Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность аминозамещенных 1,2,4-триазола

55 а? Л ИТАРОВА Ольга Ивановна

О •е' УДК 615.211:615.254

- ^ 615.276:791/012.1

• <\*

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ 1, 2, 4-ТРИАЗОЛА

14.00.25 — Фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва—1997

Работа выполнена на кафедре фармакотерапии и фармакокине-тшш Украинской фармацевтической академии.

Научный руководитель — академик АНТК. Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор фармацевтических наук, профессор Б. А. Самура.

Научный консультант — кандидат медицинских наук, доцент И. Н. Мутин.

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В. К. Лепахин;

доктор медицинских наук, профессор А. Г. Муляр.

Ведущая организация — Институт фармакологии АМН России.

Защита диссертации состоится « » 1997 г.

в час. на заседании диссертационного совета Д. 084.08.01. Московского медицинского стоматологического института (103472, Москва, ул. Долгоруковская, 18, строение 14).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММСИ (ул. Вучетича, д. 10-а).

Автореферат разослан « » 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Л. Л. Кириченко

Аетуадмтасть твын. Широкое распространение гипертонической бен ззни, инфаркта миокарда, нарушения сердечного ритма й проводимос-и.возводит вопросы лечения и профилактики сердечно-сосудистых за-олеваний в ряд важнейших проблем современной медицины и фармакологи.

В связи с этим одним из важнейшим направлений в области меди-инской и Фармацевтической наук является создание новых высокозф-эктивных и мапотоксичных лекарственных препаратов, регулирующих изненно важные Функции сердечно-сосудистой системы.

Из многих классов химических веществ в течение последних деся-илетай приобрели широкую известность препараты производные триазо-а. Отечественными и зарубежными учеными иного внимания уделяется »ведению дальнейшего целенаправленного синтеза, ранее не описан-ык в литературе веществ в ряду аминозамещенных 1,2,4-триазола.

Выше изложенное послужило основанием для изучения фармакологи-зской активности оригинальных химических веществ, синтезированных а кафедре неорганической химии Запорожского государственного медумского университета под руководством доктора фармацевтических аук. профессора Кныш Е.Г.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследова-гльских работ Запорожского государственного медицинского универси-гта и Украинской фармацевтической академии по проблеме "Фармаколо-ш и фармация" (номера государственной регистрации 01.91.0002381), также по целенаправленной программе создания высокоэффективных и 1лотоксичных лекарственных препаратов для проведения эффективной и

безопасной Фармакотерапии заболеваний сердечно-сосудистой системы (шифр темы ВН10. 07.0029.92).

Цадь И задачи исатлпяшия..Путем целенаправленного фармакологического скрининга, основанного на результатах компьютерного прогноза видов биологической активности,впервые синтезированных аминозамещенных 1,2,4-триазола выявить вьсокоактивые вещества, обладающие ценными фармакологическими свойствами с целью создания на ю основе высокоактивных фармакологических веществ.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Осуществить компьютерное прогнозирование возможных видо! фармакологической активности аминозашаенных 1,2,4-триазола с помощью комплекса программ "ОРАКУЛ".

. 2. На основании результатов компьютерного прогноза провесп целенаправленный фармакологический скрининг 45ти впервые синтезиро ванных веществ в ряду аминозамещенных 1,2,4-триазола.

3. Среди изученных веществ отобрать наиболее активные соедине шя для проведения доклинического изучения.

4. Провести доклиническое изучение специфической активности безопасности наиболее активного вещества в соответствии с требова ниями Фармакологичскго комитета.

Научная иотугана цггпрдавания. Впервые проведен компьютерна прогноз видов фармакологической активности с помощью програн "ОРАКУЛ" и изучена зависимость фармакологической активности от хи мической структуры аминозамещенных 1,2,4-триазола. Отобраны наибе 4

;ее активные соединения с выраженный влиянием на нервную, сердеч-¡о-сосудистув систему и Функцию почек. Установлены некоторые зако-шерности зависимости Фармакологической активности от химической труктуры в ряду аминозамещенных 1,2.4-триазола. В соответствии с требованиями Фармакологического комитета изучена специфическая ак-ивность и безопасность магниевой соли 3-ашно-1,2,4-триазол-5-кар-Ьновой кислота (условное название триазокарбам).

