Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез и свойства серосодержащих производных 1,2,4-триазола
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Автореферат диссертации по фармакологии на тему Синтез и свойства серосодержащих производных 1,2,4-триазола
На правах рукописи
ИСХАКОВА ГУЛЬНАЗ ФАТИХОВНА
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА
15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Пермь - 2004
Работа выполнена на кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».
Научный руководитель: - доктор фармацевтических наук,
профессор Халиуллин Ф.А.
Научный консультант: - доктор медицинских наук
Булгаков А. К.
Официальные оппоненты: - доктор химических наук,
профессор Гейн В.Л.
- доктор фармацевтических наук, профессор Марданова Л.Г.
Ведущая организация: Пятигорская государственная фармацевтическая
академия
Защита диссертации состоится «21 » декабря 2004 г. в 13.00 час, на заседании диссертационного совета Д 084.70.01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Ленина, 48.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.
Автореферат разослан «12» ноября 2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Д 084.70.01,
кандидат фармацевтических наук, доцент Е.В. Метелева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Одной из основных задач фармацевтической химии является поиск новых высокоэффективных и менее токсичных биологически активных соединений. Среди синтетических лекарственных средств важное место занимают производные 1,2,4-триазола.
В настоящее время в медицине широко применяются следующие лекарственные препараты, в состав которых входит структура 1,2,4-триазола: флуконазол, рибавирин, тразадон и другие. В классическом справочнике (Негвер, 1987) описаны более 10 производных 1,2,4-триазола, проявляющих: противогрибковую, антибактериальную, антивирусную, гипотензивную, аналептическую, антидепрессивную и другие виды активности.
Наличие обширного материала по химии и биологическому действию производных 1,2,4-триазола позволяет рассматривать их как один из наиболее перспективных классов биологически активных соединений с широким спектром действия.
Однако до сих пор в литературе нет сведений о применении эпитиохлоргидрина в синтезе замещенных 1,2,4-триазолов. Поэтому, исследование реакций 1,2,4-триазолов с эпитиохлоргидрином и получение биологически активных соединений в ряду 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, составляют актуальную задачу.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер госрегистрации 01204011794.
Цель исследования. Целью исследования является разработка методов синтеза новых рядов серосодержащих производных 1,2,4-триазола, а также поиск среди них биологически активных соединений.
национальная)
■ИБЛИОТЕКА I
Задачи исследования
1. Исследовать реакции алкилирования 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов эпитиохлоргидрином. Разработать методы синтеза 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
2. Осуществить синтез новых 5-алкокси-, 5-амино-, 5-илиденгидразино-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, реакциями окисления и нуклеофильного замещения.
3. Изучить физико-химические свойства и установить строение впервые синтезированных 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
4. Провести анализ данных по биологической активности синтезированных соединений и отобрать наиболее эффективные вещества для дальнейшего углубленного изучения.
Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие 5-бром- и 5-аминозамещенных 3-бром-1,2,4-триазолов с эпитиохлоргидрином. Установлено, что в водной среде в присутствии щелочи образуются 3,5-дизамещенные 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы. 3,5-Дибром-1,2,4-триазол при алкилировании эпитиохлоргидрином в среде ацетона образует 2-бром-5-[(3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол- 1-ил)метил]-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазол.
Осуществлен синтез 5-алкокси-, 5-амино-, 5-гидразино-, 5-илиденгидразинозамещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-триазолов. Обнаружено элиминирование тиетандиоксидного цикла при взаимодействии 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов с этилатом натрия с образованием 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов. Выделен 3-этокси-1,1-диоксотиетан и предложен механизм элиминирования тиетандиоксидного цикла.
С помощью метода ЯМР-спектроскопии установлена цис- и трансизомерия 3,5-дизамещенных 1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
Практическая значимость. Разработанные препаративные способы синтеза 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов и 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов могут быть использованы для дальнейшего поиска биологически активных производных 1,2,4-триазола.
Синтезированные 3,5-дибром-1,2,4-триазолы, содержащие тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, представляют интерес в качестве реагентов для синтеза 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.
Разработанные препаративные способы синтеза серосодержащих производных 1,2,4-триазола, а также результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии, фармакологии № 1 и фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета.
Синтезировано 77 соединений, неописанных ранее в литературе, 45 соединений изучено на наличие противомикробной и противогрибковой активности, 4 соединения - на наличие антиоксидантной активности, 45 соединений - на влияние на монооксигеназную активность печени. Выявлены некоторые закономерности между их структурой и биологической активностью.
Апробация диссертации. Результаты исследований доложены на 65 Юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ "Вопросы теоретической и практической медицины" (Уфа, 2000), научно-практической конференции молодых ученых РБ, посвященный Году Матери по специальности медицина (Уфа, 2001), на 75 Всероссийской студенческой научной конференции, посвященной 100-летию Студенческого научного общества Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2001), 67 Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых РБ "Вопросы теоретической и практической медицины", посвященной 70-летию БГМУ (Уфа, 2002), на конференции
молодых ученых РБ "Медицинская наука" (Уфа, 2003), на XV Международной научно-технической конференции по химическим реактивам, реагентам и процессам малотоннажной химии "Реактив-2002" (Уфа, 2002), на XVII Международной научно-технической конференции по химическим реактивам, реагентам и процессам малотоннажной химии "Реактив-2004" (Уфа, 2004).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных
работ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Установленные закономерности алкилирования 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов эпитиохлоргидрином.
2. Разработанные методы синтеза 5-замещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)-, 1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-триазолов.
3. Разработанные способы синтеза 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов и 3-этокси-1,1 -диоксотиетана.
4. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.
5. Результаты скрининга микробиологической и фармакологической активности новых серосодержащих производных 1,2,4-триазола.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 158 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований и выводов. Список литературы включает 175 источников. Диссертация содержит 20 схем химических реакций, 15 таблиц, 15 рисунков, а также приложение.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез и биологическая активность замещенных 1,2,4-триазолов (литературный обзор) Обобщены литературные данные по способам синтеза, химическим свойствам и биологической активности 1,2,4-триазолов. Рассмотрен синтез производных 1,2,4-триазола реакциями: по атомам азота, атомам углерода
триазольного цикла, а также реакциями заместителей 1,2,4-триазола. Показано отсутствие работ по применению эпитиохлоргидрина в синтезе производных 1,2,4-триазола.
2. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления
В качестве исходных соединений нами использованы эпитиохлоргидрин (5) и 3,5-дибром-1,2,4-триазол (4), синтезированные по известным методикам. Исходный 3,5-дибром-1,2,4-триазол получают в несколько стадий. При нагревании промышленного тиосемикарбазида в муравьиной кислоте получают 1-формил-З-тиосемикарбазид (1), циклизацией которого в растворе натрия гидроксида получают 3-меркапто-1,2,4-триазол (2). 1,2,4-Триазол (3) синтезируют окислительной десульфуризацией 3-меркапто-1,2,4-триазола в растворе азотной кислоты. Реакцией 1,2,4-триазола с бромом в водном растворе калия бромида синтезируют 3,5-дибром-1,2,4-триазол (4).
Сведений об алкилировании производных 1,2,4-триазола эпитиохлоргидрином в литературе не имеется. С целью выявления влияния природы растворителя, а также заместителей в положениях 3 и 5 триазольного цикла на процесс алкилирования данная реакция нами исследована в различных растворителях с различными симметрично и несимметрично 3,5-дизамещенными 1,2,4-триазолами.
Оптимальными условиями алкилирования симметричного триазола 4 в водной среде является проведение реакции с эквимолярным количеством эпитиохлоргидрина в присутствии эквимолярного количества щелочи при температуре 50-55 °С. В результате реакции происходит тииран-тиетановая перегруппировка, и образуется 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (6) с выходом 50 % (схема 1).
Алкилирование триазола 4 эквимолярным количеством эпитиохлоргидрина в среде ацетона в присутствии калия карбоната при нагревании приводит к образованию 2-бром-5-[(3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол-
1-ил)метил]-5,6-дшидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазола (7) с выходом 34 % (схема 1). По-видимому, промежуточно образующийся 3-бром-1-(2,3-эпитиопропил)-1,2,4-триазол легко реагирует с исходным триазолом 4.
Схема 1
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ЯМР
1 тт 13/^
Н- и С- спектроскопии.
Спектр ЯМР 'Н соединения 6 содержит мультиплеты в интервалах 3,29-3,48 м.д. и 4,00-4,20 м.д., соответствующие двум 8(СН)2-группам тиетанового цикла с интенсивностями в 2 Н каждый, а также мультиплет в интервале 5,62-5,81 м.д. с интенсивностью в 1 Н, принадлежащий протону КСН-группы, что доказывает образование тиетанового цикла.
В спектре ЯМР 13С соединения 6 содержатся сигналы атомов углерода тиетанового цикла с химическими сдвигами 33,53 и 54,32 м.д., соответствующие 5(СНг)2- и КСН-группам. Сигналы атомов углерода триазольного цикла наблюдаются при 127,61 м.д. (С) и 140,46 м.д. (Сз). Наличие двух сигналов атомов углерода триазольного кольца подтверждает их магнитную неэквивалентность и доказывает образование именно N-1 изомера.
Спектр ЯМР 'Н соединения 7 содержит характерные сигналы протонов дигидротиазольного цикла и сигналы протонов 5-СИ2К-группы. Строение соединения 7 подтверждено также спектром ЯМР 13С.
Нами также изучены реакции 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов с эпитиохлоргидрином. В качестве 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов использованы: 5-пиперидино- (49), 5-гексаметиленимино- (50), 5-морфолино-(51) и 5-этокси-3-бром-1,2,4-триазолы (52). Реакции проводятся в условиях аналогичных получению тиетана 6. Установлено, что в результате реакции образуются смеси: 5-замещенных 3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов и 3-замещенных 5-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов 8-15 с суммарными выходами 33-43 % (схема 2).
