармация и фармакология».- Пермь, 1993.- С. 105.

15. Назипов Н.М. Синтез и свойства конденсированных систем ксантина. / Н.М. Назипов, Г.А. Тимирханова, А.В. Давлетьярова // Актуальные проблемы фармации. Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 30-летию фармацевтического факультета- Тюмень, 1994,- С. 73-74.

16. Модельные реактивы для исследования свойств тииранов / Ф.А. Халиул-лин, ВА Катаев, А.В Давлетьярова, Ж.В. Мироненкова // VIII Между-

народная конф. по химическим реактивам «Реактив-95»: Тез. докл.-Уфа-Москва, 1995.- С. 13-14.

17. Синтез и перспективы практического использования новых производных ксантина и бензимидазола / ФА Халиуллин, А.В Давлетьярова, P.M. Бадакшанов и др. // Проблемы теоретической медицины. Материалы конф. БГМУ.- Уфа, 1999.- С. 72-77.

18. Спектрофотометрическое определение кардиотонической активности новых производных азолов. / Н.М. Назипов, Ф.А. Халиуллин, P.M. Бадакшанов, Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова, А.В. Давлетьярова // Проблемы теоретической медицины. Материалы конф. БГМУ.- Уфа, 1999.- С. 104.

19. Назипов Н.М. Окиси олефинов в синтезе биологически активных производных ксантина / Н.М. Назипов, С.А. Мещерякова, А.В Давлетьярова // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: Тез. докл. Международной конф.-СПб., 1999.-С. 30.

20. Давлетьярова А.В. Новые серосодержащие производные ксантина / А.В Давлетьярова, А.З. Саитгалина // Тез. докл. Республиканской молодежной науч. конф. «Вопросы теоретической и практической медицины».-Уфа, 1999.- С. 30.

21. Синтез конденсированных гетероциклических систем ксантина. / С.А. Мещерякова, Н.М. Назипов, А.В. Давлетьярова, Ф.А. Халиуллин // Проблемы теоретической медицины. Материалы конф. БГМУ.- Уфа, 1999.-С.100.

22. Давлетьярова А.В. Реакции тиетансодержащих производных 8-бромтеофиллина с циклогексиламином. / А. В Давлетьярова, С А Евг-левская // Тез. докл. Республиканской науч. молодежной конф. БГМУ: Вопросы теоретической и практической медицины.- Уфа, 2000.- С. 46.

23. Давлетьярова А.В. Синтез и свойства 8-аминопроизводных тиетанилте-офиллинов / А.В. Давлетьярова // Здравоохранение Башкортостана.-Уфа, 2002.-№2.- С. 106-108.

24. Давлетьярова А. В. Синтез и свойства 8-алкоксипроизводных тиетанилк-сантина / А.В Давлетьярова, С. А. Евглевская, Ф.А. Халиуллин // Здравоохранение Башкортостана.- Уфа, 2002.- №2.- С. 109-110.

25. Поиск новых лекарственных веществ в ряду тиетансодержащих аналогов теофиллина / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Филипенко, А.В. Давлетьярова, А.З. Саитгалина // XI Международная конф. и дискуссионный науч. клуб: Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии.- Украина, Ялта-Гурзуф, 2003.- С. 96-97.

26. Производные 1,3-диметил-8-(2-гидроксипропил-1)тиоксантина, проявляющие биологическую активность: Патент № 2223273. / А.В. Давлетьярова, Ф.А. Халиуллин, Н.М. Назипов, Х.М. Насыров, Р.А. Галимова / За-яв. 16.08.2002 г.- Бюл. изобр.- 2004.- № 4.

ДАВЛЕТЬЯРОВА АЛЬПИЯ ВАСИЛЬЕВНА

Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 4.11.2004 г. Цифровая печать. Формат 60x84 '/и Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. 1,72. Тираж 100 экз. Заказ № 320.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, Башкирский государственный медицинский университет

»122 59 1

Оглавление диссертации Давлетьярова, Альпия Васильевна :: 2004 :: Пермь

Введение.

Глава 1. Способы синтеза и биологические свойства 7,8-дизамещенных ксантинов (литературный обзор).

1.1. Синтез из 7- или 8-замещенных ксантинов.

1.2. Синтез реакциями 7,8-дизамещенных ксантинов.

1.3. Другие методы синтеза.

1.4. Биологическая активность 7,8-дизамещенных ксантинов.

Глава 2. Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина.

2.1. Синтез исходных соединений.

2.2. Синтез и свойства 8-алкоксипроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл.

2.2.1. Синтез и свойства 8-алкокси-7-(тиетанил-3)теофиллинов.

2.2.2. Синтез и свойства 8-алкокси -7-(1-оксотиетанил-3)теофиллинов.

2.2.3. Синтез и свойства 8-алкокси-7-(1,1-диоксотиетанил-3)теофиллинов.

2.3. Синтез и свойства 8-аминопроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл.

2.3.1. Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл, с ароматическими аминами.

2.3.2. Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл, с алифатическими и циклическими аминами.

2.3.3. Реакции 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл, с аминоуксусной кислотой.

2.4. Реакции производных теофиллина с новыми алкилирующими агентами.

2.4.1. Реакции 8-меркаптотеофиллина с оксиранами.

2.4.2. Реакции 8-меркаптотеофиллина с 3-хлор-2-хлорметилпропеном-1. Синтез производных 7,9-диметил-3-метилен-3,4-дигидротиазино[2,3-1]-ксантина.

2.4.3. Реакции производных теофиллина с 3,3-бис(хлорметил)оксетаном, исследование реакционной способности полученных соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Синтез исходных соединений.

3.2. Синтез 8-алкоксипроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл.

3.3. Синтез 8-аминопроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл.

3.4. Реакции производных теофиллина с новыми алкилирующими агентами.

Глава 4. Изучение биологической активности исследуемых соединений.

4.1. Острая токсичность.

4.2. Спазмолитическая активность.

4.3. Бронхолитическая активность.

4.4. Противовоспалительная активность.

4.5. Гипотензивная активность.

4.6. Противомикробная активность.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Давлетьярова, Альпия Васильевна, автореферат

Актуальность. Производные пурина по силе и разнообразию проявляемой биологической активности занимают одно из ведущих мест среди гетероциклических соединений. К ним относятся алкалоиды производные ксантина: кофеин, теобромин и теофиллин [3, 12, 26, 35].