Шавзицеская значимость работа. На основании проведенных ис- ' яедовадий установлены некоторые закономерности зависимости фарма-ологической активности от химической структуры в ряду впервые син-езированных аминозамещенных 1,2,4-триазола, которые рекомендованы :имишнсинтетикам для рационального проведения целенаправленного синтеза в ряду аминозамещенных 1,2,4-триазола.

Результата доклинического изучения специфической активности и ¡езопасноси магниевой соли 3-амино-1,2,4-триазол-5-карбоновой кис-юты, обладающей гипотензивной и антиаритмической активностью, бу-[ут использованы при составлении нормативно-технической документами для представления в Фармакологический комитет.

Структурно-фармакологический анализ изученных аминозамещенных ,2,4-триазола используется пси проведении научных исследований и в чебном процессе на кафедрах Фармакологии, фармацевтической, орга-

ической и неорганической химии Запорожского государственного меди-

«

инасого университета и Украинской фармацевтической академии.

Апробация работа. Основное содершме работа докладывалось на еждународной научно-практической конференции "Современные аспекты

создания, исследования и апробации лекарственный средств" (Харьков 1995), итоговой научной конференции Запорожского государственног медицинского университета (Запорожье 1995-1996), научно-практичес кой конференции Украинской фармацевтической акдемии (Харьков •1995), международной научно-практической конференции "Лекарства-че довеку" (Харьков, 1996).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликован 7 печатных работ.

Обц>ц и структура flHrrejrrffliw Диссертационная работа изложе на на 180 страницах машинописного текста, включающих введение пять глав, заключение, выводы, содержит 25 таблиц, и 15 рисунков Библиография содержит 261 источник, в той числе 143 отечественных 118 зарубежных авторов.

. Оеювнив положения. вннпсишр нп гатту;

- результаты изучения зависимости фармакологической активное ти от химическокой структуры и физико-химических свойств 45-1 впервые синтезировании аминозамещенных 1,2,4-триазола.

- данные по изучению специфической активности и безопасное! магниевой соли З-амино-1,2,4-триазол-5карбоновой кислоты, облада» шей антиаритмической и гипотензивной активностью.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Современное состояние вопроса поиска новых синтетических репаратов, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

В обзоре литературы освещены вопросы молекулярные и клеточные еханизмы нарушения сердечного ритма и проводимости, а также вопро-а фармакологичской коррекции нарушений частоты сердечных сокращена.

Показано, что перспективным классом химических веществ в изыс-ании новых антиаритмических средств являются производные ,2,4-триазола. В.настоящее время в практическом здравоохранении ашел применение тиотриазолин, который обладает выраженным гепагоп-отекторным действием, проявяет нормаяизущее влияние на белковый, глеводный, дипидный и пигментный обмен.

2. Материалы и методы исследования.

В качестве объекта исследования использованы 45 впервые синте-ированньи аминозамещенных 1,2,4-триазола.

Ладные вещества представляют собой бесцветные или белые с кельм оттенком кристаллические вещества, без запаха, с четкой теше-атурой плавления, растворимые в диметалфзрамиде, диметилсулъФокси-э, соли (соед. 1-23) растворимы в воде, диоксане. Другие вещества рудно растворимы в этаноле, практически нерастворимы в зФире, хло-

роформе и ацетоне.

Трудно растворимые соединения вводили животным в виде тоню дисперсной водной суспензии, стабилизированной твином-8 (ВЮ-42-167-72), который представляет собой продукт оксиэтилирова •ния.моноолеата сорбитана.

Первичный Фармакологический скрининг 45 аминозамещенны 1,2,4-триазола проведен согласно методическим рекомендациям М Украины "Простой специальный скрининг новый химических веществ /Ф.Т.Тринус, 1985/.

Диуретическую активность изучаемых веществ исследовали в опы тах на белых крысах популяции Вистар по методу Б. Б. Берхина, 1977.

Оценка антиаритшческой активности отобранных веществ был проведена на ненаркотизированных кроликах-самцах массой 2.4-3.5кг Нарушение ритма сердечной деятельности воспроизводили внутривенны введением кальция хлорида в дозе 250 мг/кг, строфантин 0.125-0.25мг/кг, аконитина 20 мкг/кг, адреналина гидрохлорида 0.01 мг/кг. Изучаемые вещества вводили внутривенно за 5-10 минут д введения аритмогена или на фоне развившейся аритмии. Запись элек трокардиограммы проводили во втором стандартном отведении.

