Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность производных 7-алкил-8-галоген-3-метилксантинов

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. Н.А.СЕМАШКО.

Р Г Б ОД на правах рукописи

П ОН! УДК 615.015.4.547.857.4: 546.171.5.547.583.5

ВОСТРЕЦОВА НАТАЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

АРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АЛКИЛ-8-ГАЛОГЕН-3-МЕТИЛКСАНТИНОВ

14.00.25 - Фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва - 1994

Работа выполнена на кафедре фармакотерапии фармакокинетики Украинской фармацевтической академии

Научный руководитель :

»ч ' ; I '

- академик АНТК Украины, заслуженный деятель наук техники Украины, доктор фармацевтических наук, профес Б.А. САМУРА.

Официальные оппоненты :

член-корреспондент АМН России, доктор медицине наук, профессор Б.И. ЛЮБИМОВ;

кандидат медицинских наук, доцент А.Г. МУЛЯР.

Ведущая организация - ордена Дружбы народов Московс университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы.

Защита диссертации состоится / " 1994

-/3°^час, на заседании специализированного совета Д 084.0 Московского ордена Красного Знамени медицине! стоматологического института имени Н.А.Семашко /103' Москва, ул.Долгоруковская 18, строение 4/.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ММСИ 1 Вучетича, д.10а/

Автореферат разослан " ^ " ШилЛ/С/ 1994г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор Л.Л. КИРИЧЕН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Важной проблемой современной фармакологической науки является создание новых высокоэффективных лекарственных препаратов, регулирующих деятельность нервной, сердечно-сосудистой систем, функции почек, а также метаболические процессы, протекающие в живом организме. В связи с этим создание фармакологических веществ, регулирующих функцию сердца, кровеносных сосудов, системную и регионарную гемодинамику является одной из актуальных проблем фармакологии.

В решении данной проблемы значительный интерес представляет новые синтетические производные 7-алкил-8-галоген-3-метилксантинов. Ранее проведенные исследования подтвердили перспективность поиска новых биологически активных веществ в ряду 7, 8-дизамещенных -3-метилксантина, принимающих участие в физиологических регуляторных процессах сосудистой стенки.

Определенное внимание уделяется отечественными и зарубежными учеными дальнейшему целенаправленному синтезу в ряду дизамещенных производных ксантина. На кафедре органической химии Запорожского медицинского института под руководством доктора фармацевтических наук, профессора Н. И.Романенко синтезированы 7-алкил-8-галоген-3-метилксан-тины, а проведенные предварительные фармакологические исследования свидетельствуют о широком диапазоне влияния на функциональное состояние центральной нервной и сердечнососудистой систем.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Украинской фармацевтической академии и Запорожского медицинского института по проблеме «Фармакология и фармация» /NN государственной регистрации 7501889079009220, а также по целевой программе по созданию более эффективных и малотоксичных сердечно-сосудистых средств для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является проведение первичного фармакологического скрининга впервые синтезированных производных 7-ал-кил-8-галоген-З-метилксантина. С целью изыскания более эффективных и малотоксичных веществ, обладающих депримиру-ющей гипотензивной, анальгетической, диуретической, противовоспалительной и другими видами фармакологической активности проводились данные исследования.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучение зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду 7-алкил-8-галоген-3-метил-ксантинов на основании компьютерного прогноза видов фармакологической активности.

2. Отобрать наиболее активные соединения, обладающие анальгетической, нейротропной, гипотензивной и диуретической, а также другими видами активности.

3. Провести доклиническое изучение специфической активности и хронической токсичности наиболее активного соединения с целью представления материалов в фармакологический комитет для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

Научная новизна исследований. Впервые изученг зависимость фармакологической активности от химической структуры в ряду 7-алкил-8-галоген-Зметилксантинов.

Отобраны наиболее активные вещества с выраженныл-влиянием на сердечнососудистую и нервную системы. Установлены некоторые закономерности зависимости фармакологической активности от физико-химических свойств и химическое структуры в ряду 7-алкил-8-галоген-3-метилксантинов. Изучены механизмы нейротропной и гипотензивной активности наиболее активных веществ. Проведено доклиническое изучение специфической активности и хронической токсичности 7бен-зил-8-бром-З-метилксантина.