Теофиллин, его этилендиаминовая соль (эуфиллин), а также препараты теофиллина с пролонгированным действием находят широкое применение в лечении астмы. Кроме бронхолитического эффекта теофиллин оказывает стимулирующее действие на ЦНС, ингибирует агрегацию тромбоцитов, проявляет сосудорасширяющее действие. В медицине применяются также производные теофиллина, содержащие различные заместители у атома азота в положении 7 ксантинового бицикла: дипрофиллин, проявляющий бронхолитическую активность, содержит 2,3-дигидроксипропильный заместитель, ксантинола никоти-нат, расширяющий периферические сосуды, содержит 2-гидрокси-3-[Ы-(2-гидроксиэтил)-К-метиламино]пропильный заместитель [24, 77].

Интенсивный поиск биологически активных веществ в ряду производных ксантина продолжается. Среди них обнаружены соединения, проявляющие бронхолитическую, спазмолитическую, диуретическую, кардиотоническую, нейротропную, противовоспалительную, гипогликемическую, антиаритмическую, противомикробную, противоопухолевую и другие виды активности [6, 13, 17,81, 102, 150, 165].

Не исследованы до настоящего времени реакции 8-замещенных ксанти-нов с 3,3-бис(хлорметил)оксетаном, 3-хлор-2-хлорметилпропеном-1, мало изучены реакции с оксиранами. Продолжение исследований в этом направлении является весьма актуальной и перспективной задачей.

Задачи исследования.

1. Разработать способы синтеза новых 8-алкоксипроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл.

2. Разработать способы синтеза новых 8-аминопроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл.

4. Исследовать физико-химические свойства и установить строение впервые синтезированных соединений.

5. Провести исследование биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна исследования.

Получены новые ряды соединений - 8-алкокси- и 8-аминопроизводные теофиллина, содержащие тиетановый цикл.

Впервые установлен факт элиминирования диоксотиетанового цикла при взаимодействии 8-бром-7-(1,1-диоксотиетанил-3)теофиллина с алкоголятами натрия.

Исследованы реакции производных теофиллина с З-хлор-2-хлорметилпропеном-1, оксиранами и 3,3-бис(хлорметил)оксетаном. Разработаны препаративные методы синтеза производных 7,9-диметилтиазино[2,3-^ксантина.

Осуществлен синтез соединений, проявляющих спазмолитическую, брон-холитическую, противовоспалительную и гипотензивную активность.

По материалам исследования получен патент на изобретение № 2223273 «Производные 1,3-диметил-8-(2-гидроксипропил-1 )тиоксантина, проявляющие биологическую активность» с приоритетом от 16.08.2002.

Практическая значимость исследования. Синтезированные 8-замещенные 7-(тиетанил-3)-, 7-(1-оксотиетанил-3)-, 7-(1,1-диоксотиетанил-3)теофиллины, производные 1,3-диметил-8-(2-гидроксипропил-1)тиоксантина и 7,9-диметилтиазино[2,3-^ксантина представляют интерес в качестве биологически активных веществ.

3-(8-Бром-1,3-диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан и 3-(1,3-диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан, 7,9-диметил-3,4-дигидротиа-зино[2,3-1]ксантин-3,3 '-спирооксетан и 3-бром-3-бромметил-7,9-диметил-3,4-дигидротиазино[2,3-^ксантин предлагаются как реагенты для синтеза новых рядов биологически активных производных ксантина.

09-40-3845-88 и 3-(1,3-диметилксантинил-7)метил-3-хлорметилоксетан. Разработанные реактивы демонстрировались на ВДНХ СССР в 1987-1989 годах, экспонат 1989 года удостоен серебряной медали.

Апробация диссертации. Результаты исследований докладывались на научных конференциях: VII Республиканской конференции молодых ученых-химиков (Таллин, 1987г.), V Всероссийском съезде фармацевтов (Ярославль, 1987г.), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летию декрета о национализации аптек (Куйбышев, 1988г.), Межреспубликанской научно-практической конференции «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ» (Волгоград, 1989г.), Международной научно-практической конференции «Фармация и фармакология» (Пермь, 1993г.), VIII Международной научно-практической конференции по химическим реактивам (Уфа-Москва, 1995г.), Международной научной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург, 1999г.), Научно-практической конференции, посвященной 20-летию фармацевтического факультета Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2002г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе патент на изобретение.

Положения, выносимые на защиту. 1. Результаты исследования реакций 8-бром-1,3-диметил-7-(1,1-диоксотиета-нил-3)ксантина с алкоголятами натрия, 8-меркаптотеофиллина с З-хлор-2-хлор-метилпропеном-1 и оксиранами, теофиллина и 8-бромтеофиллина с 3,3-бис-(хлорметил)оксетаном.

2. Разработанные способы синтеза новых серосодержащих производных теофиллина.

3. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

4. Данные испытаний биологической активности синтезированных соединений.

Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина"

выводы

1. Разработаны препаративные методы синтеза 8-алкокси-7-( оксотиетанил-3)теофиллинов реакцией 8-бром-7-(1-оксотиетанил-3)теофилли:ца с алкоголятами натрия. Впервые установлено элиминирование диоксотиетат-то-вого цикла при взаимодействии 8-бром-7-( 1,1-диоксотиетанил-3 )теофиллина с алкоголятами натрия. Показана возможность синтеза 8-алкокси-7-( 1,1-диоксотиетанил-3)теофиллинов окислением соответствующих 8-алкокси-7-(тиетанил-З)теофиллинов.

3. На основе реакций 8-бромтеофиллинов, содержащих тиетановьщ, оксотиетановый и диоксотиетановый циклы, с глицином разработаны методы синтеза (теофиллинил-8-амино)уксусных кислот и их солей, содержащих тие-тановый цикл с различной степенью окисления атома серы.

4. На основе реакций 8-бромтеофиллинов, содержащих оксотиетановый и диоксотиетановый циклы, с алифатическими и циклическими аминами разработаны методы синтеза 8-аминотеофиллинов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы.

6. Установлены условия взаимодействия 8-меркаптотеофиллина с 3-хлор-2-хлорметилпропеном-1. Разработаны методы синтеза 8-(2-хлорметилпропенил-1)тиотеофиллина и 7,9-диметил-3-метилен-3,4-дигидротиазино[2,3-^ксантина, который после бромирования и аминирования приводит к новому ряду 3-аминометильных производных 759 диметилтиазино[2,3-:£]ксантина.