Изучение возможного повреждащего действия на слизистую желуд ка и двенадцатирерстной кишки было изучено в опытах на белых кры сах популяции Вистар. Триазокарбам вводили голодавшим в течение 2 часов крысам однократно внутрижелудочно в дозах 10, 50, 100 мг/кг Эвтаназию животных и осмотр желудка проводили через 4 часа поел введения триазокарбама. Степень повреждения -желудка и кишечник

денивали в баллах.

Результаты всех фармакологических исследований в" нашей ' работе эдвергались вариащюнно-статистической обработке с использованием эограмм на ЭВМ. Достоверность дазду выборками оценивали с примене-гем критерия Стьюдэнта. В работа принят уровень вероятности Р<0.05.

3. Компьютерное прогнозирование видов фармакологической активности ашнозаыещенных 1,2,4-триазола.

Компьютерное прогнозирование возможных видов фармакологичее-)й активности впервые синтезированных аминозамещенных 1,2,4-триа->ла было проведено с помощью программ "ОРАКУЛ" со статистически »стоверными признакам. Результаты компьютерного прогноза учитывать с помощью козффицета доверия (Д), характеризующего вероят-1сть прогнозирования видов фармакологической активности и коэффя-(ента эффективности СЗ), отражавшего прогностическую ценность ¡изнака. Полученные результаты компьютерного прогноза показывают, X) для большинства аминозамещенных 1,2,4-триазола выдан прогноз по ¡едущим видам фармакологической активности: психостимулирущая, !примирущая, гипотензивная, противоариткическая, нейролептичес-1Я, кардиотоническаяи другие.

4. Исследование зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду аминозамещенных 1,2,4-триазола.

Проведенный фармакологический скрининг ащнозамещеиньг 1,2,4-триазола показал, что после введения соединений 16 и 17 у жи вотаых наблюдали повышенную двигательную активность. Мыши отвечал на болевой и звуковой раздражелители. У некоторых животных, полу чавших токсические дозы данных веществ, отмечались отдельные по дергивания мышц скелетной мускулатуры, что свидетельстаеут о пси хостимулирущей активности данных соединений.

Деприыирущее действие оказывали соединения 2, 4, 7, 10 25-28, 31, 32, 38, 38, 39 и 43. После их введения у животных отме чалось уменьшение рефлекторной реакции на звуковой и болевой раз драядатели, а также уменьшалась спонтанная двигательная активность.

Острую токсичность исследуемых аминозамещенных 1,2,4~триазол изучили в опытах на беспородных белых мышах. Установлено, что вс изученные соединения относятся к мапотоксичным веществам.

Исследование нейротропной активности показало, что большин ство аминоэамешнны 1,2,4-триазола потенцируют действие субнаркота ческих .доз этаминал-натрия. Среди хлоридов 1-нонил-4-бензилиденами но-1.2,4-триазолия, соединения 4 и 2 увеличивают продолжительной наркотического сна белых крыс в 1.94 и 2.3 раза соответственно. Зе мена 2-окси-5-бромбензилиденаминового (23 радикала на о-метоксибен зилиденаминовый (3), м-нитробензилденамновый (5), п-диметиламинс бензилиденаминовый (6), о-оксибензилиденаминовый СЮ) заместите;

10

приводит к снижению потенцирувдего действия.

Антагонизм по отношению к действию барбитуратов среди солей З-ашно-1,2,4-триазол-5-!сарбоноБой кислоты проявляют соединения 15, 16, 19-21, которые уменьшают продолжительность снотворного действия зтаминал-натрия на 28.7%. Выраженный депримирущий эффект оказывает соединение 22, которое увеличивает на 44.4% продолжительность наркотического сна.

Более выратенное депришрующее действие было выявлено у производных 4-илиденамино-1,2,4-триазола, которые увеличивают продолжи-гелыюсть зтаминал-нтриевго сна на 48.2-164.8%. Наибольший депримирукщий эффект оказывает 4-(2,4-дихлорбензилиден)ашю-1,2,4-триа-зол С28), который потенцирует действие зтаминал-натрия на. 164.8%. Замена (2,4-дихлорбензилиден)аминового (28) радикала на 2,4-диме-гоксибензилиденаминовый (32), п-диматилбензилиденашновый (25), 1-брокбензилиденаминовкй (27), о-метоксибензилиденаминовый (26) заместители приводит к снижению депримирующей активности испытуемых зеществ.