Практическая значимость работы. На основание проведенных исследований установлены некоторые закономер ности зависимости фармакологической активности от химичес кой структуры в ряду 7-алкил-8-галоген-3-метилксантинов которые рекомендованы химикам-синтетикам для проведенш

дальнейшего целенаправленного синтеза в ряду дизамещенных ксантина. Проведено доклиническое изучение специфической активности и хронической токсичности 7-бензил-8-бром-Зме-тилксантина, обладающего депримирующей и гипотензивной активностями.

Результаты структурно-фармакологического анализа 7-алкил-8-галоген-Зметилксантинов используются в учебном процессе на кафедрах фармакотерапии и фармакокинетики, аналитической химии и фармакологии Украинской фармацевтической академии.

Апробация работы. Основное содержание работы докладывалось на научных конференциях Украинской фармацевтической академии, научно-практических конференциях: «Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов» /Харьков, 1992/, республиканской научнопрактической конференции «Современные проблемы фармации» /Харьков, 1993,1994/, областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение психоневрологической и соматической патологии у лиц молодого возраста» /Харьков, 1994/. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Обьем и структура диссертации. Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, две главы собственных исследований, заключение, выводы и список литературы, который содержит 202 источника, в том числе 123 отечественных и 79 зарубежных авторов. Работа содержит ... таблиц и ... рисунков.

На защиту выносятся результаты экспериментальных исследовании зависимости фармакологической активности 7-ал-кил-8-галоген-З-метилксантинов, а также специфическая активность и хроническая токсичность 7-бензил-8-бром-Зметил-ксантина, обладающего депримирующей и гипотензивной активностями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Современные данные о фармакологической активности лекарственных средств в ряду производных ксантина.

В обзоре литературы освещены вопросы фармакологической активности, применяемых в медицинской практике препаратов ксантинового рада, а также дан анализ экспериментальных исследований, посвященных поиску и созданию новых биологически активных веществ в ряду производных ксантина.

2. Материалы и методы исследования.

В качестве объекта исследования использованы впервые синтезированные производные 7-алкил-8-галоген-3-метилксан-тинов на кафедре органической химии Запорожского медицинского института под руководством доктора фармакологических наук, профессора Н. И. Романенко /структура 1/.

Структура 1. соединение 1-57

Данные соединения представляют собой белые или с желтоватым оттенком кристаллические вещества горького вкуса, без запаха, растворимые в воде, в диоксане, ДМСО, ДМФА. Трудно растворимы в этаноле, практически нерастворимы в эфире, хлороформе и ацетоне.

Труднорастворимые соединения применяли в виде тонкодисперсной водной суспензии, стабилизированной твином80 / ВФС - 42-167-72/, который представляет собой продукт окси-этилирования моноолеата сорбитана.

Фармакологическая активность исследуемых веществ сравнивалась с лекарственными препаратами : аминазином, коффе-ин-бензоат-натрием, эуфиллином, папаверином гидрохлоридом, фуросемидом, гипотиазидом, клофелином, анальгином, вольтареном, мидокалмом и другими, которые отвечали требованиям действующих спецификаций.

Изучение фармакологической активности впервые синтезированных 7-алкил-8галоген-3-метилксантинов проводили в объеме простого фармакологического скрининга.

Первичная оценка фармакологической активности изучаемых синтетических веществ была проведена в обьеме простого фармакологического скрининга на интактных беспородных белых мышах при однократном внутрибрюшинном введении. Наблюдение за животными проводили в течении 14 дней. Результаты изучения острой токсичности обрабатывали по методу Кербера. Для изучения нейрсггропной активности был использован тест взаимодействия исследуемых веществ с барбитуратами и аналептиками.

Оценку нейролептического действия отобранных веществ проводили по изменению порога эмоционального реагирования, используя метод электроболевого раздражителя /Гацура 1994/ .

Анальгетическая активность изучалась на модели уксусных корчей при внутрибрюшинном введении 0. 75% раствора уксусной кислоты /Тринус 1987/.