7. Установлены условия взаимодействия 3,3-бис(хлорметил)оксетана с теофиллином и 8-бромтеофиллином. Разработаны препаративные методы синтеза производных теофиллина, содержащих остатки 3-хлорметилоксетана. Показана возможность их использования в качестве синтонов для получения 3-аминометил-3-(теофиллинил-7)метилоксетанов и 7,9-диметил-3,4дигидротиазино^З-^ксантин-ЗЗ'-спирооксетана.

8. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие спазмолитической, бронхолитической, гипотензивной и противовоспалительной активностью. Установлены некоторые закономерности связи структура-активность в ряду новых серосодержащих производных теофиллина. 1,3-Диметил-8-(3-аллилокси-2-гидроксипропил-1)тиоксантин и 1,3-диметил-8-(2-гидрокси-3-феноксипропил-1)тиоксантин, проявляющие выраженную спазмолитическую и бронхолитическую активность, рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям.

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Давлетьярова, Альпия Васильевна

1. Аничков С.В. Нейрофармакология.- Л.: Медицина, 1982.- 384 с.

2. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд., перераб. и доп.- Л.: Медгиз, 1963.- 152 с.

3. Биогенез природных соединений / Под ред. Л.М. Гинодмана.- М.,1965.-588 с.

4. Бобков В.Н. Взамодействие 8-бромтеофиллина с пиридином и алкилпири-динами. 8-Пиридиниотеофиллинаты / В.Н. Бобков, Т.В. Зволинская, И.И. Кузьменко //Химия гетероцикл. соединений.- 1990.- № 11.- С. 1541-1544.

5. Бобков В.Н. Реакции теофиллинов. Синтез 8-триметиламмонио-теофиллината / В.Н. Бобков, Т.В. Зволинская, И.И. Кузьменко // Химия гетероцикл. соединений.- 1992.- № 11.- С. 1539-1545.

6. Бронхолитическое действие новых производных ксантина / К.М. Фарзтди-нов, Р.Н. Абдуллина, Ф.С. Зарудий и др. // Тез. докл. научно-практ. конф. по болезням органов дыхания.- Уфа, 1991.- С.40-41.

7. Взаимодействие калиевой соли 8-бром-З-метилксантина с дигалогенпроиз-водными углеводородов / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Б.А. Приймен-ко, А.Ю. Червинский // Изв. ВУЗ. Химия и хим. технол.- 1987.- Т.30, Вып. 10.- С. 46-50.

8. Ведьмина Е.А. Многотомное руководство по микробиологии и эпидемиологии инфекционных болезней / Е.А. Ведьмина, Н.Ф. Фурер. М.: Медицина, 1964.-Т.4.-322 с.

9. Гетероциклические производные пуринов. III. Синтез и масс-спектрометрическое изучение имидазо1,2-1.пурина / В.А. Прийменко, С.Н. Гармаш, Н.И. Романенко и др. // Химия гетероцикл. соединений.-1980.- № 8.-С. 1125-1129.

10. Гулевская А.В. Синтез N-замещенных ксантинов (обзор) / А.В. Гулевская, А.Ф. Пожарский //Химия гетероцикл. соединений.- 1991.- № 1.- С. 3-27.

11. Дюга Д. Биоорганическая химия. Химические подходы к механизму действия ферментов / Д. Дюга, К. Пенни.- М.: Мир, 1983.- 512 с.

12. Зарудий Ф.С. Фармакологическая коррекция бронхоспазма: Дисс. .доктора мед. наук. Уфа, 1986. - 357 с.

13. Зинченко И.Г. Синтез некоторых функциональных замещенных теофиллина, их физико-химические и биологические свойства: Дис. . канд. фарм. наук.- Запорожье, 1991.- 158 с.

14. Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении. / Н.Ф. Измеров, И.Н. Саноцкий, К.К. Сидоров,- М.: Медицина, 1979 240 с.

15. Ионин Б.И. ЯМР спектроскопия в органической химии / Б.И. Ионин, Б.А. Ершов, А.И. Кольцов.- 2-е изд., перераб.-JI.: Химия, 1983.- 272 с.

16. Киреев И.В. Оптимизация создания диуретических и противовоспалительных средств в ряду замещенных и аннелированных производных ксантина: Дис. . .д-ра. мед. наук.- Харьков, 2000.- 292 с.

17. Конденсированные пурины (обзор) / Ф.А. Халиуллин, П.М. Кочергин, Ю.В. Строкин, В.А. Катаев // Хим. фарм. журн.- 1992.- № 3.- С. 75-84.

18. Красовский И.А. Синтез, свойства и превращения производных 6,8-диметилтиазоло3,2-:£.ксантина: Дис. .канд. хим. наук —Запорожье, 1985. -158 с.

19. Кремзер А.А. Поиск противовоспалительных, диуретических и нейротроп-ных средств в ряду производных теофиллил-8-тиоэтановой кислоты / А.А. Кремзер, И.Г. Зинченко, В.Д. Подлесный // Тез. докл. республ. науч. конференции.- Харьков, 1986.- С. 167.

20. Кремзер А.О. Синтез 9-Н-похщних 1,3-диметил-6,7,8,9-тетрапдро-шримщо2,1-:£.пурин-2,4-(1Н,ЗН)дюну / А.О. Кремзер, Ю.В. Строюн, Б.О. Прийменко // Фармацевтич. журн.- 1980.- № 4.- С. 65-66.

21. Кулинский В.И. Биохимические механизмы биологического действия ал-килксантинов. / В.И. Кулинский // Успехи совр. биологии.- 1988.- Т. 106, №3.- С. 347-363.

22. Курмакаева И.И. Разработка методов получения оксетанов и азетидинов и некоторые синтезы на их основе: Автореф. дис. канд. хим. наук Уфа, 1986г.- 20 с.

23. Машковский М.Д. Лекарства XX века.- М.: ООО "Изд-во Новая Волна".-1998.-320 с.

24. Метод за получаване 8-бромксантини: А.С. 41035 НРБ, МКИ4 С07 Д 473/06, С 07 Д 473/08 / И. Н. Гагаузов, П.Т. Пейков, Д.Г. Давков, К.Х. Ша-ранков; № 72799, Заявл. 19.12. 85., Опубл. 30.04.87.