(8,9,49), (10,11,50), N^0(12,13,51), ОС2Н5(14,15,52)
В спектрах ЯМР !Н смесей соединений 8 и 9, а также 12 и 13 сигналы протонов КСИ-групп тиетановых циклов 5-амино- и 3-аминоизомеров наблюдаются в виде мультиплетов в интервалах 5,22-5,48 м.д. и 5,46-5,65 м.д., соответственно. Спектры также содержат сигналы протонов К(СИ2)2-групп остатка пиперидина и морфолина, которые наблюдаются в виде мультиплетов в интервалах: 2,90-3,18 м.д. - 5-аминоизомеры, 3,28-3,54 м.д. -3-аминоизомеры. Мольное соотношение 5-амино- и 3-аминотиетанилтриазолов приблизительно 1:2. Структура и состав смеси соединений 14 и 15 также подтверждено ЯМР ;Н спектром.
Нами были изучены реакции нуклеофильного замещения 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола (6) с аминами и алкоголятами натрия, синтезированы ряды неизвестных ранее 5-алкокси- и 5-аминозамещенных 3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов. Установлено, что в результате реакций
тиетановый цикл сохраняется, при этом происходит нуклеофильное замещение атома галогена в положении 5 триазольного цикла, что согласуется с литературными данными.
Оптимальными условиями для получения 5-аминозамещенных 3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов (8, 10, 12, 16-20) является кипячение соединения 6 с 3-5-кратным мольным избытком первичных и вторичных алифатических аминов в среде н-бутанола в течение 3-5 часов. При проведении реакций с диэтаноламином и циклогексиламином время реакции увеличивают до 7-10 часов. Выход синтезированных соединений составляет 37-98 % (схема 3). При взаимодействии соединения 6 с 3-кратным мольным избытком пиперазина гексагидрата образуются два продукта: З-бром-5-пиперазино-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (20) с выходом 25 % и 1,4-ди[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5]пиперазин (21) с выходом 60 %. Проведение данной реакции с 1,6-кратным мольным избытком пиперазина гексагидрата приводит только к образованию соединения 21 с выходом 90 % (схема 3).
Схема 3
/—ч
21
14,22 - 25
МСН2СН2ОН (16), М(СН2СН2ОН)2 (17), МНС6Н5 (18), NN-<^(19), М^Лж(20) ОА1к = ОС2Н5 (14), Н-С3Н7 (22), изо-С3Н7 (23), н-С4Н9 (24), изо-С4Н^25)
Проведение реакций в высококипящем растворителе (ДМФА) с использованием большего избытка аминов, а также проведение реакций в самом амине и увеличение времени реакции не приводят к замещению второго атома брома триазольного цикла или раскрытию тиетанового цикла, что свидетельствует о его высокой устойчивости к действию нуклеофильных реагентов.
Спектры ЯМР 'Н соединений 8,10,12,18 содержат сигналы протонов тиетанового цикла в характерных областях. Замещение атома галогена подтверждается наличием сигналов протонов соответствующих аминов. Например, спектр ЯМР 'Н соединения 8 содержит мультиплеты тиетанового цикла в характерных областях: 3,20-3,45 м.д., 3,90-4,21 м.д. и 5,28-5,53 м.д., соответствующие двум S(CH)2— и NCH-группам. Сигналы протонов остатка пиперидина фиксируются в виде двух мультиплетов в интервалах 1,43-1,90 м.д. и 2,80-3,16 м.д.. Для ИК спектров соединений 16, 19 характерно поглощение в области 3232-3984 см-1, относящееся к валентным колебаниям N-H и О-Н связей.
Реакции тиетанилтриазола 6 с алкоголятами натрия проводят при кипячении эквимолярных количеств реагентов в соответствующем спирте в течение 1 часа. Алкоголят натрия получается in situ при добавлении к безводному спирту металлического натрия. 5-Алкокси-3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы (14, 22-25) выделяются с выходом 51-87 % (схема 3). Строение синтезированных соединений 14, 25 подтверждено данными ЯМР ^-спектроскопии.
Увеличение степени окисления атома серы может привести к повышению электрофильных свойств тиетанового цикла и, соответственно, уменьшению устойчивости тиетанового цикла к раскрытию под действием нуклеофильных реагентов. С этой целью нами проведены реакции окисления 5-бром- (6), 5-пиперидино- (8) и 5-алкоксизамещенных 3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов (14, 22, 24) до сульфоксидов и сульфонов (схема 4). В качестве окислителя нами был выбран 37 % - ный раствор перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты (ЛУК).
При окислении соединений 6, 8, 14, 22, 24 двукратным мольным избытком 37 % - ного раствора Н2О2 в среде ЛУК при комнатной температуре получены соответствующие 5-бром- (26), 5-пиперщдино- и 5-алкоксизамещенные 3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолы (27-30) с выходом 43-81 % (схема 4).
При кипячении соединений 6, 14, 22, 24 с 10-кратным мольным избытком 37 % -ного раствора в среде ЛУК образуются 5-бром- (31) и 5-алкокси-3-бром-1-(1,1-Диоксотиетанщл-3)-1,2,4-триазолы (32-34) с выходами 65-85 % (схема 4).
Схема 4
Нами показано, что в результате реакции образуется смесь цис- и транс-изомеров 3,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазола в
соотношении 4:1, с преобладанием цис-изомера.
В спектре ЯМР 1Н соединения 26 наблюдаются мультиплеты протонов тиетаноксидного цикла цис-изомера в области 3,62-3,80 м.д. и 3,84-4,05 м.д., соответствующие двум а также мультиплет в области 5,70-
5,90 м.д., соответствующий NCH-группе. Мультиплеты протонов двух 8(СН)2- и NCH-групп транс-изомера наблюдаются в интервалах 3,45-3,60 м.д. и 4,15-4,35 м.д. и 5,10-5,27 м.д.. ЯМР 13С спектр соединения 26, содержит сигналы атомов углеродов симметричного тиетаноксидного цикла при 51,16 м.д. и 56,55 м.д., принадлежащие NCH- и 8(СНг)2-фуппам цис-изомера, соответственно. Сигналы атомов углерода NCH- и 8(СНг)2-групп транс-изомера регистрируются при 43,06 м.д. и 58,98 м.д., соответственно. В
спектре ЯМР 'Н соединений 28, 29 также регистрируются сигналы протонов тиетаноксидного цикла цис- и транс-изомеров в характерных областях, кроме этого, наблюдаются сигналы протонов остатка этанола и н-пропанола. ИК спектр соединения 26 содержит полосу поглощения валентных колебаний 8=0 связи при 1080 см
В спектре ЯМР 'н сульфона 31 наблюдаются сигналы протонов двух 8(СН)г—групп тиетандиоксидного цикла в виде одного мультиплета в интервале 4,66-4,98 м.д., а сигнал протона КСИ-группы регистрируется в виде мультиплета в интервале 5,55-5,75 м.д.. Окисление атома серы тиетанового цикла до степени окисления +6 подтверждается также ЯМР 13С спектром соединения 31, в котором содержатся сигналы атомов углерода ЫСН- и 8(СНг)2-групп тиетандиоксидного цикла с химическими сдвигами 39,62 м.д. и 70,99 м.д., соответственно. Спектры ЯМР;Н соединений 32, 33 подтверждают их строение. В ИК спектре соединения 31 наблюдаются полосы поглощения симметричных и несимметричных валентных колебаний связей 8О2-группы при 1144 и 1332 см-1.
Нами изучены реакции взаимодействия 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетаноксидный или тиетандиоксидный циклы, с первичными и вторичными аминами, с алкоголятами натрия.
Реакции соединений 26 и 31 проводят при кипячении с 3-5-кратным мольным избытком аминов в среде н-бутанола в течение 3-5 часов. Для синтеза 1,4-ди[1-(1-оксотиетанил-3)- (41) и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)- (48) 3-бром-1,2,4-триазолил-5]пиперазинов соотношение реагентов составляло 1:1,6. 5-Аминозамещенные 3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолы (27, 35-40) и 5-амино-3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолы (42-47) образуются с выходом 29-95 % (схема 5).
Соединение 27, полученное реакцией сульфоксида 26 с пиперидином, не дает депрессии температуры плавления с образцом, полученным при взаимодействии соединения 8 с 2-кратным мольным избытком 37 % - ного раствора перекиси водорода в ЛУК.
В спектрах ЯМР 'Н соединений 27, 37, 38 содержатся сигналы протонов тиетаноксидного цикла в характерных областях. Нуклеофильное замещение атома брома триазольного кольца подтверждается наличием в спектрах сигналов протонов остатка бензиламина (37), гексаметиленимина (38) и пиперидина (27). Спектр ЯМР 13С соединения 27 содержит сигналы атомов углерода цис- и транс-изомеров тиетаноксидного цикла и триазольного цикла в характерных областях, кроме того, регистрируются сигналы атомов углерода пиперидинового цикла.
Спектры ЯМР !Н соединений 43, 44 содержат сигналы протонов тиетандиоксидного цикла в характерных областях, также наблюдаются сигналы протонов остатка бензиламина (43) и пиперидина (44). Спектр ЯМР 13С соединения 44 также подтверждает его строение.
ИК спектр соединения 35, кроме полосы поглощения валентных колебаний 8=0 связи при 1078 см-1, содержит также полосы поглощения
валентных колебаний К-И и О-Н связей амина в интервале 3118-3382 см ИК спектр соединения 42 содержит полосы поглощения симметричных и асимметричных валентных колебаний связей 8О2-группы около 1144 см-1 и 1330 см-1, а также полосы поглощения валентных колебаний К-И и О-Н связей амина в интервале 3316-3502 см-1.