Среди 3.5-диматил-4-бензилиденамино-1,2,4-триазолов наибольший потенциругаций эффект оказывает соединение 38, которое уве-пичивает продолжителенсть сна на 178.2%. Замена п-бромбензилидена-д1нового (38) радикала на 2,4-дихлорбензилиденаминовый (39), п-ди-:{ветиламинобензилиденаминовый (36), 2-оксинафтйлиденаминовый (40) 1риводит к снижению потенцирувдего действия барбитуратов.

Сопоставление депришрущей активности изучаемых веществ с ами-газином показало, что соединение 38 превосходит действие аминазина

' на 131.1%, а пробуждающие свойства соединений 16, 17, 19 и 21 уступают аналептичском эффекту коЗеин-бензоагг-натрия-

При изучении взаимодействия ашнозамещаннык 1,2,4-триазола с коразолом. камфорой и кордиамином било установлено, что соединения •2, 10, 22, 25-28, 31, 32, 34, 38, 38 и 43 проявляют слабый противо-судорожный эффект. Среди изученных веществ протавосудорошое действие оказывает* соединения 28 и 38. Соединения 16, 17, 21 проявляют потенцирование действия судорожных ядов, у животных наблюдав клонико-тонические судорога с падением швотных на бок и четкой фазой тонической экстензии. У большинства животных, которым вводил соединение 17, наблюдали клонико-тонические судороги с детальны! исходом.

Таким образом, наиболее выраженный антиконвульсивный эффект оказывают соединения 28 и 38, которые увеличивают латентный периа первых судорожных проявлений и защищают животных от гибели, но га протавосудорожной активноспи уступают дифенину и фенобарбиталу.

В опытах на белых крысах изучено влияние некоторых аминозаме щенных 1,2,4-триазола на агрессивность поведения животных в уело виях экстремальных ситуаций. Установлено, что некоторые аминозаме щенные 1.2,4-триазола оказывают седативное действие, увеличивая по рог раздражимости животных электрической, стимуляцией. Наиболее вы раженным депримирушим эффектом обладает соединение 7 и 43, кото рые вызыбаюгг увеличение порога писка животных на 36.5% и порога аг рессивности на 27.9%. Соединения 16 и 17 повышают рефлекторную дея тельность центростремительных нервных окончаний на 33.2 и -38.2 12

соответственно, проявляя аналептаческие свойства

Для изучения нейролептических свойств отобранных веществ была лсподъзована методика вращающегося стержня. Проведенные исследования показали, что соединение 4, 7, 22 и 38 укорачивают время пребы- ' зания животных на вращаицемяся стержне, а соединения 31 и 35 способствует увеличению продолжительности пребывания на вращающемся стержне.

Установлено, что соединения 4, 7, 22 и 38 уменьшает время пла- • зания крыс в бассейне, а соединения 16 и 17 повышают Физичесукю ра-эотоспособность животных и по активности сопоставимы с рибоксином.

Изучение некоторых производных триазола на мышечную силу опорно-двигательного аппарата показало, что соединения 2, 4, 7,. 22, 38 зызывают уменьшение силы мышечных сокращений, а соединения 16 и 17 /величивают силу мьшечных сокращений опорно-двигательного аппарата «35%. ^

Исследование анальгатической активности изучаемых соединений 5ыло проведено в опытах на белых крысах на модели "уксусных сорчей". Установлено, что среди изученных веществ большинство оказывают умеренную анальгетическую активность. Выраженную анальгети-«асую активность оказывает соединения 11, 13 и 14, которые вызывают уменьшение количества "корчей" на 35.4-41%. Наиболее вкражен-гае анльгетическое действие оказывает соединение 14, которое в дозе 3.8 иг/кг вызывает уменьшение количества "уксусных корчей" на ¡1%. По анальгетической активности данное соединение превышает шальгин и уступает вольтарену .

Анальгетическая активность отобранных веществ также была изучена на модели горячей пластинки. Установлено, что наибольшее обеэ-боливаицее действие оказывает соединение 14, которое снижает болевой порог на тешювй раздражитель на 41.6%, но по активности уступает анальгину.

Противовоспалительную активность синтезированных аминозамещен-ных 1,2,4-триазола было изучено на модели зксудативного асептического воспаления в опытах на белых крысах популяции Вистар. Проведенные исследования показали, что большинство соединений оказывают антиэксудативный эффект. Наиболее выраженное противовоспалительно« действие оказывают соединения 13 и 14, которые в изучаемых доза вызывают уменьшение экспериментального отека на 42.4 и 45.9% соответственно. Вольтареи вызывает угнетение отека на 50.7%.