25. Мусил Я. Современная биохимия в схемах / Я. Мусил, О. Новакова, К. Кунц.-М.: Мир.- 1984.-216 с.

26. Назипов Н.М. Синтез, свойства, превращения производных оксазоло3,2-^ксантина и их биологическая активность: Дис. .канд. фарм. наук Уфа, 1991.-145с.

27. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. Практич. рук-во: Пер. с англ.- М.: Мир, 1965.-216 с.

28. Новый способ синтеза оксазолино3,2-:£.ксантинов / Н.И. Романенко, Н.А. Клюев, Б.А. Прийменко, В.И. Сериков // Укр. хим. журн 1990.- Т.56, №2-С. 215-218.

29. Носаченко В.И. Синтез и превращения 7-карбалкоксиметил-8-ариламинотеофиллинов / В.И. Носаченко, А.А. Ткаченко // Химические исследования в фармации.- Киев: Здоровье, 1970.- С. 44-45.

30. Носаченко В.И. Синтез имидазолино1,2-£.ксантин-2-онов и их замещенных по метиленовой группе / В.И. Носаченко, П.М. Кочергин, П.Н. Стеб-люк // Химия гетероцикл. соединений.- 1976.- № 8- С. 1132-1135.

31. Оаэ С. Химия органических соединений серы: Пер. с яп. / Под ред. Е.Н. Прилежаевой-М.: Химия, 1975.-512 с.

32. Органикум: практикум по органической химии / Г. Беккер, В. Бергер, Г. Домшке и др.: Пер. с нем.- М.:Мир, 1979.- Т.- 277 с.

33. Орехов А.П. Химия алкалоидов /-М.: Изд-во АН СССР 1955 - 859 с.

34. Пакен A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы / A.M. Пакен. Под ред. JI.C. Эфроса JL: Госхимиздат, 1962 - 964 с.

35. Пакет Л. Основы современной химии гетероциклических соединений / Л. Пакет. Под ред. В.Г. Ящунского.- М.: Мир, 1971 352 с.

36. Повстяний М.В. Синтез i перетворення 7-пдразидоцтово1 кислоты 8-бромтеофшну / М.В. Повстяний, А.В. Акшов, П.М. Кочерпн // Фармацев-тич. журн.- 1975.- №2.- С.32-35.

37. Повстяний М.В. Синтез похщних 7-(Ь-окс1алкш)-8-гщразинотеофшну / М.В. Повстяний, А.В. AkiMOB, П.М. Кочерпн // Фармацевтич. журн.- 1975. -№ 1.-С.43-46.

38. Повстяной М.В. Синтез 7,8-диаминотеофиллина и конденсированные ази-новые системы на его основе / М.В. Повстяной, В.П. Гнидец, В.П. Круг-ленко / Херсон, индустриальн. ин.-т.- Херсон, 1985.- 7 е.- Деп. в Укр. НИ-ИНТИ 06.09.85., № 2089.

39. Получение 3-метил-8-бромксантина и его алкилирование / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, С.Н. Гармаш и др. // Укр. хим. журнал.- 1985.- Т. 51, № 6.- С. 660-663.

40. Превращения Ы-ацилалкил-2(8)-аминоимидазолов (ксантинов) в производные имидазо1,2-а.- и имидазо[1,2-^ксантина / А.А. Ткаченко, Б.А. Прийменко, В.И. Носаченко и др. // Тез. докл. I науч. конф. фармацевтов Урала и Сибири.- Тюмень, 1974.- С. 122.

41. Примеры электрофильного и нуклеофильного замещения в ряду оксазо-ло3,2-^ксантинов / С.Н. Гармаш, Е.А. Скульская, Б.А. Прийменко, НА. Клюев//Химия гетероцикл. соединений.- 1990.- № 10.- С. 1396-1399.

42. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. Сообщение 3. 7,8-Диаминотеофиллин / И.М. Нанавян, В.В. Кузьменко, А.Ф.Пожарский, Н.А. Клюев // Химия гетероцикл. соединений.- 1987.- Ns 10.- С. 1398-1404.

43. Раскрытие 6,7-дигидроимидазо1,2-^ксантинов под действием гидразин-гидрата / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, С.Н. Гармаш и др. // Химия гетероцикл. соединений.-1985.-№ 10.- С. 1430.

44. Реакции нуклеофильного и электрофильного замещения в ряду 8-галоген-3-метилксантинов / Н.И. Романенко, Б.А. Прийменко, А.С. Шкода и др. // Вестник фармации 2001.- № 3. - С. 28.

45. Реакции электрофильного и нуклеофильного замещения в ряду 3-метилксантина и его производных / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, Н.А. Клюев и др. / Химия гетероцикл. соединений.- 1984.- № 8.- С. 1129-1132.

46. Реакция 7-ацилметил-8-бром-3-метилксантинов с формамидом / Н.И. Романенко, Н.А. Клюев, И.В. Федулова и др. // Химия гетероцикл. соединений.- 1986.- № 8.- С. 1133 -1135.

47. Реакция 7-замещенных 8-бром-З-метилксантина с некоторыми электро-фильными и нуклеофильными реагентами / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Б.А. Прийменко и др. // Укр. хим. журн.- 1987.- Т. 53, № 9.- С. 983-986.

48. Робине Р.К. Пурины и родственные циклические системы / Р.К. Робине // Гетероциклические соединения / Под ред. Р.Эльдерфильда.- М.: Мир, 1965.-216 с.

49. Рубцова Е.Р. Исследование иммунотропной активности ингибиторов цАМФ-фосфодиэстеразы кофеина и теофиллина / Е.Р. Рубцова, Н.Г. По-дымов // Фармакол. и токсикол.- 1986.- Т. 40, № 3.- С. 74-77.

50. Самура Б.А. Влияние производных имидазо(1,2-^ ксантина на длительность этаминал-натриевого сна / Б.А. Самура // Фармакол. и токсикол. -1976.-№ 11.-С. 56-58.

51. Сайке Ц. Механизмы реакций в органической химии / Ц. Сайке. Под ред. Я.М. Варшавского.- М.:Химия, 1971.- 280 с.

52. Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ.-Л.: Медицина, 1973.- Вып. 13.- С. 47-51.