Реакции сульфоксида 26 с алкоголятами натрия в среде соответствующего спирта приводят к образованию смеси продуктов, которые нам не удалось разделить. В случае взаимодействия сульфонов 31,32,44-46 с эквимолярным количеством этилата натрия в среде абсолютного этанола в течение получаса на водяной бане нами установлено элиминирование тиетандиоксидного цикла. По-видимому, это связано с высокой электроноакцепторностью сульфонильной группы. Образующийся анион тиетандиоксидного цикла стабилизируется за счет элиминирования с образованием тиетдиоксида. В результате реакции образуются 3,5-дизамещенные 1,2,4-триазолы (49-52) с выходами 59-95 % (схема 6). Выделен также 3-этокси-1,1-диоксотиетан (53), образование которого связано с легкостью присоединения нуклеофилов по С=С-связи в В-положении тиетдиоксида (схема 6). Структура синтезированных соединений подтверждена данными ЯМР-спектроскопии.
Схема 6
+
31,32,44-46
4, 49 - 52
53
1?= Вг(4, 31), ОС2Н5 (32, 52), N^>(44,49), 14.) (45,50), N^0 (46,51)
Соединение 4, полученное путем элиминирования тиетандиоксидного цикла из соединения 31, не дает депрессии температуры плавления с соединением 4, синтезированным реакцией бромирования 1,2,4-триазола.
Спектр ЯМР соединения 49 содержит сигналы протонов пиперидинового цикла и не содержит сигналы тиетандиоксидного цикла.
Спектр ЯМР 13С соединения 53 содержит сигналы углеродов с химическими сдвигами 71,11 м.д. и 58,33 м.д., соответствующие 8(СНг)2—и ОСН-группам тиетандиоксидного цикла. Сигналы углеродов СНз- и ОСНг-групп остатка этанола наблюдаются при 14,69 м.д. и 65,19 м.д., соответственно. Строение соединения 53 подтверждено также ЯМР 1Н спектром.
В продолжение исследования химических свойств продуктов тииран-тиетановой перегруппировки изучены реакции тиетанилтриазола 6, а также сульфоксида 26 и сульфона 31 с гидразин-гидратом. Реакции проводят с 5-кратным мольным избытком гидразин-гидрата в среде н-бутанола в течение 1 часа. 3-Бром-5-гщдразино-1,2,4-триазолы, содержащие тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления (54, 65, 73), образуются с выходом до 75 % (схема 7).
Схема 7
N—Ы—)п N-N-4^8*0 )п
вЛЛвг + -^
6, 26, 31 54, 65, 73
Вг N NN-N=01! « Аг А г
55 - 64,66 - 72,74-82 п = 0 (54-64), 1 (65-72), 2 (73-82); Я = Н (55-59, 66-68, 74-77), СН3 (60-64, 69-72, 78-82); Аг = С6Н4ОН-2 (55, 66,74), С6Н3ОН-2, Вг-5 (56, 67,75), С6Н^(СН3)2-4 (57, 68, 76), С(С1)=СН-С6Н4 (58), С6Н3ОСН3 -3, ОН-4 (59, 77),C6H4NH2-4 (60, 69, 78), С6Н4ОН-4 (61,70,79),С6Н4С1-4 (62,71,80), С6Н^02-3 (63,72,81), СвН3(ОН)г2,5(72,82)
В ИК спектрах соединений 54, 65, 73 содержатся полосы поглощения валентных колебаний К-И связей в интервале 3028-3382 см-1, что подтверждает замещение атома брома на остаток гидразина. Также регистрируются полосы поглощения валентных колебаний связи 8=0 при 1078 см (65) и симметричных и асимметричных валентных колебаний связей 802-группы при 1132 см и 1312 см 4 (73), что подтверждает сохранение тиетаноксидного и тиетандиоксидного циклов.
Конденсацией соединений 54, 65, 73 с ароматическими альдегидами и кетонами получены 5-илиденгидразино-3-бром-1-(тиетанил-3)- (55-64), 5-илиденгидразино-3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)- (66-72) и 5-илиденгидразино-3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)- 1,2,4-триазолы (74-82).
Установлено, что оптимальными условиями для протекания реакций гидразинов 54, 65, 73 с ароматическими альдегидами и кетонами является кипячение в среде этанола или изо-пропанола при мольном соотношении реагентов 1:1,1 в течение 0,5-8 часов. Выходы 5-илиденгидразинопроизводных составляют 28-100 %. При взаимодействии гидразина 73 с кетонами необходимо добавление каталитических количеств хлористоводородной кислоты (схема 7).
Спектры ЯМР ;Н соединений 57, 62 содержат сигналы протонов тиетанового цикла в характерных областях. В спектре ЯМР ;Н соединения 57 наблюдаются синглеты протонов при 3,06 м.д., 8,00 м.д. принадлежащие
остатка п-диметиламинобензальдегида. Наличие только одного набора сигналов остатка альдегида, свидетельствует о присутствии только одного стерически устойчивого Е-изомера. В спектре ЯМР 1Н соединения 62 также наблюдается только один набор сигналов. Сигналы протонов ароматического цикла присутствуют в виде двух дублетов в слабопольной области. Аналогично, ЯМР ;Н спектрами подтверждено строение соединений 68,71,80,81.
В ИК спектре соединения 58 наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний связей N02- группы циминаля при 1378 и 1516 см-1.
Полосы поглощения валентных колебаний связей NOz-группы остатка м-нитроацетофенона при 1378 см и 1504 см регистрируются в ИК спектре соединения 63. В спектрах также присутствуют широкие полосы поглощения валентных колебаний связей C=N и N-H. Аналогично, ИК спектрами подтверждено строение соединений 72,74,81.
3. Биологическая активность синтезированных соединений
Для определения возможных путей практического использования новых рядов серосодержащих производных 1,2,4-триазола синтезированные соединения испытывались на противомикробную и противогрибковую активность профессором кафедры микробиологии БГМУ д.м.н. Булгаковым А.К.; их влияние на активность монооксигеназной системы печени исследовалось сотрудниками кафедры фармакологии № 1 БГМУ под руководством д.м.н., проф. Алехина Е.К.; антиоксидантная активность определена доцентом кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии к.фарм.н. Мещеряковой С.А.. Автор выражает благодарность за проведенные исследования.
Противомикробная и противогрибковая активность определены у 45 новых 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, на клинических штаммах: Е. coli, P. vulgaris, Antracoides, St. aureus, Citrobacter, Enterobacter, Ps. aeruginosa, Candida albicans. В результате испытаний выявлено, что исследуемые соединения проявляют слабую противомикробную и противогрибковую активность.
Влияние на активность монооксигеназной системы печени определена у 45 новых 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, по тесту "гексеналового сна" на половозрелых неинбредных мышах-самцах массой 18-22 г. Соединения 8,10, 12, 16 вызывали отчетливую тенденцию снижения длительности гексеналового сна, т.е. проявляли МОС-индуцирующие свойства, независимо от вводимой дозы. 1,2,4-Триазолы 6, 7, 44, 46 проявляли эффект схожей
направленности только при введении в дозе 50 мг/кг, но были неактивны при использовании в дозе 5 мг/кг. Соединений с выраженным МОС-депрессорным эффектом в ряду 1,2,4-триазола не оказалось. Незначительный ингибирующий эффект при использовании малой дозы вызывало лишь соединение 26, с увеличением дозы вызванная им депрессия МОС исчезала. Таким образом, индуцирующие свойства проявляют производные 1,2,4-триазола, содержащие тиетановый цикл и гетероциклические амины (например, пиперидин, морфолин), слабее данный эффект проявляется у аналогичных 5-аминозамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетандиоксидный цикл, и у 3,5-дибром-1-(1-тиетанил-3)-1,2,4-триазола. Производные 1,2,4-триазола, содержащие тиетаноксидный цикл, не проявляют данного эффекта и даже ингибируют активность монооксигеназной системы печени, например, соединение 26, отличающийся от соединения 6, только наличием тиетаноксидного цикла. Из 18 соединений 5-илиденгидразинопроизводных 1,2,4-триазола, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, ни одно соединение не проявляло МОС-модулирующего эффекта.
Антиоксидантную активность исследуемых соединений оценивали по способности исследуемых веществ ингибировать аутоокисление адреналина до адренохрома in vitro и тем самым предотвращать образование активных форм кислорода. Были протестированы 4 новых производных 1,2,4-триазола. Анализируя данные, можно сделать вывод о том, что 5-илиденгидразино-З-бром-1,2,4-триазолы (55, 56), содержащие тиетановый цикл, ингибируют реакцию окисления адреналина в минимальной концентрации 1мМ. 5-Илиденгидразино-3-бром-1,2,4-триазолы (74, 75), содержащие тиетандиоксидный цикл, проявляют антиоксидантную активность в концентрации 2,5 мМ, что свидетельствует об уменьшении антиоксидантной активности по сравнению с соединениями, содержащими неокисленный тиетановый цикл.
18
ВЫВОДЫ:
1. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с эпитиохлоргидрином в водной среде в присутствии щелочи образуются 3,5-дизамещенные 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы. 3,5-Дибром-1,2,4-триазол при алкилировании эпитиохлоргидрином в среде ацетона образует 2-бром-5-[(3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазол.
2. Разработаны препаративные методы получения 3,5-дизамещенных 1-(1-оксотиетанил-З)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями окисления атома серы 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
3. Установлено, что в реакциях нуклеофильного замещения 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, с аминами и гидразином замещение происходит по положению 5 триазольного кольца с сохранением тиетанового, тиетаноксидного и тиетандиоксидного циклов. Разработаны методы синтеза 5-амино- и 5-гидразино-3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления.
4. Разработаны препаративные методы синтеза 5-алкокси-3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями 3,5-дибром-1 -(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с алкоголятами натрия.
5. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дизамещенных 1 —(1,1— диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов с этилатом натрия происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла с образованием 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов. Предложен механизм, реакции включающий образование 3-этокси-1,1 -диоксотиетана.
6. Разработаны методы синтеза 5-илиденгидразино-3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, реакциями конденсации ароматических альдегидов и кетонов с 3-бром-5-гидразино-1,2,4-триазолами, содержащими тиетанового цикл с атомом серы в различных степенях окисления.