Противовоспалительную активность изучаемых веществ исследовали на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапку крысы 0. 1 мл карагенина. Измерение обьема лапки осуществляли с помощью онкометра до начала опыта и в момент максимального развития отека через 4 часа. Исследуемые вещества вводили в дозе 5% от ЛД50 внутрибрюшинно за 30 минут до введения флогогенного агента. Степень угнетения отека рассчитывали по формуле:

опыте соответственно.

У наркотизированных хлоралозой /60 мл/кг/ и нембута-лом /10 мг/кг/кошек регистрировали фоновую биоэлектрическую активность до и после введения исследуемых соединений с помощью чернильного 8-ми канального электроэнцефалографа «Орион» /Венгрия/ и 4-х канального энцефалографа ЭЭГП 402 /Украина/.

к

где Ук и Уо - обьемы лапок в контроле и

В опытах на кошках в условиях эггаминал-нягриевого наркоза, 50мл/кг/изучили влияние исследуемых производных ксанпша к системное артериальное давление . Артериальное давление регистри ровали в общей сонной артерии с помощью ртутного манометр; Людвига на движущейся ленте кимографа Одновременно с помощь« капсулы Марея регистрировали амплитуду и частоту дыхательные движений. Регистрацию ЭКГ проводили во 2-ом стандартом огведе нии на электрокардиографе ЭК-1 ТО-04 с перьевой записью н; светочувствительной диаграммой ленте. Изучаемые соединения рас творяли в стерильном физиологическом растворе и вводили в бедрен ную вену. Для выяснения некоторых сторон механизма гипотензивно го действия были проведены специальные опьпы с изучением влиянш исследуемых соединений на тонус периферических сосудов иэолиро ванного уха кролика.

Бронхолитическое действие изучалось на изолированны? трахеях морских свинок /Гацура 1994 /.

Диуретическая активность исследована в опытах на белы) крысах линии Вистар по методу Е. Б. Берхина /1977/.

Изучение влияния отобранного соединения на некоторые метаболические процессы /липидного, белкового, углеводногс и электролитного обмена в сыворотке крови в тканях аорты печени, сердца/ было изучено при питуитриновой гипертонии

Контроль АД проводили прижизненно манжеточным способом с предварительно выведением наружу сонной артерией е кожный лоскут по Короткову . Биохимические показатели определяли на фоне выраженной гипертонии /20-й день послс отмены питуитрина/ , когда АД составляло 185 мм рг. ст. и нормализации АД /120 мм рт. ст. / после 20-ти дневногс введения изучаемых веществ.

Результаты всех фармалогических исследований в нашей работе подверглись вариационно-статической обработке с использованием программ на ЭВМ. Достоверность между выборами оценивали с применением критерия «СтюдентеФишера «. В работе принят уровень вероятности П<0, 05. В опытах использовано 2536 лабораторных животных, в том числе : 1130 белых мышей,1276 белых крыс линии Вистар, 80 кошек, 20 кроликов породы Шиншилла, морских свинок - 30шт.

3. Зависимость фармакологической активности от химической структуры в ряду 7-алкил-8-галоген-3-метилксантинов.

3.1. Компьютерное прогнозирование видов фармакологической активности новых синтетических веществ. Компьютерное прогнозирование возможных видов биологической активности 7алкил-8-галоген-3-метилксантиов проведено с помощью комплекса программ «Оракул» со статистически достоверными признаками. Результаты компьютерного прогноза учитывались с помощью коэффициента доверия /Д/, характеризующего вероятность прогнозирования видов фармакологической активности и коэффициента эффективности /Э/, отражающего прогностическую ценность признака. Результаты компьютерного прогноза представлены в таблице 1.

КОМПЬЮТЕРНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АЛКИЛ-6-ГАЛОГЕН-ЗМЕТИЛКСАНТИНОВ

Виды Количество Коэффициент Коэффициент

фармакологической соединений доверия эффективности активности

1 2 3 4

Пс ихостимулиру-

ющая 52 0.11-0.17 18.4-25.6

Диуретическая 48 0.16-0.25 8.3-10.9

Гипотензивная 43 0.10-0.20 4.2-5.9

Нейролептическая 40 0.84-1.29 3.2-5.6

Спазмолитическая 38 0.26-0.35 4.4-5.9

Бронхолитическая 34 0.28-0.39 4.5-5.8

Аналептическая 29 0.85-0.21 3.0-5.2

Противовоспали-

тельная 27 0.12-0.22 2.7-4.4

Анальгетическая 29 0.09-0.25 3.0-8.0

Противосудорож-

ная 19 0.13-0.26 2.7-4.3

а-адренолитичсс-

кая 14 0.15-0.29 2.2-4.6

М-холинолитичес-

кая 12 0.10-0.47 6.0-9.5

Кардиотоническая 13 0.18-0.27 9.6-16.7

Гипогликемичес-

кая 10 0.33-0.65 5.2-8.4

Холеретическая 8

Противоопухолевая 3

Противогрибковая 2 Противотуберкулез-

0.61-0.84 0.12-0.17 0.09-0.12

11.2-18.2 2.9-4.8 3.2-6.1

ная 2

2

0.11-0.17

2.4-4.3

Анализ результатов электронно статистического прогноза показывает что для большинства 7-алкил-8-галоген-3-метил-ксантинов выдан компьютерный прогноз по следующим видам компьютерной активности : психостимулирующая, диуретическая, гипотензивная, спазмолитическая, нейролептическая, кар-диотоническая и др.

3. 2. Первичная оценка фармакологической активности.

Проведенный фармакологический скрининг показал, что после введения исследуемых веществ 25, 41,51-57 наблюдали повышенную двигательную активность животных. Мыши отвечали на болевой и звуковой раздражители. У некоторых животных, получивших токсичные дозы веществ, отмечалось отдельное подергивание мышц скелетной мускулатуры, что, по-видимому, свидетельствует о психостимулирующей активности данных веществ.

Депримирующее действие оказывали соединения 6, 13, 18, 31, 48. После их введения у животных отмечалось снижение рефлекторной реакции на звуковой и болевой раздражители, а также уменьшалась спонтанная двигательная активность.

Острую токсичность 7-алкил-8-галоген-3-метилксанти-нов изучили в опытах на беспородных белых мышах. Установлено, что большинство исследуемых производных относится к малотоксичным соединениям.

Наиболее токсичным среди 8-бромзамешенных-З-метил-ксантина оказалось соединение 44, содержащее в 7-ом положении р-оксиметафгорфенил этильный заместитель /ДД50 равно 65 мг/кг/.

Замена в 7-ом положении (З-оксиметафгорфенилэтильного / сосд. 44 / на (3 - оксопарахлорфенил этильный /соед. 45/, (3-оксометабромфенилэтильный /соед. 46/. р-оксопаранитрофени-лэтильный /соед. 47/ приводят к снижению острой токсичности.

Наименее токсичным оказалось соединение 4 /ЛД50 равно 3190 мг/кг /, которое содержит в 7-ом положении морфолиль-ный заместитель. Замена в 7-ом положении, морфолильного

радикала на диэтиламиный /соед. 2/, пропильный /соед. 10/, изобутильный /соед. 14/ приводит к повышению токсичности.

Острая токсичность соединений, содержащих в 8-ом положении атом хлора находилась в диапазоне от 107 до 775 мг/кг . Наиболее токсичным оказалось соединение 55, которое в 7-ом положении у-оксофенилпропильный заместитель, ЛД^ данного вещества равно 107 мг/кг. Замена оксофенилпропильного радикала на р-оксиэтильный /соед. 26/, у-гидроксипропильный /соед. 28/ , (3-оксипропильный /соед. 37/, р-оксифенилэтильный/соед. 41 / приводит к изменению острой токсичности.