. Таким образом, соединение 14 по противовоспалительной активности уступает вольтарену на 4.8%.

Действие изучаемых водорастворимых веществ на системное арте риальное давление изучено в острых опытах на кошкам в условиях эта минал-натриевого наркоза. Установлено, что спустя пять минут поел введения соединения 2, в дозе 9.1 мг/кг, наблюдали снижение арте риального давления на 14.6 мм. рт. ст.. затем артериальное давлени постепенно восстанавливалось до исходных величин в течение 20 ми нут. После внутривенного введения соединений 5, 7, 12, 16, 18, 22 23 наблюдали снижение артериального давления в среднем на 17.8-45. mm.pt. ст. Гипотензивный эффект наблюдали в течение 25-65 минут Наиболее активным оказалось соединение 19, которое в дозе 4.5 мг/к 14

«¡сзывает-снижение артериального давления в среднем на 56.3' см. рт, ст. Затем артериальное давление восстанавливалось в течение !5 минут, и по активности превосходит папаверина гидрохлорид. Посла", ¡ведения ¡спофелша наблюдали кратковременный гипертензивньй эффект, лторый связан с возбуждением альфа-адренорецепторов, затем спустя >-10 минут артериальное давление постепенно снижалось. Гипотензив-[ый эффект наблюдали более 2х часов. ■

Одновременно с регистрацией артериального давления проводили >апись электрокардиограммы во втором стандартном отведении. Уста-ювлено, что под действием изучаемых соединения отмечалось уменьше-ие частота сердечных сокращений и уменьшение вольтажа зубца И. [аиболее выраженное антиаритмическое действие оказывает калиевая .и ¡агниевая соли 3-амино-1,2,4-триазол-5-кербоновой кислота, которые называют урежение частота сердечных сокращений через 5 минут после ¡ведения, в среднем на 9.8 и 12.5% соответственно.

Изучение диуретической активности исследуемых веществ проведе-о в опытах на белых крысах популяции Вистар. Анализ зкспериыен-альных данных показывает» что большинство веществ оказывают уые-енное диуретическое действие. Так, соединения 8, 14, 18, . 23, 26, 5, 41 и 42 вызывают увеличение диуреза в среднем на 81.4-128.6%. аиболее выраженным диуретическим действием обладает соединение 42, оторое в дозе 6.8 мг/кг вызывает увеличение диуреза на 126.6%. По иуретической активности соединение 42 превосходит гипотиазид, . но■ ступает фуросемиду.

Антадиуретический эффект оказывают соединения 2, 4-6, 7,

27-29, 38-40, которые уменьшают количество выделяемой мочи за 4 ч^ са на 9.3-38.7% н ю активности уступают адиурекрину.

Антиаритмическое действие отобранный производных 1,2,4-триазо-да было испытано на строфантиновой модели аритмии, в опытах на кроликах породы шиншла. Установлено, что после введения строфантда частота сердечных окрадений у кроликов составила 290.5±11.2 ударо! за 1 минуту, затем оно постепенно увеличивалось и через 1- мину достигло 330.3±8.1 ударов за 1 минуту. После введения соединена 12, 19, 22 на Фоне развившейся аритмии через 20-30 секунд восстанавливался синусовый ритм. Предварительно введение соединения 1! предотвращало аритмогедаое действие строфантина в дозе 0.012! мг/кг. Увеличение дозы строфантина до 0.25 иг/кг вызывало желудочковую зкстрасистолию, а повторное введение соединения 12 в дозе 6.: мг/кг не купировало зкстрасистолию.

Более выраженное антиаритшчесюэе действие оказывает магние вая соль З-амино-1,2,4-триазол-5-карбоновой кислоты Ссоед. 22), ко торая в дозе 2.9 «г/кг предотвращала аритгюгенкое действие строфан тина в дозе 0.125 мг/кг вызывало желудочковую зкстрасистолию, кото рая купировалась введением данного соединения в дозе 5.9 мг/кг.

Длительность экстраситолий оказалась минимальной на Фоне дев ствия соединения 22, экстрасситолы выявлялись лишь через 40 секунд на фоне вещества 12 через 40 секунд, а вещества 10 через 80 секунд По способности подавлять наступление и продолжительность зк страсистолий наиболее эффективным оказалось соединение 22. В дач ной-группа не было ни одного летального исхода, тогда как паианги 16 й

йщищал только 70% кроликов. Менее активным оказались вещества 12, .9.