7. Методами ИК-, ЯМР- спектроскопии подтверждено строение синтезированных соединений. Данными ЯМР - спектроскопии доказано, что 3,5-дизамещенные 1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолы существуют в виде цис- и транс-изомеров.
8. По результатам биологических испытаний выявлены соединения влияющие на микросомальную активность печени, проявляющие антиоксидантную, а также противогрибковую и противомикробную активности.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:
1. Исхакова Г.Ф. Исследование реакций тииранов с 1,2,4-триазолами / Г.Ф.
Исхакова, Е.Э. Клен // Вопросы теоретич. и практич. медицины: Материалы конференции т.1. - Уфа: Изд. БГМУ, 2000. - С. 47.
2. Исхакова Г.Ф. Исследование реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазола с эпитиохлоргидрином / Г.Ф. Исхакова, Е.Э. Клен // Вопросы теоретич. и практич. медицины: Материалы конференции т.2. - Уфа: Изд. БГМУ, 2001.-С. 231-232.
3. Исхакова Г.Ф. Синтез и биологическая активность новых производных
1,2,4-триазола / Г.Ф. Исхакова // 75 Всероссийская студенческая научная конференция, посвященная 100-летию Студенческого научного общества Казанского государственного медицинского университета -Казань: Изд. КГМУ, 2001.- С. 144.
4. Исхакова Г.Ф. Синтез 5-аминозамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих
тиетановый цикл / Г.Ф. Исхакова, Е.Э. Клен // Вопросы теоретич. и практич. медицины: Материалы конференции. — Уфа: Изд. БГМУ, 2002.-С. 170.
5. Исхакова Г.Ф. Синтез 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола
/ Г.Ф. Исхакова, Е.Э. Клен, ФА Халиуллин // Науки о человеке: сборник
статей. Третий международный конгресс молодых ученых и специалистов. - Томск, 2002.- С. 217-218.
6. Клен Е.Э. Реакции тииранов с гетероциклами — новое направление синтеза
биологически активных соединений / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Науки о человеке: сборник статей. Третий международный конгресс молодых ученых и специалистов. - Томск, 2002.- С. 220.
7. Клен Е.Э. Элиминирование тиетанового цикла в ряду гетероциклов / Е.Э.
Клен, Г.Ф. Исхакова, Ф.А. Халиуллин // Реактив-2002: сборник статей. XV Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». —Уфа: Гос. изд. научно-тех. литер. «Реактив», 2002,- Т.1.- С. 19-20.
8. Исхакова Г.Ф. Поиск противомикробных средств среди производных 3-
бром-5-гщдразино-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл / Г.Ф. Исхакова // Медицинская наука. Конференция молодых ученых РБ. -Уфа: Изд-во БГМУ, 2003.- С. 48-49.
9. Новые илиденпроизводные 1,2,4-триазола как потенциальные антимикробные средства / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, Г.Ф. Исхакова, А.К. Булгаков // 1Т + МЕ 03: сборник статей. XI Международная конференция «Новые информационные технологии в медицине, биологии и экологии».-Украина, Крым, Ялта-Гурзуф: 2003.- С. 94-95.
10. Клен Е.Э. Исследование реакций 3,5-дибром-1-(тиетанщл-3)-1,2,4-триазола с аминами / Е.Э. Клен, Г.Ф. Исхакова, Ф.А. Халиуллин // «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции»: сборник научных трудов. - Пятигорск: Изд. ПГФА, 2004, вып. 59.-С. 175-176.
11. Клен Е.Э. Синтез 5-алкоксипроизводных 3-бром-1,2,4-триазола, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Реактив-2004: сборник статей. XVII Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». -Уфа: Гос. изд. научно-тех. литер. «Реактив», 2004.- Т.2.- С. 19-20.
ИСХАКОВА ГУЛЬНАЗ ФАТИХОВНА
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА
15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 4.11.2004 г. Цифровая печать. Формат 60x84 1/16. Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. 1,72. Тираж 100 экз. Заказ № 321.
450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, Башкирский государственный медицинский университет
11822 60 1
Оглавление диссертации Исхакова, Гульназ Фатиховна :: 2004 :: Пермь
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Синтез и биологическая активность замещенных 1,2,4-триазолов (литературный обзор).
1.1. Синтез реакциями по атомам азота 1,2,4-триазола.
1.2. Синтез реакциями по атомам углерода 1,2,4-триазола.
1.3. Синтез реакциями заместителей 1,2,4-триазола.
1.4. Биологическая активность производных 1,2,4-триазола.
ГЛАВА 2. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления обсуждение результатов).
2.1. Синтез исходных соединений.
2.2. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл.
2.2.1. Алкилирование 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов эпитиохлоргидрином.
2.2.2. Реакции 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с аминами и алкоголятами натрия.
2.3. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.
2.3.1. Реакции окисления 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл.
2.3.2. Реакции 1,2,4-триазолов, содержащих тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с нуклеофильными реагентами.
2.4. Синтез З-бром-5-илиденгидразино-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления.
2.4.1. Синтез З-бром-5-илиденгидразино-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл.
2.4.2. Синтез 3-бром-5-илиденгидразино-1,2,4-триазолов, содержащих тиетаноксидный цикл.
2.4.3. Синтез З-бром-5-илиденгидразино-1,2,4-триазолов, содержащих тиетандиоксидный цикл.
ГЛАВА 3. Биологическая активность синтезированных соединений.
3.1. Противомикробная активность.
3.2. Влияние на микросомальную активность печени.
3.3. Антиоксидантная активность.
ГЛАВА 4. Экспериментальная часть.
4.1. Синтез исходных соединений.
4.2. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл.-„у.1.116 \
4.3. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.
4.4. Синтез З-бром-5-илиденгидразино-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Исхакова, Гульназ Фатиховна, автореферат
Актуальность проблемы. Одной из основных задач фармацевтической химии является поиск новых высокоэффективных и менее токсичных биологически активных соединений. Среди синтетических лекарственных средств важное место занимают производные 1,2,4-триазола.
В настоящее время в медицине широко применяются следующие лекарственные препараты, в состав которых входит структура 1,2,4-триазола: флуконазол, рибавирин, тразадон и другие. В классическом справочнике (Негвер, 1987) описаны более 10 производных 1,2,4-триазола, проявляющих: противогрибковую, антибактериальную, антивирусную, гипотензивную, аналептическую, антидепрессивную и другие виды активности.
Наличие обширного материала по химии и биологическому действию производных 1,2,4-триазола позволяет рассматривать их как один из наиболее перспективных классов биологически активных соединений с широким спектром действия.
Однако до сих пор в литературе нет сведений о применении эпитиохлоргидрина в синтезе замещенных 1,2,4-триазолов. Поэтому, исследование реакций 1,2,4-триазолов с эпитиохлоргидрином и получение биологически активных соединений в ряду 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, составляют актуальную задачу.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер госрегистрации 01204011794.
Цель исследования. Целью исследования является разработка методов синтеза новых рядов серосодержащих производных 1,2,4-триазола, а также поиск среди них биологически активных соединений.
Задачи исследования.
1. Исследовать реакции алкилирования 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов эпитиохлоргидрином. Разработать методы синтеза 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
2. Осуществить синтез новых 5-алкокси-, 5-амино-, 5-илиденгидразино-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, реакциями окисления и нуклеофильного замещения.
3. Изучить физико-химические свойства и установить строение впервые синтезированных 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)- и 1-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
4. Провести анализ данных по биологической активности синтезированных соединений и отобрать наиболее эффективные вещества для дальнейшего углубленного изучения.
Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие 5-бром- и 5-аминозамещенных 3-бром-1,2,4-триазолов с эпитиохлоргидрином. Установлено, что в водной среде в присутствии щелочи образуются 3,5-дизамещенные 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы. 3,5-Дибром-1,2,4-триазол при алкилировании эпитиохлоргидрином в среде ацетона образует 2-бром-5-[(3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазол.
Осуществлен синтез 5-алкокси-, 5-амино-, 5-гидразино-, 5-илиденгидразинозамещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-триазолов. Обнаружено элиминирование тиетандиоксидного цикла при взаимодействии 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов с этилатом натрия с образованием 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов. Выделен 3-этокси-1,1-диоксотиетан и предложен механизм элиминирования тиетандиоксидного цикла.
С помощью метода ЯМР-спектроскопии установлена цис- и трансизомерия 3,5-дизамещенных 1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
Практическая значимость. Разработанные препаративные способы синтеза 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов и 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов могут быть использованы для дальнейшего поиска биологически активных производных 1,2,4-триазола.
Синтезированные 3,5-дибром-1,2,4-триазолы, содержащие тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, представляют интерес в качестве реагентов для синтеза 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.
Разработанные препаративные способы синтеза серосодержащих производных 1,2,4-триазола, а также результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии, фармакологии № 1 и фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета.
Синтезировано 77 соединений, неописанных ранее в литературе, 45 соединений изучено на наличие противомикробной и противогрибковой активности, 4 соединения - на наличие антиоксидантной активности, 45 соединений - на влияние на монооксигеназную активность печени. Выявлены некоторые закономерности между их структурой и биологической активностью.
Апробация диссертации. Результаты исследований доложены на 65 Юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ "Вопросы теоретической и практической медицины" (Уфа, 2000), научно-практической конференции молодых ученых РБ, посвященный Году Матери по специальности медицина (Уфа, 2001), на 75 Всероссийской студенческой научной конференции, посвященной 100-летию Студенческого научного общества Казанского государственного медицинского университета (Казань,
2001), 67 Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых РБ "Вопросы теоретической и практической медицины", посвященной 70-летию БГМУ (Уфа, 2002), на конференции молодых ученых РБ "Медицинская наука" (Уфа, 2003), на XV Международной научно-технической конференции по химическим реактивам, реагентам и процессам малотоннажной химии "Реактив-2002" (Уфа, 2002), на XVII Международной научно-технической конференции по химическим реактивам, реагентам и процессам малотоннажной химии "Реактив-2004" (Уфа, 2004).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Установленные закономерности алкилирования 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов эпитиохлоргидрином.