Исследование нейротропной активности показало, «по большинство 7-алкил-8-галоген-3-метилксантинов потенцируют д ействие субнаркотческих доз этаминалдагрия. В ряду 7-алкил-8-бром-3-метилксантина соединения 6, 13 ,18, 35, 36 проявляют синергизм к барбитуратам, увеличивая наркотический сон в среднем 1, 84-2 раза Следует отметить, что данные вещества содержат в 7-ом положении гексиламиный /соед. 6/, изобутильный /соед. 13/, бензильный /соед. 18/, акарбэггоксиэшльный /соед. 35/ и карбобугоксиметильный /соед. 36/заместители. Замена указанных радикалов на пропиламиный /соед. 5/, циклогексиламиный /соед. 7/, пекпшьный /соед. 14/, нонильный /соед. 17/, р-оксипараметилфенилэгтльный /соед. 48/ и р-оксипара-тпрофенилэгшльный /соед. 47/ приводит к снижению депримирую-щей активности.

Соединения 2,52,54 и 55 проявляют антагонизм к наркотическому действию этамил-натрия. В изучаемых дозах они уменьшают продолжительность наркотического сна в среднем на 33, 9-41,2%

Изучение взаимодействия исследуемого вещества с ана-лептическими средствами /коразолом, камфорой, кордиамином/ показало, что соединения 13, 18, и 24 вызывали достоверное увеличение латентного периода судорожных проявлений и предотвращали гибель животных от судорожных ядов. Соединения 2, 54 и 55 напротив уменьшали латентный период первых судорожных реакций и усиливали тяжесть течения судорог, вызывая клонико-тонические с летальным исходом.

В опытах на белых крысах изучали влияние 7-алкил-8-галоген-Зметилксантинов на агрессивность поведения животных.

Установлено, что соединения 13, 18, 24 и 40 уменьшают порог писка животных в среднем на 34, 7-65,6% и снижают порогих агрессивности в среднем на 12, 4-67,5%.

Психостимулирующее действие было выявлено у соединений 2, 54 и 55, которые повышали порог писка и агрессивности у крыс.

Некоторые из отобранных веществ были изучены на мышечную силу опорнодвигательного аппарата белых крыс. Проведенные исследования показали, что соединения 2,54 и 55 увеличивают мышечную силу опорно-двигательного аппарата в среднем на 8, 2-31,7%. Соединения 13,18 и 22 напротив вызывают депримирующее действие, снижают мышечную силу опорно-двигательного аппарата в среднем на 6, 2-13,5%.

В опытах на кошках было изучено влияние исследуемых веществ на биоэлектрическую активность коры больших полушарий головного мозга. Установлено, что после внутривенного введения соединений 18, 22, 40 и аминазина через 10-15 минут наблюдали синхронизацию биоэлектрических потенциалов коры головного мозга кошек и выраженное подавление реакции возбуждения, возникающего в ответ на звуковые раздражения. На ЭЭГ отмечалось урежение частоты и увеличение амплитуды колебаний биоэлектрических потенциалов коры головного мозга кошки.

После введения соединения 2, 13, 54 и 55 и кофеин-бензоата натрия на фоне синхронизации, обусловленной хлора-лозонембуталовым наркозом, отмечались отчетливые признаки десинхронизации, учащение биоэлектрических колебаний и снижение их амплитуды, что указывает на наличие у данных веществ пробуждающего эффекта и проявление антагонизма пс отношению к барбитуратам.

Изучение анальгетической активности проведено в опытах на белых крысах линии Вистар на модели «уксусных корчей». Исследования показали, что среди изученных веществ большинство оказывает умеренную анальгетическую активность. Выраженную анальгетическую активность проявляют соединения 14,17,18, 31, 40, которые в дозе 0, 05ЛДМ вызывают снижение количества «корчей» всреднем на 24,540,6%. Наиболее выраженное анальгетичес-кое действие оказывает соединение 14, которое в дозе 26, 3 мг/кт вызывает уменьшение количества «корчей» на 40,6%. По аналъгетичес -кой активности данное соединение приближается к действию анальгина и вольтарена.

Исследование антиэкссудативной активности показало, что среди изученных 7алкил-8-галоген-3-метилксантинов не-

торые соединения оказывают выраженное противовоспалительное действие. Соединения 6,11,14, 17, 36, 39,40 и 48 вызывают подавление антиэкссудативной реакции в среднем на 37, 248,3%. Наиболее выраженное противовоспалительное действие оказывает соединение 48, которое в дозе 55, 8 мг/кг вызывает уменьшение отека лапки крыс в среднем на 48,3%. Вольтарен вызывает угнетение отека в среднем на 50, 1%. Таким образом, соединение 48 по противовоспалительной активности уступает вольтарену на 2, 8%.