Таким образом, на основании полученный экспериментальных дан-1ыи структурно-фармакологического анализа аминозамещетш 1,2,4 риазола для доклинического изучения специфической активности и бе-юпасности было отобрано соединение 22.

5. Специфическая активность триазокарбама.-

Отобранное Фармакологическое вещество триазокагбам '. С магниевая-оль З-ажно-1,2,4-триазол-5-кабоновой кислоты) является кошлек-. ной солью и представляет собой белый порошок, икает температуру давления более 300* С с разложением, хорош растворима в воде, ди-этилфомамиде» практически не растворим в зфх-трэ и ацетоне.

Структурная Формула триазокарбама

/Ч ,

Н2И N

-С00

№

Молекулярная масса = 278.48 Брутто формула СбНбК'804МЗ

Н

В опытах на белых мышах установлено, что ЛД50 триазокарбама ри внутрибрюшинном введении составляет 345 мг/кг, при подкожном -

"'.' • 17

410 иг/кг, а при пероральном - 460 ыг/кг.

При внутрибршинноы введении белый крысам популяции Виста! ЛД50 равно 390 ыг/кг. при подкожном - 455 мг/кг и при пероральном -535 мг/кг.

После однократного введения токсических доз триазокарбама па томорфологичских изменений со стороны внутренних органов не обнару жено. Хроническая токсичность препарата изучена на белых крысах по пуляции Вистар массой 91.5-96.8 г, в течение 6 месяцев. Животаы внутрижелудочно вводили данное Фармакологическое вещество в доз * 25, 50 и 100 мг/кг. Проведенные исследования показали, что триазо карбад не вызывает видимых изменений в поведении животных и не об нарушено, патоморфологических изменений со стороны внутренних орг£ нов. При гистологическом исследовании, дистрофических и некротичес ких изменений в структуре внутренних органов экспериментальных контрольных животных ке обнаружено.

Триазокарбам на оказывает угнетащего действия на выдел тельную функции почек после 6-ти месячного введения.

Действие триазокарбама на системное артериальное давление но? мотеизивных швотных исследовали в острых опытах на кошках и крол! как в условиях этаминап-натриевого наркоза (50 мг/кг). После вну . ривенного введения триазокарбама в дозе 5 мг/кг артериальное давл< ние снижалось на 20 мм.рт.ст., затем оно постепенно восстанавлив) лось до исходных величин в течение 25 минут. Более выраженное сто тензивное действие наблюдали после введения триазокарбама в доз 10. -15, 20 и 25 мг/кг. Гипотензвный эффект продолжался в течен

35-65 минут с одновременным урежением ритма сердечный сокращений. Гриазокарбам таете вызывает угнетение сократительной функции мио-сарда, о чем свидетельствует уменьшение вольтажа зубца Я на 11.2%," з затем спустя 10-15 минут, частота сердечных сокращений восстанав-пивалась до исходных величин С таб.1)

Исследование противоаритшческих свойств триазокарбама было доведено в опытах на ненаркотизированных кроликах-самцах породы ииншилла, массой 2.6-3.2 кг. Нарушение ритма сердечных сокращений зоспроизводили внутривенным ввведением хлорида кальция, раствора ггрофантина, адреналина гидрохлорида и аконитина.

Установлено, что после внутривенного введение ненаркотизиро-занным кроликам кальция хлорида в дозе 250 мг/кг, у животных чаще. гсвго наблюдалась желудочковая аритмия в первые 30-60 секунд и дли-шсь около 6 минут. Предварительное введение триазокарбама в дозе .6.8 мг/кг во всех опытах предотвращало развитие аритмии. ГЪвтор-юе введение кальция хлорида через 30 минут вызывало типичную арит-<ию для хлорида кальция.

Влияние триазокарбама на аритмогенное действие строфантина 1зучено в опытах на кроликах. После введения строфантина в дозе 1.125 мг/кг через 1-3 минуты развивалась аритмия желудочкового ти-1а. Введением триазокарбама в дозе 16.8 мг/кг на ' фоне развившейся 1РИТМИИ, через 10-20 секунд, восстанавливался синусовый ритм. Пред-арительное введение триазокарбама в дозе 16.8 мг/кг предотвращало ритмогенное действие строфантина СО.125 мг/кг). Увеличение дозы трофантина до 0.25 мг/кг вызывало желудочковую зкстрасистолию.

•Таблица 1.

Влияние триазокарбама, папаверина-гидрохлорида и клоФелина на частоту сердечных сокращений

у кошек в условиях этшинал- натриевого наркоза С 50 мг/кг).