2. Разработанные методы синтеза 5-замещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)-, 1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-триазолов.
3. Разработанные способы синтеза 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов и 3-этокси-1,1 -диоксотиетана.
4. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.
5. Результаты скрининга микробиологической и фармакологической активности новых серосодержащих производных 1,2,4-триазола.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 158 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований и выводов. Список литературы включает 175 источников. Диссертация содержит 20 схем химических реакций, 15 таблиц, 15 рисунков, а также приложение.
Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез и свойства серосодержащих производных 1,2,4-триазола"
ВЫВОДЫ:
1. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с эпитиохлоргидрином в водной среде в присутствии щелочи образуются 3,5-дизамещенные 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы. 3,5-Дибром-1,2,4-триазол при алкилировании эпитиохлоргидрином в среде ацетона образует 2-бром-5-[(3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]
1,2,4-триазол.
2. Разработаны препаративные методы получения 3,5-дизамещенных 1-(1-оксотиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями окисления атома серы 3,5-дизамещенных 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
3. Установлено, что в реакциях нуклеофильного замещения 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления, с аминами и гидразином замещение происходит по положению 5 триазольного кольца с сохранением тиетанового, тиетаноксидного и тиетандиоксидного циклов. Разработаны методы синтеза 5-амино- и 5-гидразино-З-бром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с атомом серы в различных степенях окисления.
4. Разработаны препаративные методы синтеза 5-алкокси-3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с алкоголятами натрия.
5. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дизамещенных 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов с этилатом натрия происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла с образованием 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов. Предложен механизм, реакции включающий образование 3-этокси-1,1 -диоксотиетана.
6. Разработаны методы синтеза 5-илиденгидразино-З-бром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, реакциями конденсации ароматических альдегидов и кетонов с 3-бром
5-гидразино-1,2,4-триазолами, содержащими тиетанового цикл с атомом серы в различных степенях окисления.
7. Методами ИК-, ЯМР- спектроскопии подтверждено строение синтезированных соединений. Данными ЯМР - спектроскопии доказано, что 3,5-дизамещенные 1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолы существуют в виде цис-и транс-изомеров.
8. По результатам биологических испытаний выявлены соединения влияющие на микросомальную активность печени, проявляющие антиоксидантную, а также противогрибковую и противомикробную активности.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Исхакова, Гульназ Фатиховна
1. Адамантилазолы. Кислота катализатор адамантилирования 1,2,4-триазолов / В.В. Сараев, Т.П. Канакина, М.С Певзнер и др. // Химия гетероцикл. соед.-1996.-№8.- С. 1078-1087.
2. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазолов / В.В. Сараев, Т.П. Канакина, М.С. Певзнер и др. // Химия гетероцикл. соединений.- 1996. № 8.-С. 1078-1087.
3. Алкилирование 4-амино-1,2,4-триазола дибромалканами / С.А. Громова, М. И. Бармин, O.A. Колесникова и др. // Журн. орган, химии.-1996.-Т.32, № 8.-С.1234-1237.
4. Гринштейн В.Я. Получение N и С - галогенпроизводных 1,2,4-триазола / В.Я. Гринштейн, A.A. Страздинь // Химия гетероцикл. соед.-1969.-№ 6.-С. 1114-1117.
5. Ермакова Т.Г. Винилирование 1,2,4-триазола / Т.Г. Ермакова, JI.A. Татарова, Н.П. Кузнецова // Рус. журн. орган, химии.-1997.- Т.67, № 5.-С. 805-807.
6. Исследование реакции 1-адамантилбромметилкетона с азолами / A.A. Данилин, П.П. Пурыгин, Н.В. Макарова, И.К. Моисеев // Химия гетероцикл. соед. -1999.-Т. 35, № 6.-С. 674-676.
7. Клен Е.Э. Поиск новых биологически активных серосодержащих производных бензимидазола: Дис. . канд. фарм. наук.-Уфа, 1996.-121 с.
8. Кофман Т.П. 1-Винил-3-нитро-5-К-1,2,4-триазолы / Т.П. Кофман, Г.Ю.
9. Карцева // Журн. орган. химии.-2001.-Т. 37, № 5.- С. 744-754.1 2
10. Кофман Т.П. Гетарилирование 3-R -5-R -1,2,4-триазолов производными 3,5-динитро-1,2,4-триазола / Т.П. Кофман // Журн. орган. химии.-2001.-Т. 37, № 8.-С. 1217-1227.
11. Машковский М.Д. Лекарства XX века.- М.: ООО «Новая Волна», 1998.- 320 с.
12. Николаев М.П. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии / М.П. Николаев. Ленинград: Медгиз, 1941.-196 с.
13. Новожеева Т.П. Методические подходы к созданию новых ферментиндуцирующих средств / Т.П. Новожеева, A.C. Саратиков // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии.-1999.-№8.-С. 55-60.
14. Панасенко A.A. Элементарный курс по ядерному магнитному резонансу.-Кишенёв, 1999.-103 с.
15. Певзнер М.С. 5-Амино-3-нитро-1,2,4-триазол и 5-(нитроамино)-3-нитро-1,2,4-триазол / М.С. Певзнер Н.В. Гладкова, Т.А. Кравченко // Журн. орган, химии.-1996.-Т. 32, № 8.-С. 1230-1223.
16. Получение и свойства органических соединений серы / Под ред. Л.И. Беленького.- М.: Химия, 1998.-560 с.
17. Реакции арилиденпроизводных кислоты Мельдрума с 3-амино-1,2,4-триазолом / В.В. Липсон, В.Д. Орлов, С.М. Десенко и др. // Химия гетероцикл. соед.-1999.-Т. 35, № 5.-С. 595-599.
18. Реакции 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов с производными 3,5-динитро-1,2,4-триазола / Т.П. Кофман, Г.Ю. Карцева В.И. Наместников, Е.А. Пакетина//Журн. орган, химии.-1998.-Т. 34, № 7.-С. 1032-1039.
19. Реакция 1-метил-4-нитропиразола с 4-амино-1,2,4-триазолом / В.Н. Елокина, О.В. Крылова, Л.И. Ларина и др. // Химия гетероцикл. соед.-2000.-Т. 36, № 4.-С. 476-477.
20. Реакции натриевой соли 1,2,4-триазола и бензотриазола с цианобромидом / П.П. Пурыгин, C.B. Паньков, H.A. Белякова // Журн. орган, химии.-1999.-Т. 35, № З.-С. 474.
21. Синтез 1-винил-1,2,4-триазола / H.H. Протсук, Л.И. Рубин, М.Г. Воронков, В.А. Лопирев // Журн. приклад. химии.-1999.-Т.72, № 9.-С. 1566-1567.
22. Синтез 3,5-динитро-1,2,4-триазола / В.М. Чернышов, Н.Д. Земляков, В.Б. Ильин, В.А. Таранушин // Журн. прикл. химии.-2000.-Т. 73, № 5.-С. 791-793.
23. Синтез и свойства иминоэфира З-аминофуразан-4-карбоновой кислоты / И.В. Тзелинский, С.Ф. Мельникова, C.B. Пирогов, A.B. Сергиевский // Журн. орган. химии.-1999.-Т.35, № 2.- С.296-300.
24. Синтез N-алленилазолов из азолов и пропаргил хлорида или 1,2,3-трихлорпропана в одну стадию / O.A. Тарасова, Е.Ю. Шмидт, Л.В. Байколова и др.//Рус. хим. бюлл.-1997.-Т.46,№ 11.-С. 1901-1903.
25. Синтезы органических препаратов. Сборник 12., Изд-во: Мир, 1964.- С.145-148.
26. Фокин А.В. Химия тиранов / А.В. Фокин, А.Ф. Коломиец.- М.: Наука, 1978.344 с.
27. Халиуллин Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола: Дис. . д-ра фарм. наук. Уфа.- 1998. - 428 с.
28. Цианоэтилен и его производные: XX. Нуклеофильное взаимодействие азолов с 4-гидрокси-2-алкинонитрилами / А.Г. Малькина, В.В. Носирева, Е.И. Коситсина, Б.А. Трофимов // Журн. орган, химии. 1997.-Т. 33, № З.-С. 399-402.
29. N-алленилирование пиррола, диазола и триазола 2-пропинил бромидом в системе КОН-ДМСО / О.А. Тарасова, Е.Ю Шмидт, Л.В. Клиба и др. // Журн. орган, химии.-1998.-Т.34, № 5.-С. 688-692.
30. A novel route for chiral synthesis of the triazole antifungal ER-30346 / Y. Kaku, A. Tsuruoka, H. Kakinuma et al. // Chem. Pharm. Bull.-1998.-Vol. 46.-№ 7.-P. 11251129.
31. Abdel-Ghani E. Synthesis of some aroylhydrazine derivatives and evaluation of their antimicrobial properties / E. Abdel-Ghani // Indian J. Heterocycl. Chem.-1997.-Vol. 7.-№ 2.-P.123-128.
32. Abdel-Ghani E. Synthesis of some aroylhydrazine derivatives and evaluation of their antimicrobial properties / E. Abdel-Ghani // Mansoura Sci. Bull., A: Chem.-1997,-Vol. 24.-№ 2.-P. 1-11.
33. Ahmed G.A. Studies on 3-amino-l,2,4-triazole / G.A. Ahmed // J. Indian Chem. Soc.-1997.-Vol. 74.-№ 8.-P. 624-625.
34. Amir M. Synthesis and anti-inflammatory activity of naphthylmethyl oxadiazoles, thiadiazoles and triazoles / M. Amir, S. Shahani // Indian J. Heterocycl. Chem.-1998.-Vol. 8.-№ 2.- P. 107-110.