Действие изучаемых веществ на системное артериальное давление изучено в острых опытах на кошках в условиях этами-нал-натриевого наркоза. Установлено, что некоторые соединения оказывают гипотензивную активность. Наиболее выраженное гипотензивное действие было выявлено у соединения 18, которое вызывает снижение артериального давления в среднем на 68, 5мм рт. ст.с одновременным урежением ритма и увеличением амплитуды дыхательных экскурсий. Гипотензивный эффект наблюдали в течение 2-Зх часов. Гипотензивную активность данного соединения сравнивали с папаверином гидрохлоридом, эуфиллином и клофелином. В результате проведенных исследований установлено, что после внутривенного введения эуфиллина в дозе 20 мг/кг артериальное давление снижается в среднем на 20-30 мм рт. ст. Гипотензивный эффект наблюдали в течение 30 минут. После введения папаверина гидрохлорида в дозе 10 мг/кг артериальное давление снижается в среднем на 39, 2 мм рт. ст. Гипотензивный эффект наблюдали в течение 20 минут.

Анализ полученных экспериментальных данных показывает, что соединение 18 вызывает более сильное и продолжительное гипотензивное действие по сравнению с эуфиллином и папаверином гидрохлоридом. После введения клофелина наблюдали кратковременный гипертензивный эффект, который, по-видимому, связан с возбуждением а-адренорецепторов, затем, спустя 5-10 минут артериальное давление постепенно снижалось. Продолжительность гипотензивного эффекта составила около 2-х часов.

Изучение диуретической активности проведено в опытах на белых крысах линии Вистер. Анализ экспериментальных данных показывает, что большинство веществ оказывает уме-

ренную диуретическую активность. Так, соединения 5, 6, 17,24, 36 и 48 вызывает увеличение диуреза в среднем на 85-135%. Наиболее выраженная диуретическая активность выявлена у соединения 24, которое увеличивает диурез на 135%. По диуретическому действию соединение 24 превосходит гипотиазид, эуфиллин, но уступает фуросемиду.

На основании полученных экспериментальных данных о влиянии произвольных 7-алкил-8-галоген-3-метилксантинов на нервную и сердечно-сосудистую системы для доклинического изучения был отобран 7-бензил-8-бром-3-метилксантин

4. Специфическая активность 7-бензил-8-бром-3-метил-ксантина /бробексаверина/.

Данное соединение представляет собой-мелкодисперсный порошок белого цвета без запаха, горького вкуса, растворим в воде, практически нерастворим в хлороформе, эфире, бензоле. После введения бробексаверина наблюдали угнетение двигательной активности, отсутствовали роговичный и зрачковый рефлексы, что свидетельствует о наличии седативного дейстия в спектре его фармакологической активности.

/СНС H

N 2 6 '

Структурная формула

бробексаверина м.м. 335, 3967

ЛД50 данного соединения составляет 125 мг/кг при внут-рибрюшинном введении, при подкожном — 185 мг/кг и при пероральном — 220 мг/кг.

После однократного введения токсических доз бробексаверина патоморфологических изменений со стороны внутренних органов не обнаружено. Хроническая токсичность препарата изучалась на белых крысах линии Вистар, массой 85-120г, i течение Зх месяцев. Животным внутрижелудочно вводили дан-

нос соединение в дозе 6, 3 мг/кг, 12,5 мг/кг и 25 мг/кг. Проведенные исследования показали, что бробексаверин не вызывает видимых изменений в поведении животных и не обнаружено патоморфологических изменений со стороны внутренних органов. При патологоанатомическом исследовании, дистрофических и некротических изменений в структуре внутренних органов экспериментальных и контрольных животных не обнаружено.

Бробексаверин потенцирует действие этаминал-натрия. Подтверждением депримирующего действия данного препарата являются проведенные опьгга по регистрации фоновой биоэлектрической активности коры головного мозга кошек.