53. Синтез i фармаколопчне дослщження гщразщцв 8-амшотеофшлш-7-оцтових кислот та ix похщних / B.I. Носаченко, B.I. Лшенко, Б.А. Самура та iH. // Фармацевтич. журн.- 1976.- № 4,- С. 26-30.

54. Синтез 1затинових похщних 3-метил-7-(31-хлорбутен-2'-ш-1')-8-пдразиноксантину / M.I. Романенко, I .В.Федулова, Б.А. Прийменко, Л.И. Орестенко / Фармацевтич. журн.- 1987.- № 1.- С. 66-67.

55. Синтез и биологические свойства аналогов дипрофиллина / А.А. Кремзер, Ю.В. Строкин, Б.А. Самура, П.Н. Стеблюк // Хим. фарм. журн.- 1981.- № 6. С.59-64.

56. Синтез и изучение биологической активности производных 6-(3-метилксантинил-7)пропионовых кислот / Н.И. Романенко, Б.А. Прийменко, И.В. Федулова и др. //Хим. фарм. журн.- 1984.- № 12.- С. 1462-1464.

57. Синтез и изучение физико-химических свойств некоторых производных 6Н-тиазоло3,2-^ксантина / Б.А. Прийменко, Р.Н. Ткаченко, Н.И. Романенко и др. // Вестник фармации 2001.- № 3.- С. 19.

58. Синтез и некоторые превращения 7-В-цианоэтил-8-бром-3-метилксантина / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, А.А. Кремзер и др. // Укр. хим. журн.-1988.- Т. 54, №10.- С. 1084-1088.

59. Синтез и некоторые превращения на основе З-метил-8-хлорксантина / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, С.Н. Гармаш и др. // Химия природных соединений.- 1980.- № 5.- С. 626-629.

60. Синтез и ПМР-спектроскопическое изучение 8-ацетилгидразиноксантинов / Н.И. Романенко, Т.М. Пехтерева, А.Ю. Червинский и др. // Укр. хим. журн.- 1988.- Т. 54, № 12.- С. 1305-1309.

61. Синтез и противовоспалительная активность 8-замещенных 7-(тиетанил-3)теофиллинов / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Строкин, Х.М. Насыров, К.М. Фар-зтдинов // Хим. фарм. журн.- 1992.- № 9-10- С. 68-70.

62. Синтез и свойства производных 7-ароилалкилксантинил-8-тиоуксусной кислоты / С.Н. Гармаш, Е.А. Скульская, Б.А. Прийменко, Н.А. Клюев // Химия гетероцикл. соединений.- 1990,- № 7.- С. 967-970.

63. Синтез и фармакологическое действие производных имидазо1,2-Цксантина / П.М. Кочергин, В.И. Линенко, А.А. Ткаченко, Б.А. Самура // Хим. фарм. журн.- 1971.- Т. 5, № 2.- С. 22-26.

64. Синтез и фармакологическое исследование производных имидазолино1,2-Цксантина / П.М. Кочергин, И.В. Комиссаров, А.А. Ткаченко и др. // Хим. фарм. журн.- 1979.- Т. 4, № 12.- С. 14-18.

65. Синтез производных 6,1,10-тригидро-1,2,4-триазепино4,3-Г.ксантина/ Н.И. Романенко, Б.А. Прийменко, С.Н. Гармаш и др. // Изв. ВУЗ. Химия и хим. технол.- 1982.- Т. 25, № 1.- С. 121-122.

66. Синтез производных конденсированных имидазольных систем на основе 8-галогенимидазолов и 8-галогенксантинов / П.М. Кочергин, Б.А. Прийменко, B.C. Пономарь и др. // Химия гетероцикл. соединений.- 1969.- № 1. -С. 177-178.

67. Синтез та бюлопчш властивост1 шщенпохщних 7-(3-хлор-2-бутенш-1)теофшшгщразину-8 / 1.Г. Зшченко, О.А. Кремзер, Ю.В. Строюн та ш. // Фармацевтич. журн.- 1987.- № 3.- С. 39-41.

68. Синтез та бюлопчш властивост деяких 7,8-д1замещенных 3-метилксантину / M.I. Романенко, М.Х. Гнатов, H.I. Пономаренко та ш. // Фармацевтич. журн.- 1989.- №4.- С. 56-57.

69. Синтез та бюлопчш властивосгп деяких похщних 7-окЫалкш-8-бром-3-метилксантишв / M.I. Романенко, Б.О. Прийменко, I.B. Федулова та ш. // Фармацевтич. журн.- 1988.- № 2- С. 41-43.

70. Синтез та бюлопчна актившсть 3-метил-7-алкш-8-алкш-, д1алкш-, цикло-алкшамшоксантишв / M.I. Романенко, I.B. Федулова, Б.О. Прийменко та ш. // Фармацевтич. журн.- 1986.- № 5.- С. 41-44.

71. Синтез, антибактериальная и противогрибковая активность некоторых производных З-метил-8-нитроксантина / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, А.Н. Лесничая и др. // Хим. фарм. журн.- 1997.- Т. 31, №4.- С. 28-29.

72. Синтез, нейротропная и диуретическая активность 7,8-дизамещенных 3-метилксантина / Б.А. Самура, И.В. Федулова, Н.И. Романенко и др. // Хим. фарм. журн.- 1986.- Т. 20, №1.- С. 52-55.

73. Синтез, превращения и биологические свойства 7,8-дизамещенных ксан-тинов / Ю.В. Строкин, Ф.С. Зарудий, А.А. Кремзер и др. // Хим. фарм. журнал.- 1987.- Т.21, № 5.- С. 566-569.

74. Синтез, токсикологично и фармакологично исследоване на 8-заместени кофейни / Н. Данчев, Пл. Пейков, Ал. Зладков, Т. Иосифов // Фармация.-1990.- Т.40, № 4- С. 29-34.

75. Слуцкий М.Е. Эуфиллин.- М.: Медицина, 1969.- 48 с.

76. Способ получения производных имидазо1,2-Аксантина: А.С. 213881 СССР / П.М. Кочергин, А.А. Ткаченко, М.В. Повстяной. (СССР).- Бюл. изобр.- 1968.-№ 11.-С.34.