Изучаемые препараты Лоза мг/кг Исходные • данные Частота сердечных сокращений ( М ± и ) 1 минуту Продолжи тель ность & мин.

После введения через — МИНУТ

5 30 45 60 75

Ритм Ритм К Ритм Й Ритм Ритм Я Ритм К Ритм й

Триазо- 5.0 156.0 0.9 132.0 0.8+ 144.0 0.8+ 156.0 0.9+ 156.0 0.9+ 156.0 0.9+ 156.0 0.9+ 20

карбам ■<4.8 +0.03 * 5.3 0.04 ±6.5 0.02 + 5.6 0.01 + •6.8 0.02 + 4.5 0.04 + 8.0 0.08

10.0 168.0 1.0 132.0 0.8+ 144.0 0.9+ 168.0 1.0+ 168.0 1.0+ 168.0 1.0+ 168.0 0.9+ 25

+5.2 +0.03 + 5.8 0.04 + 5.6 0.03 + 5.5 0.02 + 4.6 0.03 + 5.6 0.04 + 6.6 0.04

15.0 144.0 1.1 96.0 0.8+ 108.0 0.9+ 132.0 1.0+ 144.0 1.1± 144.0 0.9+ 144.0 1.1* 40

-5.7 +0.03 + 6.4 0.02 + 5.8 0.04 + 5.7 0.03 + 5.1 0.04 + 4.9 0.04 + 5.3 0.03

20.0 168.0 1.0 84.0 0.7+ 96.0 0.8+ 120.0 0.9+ 144-0 1.0+ 168.0 1.0+ 168.0 1.0+ 50

46.7 +0.03 + 5.9 0.04 + 6.4 0.03 + 6.4 0.03 + 6.5 0.02 + 6.1 0.02 + 5.9 0.01

25.0 156.0 1.2 110.0 0.7+ 120.0 0.9+ 144.0 1.0+ 156.0 1.2± 156.0 1.2+ 156.0 1.2+ 45

+4.2 +0.02 + 4.4 0.03 + 5.8 0.03 * 4.9 0.04 ± 5.8 0.02 + 6.8 0.04 + 5.8 0.04

Папаверин 10.0 144.0 1.0 132.0 0.8+ 144.0 144.0 1.0* 144.0 1.0± 144.0 1.0+ 144.0 1.0+ 20

+5.4 +0.02 + 5.8 0.04 + 5.8 0.04 + 5.8 0.04 .+ 5.7 0.04 + 5.1 0.04 * 5.8 0.03

КлоФэлин 0.1 156.0 0.9 168.0 1.0+ 132.0 0.9+ 132.0 0.9± 156.0 0.9± 156.0 0.9+ .156.0 1.0+ 40

+5.7 +0.03 + 5.4 0.03 ± 4.8 0.04 ± 5.3 0.04 ± 6.2 0.04 ± 6.4 0.04 ± 6.2 0.04

пллтлр|лг\1«лл»л. гчяоттмАг г* ТТтЭИ П с П ПК

)днако повторные внутривенные введения триазокарбаыа. в доза 16.8 ' .!г/кг купировали зхстрасистолив через 5 секунд после введения.

В опытам на кроликах с адреналиновой аритмией после введения'*, гриазокарбама в дозе 16.8 мг/кг наступало купирование аритмии в те-}ение 15-20 секунд.

При использовании аконитиновой модели учитывали способность гриазокарбама уменьшать частоту сердечных сокращений, препятствовать возникновению экстрасистол, а в случае их появления» сокра-1ать период зкстрасистолии. По способности купировать аритмии, выз-(анкые аконитином, триазокарбам уступал панангину. Так, • трказокар-¡ам в дозе 5 и 10 мг/кг на купировал аритмии, вызванные аконитином. 1нтиаритмический эффект триазокарбам проявлял в дозе 20 и 25 мг/кг.

Подводя итоги изучения противоаритмических свойств триазокар-аыа можно сделать заключение, что наибольший ант/аритмический зф-ект триазокарбам оказывает в дозе 16.8 мг/кг, который купировал ритмии, вызванные хлоридом кальция, строфантином К, адреналина идрохлорида и аконитином.

В опытах на белых крысах установлено, что триазокарбам не об-адает ульцерогенным действием при внутрижелудочном введении, на отенцирует ульцерогенного действия этанола и на обладает кестно-аздражащим действием на слизистую глаз кроликов.