Действие бробексаверина на системное артериальное давление нормотензивных животных исследовали в острых опытах на кошках и кроликах в условиях этаминалнатриевого наркоза /50 мг/кг/. После внутривенного введения в дозе 5 мг/кг данного соединения артериальное давление снижалось, в среднем, на 68,5 мм рт. ст., затем постепенно восстанавливалось до исходной величины. Гипотензивный эффект наблюдался в течение 3-х часов. По гипотензивной активности данный препарат превосходит действие эуфиллина и папаверина гидрохлорида и приближается по активности к действию клофелина.

После введения бробексаверина на ЭКГ наблюдалось урежение частоты сердечных сокращений и увеличение зубца Я в среднем на 9, 2%. В хронических опытах на гипертензивных кошках изучено влияние курсового назначения бробексаверина, эуфиллина и папаверина гидрохлорида. К лечению приступили через 16 дней после стойкой питуитриновой и ишемичес-кой гипертонии у животных. Ежедневное внутримышечное введение препарата в дозе 5мг/кг, эуфиллина и папаверина гидрохлорида в течение 20-25 дней, приводило к нормализации артериального давления у животных с обеими формами экспериментальной гипертонии. Нормализация артериального давления наступала быстрее у животных, получивших бробексаверин. Лечение способствовало нормализации зубца II, удлинению интервалов Р<3, изменение которых было вызвано экспериментальной гипертонией.

Для выявления механизма сосудистого эффекта, вызываемого бробексавсрином, были проведены опыты, с использова-

нием изолированных сосудов уха кролика по методу И П.Кравкова-С.А. Писемского. Через сосуды перфузировали бро бексаверин, эуфиллин, папаверина гидрохлорид. При блока с - адренорецепторов дигидроэрготоксином сосудорасширяюще эффект от исследуемых веществ сохранялся, т. е. после «выклю чения» а- адренорецепторов наблюдалось уменьшение тонус сосудов, что свидетельствует о их миотропном действтии. Дан ная закономерность подтвердилась и в опытах на целостно! организме.

Для исследования механизма бробексаверина на показа тели функции почек и водно-солевого обмена были проведеш опыты с изучением суточного потребления жидкости, экскре ции мочи и электролитов у крыс. Полученные данные показы вают, что бробексаверин на процессы жажды влияния не оказы вает. Вместе с тем, диурез при введении препарата возрастает экскреция креатинина при этом не изменяется. Это позволяе сделать вывод, что увеличение диуреза в этих опытах возрастал' за счет угнетения препаратом канальциевой реабсорбции на трия и калия. Учитывая, что клубочковая фильтрация не меня ется, а концентрация натрия в плазме крови остается на посто янном уровне, можно сделать заключение, что экскреция на трия в этих опытах возрастает не за счет увеличения его филь трационного заряда, а за счет угнетения фракционной реабсор бции натрия. Обьем внутрисосудистой жидкости определяли п синему Эванса /Т. 1824/. После 7-дневного назначения препарат отмечается снижение внутрисосудистой жидкости, вследстви: увеличения мочеотделения и экскреции электролитов.

Изучение бронхолитической активности бробексаверин было исследовано на изолированных трахеях белых крыс п методу Уайта. Бронхолитическую активность сравнивали эуфиллином. В результате проведенных исследований установ лено, что бробексаверин оказывает умеренное бронхолитичес кое действие.

ВЫВОДЫ :

1. Определена зависимость острой токсичности фармакологической активности от химической структуры впер вые синтезированных 57 производных 7-алкил-8галоген-3-ме

тилксантинов. Установлено: токсичность веществ повышается при введении в 7-ое положение бензильных, хлорбензильных, карбобутоксиметильных, метилокси-пропильных, оксифени-лэтильных, оксипарахлорфенилэтильных заместителей.

2. Установлено, что соединения 6,13,18,35 и 36 проявляют синергизм к барбитуратам, увеличивая наркотический сон в среднем в 1,84 — 2 раза, а аналептическое свойство соединений 2 и 55 превосходят действие коффеинбенэоата наггрия.

3. Соединения 6, 17, 24 обладают выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием. Наиболее активным оказалось соединение 17, которое по антиэкссудатив-ной активности сопоставимо с вольтареном.

4. Установлено, что гипотензивная активность соединения 18 превосходит действие папаверина гидрохлорида, эуфил-лина и сопоставимо с клофелином.

5. Салуретическая активность соединений 5, 6, 17, 24, 36 и 48 превосходит действие гипотиазидаи эуфиллина, но уступает фуросемиду.

6. Доклиническое изучение специфической активности и хронической токсичности бробексаверина установило, что он обладает депримирующими и диуретическими свойствами.

7. Бробексаверин менее токсичен, чем эуфиллин и клофелин, не оказывает токсического действия на жизненно важные органы и не вызывает ульцерогенного действия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Депримирующие свойства производных 8-пираэолилксанти-на /БАСамура, Н. В.Вострецова, И.В.Киреев, Н.И.Романенко/. Материалы научно-практической конференции по результатам лечения пострадавших на ЧАЭС. -Харьков, 1992.-С.8

2. Взаимодействие производных ксантина с барбитуратами и судорожными ядрами /Н. В.Вострецова/. Тез.докл.республиканской научно-практической конфере нци и .Харьков, 1993. -С. 121

3. Психостимулирующая активность производных 7-ал-кил-8-галоген-Зметилксантинов /Н. В.Вострецова, И.Б.Кондренко/.- Тез.докл. республиканской научно-практической конференции. -Харьков, 1994.-С. 11

4. Изучение анальгеэирующей активности 7-алкил-8-галоген-3 метилксантинов /Б. АСамура, Н.В.Вострецова/.- Тезисы областо! научно-практической конференции. -Харьков, 1994.-С. 15

5. Пор1вняний аналп коми'ютерного прогнозу т експер1ментальних даных 61олопчно1 актившст1 похщних 7 алкил-8-галоген-З-метилксантинов /Н. В.Вострецова Е.С.Ельманов/. Тезисы республиканской научно-практичес кой конференции. -Харьков, 1994.-С.7

6. Гипотензивная активность 7, 8-дизамещенных-З-ме тилксантинов /Н.В.Вострецова, И. В.Киреев/. Тезисы облает ной научно-практической конференции.Харьков, 1994. -С.21

7. Изучение диуретической активности производных 7, 8 дазамещенных-меголксангинов /Н. В.Вострецова, Е.С.Ельманов. Те зисы областной научно-практической конф. — Харьков, 1994.-с.9

ИНСТИТУТ МОЛОДИМ

!!& правая рукопжп

АЙ СШИТ АС Брюкве Бронепнч

Псияолого-педагогнческке условия ксш?льгошы!ля форм и методов обучегам руководителей яртстгх и пгозесю» объединения

Специаль кость:

13. 00. 01. - Теория и история подагоггсте;

19. СО. 07. - Вопраспюя н педагогическая пегколопя.

Дптореферат диссертация !!а соииешио ученой степмт кандидата педагогических ¡пук

¡.Зосгспа - 1991

Работа выполнена на кафедре психологии, педагогики а дагского даикеиия Института молодежи.

Научный руководитель - доктор педагогических наук

Черный Герман Петрович Научный консультант — доктор философских наук

Каыаадинова Элеонора Шайхутдиновца

Официальные оппоненты: доктор педагогических наук, про-

Вадущая организация - кафедра педагогики и психологии Московского государственного института культуры.

Защита состоится 24 ¿гвраля 1992 г. в 14.30 часов на еаседашш специализированного соЕета К-1бО-Х)1.04 по еаедгсс

диссертаций на ■ соискание ученой степени кандидата ..........

наук в Институте шлодеии по адресу: 111442, г. Москва, ул. Юности, дом Б/1, корпус 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иолодеки.

В

Автореферат разослан " " января 1992 г.

Учений секретарь спецка-

фессор

Радпна Ксения Давидовна доктор педагогических наук ВерСицкий Андрей Алексеевич

лизированного совета, кандидат педагогических наук