77. Способ получения производных имидазо1,2-!.пурина: А.С. 225203 СССР. / П.М.Кочергин, А.А.Ткаченко и др. // Бюл. изобр.- 1968.- №7.- С. 20.

78. Стец В.Р. К вопросу о повышении устойчивости животных к гипоксии / В.Р. Стец // Нейрогуморальная регуляция в норме и патологии: Тез. докл. к межвуз. научн. конф.- Ужгород, 1965.- С. 194-195.

79. Строкин Ю.В. Синтез, свойства и биологическая активность конденсированных гетероциклических производных азолов: Дис. . д-ра фарм. наук.-М., 1988.-48 с.

80. Ткаченко А.А. Синтез производных имидазо1,2-£.пурина и имидазо[3,2-1\]пурина / АА. Ткаченко, М.И. Юрченко, П.М. Кочергин // Тез. докл. II Всесоюз. конф-Ростов-на-Дону, 1966.- С. 157.

81. Тринус Ф.П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств: Метод, рекомендации Киевского НИИ фармакологии и токсикологии / Ф.П. Тринус, Б.М. Клибанов, Н.А. Мохорт.- Киев, 1974.- 126 с.

82. Тринус Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Ф.П. Тринус, Н.А. Мохорт, Б.М. Клебанов.- Киев: Здоровье, 1975 240 с.

83. Турпаев Т.М. Методика регистрации тонуса бронхиальной мускулатуры / Т.М. Турпаев // Физиол. журн. СССР.- 1953.- Т.39, №6.- С. 732-734.

84. Фармакологический скрининг новых физиологически активных веществ: Метод, рекомендации / Ф.П. Тринус, В.И. Кондратюк, В.М. Колодяжный, Ю.Н. Максимов.- Киев, 1985.- 21 с.

85. Фокин А.В. Химия тииранов / А.В. Фокин, А.Ф. Коломиец М.: Наука, 1978.-344 с.

86. Хаджай Я.И. О графическом способе определения эффективной дозы и ее доверительных границ при учете реакции в градированной форме / Я.И. Хаджай // Фармакол. и токсикол.- 1965.- Т.28, №1- С. 118-122.

87. Халиуллин Ф.А. Алкилирование производных ксантина эпитиохлоргидри-ном / Ф.А. Халиуллин, В.А. Катаев, Ю.В. Строкин // Химия гетероцикл. соединений.- 1991.- № 4.- С. 516-518.

88. Халиуллин Ф.А. Взаимодействие галогенопроизводных ксантина и бензи-мидазола с эпитиохлоргидрином / Ф.А. Халиуллин, В.А. Катаев, Ю.В. Строкин.- Уфа, 1988.- 5 е.- Деп. в ВИНИТИ 22.11.88, № 8223-В88.

89. Халиуллин Ф.А. Реакции 8-бром-7-(2,3-эпитиопропил)ксантинов с ароматическими аминами / Ф.А. Халиуллин, Ж.В. Мироненкова, Ю.В. Строкин -Уфа, 1992.- 5 е.- Деп. в ВИНИТИ 12.03.92., № 846 В 92.

90. Халиуллин Ф.А. Синтез и биологические свойства производных дигидро-тиазоло2,3-Е.ксантина: Дис. . канд. фарм. наук.- Уфа, 1988.- 168 с.

91. Халиуллин Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола: Дис. . д-ра фарм. наук Уфа, 1998 - 428 с.

92. Химия органических соединений серы. Общие вопросы / Под ред. Л.И. Беленького.- М.: Химия, 1988.-318 с.

93. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц: Пер. с англ. / Р. Блаттнер, X. Классен, X. Денерт и др.:- М.: Мир, 1983 206 с.

94. Actions pharmacologiques derives de la theophylline substitues eu position 8 / A. Robelet, J. Dezeustre, A. Leroy, J. Bizard // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1968.- P. 968-971.

95. Biltz H. Darstellung und Eigeschaften von Xantin / H. Biltz, A. Besk // J. Prakt. Chem.- 1928.-Bd. 118.-№2,- S. 149-198.

96. Eckstein M. l,3-Dimethyl-8-alkyl-6H, 7H, 10H(l,2,4)triazepino(4,3-f)purine-2, 4-(lH, 3H)diones and their derivatives / M. Eckstein, J. Zajazkowsca // Far-maco. Ed. Sci.- 1975.-Vol. 30,- № 2.- P. 122-127.

97. Eckstein M. l,3-Dwumethylo-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(2,l-f)purino-2,4-(lH, 3H)dion i jego pochodne / M. Eckstein, W. Loson // Dissert. Pharm. Pharmacol.-1968.-Vol. 20.-№ l.-P 35-42.

98. Eckstein M. Cyianoetylowanie 8-chloroteofilliny / M. Eckstein, J. Zajazkowsca //Dissert. Pharm. Pharmacol.- 1967.- Vol. 19.- № 6.- P. 647-654.

99. Eckstein M. Nova metoda otrzymywania aminoalkiloksantyn / M. Eckstein, K. Jakubovski //Dissert. Pharm.- 1964.- Vol. 16, № 1.- P. 35-42.

100. Eckstein M. Nova metoda otrzymywania bromonalkilowich pochodnych dwu-metyloksantyny / M. Eckstein // Dissert. Pharm.- 1962 Vol. 14.- P. 401-409.

101. Eckstein M. Pochodne 8-chloro- i 8-bromoteofilliny zaweirajace siarke w lan-cuchu bocznum / M. Eckstein // Dissert. Pharm.- 1962 Vol. 14.- P. 417-423.

102. Eckstein M. Reakcija 7-bromopropylo-8-bromteofilliny z siarckiem sodowym; 2\3'(tetrahydro-3,2-tiazyno)-7,8-teofillina / M. Eckstein // Dissert. Pharm.-1962.- Vol. 14.- № 4.- P. 443-445.

103. Eckstein M. Reakcija 7-chlorowcoalkilowych pochodnych 8-bromoteofilliny z aminami /М. Eckstein//Dissert. Pharm.- 1962.- Vol. 14.- № 4.- P. 411-441.

104. Eckstein M. Reakcija 8-chlorowcopodstawnych theofilliny z tlenkiem propylenu i epichlorhydryna; 2',3' -oksazolidyno-7,8-teofillina i jej pochodne / M. Eckstein // Dissert. Pharm.- 1962.- Vol. 14.- № 4.- P. 425-434.