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования по-азали, что триазокарбам обладает гипотензивной и антиаритмической' стивностью. Наличие совокупности фармакологических свойств и низ-эя токсичность триазокарбама свидетельствует о перспективности его

применения для лечения нарушений сердечного ритма и проводимости.

ЙВДН

1. Проведенный структурно-фариаколо гический анализ 45 впервые синтезированных аыинозамещвнных 1,2,4-триазола подтвердил результаты компьютерного прогноза.

2. Депришрушая активность соединений 28, 30 и 39 превосходит действие аминазина, а анлептические свойства соединений 16 и 1' уступают действии кофеин-бензоат натрия.

3. Соединение 1? повышает физическую работоспособность, увели чивая время нахождения на вращавдемся стержне и в плавательном бас сейне,

4. Анальгетическая активность соединения 14 превосходит дей ствие анальгина, но уступает вольтарену.

. 5. Противовоспалительная активность соединения 14, на 4.8% уступает действию вольтарена.

6. Гипотензивная активность соединения 19 превосходит дей ствие папаверина гидрохлорида, но уступает клофелину.

7. Диуретическая активность соединений 14, 18 и 42 превосхо дит действие гипотиазида. но уступает фуросемиду.

8. Соединение 22 . (триазокарбам) на моделях хлоркапышавор строфантиновой, адреналиновой и аконитиновой аритмий оказывает а^

тиаритмическое действие.

22

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТШ.

Полученныа результаты зависимости фармакологической активнос-и от химической структуры аминозамешенных 1.2,4-триазола ис-ользуются в учебном процессе на кафедрах фармакологии, неоргани-еской и органической химии Запорожского медицинского университета, также кафедрах фармакотерапии и фэрмако кинетики, неорганической и рганической химии Украинской Фармацевтической акдемии.

Результата доклинического изучения специфической активности и езопаености триазокарбама использованы при составлении норматив-о-технической документации на новое антиаритмическое средство с елью ее представления в Фармакологический комитет для получения азрешения на клинические испытания.

СПЙСОХ РАБОТ, ОПУШИШНШХ ГО ТЕМЕ ДОССЕРТАШ.

1. Синтез и биологические свойства солей З-амино-1.2,4-триа-)л-5-карбоновой кислоты /А. И. Панасенко, Е. Г. Кньш, 0. И. Литарова, А. Самура // Международный сборник научных трудов по созданию и ¡робации лекарственных средств "Легсарства-человеку".- Харьков, !96.~ Т.1.- С. 227-231.

2. Исследование поверхностной активности в ряду бромидов 2,4-триазолия /А.И. Панасенко, О.Р. Прякин, Е.Г. Кныш, О.И. Лита-' «а // Международный сборник научных трудов по созданию и апроба-:и новых лекарственных средств "Лекарства - человеку".- Харьков,

1996.- Т.1.- С.231-235.

3. Синтез и биологические свойства хлоридов 1-нонил-4-бензилиде намино-1,2,4-триазолия /А. II Панасенко, Е.Г. Кньш, Б. А. Самура 0.11 Литарова // Международна сборник научных трудов по созданию апробации новых лекарственных средств "Лекарства - человеку". Харьков, 1996.- Т.1.- С.236-240.

4. Кириченко А.А.. Литарова О.И. Анальгетмческая и протавовоспа лительная активность производных СМ-бензил, бета-фенилзтил) суксе ниловых кислот // Международный сборник научных трудов по созданы и апробации лекарственных средств "Лекарства - человеку".- Харьков 1996.-Т. 2.-С. 142-147.

5. Влияние производных 1,2,4-триазола на агрессивность поведем // Международный сборник научных трудов по созданию и апробации не вых лекарственных средств. "Лекарства - человеку".- Т.2.- Харькоь 1996.- С. 217-219.

6. Действие замещенных 1,2,4-триазола на тонус скелетной мускул« туры /И.Н. Мутан, Ю.Ф. Крылов, О.И.Литарова и др. // Мевдународш сборник научных трудов по созданию и апробации новых лекарственн! средств "Лекарства - человеку",- Т.2,- Харьков, 1996.- С.219-223.

7. Влияние тиопроизводных 1,2,4-триазола на выделительную фу| кцию почек / М. Г. Бакуменко, 0. И. Литарова, Б. А. Самура // Достим ния современной фармации - в медицинскую практику : Тез. док науч.практ.конф.посвящ. 75-летию Укр. ФА. - Харьков, 1996.-С. 251-2