35. An efficient synthesis of 6-substituted 2-(2H-l,2,4.triazol-3-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines / F.J. Urban, R. Breitenbach // Synth. Commun.-1999.-Vol. 29.-№ 4.-P.645-653.
36. An investigation into the alkylation of 1,2,4 triazole / P.G. Bulger, I.F. Cottrell, C. J. Cowden et al. // Tetrahedron Left.-2000.-Vol. 41.-№ 8.-P. 1297-1301.
37. Antibacterial effects of some 1-substituted 1,2,4-triazoles / S. Jantova, G. Greif, R. Pavlovicova, L. Cipak//Folia Microbiol. (Prague).-1998.-Vol. 43.-№ l.-P. 75-78.
38. Antiinflammatory activity of 3-substituted-4-amino-5-piperidino-4(H)-1,2,4-triazoles / U.V. Laddi, M.B. Talawar, S.R. Desai et al. // Indian Drugs.-1998,-Vol. 35,-№ 8.-P. 509-513.
39. Antimicrobial activities of some 4Ii-1,2,4-triazoles / A.A. Ikizler, F. Ucar, N.D. Demirbas et al. // Indian J. Pharm. Sci.-1999.-Vol. 61.-№ 5.-P. 271-274.
40. Apparent 1,2-Silyl Migrations in Aromatic Carbenes Occur by Intermolecular Silyl Exchanges / S. Sole, H. Cornitzka, O. Guerret, G. Bertrand // J. Am. Chem. Soc.-1998.-Vol. 120.-№ 35.-P. 9100-9101.
41. Asymmetric induction using chiral 1,2,4-triazole and benzimidazole derivatives / A.R. Katrizky, D.C. Asian, P. Leeming, P.J. Steel // Tetrhedron: Asymmetry.-1997.-Vol. 8.-№9.-P. 1491-1500.
42. Cai X. Synthesis of heat-resistant explosive of 3-(2,4,6-trinitroanilino)- 1,2,4-triazole / X. Cai, T. Xu // Huozhayao Xuebao.-2000.-Vol. 23.- № 2.-P. 64; Chem. Abstr.-2000.-V. 133.-76152.
43. Calvenor C.C.J., Davies W., Pausacker K.H. Reactions of etylene sulfides and trithiocarbonates//J. Chem. Soc.-1946.-P. 1050-1052.
44. Carlsen P. Thermal rearrangement of 4-alkyl-1,2,4-triazoles. Rearrangement in the crystalline state / P. Carlsen, O.R. Gautun, K.B. Jorgensen // Molecules.-1996.-№ 1,-P.242-250.
45. Design and synthesis of new triazole compounds containing 2H-pyrazole / Y.-N. Shi, Y. Yang, J.-X. Fang, W.-S. Lu // Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao.-1996.-Vol.-17.-№ 10.-P.1578-1582; Chem. Abstr.- 1997.-V. 126.- 199501.
46. Differential inhibition of Candida albicans CYP51 with azole antifungal stereoisomers / D.C. Lamb, D.E. Kelly, B.C. Baldwin et al. // FEMS Microbiol. Lett. -1997,-Vol. 149.-№ l.-P. 25-30.
47. El-Ernan A.A. N- and S-alkylation of 3-(l-adamantyl)-4-methyl-l,2,4-triazole-5-thiol and 2-(l-adamantyl)-l,3,4-oxadiazole-5-thioI / A.A El-Eman, J. Lehmann // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. № 120 & 121.- P-473-474.
48. El-Taher, M.A. Effect of H-bond formation on the electronic spectra of some azo compounds derived from 3-amino-l,2,4-triazole / M.A. El-Taher, M.T. El-Haty, A.A. Montaser//Egypt. J.Chem.-1998.-Vol.41.- № 1-6.-P. 217-227.
49. Igbal R. Synthesis of 2,4-dihydro-4-(2-phenylethyl)-5-(isomeric pyridyl)-3H-l,2,4-triazole-3-thiones and their derivatives / R. Igbal, K. Zamani, N. Rama, H. // Turk. J. Chem.-1996,- Vol. 20.-№ 4.-P. 295-301; Chem. Abstr.- 1997 V. 126.225255.
50. Kalluraya B. Synthesis and biological activities of some 1,2,4-triazole and 1,3,4-oxadiazoles / B. Kalluraya, R. Chimbalkar, P. Gunaga // Indian J. Heterocycl. Chem.-1996.-Vol. 6.-№ 2.-P. 103-106.
51. Katritzky and REES. Comprehensive heterocyclic chemistry. The structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds.-1984.- V.7, part 5, editor W. Lwowsky.- P. 414.
52. Li J. Modified preparation and purofication of 3-(2'54',6'-trinitrophenyl) amino-1,2,4-triazole / J. Li, B. Chen, Y. Ou // Propellants, Explos., Pyrotech.-1999.-Vol. 24.- № 2.-P. 95.
53. Li J. Synthesis of l,2,4-triazole-3-one derivatives / J. Li, B. Chen, Y. Ou // Hanneng Cailiao.-1998.-Vol. 6.-№ 3.-P.107-11; Chem. Abstr.- 1999. V. 130.-13954.
54. Luga J.W. N-Difluoromethylation of phenylazoles / J.W. Luga, R.M. Patera // J. Fluorine Chem.-1998.- Vol. 92.-№ 2.-P. 141-145.
55. Mannich bases derived from 3-substituted-4-(5-nitro-2-furfurylidenamino)-1,2,4-triazole-5-thiones / B.S. Holla, M.T. Padmaja, M.K. Shivananda, P.M. Akberali // Indian J. Heterocycl. Chem.-1997.-Vol. 6.-№ 3.-P. 185-188.
56. Miyachu H. Synthesis and antifungal activity of new azole derivatives containing an oxathiane ring / H. Miyachu, T. Tanio, N. Ohashi // Bioorg. Med. Chem. Lett.-1996.-Vol. 6.-№ 20.-P. 2377-2380.
57. Mohamed S.R. Synthesis of some thiazolidinone and triazole derivatives of expected antimicrobial activity / S.R. Mohamed // Bull. Fac. Pharm. (Cairo Univ.).-1999.-Vol. 37.-№ 2.-P. 33-40; Chem. Abstr.- 2000,- V. 132.- 166181.
58. Negwer M. Organic- chemical drugs and their synonyms /- Berlin: Academie-Verlag, 1987.-Bd. 1-3.
59. Organofluorine compounds and fluorinating agents. Part 16. Monoalkylations and cycloadditions with trans-3,3,3-trifluoro-l-nitropropene / O. Klenz, R. Evers, R. Meithhcchen, M. J. Michalik//Fluorine Chem. 1997.-Vol. 81.-№ 2.-P. 205-210.
60. Pat. CA 2150884 AA Canada, Class: ICM: C07D249-08. Method of manufacturing fluconazole / K. Murthy, G. Weeratunga, D. J. Norris, B.K. Radatus (Canada).- CA 95-2150884; Appl. 2.01.1995; Publ. 3.12.1996, Chem. Abstr.
61. Pat. DE 19517719 Al Germany, Class: ICM: C07D249-08. Preparation of triazolylarylcyclopropylcarbinols as microbicides / M. Lindemann, S. Dutzmann, G. Haensler, K. Stenzel (Germany).- DE 95-19517719; Appl. 15.05.1995; Publ. 21.11.1996, Chem. Abstr.
62. Pat. DE 19517721 Al Germany, Class: ICM: C07D405-06. Preparation of oxianylmethyltriazoles as microbicides /M. Lindemann, S. Dutzmann, G. Haensler, K. Stenzel (Germany).-DE 95-195177; Appl. 15.05.1995; Publ. 21.11.1996; Chem. Abstr.
63. Pat. DE 19519041 Al Germany, Class: ICM: C09D231-20. Preparation of azolyloxybenzylalkoxyacrylates as agrochemical fungicides / B. Mueller, R.
64. Kristgen, H. Koening et al. (Germany).-DE 95-19519041; Appl. 24.05.1995; Publ. 28.11.1996; Chem. Abstr.
65. Pat. DE 19728996 Al Germany, Class: ICM: C07D249-08. Triazole derivatives as D3 dopamiergic agonists and antogonists / D. Starck, S. Blank, H.-J. Treiber et all (Germany).- DE 1997-19728996; Appl. 7.07.1997; Publ. 14.01.1999, Chem. Abstr.
66. Pat. DE 19731153 Al Germany, Class: ICM: C07D249-12. Preparation of azolyoxymethylphenylazolenes as fungicides and pesticides / B. Mueller, H. Sauter, H. Bayer et al. (Germany).-DE 1997-19731153; Appl. 21.7.1997; Publ. 28.01.1999; Chem. Abstr.
67. Pat. DE 19844497 Al Germany, Class: ICM: C07D249-10. Preparation of sulfonyltriazoles as microbicides / L. Assmann, S. Hillebrand, K.Stenzel, U. Wachendorf-Neumann (Germany).- DE 1998-19844497; Appl. 29.09.1998; Publ. 30.03.2000; Chem. Abstr.
68. Pat. EP 751188 Al Japan, Class: ICM: C09B044-18. Hydrophobic cationic azo dyes and thermal transfer ink ribbons using the same / M. Hida, K. Ito, Y. Fujiwara et all (Japan).-EP 96-109883; Appl. 19.06.1996; Publ. 02.01.1997; Chem. Abstr.
69. Pat. EP 753513 A2 Japan, Class: ICM: C07D249-08. Preparation of optically active triazole derivatives as antifugal agents / H. Kodama, K. Umimoto, M. Kawaguchi et al. (Japan).- EP 96-110980; Appl. 8.07.1996; Publ. 15.01.1997, Chem. Abstr.
70. Pat. EP 763530 Al Japan, Class: ICM: C07D249-08. Prepartion of chlropyridylcarbonyl heterocycles as microbicides / Y. Kurhashi, H. Sawada, H. Sakuma et al. (Japan).-EP 96-113987; Appl. 02.09.1996; Publ. 19.03.1997; Chem. Abstr.
71. Pat. EP 780380 Al Japan, Class: ICM: C07D249-08. Preparation of 2-phenyl-l-(1H-1,2,4-triazole-l-yl)propan-2-ols as antimycotic agents /M. Tokizawa, S. Takeda, Y. Kaneko et all (Japan).- EP 96-119900; Appl. 11.12.1996; Publ. 25.01.1997, Chem. Abstr.
72. Pat. EP 796858 Al Japan, Class: ICM: C07D521-00. Preparation of 1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2ols as antifungal agents / A.S. Bell, P.T. Stephenson (Japan).- EP 97-200348; Appl. 6.02.1997; Publ. 24.09.1997, Chem. Abstr.
73. Pat. EP 899265 Al Japan, Class: ICM: C07D249-08. Preparation of triazole derivatives as antimycotic agents / Y. Kaneko, S. Takeda, M. Tokizawa et al. (Japan).- EP 1998-115614; Appl. 19.08.1998; Publ. 3.03.1999, Chem. Abstr.
74. Pat. EP 927719 Al Japan, Class: ICM: C07D249-08. Preparation of 1-ethylthio-2-phenyl-3-triazolo-2-propanols and analogs as medical fungicides / S. Takeda, Y.
75. Kaneko, M. Tokizawa et al. (Japan).- EP 1998-123589; Appl. 10.12.1998; Publ. 7.07. 1999, Chem. Abstr.
76. Pat. HU 78019 A2 Hungary, Class: ICM: C07D233-10. Preparation of substituted nitrogen-containing heterocyclic compounds / A. Horvath, Z. Salamon (Hungary).-HU 1995-9500962; Appl. 31.03.1995; Publ. 28.05.1999; Chem. Abstr.
77. Pat. JP 08245628 A2 Japan, Class: ICM: C07D491-147. Preparation of carbapenem analogs as antibacterials / T. Miwa, K. Okonogi, K. Nagai (Japan).-JP 96-3691; Appl. 12.01.1996; Publ. 24.09.1996; Chem. Abstr.
78. Pat. JP 08325243 A2 Japan, Class: ICM: C07D249-08. Preparation of triazole derivatives as medical fungicides / M. Tomari, N. Tsuji, O. Sakuma et al. (Japan).- JP 96-75650; Appl. 10.12.1996; Publ. 29.03.1996, Chem. Abstr.
79. Pat. JP 09255510 A2 Japan, Class: ICM: A01N043-653. Antifunfal building materials containing triazoleethanols / M. Kobuyashi, N. Miyano (Japan).- JP 96105993; Appl. 22.02.1996; Publ. 30.09.1997, Chem. Abstr.
80. Pat. JP 10036339 A2 Japan, Class: ICM: C07C321-00. Preparation of triazole sulfides by diazo coupling reaction in pipes / T. Sasaki, T. Furukawa, T. Goto et al. (Japan).-JP 96-193513; Appl. 23.07.1996; Publ. 10.02.1998; Chem. Abstr.
81. Pat. JP 10036357 A2 Japan, Class: ICM: C07D249-12. Triazoles and agrochemical microbicides containing them / N. Saasaki, A. Go, S. Atsushi; S. Nobomitsu; T. Maeda (Japan).-JP 96-196619; Appl. 25.07.1996; Publ. 10.02.1998; Chem. Abstr.
82. Pat. JP 10158167 A2 Japan, Class: ICM: C07D249-08. Triazole derivatives as antimycoic agents / S. Oida, T. Tanaka, W. Tajima et al. (Japan).- JP 97-270966; Appl. 3.10.1997; Publ. 16.06.1998, Chem. Abstr.
83. Pat. JP 10175975 A2 Japan, Class: ICM: C07D417-12. (Thiazolylthio) carbamoyltriazoles and herbicides containing them / T. Kobero, T. Hiraga, S. Ono . (Japan).-JP 96-336782; Appl. 17.12.1996; Publ. 30.06.1998; Chem. Abstr.
84. Pat. JP 10212287 A2 Japan, Class: ICM: C07D405-06. Preparation of 1-(epoxyethyl)methyl-l,2,4-triazoles as intermidiates for fungicides / S. Oita, T. Uchida (Japan).- JP 97-18080; Appl. 31.01.1997; Publ. 11.08.1998; Chem. Abstr.
85. Pat. JP 11302264 A2 Japan, Class: ICM: C07D249-12. Preparation of triazole compounds as intermediates for fungicides / T. Hamada, T. (Japan).-JP 1998-111784; Appl. 22.04.1998; Publ. 2.11.1999; Chem. Abstr.
86. Pat. JP 2000086655 A2 Japan, Class: ICM: C07D403-14. Preparation of water-soluble triazolium compounds and their use as antifungal agents / K. Ito, S. Kitazaki, T. Ichikawa (Japan).- JP 1998-261224; Appl. 16.09.1998; Publ. 28.03.2000, Chem. Abstr.
87. Pat. JP 2000239262 A2 Japan, Class: ICM: C07D249-14. Preparation of triazoles and their use as insecticides, acaricides, and nematicides / O. Matsumoto, T. Uekawa // (Japan).-JP 1999-38493; Appl. 17.02.1999; Publ. 05.09.2000; Chem. Abstr.
88. Pat. JP 2000290263 A2 Japan, Class: ICM: C07D249-12. Preparation of triazole derivatives as herbicides / T. Kobori, K. Shikakura, A. Asata, A. Ohno (Japan).-JP 1999-99919; Appl. 07.04.1999; Publ. 17.11.2000; Chem. Abstr.
89. Pat. LT 4128 B Lithuania, Class: ICM: C07D249-08. Process for the preparation of 1,2,4-triazole sodium salt / M. Kazemekaite, A. Juodvirsis (Lithuania).-LT 95-9500072; Appl. 16.06.1995; Publ. 25.03.1997, Chem. Abstr.
90. Pat. US 5585377 Al USA, Class: ICM: C07D513-04. Preparation of thieno3,2-e.-l,2-thiazine-6-sulfanamides useful as carbonic anhydrase inhibitors / T.R. Dean,
91. J.A. May, H.-H. Chen (USA).- US 94-362716; 23.12.1994; Publ. 17.12.1996, Chem. Abstr.
92. Pat. US 5710280 A USA, Class: ICM: C07D249-08. Preparation of fluconazole and pharmaceutically acceptable salts thereof / K.-S. Shih, L.-R. Chen, C.-W. Liu, C.-J. Wang (USA).-U.S. 96-679457; Appl. 9.07.1996; Publ. 20.01.1998, Chem. Abstr.
93. Pat. US 97-866925 USA, Class: ICM: C07D249-12. Difluorometylation of 4,5-dihydro-l-phenyl-3-methyl-l,2,4-triazol-5(lH)-ones with glymes as solvents (USA).-US 97-866925; Appl. 30.05.1997; Publ. 26.05.1998, Chem. Abstr.
94. Pat. WO 2000035916 Al France, Class: ICM: C07D233-10. Preparation of herbicidal 4-benzoylisoxazoles / M.S. Cramp, D.W. Hawkins, N.J. Geach, C.J. Pearson (France).-WO 1999-EP10455; Appl. 14.12.1999; Publ. 22.01.2000; Chem. Abstr.
95. Pat. WO 2000042036 Al Germany, Class: ICM: C07D401-12. Preparation of N-triazolylalkylisoquinolines and analogs as dopamine D3 receptor ligands / D.
96. Starck, H.-J. Trieber, L. Unger et al. (Gemiany).-WO 2000-EP177; Appl. 12.01.2000; Publ. 20.08.2000; Chem. Abstr.
97. Pat. WO 9711075 Al Japan, Class: ICM: C07D471-04. Preparation of 1H-1,2,4-triazole-l-carboxamides as herbicides / T.Fusaka, O. Ujikawa, T. Kajiwara, Y. Tanaka (Japan).-WO 96-JP2705; Appl. 19.09.1996; Publ. 27.03.1997; Chem. Abstr.
98. Pat. WO 9726248 Al Germany, Class: ICM: C07D249-12. Preparation of N-aryldioxotriazoles and analogs as herbicides and insecticides / K.-H. Linker, W. Haas, A. Lender et al. (Germany).- WO 97-EP32; Appl. 7.01.1997; Publ. 24.01.1997, Chem. Abstr.
99. Pat. WO 9812193 A1 Germany, Class: ICM: C07D401-12. Preparation of carbamoyl triazoles as herbicides / E. Baumann, C. Zagar, U. Kardoff et al. (Germany).- WO 97-EP4902; Appl. 9.09.1997; Publ. 26.03.1998; Chem. Abstr.
100. Pat. WO 9832744 A1 Korea, Class: ICM: C07D249-08. Preparation of fluconazole / Y.F. Kim, G.J. Yoon, M.H. Park (Korea).-WO 98-KR18; Appl. 24.01.1998; Publ. 30.07.1998, Chem. Abstr.
101. Pat. WO 9856376 A1 USA, Class: ICM: A61K031-495. Preparation of heteroaromatics as protein tyrosine enzyme signal transduction modulators /P.C. Tang, G. McMahon, J.Y. Ramhal (USA).- WO 1998-US12333; Appl. 12.06.1998; Publ. 17.12.1998; Chem. Abstr.
102. Pat. WO 9902524 A1 Japan, Class: ICM: C07D405-06. Preparation and formulation of antifungal triazole compounds / T. Konosu, T. Uchida, S. Oida, H. Yasuda (Japan).- JP 1997-182728; Appl. 21.07.1997; Publ. 21. 01.1999, Chem. Abstr.
103. Pat. WO 9929675 A1 Italy, Class: ICM: C07D249-08. Preparation of triazole antimycotic compounds / M. Villa, M. Napoletano, A. Belli et al. (Italy).-WO 1998-EP7480; Appl. 20.11.1998; Publ. 17.01.1999, Chem. Abstr.
104. Pat. WO 9952840 A1 Canada, Class: ICM: C07B053-00. Asymmetric synthesis of 2-ary 1-1-substituted butane-2,3-diols / I.P. Singh, I. Sidhu, M. Palak, G. Ronald (Canada); WO 1999-IB679; Appl. 15.04.1999; Publ. 21.10.1999, Chem. Abstr.
105. Pat. WO 9961017 Al USA, Class: ICM: A61K031-40. Preparation of water-soluble prodrugs of triazole antifungal compounds / T.W. Hudyma, O.K. Kim, X. Zheng (USA).-WO 1999-US11378; Appl. 21.05.1999; Publ. 2.12.1999, Chem. Abstr.
106. Pernak J. New N-substituted piracetam / J. Pernak, J. Drygas // Indian J. Heterocycl. Chem.-1996.-Vol. 8.-№ 4.-P.263-268.
107. Selective reactivity of sp and sp~ carbanions of 1-substituted 1,2,4-triazoles. A Comparative Approach. / A.R. Katrizky, M. Darabantu, D.C. Asian, D. Oniciu // J. Org. Chem.-1998.-Vol. 63.-№ 13.-P.4323-4331.
108. Seu G. Upgrading use of triazole disperse dyes in dyeing operations / G. Seu, L. Mura, M. Massacesi //Am. Dyest. Rep.-1997.-Vol. 86.-№ 9.-P. 57-59; Chem. Abstr.-1997.-V. 127.-308411.
109. Shankar R. Synthesis of s-triazolol,5-c.pyrimidines / R.B. Shankar, R.G. Pews //Heterocycles.- 2000.-Vol. 53.- № 5.-P.1151-1154.
110. Shi H. Preparation of 2-aryl-5-mercapto-l,3,4-triazole derivatives / H. Shi, Z. Wang, H. Shi // Hecheng Huaxue.-1997.-Vol. 5.- № l.-P. 75-78; Chem. Abstr.-1997.-V. 127.-331446.
111. Stereoselective synthesis of antifungal sulfoximines, novel triazoles II / H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano et al. // Heterocycles.-1998.-№ 49.-P.181-190.
112. Stereoselective synthesis of antifungal sulfoximines, novel triazoles I / H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano et al. //Heterocycles.-1998.-№ 49.-P.169-180.
113. Syntheses of (3-benzyl-4-aroyl-l,2,4-triazol-5-yl)-5-(3,4,5-trimethoxylphenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl.sulfides / X.M. Fang, R. Chen, L.F. Tang, Y.Z. Jiang // Chin Chem. Lett.-1997.-Vol. 8.-№ 3.-P. 195-198; Chem. Abstr.- V. 126.- 305562.
114. Synthesis and anti-acetylcholinesterase activity of some 5-substituted 1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl methanesulfonates / G. Holan, C. Virgone,- K.G. Watson et al. / Aust. J. Chem.-1997.-Vol. 50.-№ 2.-P.153-157.
115. Synthesis and antifungal activities of l-2-(substituted-phenyl)methyl.thio-2-(2,4-difluorophenyl)ethyl-1H-1,2,4-triazoles / Y. Zhou, W. Zhang, J. Lu et al. // Yaoxue Xuebao.-1997.-Vol. 32.-№ 12.-P. 902-907; Chem. Abstr. 1998.- V. 128.294742.
116. Synthesis and antifungal activity of l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-substituted-2-propanols / D. Zhang, T. Zhou, Y. Wu et al. // Yaoxue Xuebao.-1997.-Vol. 32.- № 12.-P.943-949; Chem. Abstr. 1998.- V. 128.294743.
117. Synthesis and antifungal activity of novel triazole-containing triazole antifungals / A. Tsuruoka, Y. Kaku, H. Kakinuma et al. // Chem. Pharm. Bull.-1997.-Vol. 45.- № 7.-P.1169-1176.
118. Synthesis and antifungal activity of triazole derivatives III / Y. Wu, J. Yang, Z. Tingsen et al. // Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi.-1999.-Vol. 9.-№ 3.-P.176-180; Chem. Abstr.-2000.- V. 132.- 222489.
119. Synthesis and antimicrobial activity of 2,4-dihydro-4-benzyl-5-(isometric pyridyl)-3H-l,2,4-triazole-3-thiones / R. Iqbal, N.H. Rama, N. Ahmad et al. // Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem.-1998.-Vol. 37B.-№ 5.-P. 506-509.
120. Synthesis and antimicrobial activity of new triazole and thiadiazole derivatives of 4(3H)-quinazolinones / N. Terzioglu, N. Karaki, A. Gursoy et al. // Acta Pharm. Turc.-1998.-Vol. 40.-№ 2.-P. 77-82; Chem. Abstr.- 1998.- V. 129.- 230688.
121. Synthesis and antimicrobial evaluation of indole-containing derivatives of 1,3,4-thiadiazole, 1,2,4-triazole, and their open-chain counterparts / A. Tsotinis, A.
122. Varvarescou, T. Calogeropoulou et al. // Arzneim.-Forsch.-1997.-Bd. 47.-№ 3.-S. 307-310; Chem. Abstr.-1997.- V. 127.-2937.
123. Synthesis and evaluation of lH-pyrazolo3,4-b.quinoxalines and l-aryl-3-quinoxalinyl-l,2,4-triazoles as antibacterial agents / H.S. Kim, J.Y. Chung, E.K. Kim et al. //J. Heterocycl. Chem.-1996.-Vol. 33.-№ 6.-1855-1858.
124. Synthesis and reactions of some new benzimidazoles. Part II. / H.A. El-Sherif, A.M. Mahmoud, S.R. El-Ezbawy, A.O. Abd El-Waeret // J. Indian Chem Soc.-1997.-Vol. 74.-№ 1.-P.24-26.
125. Synthesis of 1,2,4-triazole and thiazole analogs of ketoconazole / L.-F. Huang, J.-W. Kim, L. Bauer, G. J. Doss / Heterocycl. Chem.-1997.-Vol. 34.-№ 2.-P.469-476.
126. Synthesis of l,3-bis(l,2,4-triazol-3-amino)-2,4,6-trinitrobenzene and its thermal and explosive behavior / J.P. Agrawal, Mehilial, U.S. Prasad, R.N. Surve // New J. Chem.-2000.-Vol. 24.-№ 8.-P. 583-585.
127. Synthesis of 14C-labeled ER-30346, a novel antifungal triazole / T. Naito, A. Tsuruoka, H. Sakurai, R. Sakai // J. Labelled Compd. Radiopharm.-1997.-Vol. 39.-№ 9.-P. 741-746.
128. Synthesis of 2 ,4-difluoro-a-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)acetophenone / W. Zhong, W.-N. Zhang, K. Li, Y.-J. Zhou // Zhogguo Yiyao Gongye Zazhi.-1999.-Vol. 30.-№ 9.-P. 418; Chem. Abstr.-2000.- V. 132.- 64017.
129. Synthesis of some heterocyclic azometine derivatives of antimicrobal interest / N.S. El-Din, H.M. El-Fatatry, M. Shohayed, M. El-Hamamsy // Alexsandria J. Pharm. Sci.-1998.-Vol. 12.-№ l.-P. 12-15.
130. Synthesis, antifugal activity, and antibacterial evalution of some 3-piperazinylmethyl-5-aryl-lH-l,2,4-triazoles / S.S Papakonstantinou-Garoufalias,
131. G. Todoulou, E.C. Filippatos et al. // Arzneim.-Forsch.-1998.-Bd. 48.-№ 10.-S. 1019-1023.; Chem. Abstr.- 1999.- V. 130.- 60642.
132. Synthesis, characterization and antimicrobial evaluation of ethyl 2-(arylhidrazono)-3-oxobutyrates / S.G. Kucukguzel, S. Rollas, H. Erdeniz, M. Kiraz // Eur. J. Med. Chem.-1999.-Vol. 34.-№ 2.-P. 153-160.
133. Udupi R.N. Synthesis and biological activity of 3-pyridyl-4-N-(phenylcarboxamido).-5-mercapto-l,2,4-triazoles / R.N. Udupi, P. Purushottamachar // Indian J. Heterocycl. Chem.-2000.-Vol. 9.-№ 7.-P. 198-192.
134. Vilcani H.J. Studies on isoxazoline derivatives: 3-methyl-4-(2'-triazoloanilido)-5-arylisoxazolines / H.J. Vikani, H.H. Patel // Inst. Chem (India).-1996.-Vol. 68.-№1.-P. 21-22.
135. Wang Z.-Y. Study on the nucleophilic substitution of 3-aryl-5-mercapto-1,2,4-triazoles / Z.-Y. Wang, T.-P. You, H.-X. Shi // Youji Huaxue.-1997.-Vol. 17.-№ 6.-P. 535-541.; Chem. Abstr.- 1998.-V. 128.-48174.
136. Xie J. Synthesis of new antifungal agents triazole sulfur-containing compounds / J. Xie, G. Li // Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi.-1997.-Vol. 7.- № 3.-P. 180-184.; Chem. Abstr.- 1998.- V. 128-.48226.
137. Zhang Y. Synthesis and biological activities of l-phosphorohydrazo-2-(lH-l,2,4-triazole-l-yl)-4,4-dimethyl-3-pentanone / Y. Zhang, G. Jin // Guangzhou Huaxue.-2000.-Vol. 25.-№ l.-P. 20-23.; Chem. Abstr.-2000.- V. 133.- 150630.
138. Zou N. Crystal structure of lH-2,5-bis(2'-bromophenyl)-l,3,4-triazole / N. Zou, Z. Zhang // Lanzhou Daxue Xuebao, Ziran Kexueban.-1996.-Vol. 32.-№ 2.-P. 7377.; Chem. Abstr.-1997.- V. 126.-74797
139. Zumbrunn A. The first versatile synthesis of l-alkyl-3-fluoro-lH-l,2,4-triazoles / A. Zumbrunn // Synthesis.-1998.-№ 9.-P. 1357-1361.