105. Eckstein M. Producty prylaczania kwasow podchlorowcawych do 7-allilopochodnych 8-chloro- i 8-bromoteofilliny / M. Eckstein, M. Gorczyca, A. Zeic //Dissert. Pharm.- 1964.- Vol. 26.- № 1.- P. 61-66.

106. Ecstein M. A new method of synthesis of 6,7,8,9-tetrahydropyrimido(2,l-f)-lH, 3H-dione system / M. Ecstein, A. Drabczynska // Pol. J. Pharmacol.- 1973.- Vol. 25.-№ l.-p. 171-173.

107. Ecstein M. Chemical properties of l,3-dimethyl-6H, 7H-oxazolo(2,3-f)xantine System / M. Ecstein, M. Gorczyca, A. Zejc // J. Organ. Chem.- 1964.-Vol. 29.-№ 10.- P. 3126-3128.

108. Etunde de piperidyl-8-theophyllines / M. Gesson, C. Bathellier, H. Kornowski, M. Aurousseav // Ann. Pharm. Fr.- 1964.- № 22.- P. 265-273.

109. Fabrini L. Hydroxyalkylation of the purines with olefinic carbonates / L. Fabrini, R. Cencioni//Farmaco. Ed. Sci.- 1962.-№ 17-P. 660-667.

110. Gorczyca M. Reactions of 1- and 7-substituted 8-halogenomethylxanthynes with hydrazine and alkylhydrazin / M. Gorczyca // Dissert. Pharmacol.- 1968.- Vol. 20.-№2.- P. 179-195.

111. Gorczyca M. Synthesis and properties of 7-hydroxyalkyl-8-benzylaminotheophyllines / M. Gorczyca, M. Pawlowski, Z. Ryznerski // Pol. J. Pharmacol. Pharm.- 1975.- № 27.-P. 305-309.

112. Haller R. H-NMR-Spektroskopische Untersuchungen an Hexahydrooxazolo-und oxazinopurinen / R. Haller, K.H. Kleine // Arch. Pharm.- 1970.- Bd. 303.-№ 7.- S. 614-617.

113. Harsanyi K. Die Rolle des Substituenten in 8-Stellung bei interamolekularen nu-cleophilen Substitutionen an Theophyllin-Derivaten / K. Harsanyi, R. Szebeni, D. Korbonits //J. Prakt. Chem.- 1975.- Bd. 317.- № 5.- S. 745-751.

114. Jones J.W. Potential Purine Antagonists. XXIV. Preparation and Reaktions of some 8-Diazopurines / J.W. Jones, R.K. Robins // J. Am. Chem. Soc.- I960.- № 82.- P. 3773-3776.

115. Kalcheva V. A procedure to the preparation of N-(N-haloalkil)xantines baced on phasetransfer catalisis / V. Kalcheva, T. Apostolova, V. Anakieva // J. Prakt. Chem.- 1985.-Vol. 327.-№1.-P. 165-168.

116. Kleine K.H. Aminolise des Oxazolinrings bei halogenmethyl-substituierten Hexahydrooxazolopurinen / K.H. Kleine, R. Haller // Arch. Pharm.- 1970.- Bd. 303.-№4.- S.378-383.

117. Kleine K.H. 7-(2-Hydroxy-3-halogenpropyl)tetrahydropurine und ihre Um-setzung mit Aminen / K.H. Kleine, R.Haller // Arch. Pharm.- 1971.- Bd. 304,- № 1.- S. 109-113.

118. Kleine K.H. Aminolise des Oxazolinrings bei halogenmethyl-substituierten Hexahydrooxazinopurinen / K.H. Kleine, R. Haller // Arch. Pharm.- 1970.- Bd. 303.-№5.- S. 412-414.

119. Kleine K.H. Synthese halogensubstituted Hexahydrooxazinopurine / K.H. Kleine, R. Haller//Arch. Pharm.- 1971.-Bd. 304.-№71.- S. 117-120.

120. Klosa J. Synthese von 7-Acetonyltheophyllinen / J. Klosa // J. Prakt. Chem. -1964.- Bd. 26.- № 4.- S. 155-158.

121. Klosa J. Synthesen tuberculostatisch wirkender Verbindungen / J. Klosa, H. Seel // J. Prakt. Chem.- I960.- Bd. 11.- № 4.- S. 82-89.

122. Klosa J. Uber die Synthesen in der Theophyllinreihe. X. Synthese von Xanthi-naminosauren / J. Klosa // J. Prakt. Chem.- 1964.- Bd. 26.- № 4.- S. 48-53.

123. Krupinska J. Pharmacological properties of some substituted 7-allyl-8-hydrazinotheophyllines/ J. Krupinska// Dissert. Pharm. Pharmacol.- 1970.- Vol. 22.-№4.-P. 189-198.

124. Kubota K. Pharmacological studies of basic theophylline derivatives. I. Effects on the cardiovascular system / K. Kubota, S. Kono, T. Koroeda // J. Pharmacol. Soc. Jpn.- 1964.- Vol. 89.- № 4.- P. 441-445.

125. Lespagnol A. Wuergues derives de substitution de la theophylline en 7 en 8 / A. Lespagnol, C. Van Aerde // Compt. Rend. Acad. Sci. Ser. Chem.- 1974.- Vol. 278.-№ 18.-P. 1145-1147.

126. Lespagnol A. Derives de la theophilline substitues en 8 / A. Lespagnol, M. Fudo, O. Labiav // Ann. Pharm. Fr.- 1968,- № 3.- P. 207-214.

127. Merz K.W. Uber BisTheophylline und ein symmetrisches 3,4-Dithia-l,6-diazacyclononan / K.W. Merz, H. Stable // Arch. Pharm.- I960.- Bd. 293/65.- № 9.-S. 801-813.

128. Natka-Namirski P. Syntezy niektorich pochodnych-8-aminometylo-l,3-dwu-metyloksantyny P./ Natka-Namirski, B. Jarymowicz, J. Wojciechowski // Acta Pol. Pharm.- 1975.- Vol. 32.- №1.- P. 8-14.

129. Natka-Namirski P. Synthesis of l,3-dimethyl-7-alkyl-8-aminomethylxanthine derivatives / P. Natka-Namirski, B. Jarymowicz, J. Wojciechowski // Acta Pol. Pharm.- 1973.- Vol. 30.- № i. p. 9-14.

130. Novel annelations of xanthines by the reaction of 8-aminoxanthines with di-methylacetylendicarboxylate / Ueda Taisei, Kawabata Yoshinori, Murakami Nobutoshi, Nagai Shinichi // Pharm. Bull.- 1991.- Vol. 39.- № 2.- P. 270-276.

131. Pavlowski M. Synthesis of 7-(b-hydroxyphenethyl)-8-(benzylamino)theo-phylline and some of its derivatives / M. Pavlowski // Pol. J. Chem.- 1983.- Vol. 4.-P. 461-465.

132. Pazdro H. 7-Desyltheophyllines and thir transformations / H. Pazdro, M. Eckstein // Dissert. Pharm. Pharmacol.- 1969.- Vol. 21.- № 1.- P. 39-46.

133. Roth H. Zur Darstellung von Oxyalkyldimethylpurinen; Umsetzung von Theo-phyllin und Theobromin mit 1,2-Epoxyden. Ill Mitteilung Aminolyse von Ep-oxyden / H. Roth // Arch. Pharm.- 1959.- Bd. 292.- № 5- S. 234-238.

134. Roth H.J. Synthese und Eigenschaften einiger Mannich basen des Theophyllins, 8-Bromtheophyllins und Theobromins / H.J. Roth, R. Brandes // Arch. Pharm.-1959.- Bd. 298.- №11.- S. 765-770.

135. Synthesis of some 8-substituted bis(b-chloroethyl)amino Derivatives of Naturally oceuring N-Methylated Purines / C.H. Koppel, H.R. Springer, K.R. Robins, F.H. Cheng // J. Am. Chem. Soc.- 1962.- № 27.- P. 2173-2177.

136. Szebeni R. Derivatives with aminoalkyl substituens in position 7 / R. Szebeni, K. Harsanyi, D. Korbonits // Acta chimica.- 1973,- Vol. 77,- № 4.- P. 427-433.

137. Szebeni R. Selective alternative reactivity of 7-chloromethyloxazopurine towards pottassium phtalimide / R. Szebeni, D. Korbonits // Tetrahedron Lett.-1978.-№23.- P. 2049-2050.

138. Theophylline derivatives: Pat. 2928833 USA / N. Leace, M. Fielden // Chem. Abstract.- I960.- Vol. 54.-17432 c.

139. Theophylline derivatives: Pat. 3195 USA / A. Stachel, R. Nitz, K. Resag, H. Kreiskott // Chem. Abstract.- 1968.- Vol. 69.- 87022 e.

140. Theophylline derivatives: Pat. 602887 Belg. / A. Christiaens, Manufactura de Produits Pharmaceutiques // Chem. Abstract.- 1962.- Vol. 58.- 5980 h.

141. Unsymmetrisch substituerte Xanthine: Pat. 4325254 BRD / U. Kubner-Muhl, H. Ensinger, J. Mierau, F.J. Kuhn, E. Lehr, E. Muller // Chem. Abstract.- 1994.-Vol. 120.-№ 5.- 256205 t.

142. Verfahren zur Herstellung von 8-(N-Hydroxyaethyl)'methylaminocoffein: Pat. 128229 DDR / W. Popel, G. Faust, H. Heidrich, E. Garstens // РЖХ.- 1978.21030 n.

143. Verfahren zur Herstellung von Salpetersaureestern des 8-Oxymethyltheophyllins und 7-(b-Oxyaethyl)-8-Oxymethyltheophyllins: Pat. 1086707 BRD / C.A. Car-stens. // Chem. Abstract.- 1961.- 2738 g.

144. Verfahren zur Herstellung von Perhydro-r,2',4'-triazino(4',3'-7,8)theophyllin und Acylderivates: Pat. 1119279 BRD / H. Stamm. (BRD). // Chem. Abstract.-1962.- 2832 p.

145. Werner U. Ftuoralkyl-Substituierte Purinoderivate / U. Werner, R. Haller // Arch. Pharm.- 1976.- Bd. 309.- №8.- S. 670-675.

146. Xanthine derivatives and pharmaceutical compositions: Pat. 897492 Belg. / M. Fedi, Cr. Bonacchi // Chem. Abstract.- 1984.- Vol. 100.- № 25.- 209534 e

147. Xanthine derivatives and pharmaceutical compositions containing them: Pat. 2531085 Franc. / Cr. Regnier, C. Gaillonnean, S. Duhault, M. Bonlanger // Chem. Abstract.- 1984.- Vol. 101.- № 11.- 90670 z.

148. Xanthine derivatives: Pat. 5068236 USA / F. Suzuki, J. Shimada, K. Kubo, T. Ohuo // Chem. Abstract.- 1991.- Vol. 115.- № 7.- 64024 e.

149. Xanthine derivatives processes for their production and their use as pharmaceutical for treating astma and bronchits: Pat. 215736 G. Brit. С 070473/12 / Z. Kis, S. Morley // Chem. Abstract.- 1987.- Vol. 107.- № 1.- 7011 r.

150. Zajaczkowska J. 8-Alkyl-l,3-dimethyl-6H,7H,8H-(l,3)-oxazolino(3,2-f)purine-2,4-(lH, 3H)-diones / J. Zajaczkowska, M. Eckstein // Dissert. Pharm. Pharmacol.- 1971.-Vol. 23.- №3.-P. 209-219.

151. Zajaczkowska J. Poszukiwanie niwych lekow w grupie pochodnych ksantyny / J. Zajaczkowska, M. Eckstein // Dissert. Pharm. Pharmacol.- 1968 Vol. 20.-№3.-P 287-295.

152. Zajaczkowska J. Reactions of 1,2-epoxycyclohexane with theophylline and 8-halogentheophyllines / J. Zajaczkowska // Farmaco. Ed. Sc.- 1975 Vol. 30.-№11.-P. 927-934.

153. Zajaczkowska J. Reactions of vinilketones with 8-Halogenatedtheophyllines / J. Zajaczkowska, M. Eckstein // Dissert. Pharm. Pharmacol- 1968 Vol. 20.-№6.- P. 497-505.

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина

Оглавление диссертации Давлетьярова, Альпия Васильевна :: 2004 :: Пермь

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Давлетьярова, Альпия Васильевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина"

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Давлетьярова, Альпия Васильевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций