Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами

Клен, Елена Эдмундовна

Диссертации по медицине → Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Клен, Елена Эдмундовна Москва 2010 г.

Ученая степень: доктора фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами

111111111111!1!

004613695

На правах рукописи

КЛЕН Елена Эдмундовна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ С ТИИРАНАМИ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

2 5 НОЯ 2010

Москва-2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор Халиуллин Феркат Адельзянович

Официальные оппоненты-, доктор химических наук, чл.-корр. РАН Дюмаев Кирилл Михайлович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится декабря 2010г. в 14°° часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

доктор фармацевтических наук, профессор Боковикова Татьяна Николаевна

доктор фармацевтических наук, профессор Прокофьева Вера Ивановна

Ученый секретарь диссертационного совета Д 006.070.01,

доктор фармацевтических наук

Алла Ивановна Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Создание новых лекарственных средств является одной из приоритетных задач государственной политики РФ в области развития фармпромышленности, сформулированной в «Стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020».

Анализ литературных данных за последние 15 лет показывает, что большие синтетические возможности в получении новых эффективных лекарственных средств представляют производные 1,2,4-триазола. Ряд производных 1,2,4-триазола используется в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов для лечения грибковых инфекций (флуконазол, итраконазол, теркона-зол), вирусных инфекций (рибавирин, Магаунос), психических расстройств (тразодон, нефазодон, альпразолам, триазолам, Вгоиго1ат), рака груди (летро-зол, анастрозол), заболеваний сердечно-сосудистой системы (тиотриазолин, кардиотрил, ТгарШ]). Известны производные 1,2,4-триазола, проявляющие антибактериальную, аналептическую, местноанестезирующую, анальгезирую-щую, противовоспалительную, жаропонижающую, антишпертензивную, гепа-топротекторную, кардиопротекторную, антиоксидшггную, антиагрегантную и другие виды активности.

Перспективным направлением поиска биологически активных 1,2,4-триазолов является исследование их реакций с новыми реагентами, приводящими к образованию неизвестных рядов соединений. Примером такого типа реагентов являются тиираны, химия которых отличается разнообразием протекающих процессов. При взаимодействии 1,2,4-триазолов с тииранами возможно образование продуктов раскрытия тииранового цикла, производных тиирана и тиетана, а также продуктов их дальнейших превращений. Из-за существования 1,2,4-триазолов в виде трех таутомерных форм исследование их реакций с тииранами представляет интерес, как с точки зрения органической химии, так и с точки зрения синтеза новых рядов биологически активных соединений.

Таким образом, систематическое исследование реакций 1,2,4-триазолов с тииранами, разработка на этой основе оригинальных методов синтеза новых классов потенциально биологически активных соединений, а также изучение их химических и биологических свойств является актуальной проблемой.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации 01200702369.

Цель и задачи исследования. Разработка путей синтеза новых классов биологически активных соединений на основе систематических исследований реакций 1,2,4-триазолов с тииранами, установление закономерностей «структура - активность» в ряду синтезированных соединений, а также создание на их основе высокоэффективных биологически активных веществ.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи: 1. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с «модельным» тии-раном. Определение направлений алкилирования триазольного цикла тииранами.

2. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с монофункциональными тииранами. Разработка методов синтеза производных 5,6-дигидротиазоло[3,2-/?]-1,2,4-триазола.

3. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с 2-хлор-метилтиираном. Определение направлений алкилирования триазольного цикла и условий протекания тииран-тиетановой перегруппировки.

4. Разработка методов синтеза производных М-(тииран-2-ил)метил-, 14-(тиетан-3-ил)-, 1\т-( 1 -оксотиетан-3-ил)- и ]\[-( 1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло[3,2-£]-1,2,4-триазола и исследование их химических свойств.

5. Разработка методов диоксотиетанилирования гетероциклов и синтеза 3-замещенных тиетан-1,1 -диоксидов.

6. Установление строения, изучение физико-химических свойств и спектральных характеристик впервые синтезированных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

7. Проведение фармакологического скрининга впервые синтезированных соединений и анализ зависимости «структура - активность».

8. Синтез высокоэффективных биологически активных веществ, разработка технологического процесса их производства и соответствующей нормативной документации.

9. Разработка органических реактивов для применения в синтезе новых биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

Научная новизна. Впервые проведены систематические исследования реакций 1,2,4-триазолов с тииранами. Установлены некоторые закономерности, определяющие направление реакций и структуру конечных продуктов. Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами идут по положениям И' и триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла Для 3-алкокси-и 3-арилокси-5-бром-1,2,4-триазолов реакция преимущественно протекает по положению триазольного цикла, а для 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов - по положению 14' триазольного цикла.

Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триазола с монофункциональными тииранами образуются 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-£]-1,2,4-триазолы.

Впервые исследованы реакции 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном. Определены закономерности реакций, структура полученных соединений. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном идут по положениям и N триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, структура которых зависит от природы применяемого растворителя, соотношения реагентов и характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла. В апротонном растворителе - ацетоне - образуются региоизо-мерные 3,5-дизамещенные 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолы и 2,3/5/-тризамещенные 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолы. В водной среде протекает тииран-тистановая перегруппировка, в ре-

зультате которой образуются региоизомерные №(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы. В случае 1,2,4-триазола, 3-арилокси- и 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов алкилирование протекает по Ы' и Ы2 положениям триазольного цикла, в случае 3,5-дибром-1,2,4-триазола и 3-алкокси-5-бром-1,2,4-триазолов - по И', И2 и Ы7 положениям.

Показано, что в результате реакций 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола с нуклеофильными реагентами образуются неизвестные ранее 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолы. Предложен механизм взаимодействия тиирана на основе триазола с нуклеофилами, который включает первоначальное образование тиолят-анионов и последующую гетеро-циклизацию в дигидротиазолотриазолы.

Исследована реакционная способность 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов в реакциях окисления. Установлено, что в результате окисления 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов в среде ледяной уксусной кислоты пе-роксидом водорода в зависимости от избытка реагента и температуры проведения реакции образуются 1-(1-оксотиетан-3-ил)- или 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы.

Установлено, что направление взаимодействия 5-замещенных З-бром-1-(тиетан-3-ил)-, 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофилами зависит от степени окисления атома серы тиетанового цикла и природы нуклеофила. Показано, что 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол реагирует с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов, аминами и гидразингцдратом по атому брома в положении С° триазольного цикла с образованием соответствующих производных. Взаимодействие 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с аминами, гидразин-гидратом и тиогликолевой кислотой также приводит к нуклеофильному замещению атома брома в положении С триазольного цикла.

Показано, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов и натриевыми солями азолов протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла, и образуются 3-замещенные тиетан-1,1-диоксиды и 3,5-дибром-1,2,4-триазол. Предложен механизм данной реакции, включающий элиминирование тает-1,1-диоксида и последующее присоединение нуклеофила. В случае взаимодействия с 2,4-дихлорфенолом, тиогликолевой кислотой, аминами и гидразингцдратом протекает только нуклеофильное замещение атома брома по положению С.

Показана возможность использования реакций 5-замещенных З-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с этилатом натрия для получения N11-незамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов, содержащих в положении С различные заместители, а реакций 5-аминозамещенных 3-бром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с трет-бутталом натрия - для получения 3-аминозамещенных 5-бром-(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

Показана возможность использования метода ЯМР 'Н-спектроскопии для определения положения заместителей в триазольном цикле региоизомерных

3.5-дизамещенных ]<[-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, и установлена зависимость величины химического сдвига протонов от положения тиетанового цикла.

Выявлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура - активность» в ряду синтезированных соединений. С помощью компьютерного анализа определен решающий набор признаков для антидепрессивной активности.

Новизна исследований подтверждена 2 патентами РФ на изобретение № 2339632, № 2373929.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых рядов биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида: 3,5-дизамещенных 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 2-бром-

5.6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов; 2,3/5/-тризамещенных 5-(1,2,4-триа-зол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 3-бром-1 -(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1 -(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-заме-щенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных З-бром-1-(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1 -(1,1-диоксо-тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1,2,4-1#-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1 -диоксидов.

Предложен новый оригинальный способ аннелирования дигидротиазоль-ного цикла к триазолам, содержащим легко уходящие группы, основанный на взаимодействии последних с монофункциональными тииранами.

В качестве реагента для диоксотиетанилирования гетероциклов и синтеза 3-замещенных тиетан-1,1 -диоксидов предложен 3,5-дибром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол. Предложенный реагент апробирован на примере получения 1 -(1,1 -диоксотиетан-3 -ил)-1,2,4-триазолов, 1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)бензими-дазолов, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)имидазолов и 7-( 1,1-диоксотиетан-3-ил)-ксантинов и др.

Для МН-группы гетероциклов предложена новая защитная группа - тие-тановый цикл, который легко вводится реакциями алкилирования гетероциклов 2-хлорметилтиираном. Удаление тиетановой защитной группы проводят после ее окисления пероксидом водорода в уксуснокислой среде до тиетан-1,1-диоксидной действием алкоголята натрия. Предложенный вариант защиты реализован на примере получения 3-замещенных 5-бром-1#-1,2,4-триазолов.

Из 280 неописанных ранее в литературе соединений фармакологический скрининг прошли: 45 соединений на наличие МОС-модулирующей активности, 57 соединений - антидепрессивной активности, 31 - гемореологической активности, 28 - антиагрегационной активности, 88 - противомикробной активности, 18 - антиоксидантной активности. Среди них выявлены вещества, обладающие МОС-индуцирующей, антидепрессивной, гемореологической и антиагрегационной активностью, которая находится на уровне или превосходит действие препаратов, применяемых в медицинской практике.

3-Бром-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,4-триазол рекомендован к углубленным испытаниям как индуктор микросомальных оксидаз печени. Выраженной гемореологической активностью обладают моноэтаноламмониевая и диэтаноламмо-ниевая соли 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]-

уксусной кислоты, которые рекомендованы к углубленным фармакологическим испытаниям. Разработан проект фармакопейной статьи и лабораторный регламент на производство диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты. На калиевую соль, 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, проявляющую антиагрегационную и антикоагуляционную активность, и проходящую углубленные фармакологические испытания, разработан лабораторный регламент на производство.

Производные тиетан-1,1 -диоксида - 3-(2-«зо-пропил-5-метилфенокси)тие-тан-1,1-диоксид, 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид и З-метокситиетан-1,1-диоксид, проявляющие выраженную антидепрессивную активность, проходят углубленные фармакологические испытания. Разработан лабораторный регламент на производство З-метокситиетан-1,1-диоксида.

Разработаны лабораторные регламенты на производство и технические условия на 2 новых реактива: 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (JIP 01963597-59.03-10, ТУ-2631 -001 -01963597-2010), 3,5-дибром-1-(1Д-диоксо-тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (ЛР 01963597-59.04-10, ТУ-2631-002-01963597-2010).

Представленные в работе методы синтеза новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, биологической и биоорганической химии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета, на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, лаборатории физической химии ИОХ УНЦ РАН г. Уфа.

Положения, выносимые на защиту.

1. Основные закономерности взаимодействия 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами и 2-хлорметилтиираном.

2. Новый способ аннелирования дигидротиазолыюго цикла к 1,2,4-триазолам, содержащим легко уходящие группы.

3. Новые методы синтеза производных 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола и 5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола.

4. Новые методы синтеза производных 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-, 1-(1,1-диоксотаетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, NH-незамещенных 1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

5. Спектральные характеристики и строение региоизомерных ¡,2,4-триазолов, а также производных тиетан-1,1-диоксида.

6. Результаты фармакологических испытаний, установленные закономерности взаимосвязи «структура - активность», а также выбор перспективных соединений для углубленных фармакологических испытаний.

7. Разработанные органические реактивы и их применение в синтезе биологически активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на Первой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), Третьем международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002 г.), XV, XVII Международных научно-технических конференциях «Реактив» (Уфа, 2002, 2004 гг.), XI Международной конференции и дискуссионном научном клубе IT + ME' 2003 «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2003 г.), IV, VI , VII, VIH Всероссийском научном семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2003, 2007, 2009, 2010гг.), IV Межрегиональной научно-практической конференции «Фармация XXI века» (Новосибирск, 2004), региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004, 2005 гг.), на Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005,2006), на VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), на Международной конференции по медицинской химии «Drug Discovery and Selection» (Lille, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), V Международной конференции «Chemistry of nitrogen containing heterocycles» (Kharcov, 2009 г.), Научно-практической конференции «Biologically active substances: Fundamental and applied Problems» (Novy Svet, 2009 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 61 публикации, из них: 2 патента на изобретение, 17 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК, 42 статьи и тезиса докладов в журналах, сборниках и материалах конференций различного уровня.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 425 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы, включающего 432 источника. Работа содержит 141 схему химических реакций, 74 таблицы, 35 рисунков, приложение.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и биологическая активность М(,С-замещенных 1,2,4-триазолов

(обзор)

Систематизированы и обобщены литературные данные по методам получения 1М,С-замещенных 1,2,4-триазолов реакциями образования 1,2,4-триа-зольного цикла; введения заместителей по атомам азота или углерода 1,2,4-триазольного цикла; синтезом из других гетероциклов, а также биологической активности Ы,С-замещенных 1,2,4-триазолов за последние 15 лет. Отмечено отсутствие работ по исследованию взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами и изучению их химических и биологических характеристик. Выявлена актуальность и перспективность поиска новых биологически активных соединений среди продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами.

2. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тнираиом

Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами могут протекать по М', К2 или Ы7 положениям триазольного кольца с образованием нескольких типов продуктов. Исследование реакций триазолов с тииранами затрудняет также процесс полимеризации, который сопровождает реакции тииранов с нуклеофильными реагентами.

Поэтому в качестве «модельного» тиирана для исследования взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами нами использован 8-бром-1,3-диметил-7-(тииран-2-илметил)-3,7-дигидро-1Я-пурин-2,б-дион (2.23), который при взаимодействии с нуклеофильными реагентами не образует полимерных продуктов, поскольку тиолят-анион эффективно стабилизируется внутримолекулярным замещением атома брома, что приводит к гетероциклизации в производные ди-гидротиазолопурина.

Установлено, что реакции «модельного» тиирана 2.23 с 1,2,4-триазолом, 3-моно- и 3,5-дизамещенными 1,2,4-триазолами в этаноле в присутствии калия гидроксида при нагревании 3-5 ч идут неизбирателыш по положениям М' и М2, за исключением 3-метилсульфонил-1Я-1,2,4-триазола 2.3, взаимодействующего региоспецифично по положению М'. В результате образуются смеси региоизо-мерных 1,3-диметил-7-(5-11-3-11'-1,2,4-триазол-1 -илметил)- (2.24 - 2.27, 2.29, 2.31, 2.33, 2.35, 2.37, 2.39) и 1,3-диметил-7-(3-К-5-Я/-1,2,4-триазол-1-илметил)-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-/1пурин-2,4(1Я,ЗЯ)-дионов (2.28, 2.30, 2.32, 2.34, 2.36, 2.38), соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С3 и С? триазольного цикла, с выходом 17 - 86% (схема 1).

При взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триазола 2.5 с тиираном 2.23 тиолят-анион в промежуточном продукте замещает атом брома в положении С* ксантина с образованием 7-[(3,5-дибром-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-1,3-диметил-6,7-дигидро[1,3]таазоло[2,3-у]г1урин-2,4(1//,ЗЯ)-диона (2.25) с выходом 77% (схема 1), а образования 8-бром-7-(2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триалол-5-илметил)-1,3-диметил-3,7-дигидро-1Я-пурин-2,6-диона (А) не наблюдается, что подтверждается данными ЯМР 'Н и 13С спектроскопии и встречным синтезом соединения 2.25 из тиирана на основе триазола 2.58 и 8-бром-1,3-диметилксантина. Образцы соединения 2.25, полученные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК-спектры полностью совпадают.

Установлено, что в случае симметричных 1,2,4-триазола 2.4, 3,5-дибром-1Я-1,2,4-триазола 2.5 и 4-амино-1,2,4-триазола образуется один продукт взаимодействия по положению 1^'(Т\'2) триазольного цикла. Для 3-алкокси- и 3-арилокси-5-бром-1,2,4-триазолов реакция преимущественно протекает по положению К2 триазольного цикла с образованием 7-(5-алкил(арил)окси-3-бром-1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диметил-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[2,3^]пурин-2,4(1Я,ЗЯ)-дионов, а для 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов - по положению триазольного цикла с образованием 7-(5-бром-3-амино-1,2,4-триазол-1 -ил)метил-1,3-диметил-6,7-дигидро[ 1,3]тиазоло[2,3-_/]пу рин-2,4( 1Я,-ЗЯ)-дионов. В случае 3-метилсульфанил- 1,2,4-триазола реакция протекает по положениям м' и К2 триазольного цикла. Продуктов взаимодействия по поло-

жению К'7 не обнаружено. Строение синтезированных соединений подтверждено данными ЯМР-спектроскопии и встречного синтеза.

Схема 1

я = 302сн3,р!'=н(2.3,2.26),

я = бснь и' = н (2.2,2.27,2 28),

й = пигеридин-1-ил, Я' = Вг (2.308, 2.29,2.30),

= ынсн2сбн5, ^ = вг (2.307, 2.31,2.32), я = 0с2н5, я' = вг (2.225, 2.33, 2.34), я = осэн7-изо, и' = вг (2.226,2.35, 2.36), я = освн3-3,4-(сн3)2 вг (2.230, 2.37,2.38).

В спектрах ЯМР 'Н 7-(1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазоло[2,3-/)пурин-2,4(1//,3//)-дионов (2.24 - 2.38) содержатся мульти-плеты протонов дигидротиазольного цикла в интервалах 4,4-4,8 (КСН2) и 4,8 -5,3 м.д. (ЭСН) и взаимодействующих с ними 7-СН2 протонов. В спектрах содержатся также сигналы метальных групп и протонов, подтверждающие строение заместителя у 7-СН2-группы. Например, наличие в спектре соединения 2.24 двух синглетов при 8,02 и 8,58 м.д., принадлежащих протонам триазольного цикла, свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и протекании реакции по положению К'(Ы2) триазольного цикла.

В спектрах ЯМР 'Н соединений 2.27, 2.28 синглет протона =СН триазольного цикла 5-метилсульфанилизомера 2.28 регистрируется на 0,7 м.д. в более сильнопольной области, чем аналогичный сигнал 3-метилсульфанилизомера 2.27, что согласуется с литературными данными.

Спектры ЯМР ,3С соединений 2.25, 2.28 также подтверждают образование системы дигидротиазолопурина.

Поскольку соединения 2.29, 2.30 не содержат протонов у триазольного цикла, то их отнесение к 3- и 5-пиперидинилизомерам затруднительно. Поэто-

му нами проведен встречный синтез 5-пиперидинилтриазола 2.30 реакцией триазола 2.25 с пиперидином при кипячении в бутаноле 5 ч (схема 1). Образцы соединения 2.30, синтезированные разными методами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а в их спектрах ЯМР 'Н наблюдается полное совпадение сигналов протонов.

На основании данных спектра ЯМР 'Н соединения 2.30 проведено отнесение синтезированных соединений к 3- и 5-аминоизомерам. Так, мультиплет протонов группы М(СН2)2 остатка пиперидина 3-пиперидинилизомера 2.29 регистрируется на 0,25 м.д. в более слабопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 5-пиперидинилизомера 2.30.

При взаимодействии «модельного» тиирана 2.23 с З-алкокси-5-бром-1,2,4-триазолами (2.225, 2.226) в реакционной смеси по данным ТСХ присутствуют два изомера, которые по данным ЯМР 'Н-спектроскопии отнесены к 3-алкокси- 2.33, 2.35 и 5-алкоксиизомерам 2.34, 2.36. Соотношение 3-алкокси - и 5-алкоксиизомеров, вычисленное по интегральным интенсивностям, составляет 1:3 и 4:5 соответственно.

В случае 5-бром-3-(3,4-диметилфенокси)-1//-1,2,4-триазола(2.230) образуется смесь 3-(3,4-диметилфенокси)- (2.37) и 5-(3,4-диметилфенокси)изомеров (2.38) в соотношении 1:3, что подтверждается данными ЯМР Н спектроскопии смеси соединений, где наблюдается удвоение сигналов протонов дигидротиазо-лопурина и протонов метальных групп фрагмента диметилфенола и пурина.

3. Реакции 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами.

Синтез 2-бром-5,6-дигидротиазоло[ЗД-6]-1,2,4-триазолов

Реакции монофункциональных тииранов с триазолами представляют интерес для синтеза новых биологически активных соединений.

Взаимодействие 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами может привести к смеси Ы'- и М2-(2-алкил-2-меркаптоэтил)замещенных 1,2,4-триазолов, 2,5-дизамещенных 5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазолов и продуктов полимеризации. Для подавления процесса полимеризации использованы 1,2,4-триазолы, в структуре которых содержатся легко уходящие группы в С3 и/или С' положениях: 3-метилсульфонил- 2.3, З-бензиламино-5-бром- 2.307, 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)- 2.308 и 3,5-дибром-1,2,4-триазолы 2.5.

В качестве монофункциональных тииранов, благодаря отсутствию в их структуре других алкилирующих групп, использованы: тииран, 2-метилтииран, алкоксиметилтиираны 2.16-2.18 и аминометилтиираны 2.19 - 2.21.

Реакции 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами проводят при нагревании эквимольных количеств реагентов в присутствии калия гидро-ксида в среде ДМФА. Установлено, что реакции 3-метилсульфонил- 2.3, 3-бензиламино-5-бром- 2.307 и 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазолов 2.308 с тиираном или метоксиметилтиираном 2.16 приводят к неразделяемой смеси полимерных продуктов. По-видимому, как и в случае «модельного» тиирана, реакция идет по положениям IV' и М2 триазольного цикла.

Мономерные продукты удалось выделить при взаимодействии монофункциональных тииранов с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом 2.5 в присутствии ка-

лия гидроксида. В случае низкокипящих тиирана и 2-метилтиирана реакции проводят при температуре 45-70°С. Производные 2-бром-5,6-дигидро-тиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола (2.40 - 2.47, схема 2) образуются с выходом 44 -69%.

Схема 2

гх

Вг N Вг

2.5

КОН, ДМФА

ДА49

ГГ1

ВГ

2.40-2.47

N-N

А ^

вг » д *

о о

2.55-2.57

К = Н (2.40, 2.55), СН3 (2.41, 2.57 ), СН2ОСН3 (2.42), СН2ОС2Н5 (2.43, 2.58). СН2ОСН2СН=СН2 (2.44), СН^(С2Н5)2 (2.45),

(2.46), СН2гОэ (2.47)

НзС1 1 п

СНз 2.51,2.52 К = Н (2.51, 2.53), СН3 (2.52, 2.54)

07?,

2.53, 2.54

Алкилирование 3,5-дибром-1,2,4-триазола монофункциональными тиира-нами по положению К^М2) триазольного кольца и образование 5-замещенных дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов подтверждается встречным синтезом 5-аминометилзамещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазолов 2.45 - 2.47 (раздел 4). Образцы соединений 2.45 - 2.47, синтезированные разными способами, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения, а их ИК-спектры полностью совпадают, что подтверждает раскрытие тииранового цикла согласно правилу Красуского. Образования продуктов алкилирования по положению Т^триазольного кольца не обнаружено.

Сигналы протонов дигидротиазольного цикла в спектрах ЯМР 'Н синтезированных соединений, чаще всего, имеют вид АВК-части АВКХУ-системы. Спектр ЯМР 'Н дигидротиазолотриазола 2.40 содержит сигналы протонов дигидротиазольного цикла: мультиплеты протонов БСНг и НСН2 групп регистрируются в интервалах 3,87-4,01 и 4,31-4,46 м.д.. Смещение сигнала протона ЙСН группы в область слабых полей на 0,5 м.д. в спектре ЯМР 'Н соединения 2.41, подтверждает раскрытие тииранового цикла согласно правилу Красуского и

образование 2-бром-5-метил-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола 2.41.

В спектрах ЯМР 'Н 5-алкоксиметильпых производных 2.42 - 2.44 мульти-плеты протонов NCH2 групп имеют вид двух АВ-подспектров и регистрируются в интервале 4,2-4,4 м.д., а мультиплет протона SCH группы регистрируется в интервале 4,5-4,7. м.д.. Спектр ЯМР 'Н 5-пиперидинометилдигидро-тиазолотриазола 2.46 содержит сигналы протонов NCH2 фуппы в виде двух дублетов дублетов с центрами при 4,21 и 4,35 м.д, и геминальной константой 10,8 Гц. Протоны 5-СН2 группы соединений 2.42-2.44, 2.46 являются магнитно эквивалентными и регистрируются в виде дублета с интенсивностью в 2Н при 2,70 м.д. и 3,7 м.д. соответствешю с вицинальной КССВ с SCH протоном 7,0 -7,7 Гц.

Сигналы углеродов дигидротиазольного цикла в спектрах ЯМР |3С также являются характерными. Сигнал углерода NCH2 группы соединений 2.40,2.41 и 2.46 регистрируется в интервале 47,2-54,3 м.д.. Сигнал углерода SCH группы зависит от заместителя в положении С5 и находится у соединения 2.40 при 33,21 м.д., у 5-метилдигидротиазолотриазола 2.41 сигнал смещен в область слабых полей на 13,5 м.д. и регистрируется при 46,76 м.д.. Сигнал углерода SCH группы 5-пиперидинилметилпроизводного 4.46 регистрируется при 50,11 м.д., что подтверждается снятием спектров в режиме модуляции спин-спинового взаимодействия ядер углерода с протонами.

Для удобства проведения фармакологических испытаний синтезированы водорастворимые гидрохлориды 5-аминометшп>ных производных 2.45 - 2.47 (2.48-2.50) с выходом 93-99%.

Окислением атома серы дигидротиазолотриазолов 2.40,2.41 и 2.43 перок-сидом водорода в среде ледяной уксусной кислоты получают ранее неизвестные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазол 4,4-диоксиды (2.55-2.57) с выходом 66-70% (схема 2), структура которых подтверждена данными ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии.

Необходимо отметить, что реакции 2-хлорбензимидазола и 8-бром-1,3-диметилксантина с тиираном и 2-метилтиираном изучены недостаточно. Взаимодействие проводят при нагревании эквимольных количеств реагентов в присутствии калия гидроксида в среде ДМФА. 2,3-Дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолы (2.53, 2.54) и 1,3-диметил-6,7-дигидротиазоло[2,3-/]пурин-2,4(1#,3#)-дионы (2.51,2.52) образуются с выходом 21-59% (схема 2).

Спектры ЯМР *Н соединений 2.51 -2.54 также содержат характерные сигналы дигидротиазольного цикла. Характеристики соединений 2.51, 2.53 соответствуют литературным данным.

4. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном

2-Хлорметилтииран относится к реагентам, содержащим два реакционных электрофильных центра. Известно, что строение продуктов реакций 2-хлорметилтиирана, в первую очередь, определяется 1|уклеофильностью реагентов и природой применяемого растворителя. Например, ксантины и бензимида-золы реагируют с 2-хлорметилтиираном в полярном апротонном растворителе -ДМФА с образованием тииранов и продуктов их дальнейших превращений, а в

протонном растворителе - воде - с образованием продуктов тииран-тиетановой перегруппировки.

С учетом вышеизложенного нами изучено взаимодействие 1,2,4-триазолов, содержащих легко уходящие группы, с 2-хлорметилтиираном (2.22) в апротонных средах, не обладающих способностью к специфической сольватации анионов, при различных мольных соотношениях реагирующих веществ и использовании различных оснований. Установлено, что оптимальными условиями взаимодействия являются кипячение реагентов в среде ацетона в присутствии эквимольного количества калия карбоната в течение 3 ч (схема 3).

Схема 3

СГ

гх

Вг

2.5,2.225,2.308

С1

2.22 Э

ДА

N-N

В Г

Г?

П .

N Вг 2.58, 2.60,2.64

вЛА 5

2.61,2.65

гх

Исходный продукт

2.59,2.62, 2.66 2.63,2.67

Р?= Вг (2.5, 2.58,2.59), ОС2Н5 (2.225, 2.60-2.63), пиперидин-1-ил (2.308, 2.64-2.67).

Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола 2.5 с эквимольным количеством тиирана 2.22 приводит к образованию 2-бром-5-[(3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола (2.59) с выходом 71%. Увеличение избытка тиирана 2.22 до 5-кратного приводит к образованию смеси соединения 2.59 и промежуточного 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола (2.58) с выходом 26 и 29% соответственно, которые выделяют колоночной хроматографией.

Спектр ЯМР 'Н тиирана 2.58 содержит мультиплеты тииранилметильного остатка, протоны которого можно охарактеризовать как АВКХУ-систему. Протоны БСНг группы тииранового цикла регистрируются в виде двух АВ-подспектров с геминальной константой 1,4 Гц. Химические сдвиги равны 2,20 и 2,31 м.д., вицинальные константы 5,1 и 6,1 Гц соответственно. Мультиплет БСН протона находится в интервале 2,93-3,03 м.д.. Протоны ЫСН2 группы регистрируются в виде двух дублетов дублетов с геминальной КССВ 14,4 Гц. Химические сдвиги равны 3,76 и 4,23 м.д., вицинальные константы 7,5 и 5,0 Гц соответственно.

В спектре ЯМР 13С соединения 2.58 сигналы углеродов триазольного остатка регистрируются при 129,32 и 140,82 м.д., что свидетельствует об их маг-

нитной неэквивалентности и образовании продукта алкилирования по положению КУ(К2) триазольного цикла. Образования продуктов взаимодействия по положению К7 триазольного цикла не обнаружено.

Спектр ЯМР 'Н соединения 2.59 содержит мультиплеты протонов дигид-ротиазольного цикла и 5-СН2 группы. Наличие двух триазольных колец подтверждается четырьмя сигналами атомов углерода в слабополыюй области: 130,81 м.д., 141,52 м.д., 143,40 м.д., 157,50 м.д. в спектре ЯМР 13С соединения 2.59, что свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и образовании продукта алкилирования по положению Ы'(М2) триазольного цикла.

Реакции несимметричных 5-бром-3-11-1,2,4-триазолов 2.225, 2.308 с 1-5-кратным мольным избытком 2-хлорметилтиирана 2.22 приводят к образованию 5(3)-бром-1-(тииран-2-илметил)-3(5)-11-1,2,4-триазолов (2.60, 2.61, 2.64, 2.65) и 5-[(5(3)-бром-3(5)-К-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-К-5,6-дигидротиазоло[3,2-¿]-1,2,4-триазолов (2.62, 2.63, 2.66, 2.67), которые выделяют колоночной хроматографией с выходом 9 - 62% (схема 3).

Используя данные ЯМР 'Н-спектроскопии, установлено, что взаимодействие 5-бром-3-этокси-1,2,4-триазола 2.225 с 5-кратным мольным избытком тиирана 2.22 приводит к образованию смеси 5-бром-З-этокси- 2.60 и З-бром-5-этокси-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов 2.61 в соотношении 2:3 с суммарным выходом 62%, а также 5-[{3-бром-5-этокси-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-этокси-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола 2.63 с выходом 16%. Использование эквимольного количества тиирана 2.22 приводит к образованию смеси тииранов 2.60, 2.61 и дигидротиазолотриазолов 2.62 и 2.63 (по данным ЯМР 'Н спектра).

Реакция 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазола 2.308 с 3-кратным мольным избытком тиирана 2.22 также приводит к образованию смеси соединений: 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)- (2.64) и 3-бром-5-(пиперидин-1-ил)-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов (2.65) в соотношении 4:5 (по данным ЯМР'Н спектра) с суммарным выходом 31%, а также 5-[(5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)метил]- (2.66) и 5-[(3-бром-5-(пиперидин-1-ил)-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-(пиперидин-1-ил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов (2.67) в соотношении 13:3 (по данным ЯМР 'Н спектра) с суммарным выходом 10%. При использовании эквимольного количества тиирана 2.22 получают дигидротиазолотриазол 2.66 с выходом 16%.

Синтезированный 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазол 2.58 содержит в своей структуре легко уходящие группы, что позволяет использовать его для изучения реакций тииранов с азолами, аминами и другими нуклео-фильными реагентами.

Установлено, что реакции тиирана на основе триазола 2.58 с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом, 8-бром-1,3-диметилксантином, 1,3-диметилксантином, 2-хлор-бензимидазолом не приводят к полимерным продуктам (схема 4). В результате взаимодействия с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом, 1,3-диметилксантином и 2-хлор-бензимидазолом образуются соответственно 2-бром-5-(азолилметил)-5,6-дигид-ротиазоло[3,2-£>]-1,2,4-триазолы 2.59, 2.68,2.69 с выходом до 94%. Образцы соединения 2.59, полученные разными способами, не дают депрессии тсмперату-

ры плавления пробы смешения, а их ИК-спектры полностью совпадают.

N-N

вЛЛ*5-

2.58

-ш

¿А. И:-

Вг' ^Вг Д ]

Вг N а —N

2.59

—N-N

Вг-АмАВг

-N4

о%Амлвг 9

СНз н3СЫ -N

У^Ч

0 N N 5 —N-К

СНз 7 Г

Я 2.25 Вг М ВГ

СНз й-1-1 Я

-ЛнсН,

м ён 0 мн СНз

N^01 м-

в Ам^Ч" г

Однако при взаимодействии модельного тиирана на основе триазола 2.58 с 8-бром-1,3-диметилксантином тиолят-анион в промежуточном продукте замещает атом брома в положении С5 ксантина с образованием дигидротиазоло-пурина 2.25, который не дает депрессии температуры плавления пробы смешения соединением 2.25, синтезированным реакцией модельного тиирана на основе ксантина 2.23 с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом, а их ИК-спектры полностью совпадают. Результат данных реакций подтверждает механизм взаимодействия тииранов на основе ксантина и триазола с нуклеофилами, который включает первоначальное образование тиолят-анионов и последующую гетероциклиза-цию в дигидротиазолоазолы, направление которой зависит от относительной скорости замещения легко уходящей группы азолов.

Тииран на основе триазола 2.58 изучен нами в реакциях с первичными и вторичными алифатическими аминами, а также с первичными ароматическими аминами (схема 5).

Реакции соединения 2.58 проводят с 3-х кратным мольным избытком алифатических аминов при кипячении в этаноле 3 ч. В случае легколетучего ди-этиламина реакцию проводят в автоклаве при 100 °С. 5-Аминометил-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолы (2.45 - 2.47, 2.70 - 2.74) образуются с выходом 18-98 % (схема 5). Полимерные продукты в ре-

зультате реакций не выделены, что свидетельствует об эффективной стабилизации тиолят-аниона, образующегося при раскрытии тииранового цикла, внутримолекулярной гетероциклизацией в производные дигидротиазолотриазола.

Схема 5

пГУ XXI /

NRR1 = NN064,, (2.70), МНСН2С6Н5 (2.71), М(С2Н5)2 (2.45), М(С4Н9)2 (2.72), Н^) (2.46), (2.73), М^Л) (2.47),

NHC6H5 (2.75), ИНС6Н4(СООС2Н5)-4 (2.76).

Образцы соединений 2.45 - 2.47, синтезированные реакцией соединения 2.58 с диэтиламином, пиперидином и морфолином, не дают депрессии температуры плавления пробы смешения с образцами синтезированными реакциями

3.5-дибром-1,2,4-триазола с диэтиламино-, приперидин-1-ил- или морфолин-4-штметилтииранами 2.19 - 2.21, а их ИК-спектры полностью совпадают. Спектры ЯМР 'н соединения 2.46, полученного разными способами, также полностью совпадают.

Исследование взаимодействия тиирана на основе триазола 2.58 с ароматическими аминами показало, что в условиях аналогичных реакциям с алифатическими аминами реакция идет медленно - около 7,5 ч. Проведение реакции в ДМФА приводит к сокращению времени реакции до 2 ч. 5-(Ариламино)метил-2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-£]-1,2,4-триазолы (2.75, 2.76) образуются с выходом 37 - 74%.

Изучены также реакции тиирана на основе триазола 2.58 с фенолом, его ди-, тризамещенными производными и тиофеиолом (схема 6). Реакции проводят при кипячении реагентов в среде этанола или н-бутанола в присутствии калия гидроксида. 5-Арилоксиметил- (2.77 - 2.80) и 5-фенилсульфанил-2-бром-

5.6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолы (2.81) выделяются с выходом 17 -92%.

Спектры ЯМР 'Н, а также ИК-спектры синтезированных соединений подтверждают образование конденсированной системы дигидротиазолотриазола с заместителем в положении С3.

Вг N Вг

АгОН

КОН

Вг

О—Аг

2.58

2.77-2.80

РИЭН, КОН

N-N-)

•э—РШ

2.81

Аг = СВН5 (2.77), СбНз(С1)2-2,4 (2.78), СбН3(Вг)2-2,4 (2.79), С6Н2(С1)з-2,4,6 (2.80),

Нами впервые исследовано взаимодействие 1,2,4-триазолов с 2-хлор-метилтиираном в водной среде. Установлено, что оптимальными условиями ал-килирования 1,2,4-триазола, 3,5-дибром-1,2,4-триазола, 3-алкокси-, 3-арилокси-и 3-аминозамещенных 5-бром- 1,2,4-триазолов являются проведение реакции с эквимольным количеством 2-хлорметилтиирана 2.22 в водной среде в присутствии щелочи при температуре 55-60°С. В результате тииран-тиетановой перегруппировки образуются региоизомерные Ы-(тиетан-З-ил)-1,2,4-триазолы, соотношение которых зависит от природы заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла (схема 7).

В результате реакций 1,2,4-триазола, 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлор-метилтиираном образуются соответственно 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.83) и смесь региоизомерных 1-(тиетан-3-ил)- (2.84) и 4-(тиетан-3-ил)-3,5-дибром-1,2,4-триазолов (2.85) с выходом до 48%. Соотношение 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)- 2.84 и 3,5-дибром-4-(тиетан-3-ил)изомеров 2.85 по данным ЯМР 'Н-спекгроскопии смеси составляет примерно 6:1. 1-Тиетанилизомер 2.84 выделяют кристаллизацией из этанола, а 4-тиетанилизомер 2.85 - колоночной хроматографией на силикагеле.

Спектры ЯМР 'Н 1-тиетанилтриазолов 2.83, 2.84 подтверждают образование тиетанового цикла: мультиплеты в интервалах 3,2-3,5 и 3,8 - 4,2 м.д. с интенсивностью в 2Н каждый принадлежат протонам двух 3(С11)2 групп тиетанового цикла, а мультиплет в интервале 5,0 - 5,8 м.д. принадлежит протону ЫСН группы. В спектре ЯМР *Н 4-тиетанилтриазола 2.85 наблюдается слабопольное смещение сигналов протонов одной 8(СН)2 группы (0,25 м.д.) и ЫСН группы (0,1 м.д.) тиетанового цикла. Наличие в спектре соединения 2.83 двух синглетов при 7,95 и 8,11 м.д., принадлежащих протонам триазольного цикла, свидетельствует об их магнитной неэквивалентности и протекании реакции по положению ы' (Ы2) триазольного цикла.

Спектры ЯМР 13С соединений 2.84, 2.85 содержат сигналы атомов углерода тиетанового цикла с химическими сдвигами около 33,5 м.д. [8(СН2)2] и 54,4 (КСН) м.д.. Наличие двух сигналов атомов углерода триазольного кольца при 127,61 м.д. (С5) и 140,46 м.д. (С5) в спектре ЯМР 13С соединения 2.84 подтверждает их магнитную неэквивалентность и отнесение данного соединения к

1 -тиетанилизомеру. В спектре ЯМР ,3С 4-тистанилизомера 2.85 сигналы атомов углерода триазола являются магнитноэквивалентными и регистрируются при 129,39 м.д..

Схема 7

С1

N-ЫН

АЛ-

2.22

КОН, Н20

2.4,2.5, 2.6, 2.225, 2.226, 2.228, 2.230, 2.307-2.310

2.83, 2.84, 2.86, 2.89,2.92, 2.94, 2.96, 2.98, 2100

гх

2.87, 2.90, 2.93, 295, 2.97, 2.99, 2.101, 2.102

Х"Х

2.85, 2.88, 2.91

13 = И* = Н (2.4, 2.83), Р? = Р! = Вг (25, 284,2.85),

14 = ОС2Н5, И' = Вг (2.225, 2.86 - 2.88), Г? = ОС3Н7-изо, & = Вг (2.226,2.89, 2.90, 2.91), И = ОС6Н5 И' = Вг (2.228, 2.92, 2.93), Р? = ОС6Н3-3,4-(СН3)21 К' = Вг (2.230, 2.94, 295),

И = МНСН2СбН5| И' = Вг (2.307,2.96, 2.97), Я = пиперидин-1-ип, Н1 = Вг (2.308, 2.98, 299), = морфолин-4-ип, ^=Вг (2.309, 2.100, 2.101), = азепан-1-ил, н' = Вг (2310, 2.102).

Взаимодействие З-алкокси-5-бром-1,2,4-триазолов 2.225, 2.226 с 2-хлор-мегилтиираном 2.22 приводит к образованию смеси 3-алкокси-5-бром-1-(тиетан-3-ил)- (2.86, 2.89), 5-алкокси-3-бром-1-(тиетан-3-ил)- (2.87, 2.90) и 5-алкокси-3-бром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов (2.88, 2.91) в соотношении 7(8) :8:1 (по данным ЯМР 'Н спектра) с суммарным выходом 23-41%.

В спектрах ЯМР 'Н смесей соединений 2.86 - 2.88 и 2.89-2.91 наблюдаются сигналы протонов, соответствующие З-алкокси-1-тиетанил-, 5-алкокси-1-тиетанил- и 5-алкокси-4-тиетанилизомерам. Отнесение сигналов проводилось на основании спектральных данных соответствующих региоизомеров, полученных реакциями нуклеофильного замещения атома брома. Например, квартет протонов ОСН2 группы 1-тиетанил-З-этоксиизомера 2.86 регистрируется на 0,13 м.д. в более сильнопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 1-тиетанил-5-этоксиизомера 2.87 и на 0,26 м.д. в более сильнопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 4-тиетанил-5-этоксиизомера 2.88.

Взаимодействие 3-арилокси-5-бром-1Я-1,2,4-триазолов 2.228, 2.230 с 2-хлорметилтиираном 2.22 приводит к образованию З-арилокси-5-бром- (2.92, 2.94) и 5-арилокси-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов (2.93, 2.95) с сум-

марным выходом 39 - 59%, что подтверждается снятием спектров ЯМР 1Н смесей, в которых наблюдается удвоение всех сигналов протонов тиетанового цикла.

При взаимодействии 3-аминозамещенных 5-бром-1Я-1,2,4-триазолов 2.307 - 2.310 с 2-хлорметилтиираном 2.22 образуются продукты алкилирования по положениям N' и N2 триазольного цикла с преобладанием 3-амино-замещенных 5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов (2.96, 2.98, 2.100), за исключением 3-(азепан-1-ил)-5-бром-1,2,4-триазола, где выделен только 5-(азе-пан-1-ил)-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.102) с выходом 44%.

В спектрах ЯМР 'Н смесей региоизомеров 2.96 - 2.101 наблюдается удвоение сигналов протонов тиетанового цикла и фрагментов аминов. Сигналы протонов NCH группы тиетанового цикла 3-аминоизомеров наблюдаются на 0,2-0,3 м.д. в более слабопольной области по сравнению с аналогичными сигналами 5-аминоизомеров.

5. Реакции 3,5-дибром-]Ч-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофильными реагентами. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(тнетан-3-ил)-1,2,4-гриазолов

Интерес вызывает исследование реакционной способности 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)- и 3,5-дибром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, которые представляют собой бифункциональные соединения, способные реагировать как по тие-тановому циклу, так и подвергаться нуклеофильному замещению атомов брома.

Установлено, что реакции 3,5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.84 с эквимольным количеством алкоголятов натрия в среде соответствующего безводного спирта приводят к нуклеофильному замещению атома брома по положению С5 тиетанилтриазола 2.84 с образованием 5-алкокси-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов (2.87,2.90,2.103-2.105) с выходом 51-87% (схема 8).

Схема 8

N-N

вАы^Вг

2.84

N-N-

AlkONa | Т

B' N OAlk 2.87, 2.90, 2.103 - 2.105

АгОН, КОН

н-ВиОН ^

Вг^гГ "ОАг 2.93,2.95,2.106-2.109

А1к= С2Н5 (2.87), н-С3Н7 (2.103), озо-С3Н7 (2.90), н-С4Н9 (2.104), изо-С4Н9 (2.105); Аг = С6Н5 (2.93), С6Н4-4-СН3 (2.106), С6Нз-3,4-(СНз)2 (2.95),

С6Нз-2-(изо-СзН7), 5-СНз (2.107), С3Н5-2,4-(С1)2 (2.108), нафтол-1 (2.109)

В результате реакций триазола 2.84 с эквимольным количеством фенолов в присутствии калия гидроксида в н-бутаноле тиетановый цикл также сохраняется, и образуются 5-арилокси-3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы (2.93,2.95,

2.106 - 2.109) с выходами 40 - 93% (схема 8).

Реакция 3,5-дибром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.85 с 2,5-кратным мольным избытком этилата натрия приводит к замещению только одного атома брома на остаток спирта, и образуется 3-бром-4-(тиетан-3-ил)-5-этокси-1,2,4-триазол (2.88) с выходом 17%. Попытки получения 3-бром-4-(тиетан-3-ил)-5-фенилокси-1,2,4-триазола не привели к успеху.

Спектры ЯМР !Н, 13С и ИК синтезированных соединений подтверждают сохранение тиетанового цикла и замещение атома брома по положению С. Например, в спектре ЯМР 13 С соединения 2.87 содержатся сигналы атомов углерода тиетанового цикла и сигналы атомов углерода этоксигруппы. Смещение сигнала атома углерода С3 триазольного цикла в область слабых полей на 29,6 м.д. по сравнению с аналогичным сигналом 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.84 согласуется с литературными данными, и подтверждает замещение атома брома в положении С5 триазольного цикла.

Реакции триазола 2.84 с эквимольным количеством этил- и фенилмеркап-танов проводят в присутствии калия гидроксида при кипячении 1-2 ч в этаноле или н-бутаноле соответственно (схема 9). 5-Этилсульфанил- (2.110) и 5-фенилсульфанил-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.112) образуются с выходом 69 и 94%.

Проведение реакции с избытком тиогликолевой кислоты приводит к образованию 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (2.111) с выходом 51%. Взаимодействием кислоты 2.111 с 1,3-кратным мольным избытком оснований получены соли (2.113 -2.122, схема 9). Эфиры 2.123 - 2.125 получают при кипячении кислоты 2.111 в среде низших спиртов в присутствии концентрированной серной кислоты с выходом 81-93% (схема 9).

Разработаны методы синтеза гидразида и илиденгидразидов 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты. Взаимодействием этилового эфира 2.124 с 3-кратным мольным избытком гидразингидрата получают гидразид 2-[3 -бром-1 -(тиетан-3 -ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]-уксусной кислоты (2.126) с выходом 80% (схема 9). Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-, ЯМР 'Н-спектрами.

В ЯМР 'Н-спектре гидразида 2.126 проявляется явление £-изомерии вокруг гидразидной С-К связи. В спектре наблюдается удвоенный набор сигналов протонов СНгСО-группы фрагмента тиогликолевой кислоты и гидразина. Преобладающим является 2-изомер, содержание которого приблизительно составляет 90%. При замене растворителя ДМСО-с)6 на СОС13 гидразид 2.126 существует в растворе в одной стереоизомерной форме, которая по значению химического сдвига протонов группы СЛЬСО (3,81 м.д.) может быть отнесена к изомеру.

Реакциями гидразида 2.126 с замещенными бензальдегидами и ацетофе-нонами получают арилметилиденгидразиды 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (2.127-2.135, схема 9) с выходом 29 -95%.

N-N Э КОН N-N в

■^Ы^Вг В^Ы^В-Н

Вг'

Вг

2.123-2.125

2.113-2.122

Вг

ННЫНг

Аг

2.12В

2.127-2.135

И = С2Н5 (2.110), СНгСООН (2.111), С6Н5 (2.112)

В* = К* (2.113), №'(2.114), Н3М*С(СН20Н)3 (2.115), Н3М+СН2С6Н5 (2.116), Н-^СНгСНгОН (2.117), Нз^СбН,, (2.118), Н^ЧС^Н.^ (2.119), *Г~\

Н2^_О (2.120), нд_нН2М\), Н21Г(СН2СН20Н)2 (2.122),

(*' = СН3 (2.123), СгНб (2.124),шо-С3Н7 (2.125), Р!'= Н (2.127-2.130), СН3 (2.131-2.135),

Аг = С6Н4-2-ОН (2.127), С6Нз-2-ОН, 5-Вг (2.128), С6Н3-4-ОН, 3-ОСН3 (2.129), С6Н4-4-М(СН3)2 (2.130), СеН4-4-Вг (2.131), С6Н„-4-М02 (2.132), СбН4-4-Ж2 (2.133), СбН4-4-ОН (2.134), СбН3-2-ОН, 5-ОН (2.135)

Синтезированные арилметилиденгидразиды 2.127-2.135 могут существовать в виде геометрических Z,¿/-изомеров относительно двойной связи С=И и 2 £-изомеров за счет поворотной изомерии относительно связи С-К В ЯМР 'Н спектрах арилметилиденгидразидов 2.130, 2.135 наблюдается удвоение сигналов протонов СН2СО-, 1Ч=СН-, ЫН-групп, что, по-видимому, обусловлено заторможенным вращением вокруг С-И связи. Содержание изомеров приближенно равно 60% (£): 40% (2) для соединения 2.130 и 10% (Е): 90% (2) для соединения 2.135.

С целью изучения взаимосвязи «структура - активность» в ряду производных тиетанилазолилсульфанилуксусных кислот нами были синтезированы соли, эфиры, гидразиды и арилметилиденгидразиды 2-[1-(тиетан-3-ил)бенз-имидазолил-2-сульфанил]уксусной кислоты (схема 10).

~1\Г зсн2сосг В"

2.136-2.139

ЗСН2СООС2Н5

2140

■Р

ЭСН2СЧ

мнкн2

-г*

N ЭСНгС,

N1^

2.143-2.147

Аг

8*= Н3КГС(СН20Н)3 (2.136). НзЫ^СНзСНгОН (2.137),

НзМХНгСНгСНгСНгОН (2.136). НМ*(СН3)2СН2СН2ОН (2.139),

Н (2.144-2.146), СН3 (2.143, 2.147), Аг= СбН4^-ОИ (2.143), С6Н4-4-И(СНэ)г (2.144), С6Н3-2-ОН, 5-Вг (2.145), С6Нз.4-ОН, 3-ОСНз (2.146), СбНз-2-ОН, 5-ОН (2.147)

Реакции триазола 2.84 с 3-5-кратным мольным избытком первичных и вторичных алифатических аминов проводят при кипячении в н-бутаноле в течение 3-10 ч. 5-Аминозамещенные 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.97, 2.99,2.101, 2.102,2.148 - 2.152) образуются с выходом 25-98% (схема 11).

Схема 11

N-Ы"

N-N N-N

.ЛАсу-ЧА-

2.97, 2.99, 2.101.2.102, 2.148-2.151

Вг-^гАЦ

ЖЖ2

ААХ

Вг N ЖМ

я"

ч.

2.153

2.154-2.163

МНСН2С6Н5 (2.97), пиперидж-1-ил (2.99). мофолин-4-ил (2.101), азепан-1-ил (2.102), ИНСН2СН2ОН (2.148). 1Ч(СН2СН2ОН)2{2.149), Г/НСвН,, (2.150), пилеразин-1-ил (2.151), Я" = Н (2.154 - 2.158), СН3 (2.159 - 2.163),

Аг = СбН4-2-ОН (2.154), С6Н4-4-Ы(СН3)2 (2.155), СбНг2-ОН, 5-Вг (2.156), С(С1)=СН-С6Н4-4-МЭ2 (2.157), СбН^-ОН, 3-ОСН3 (2.158), С6Н4-4-МН2 (2.159), С8Н«Ч-С1 (2.160), СеН,-4-М02 (2.161), СбН4-4-ОН (2.162), С6Нг2-ОН, 5-ОН (2.163).

В спектрах ЯМР 'Н 5-аминопроизводных 2.97, 2.99,2.101 содержатся характерные сигналы протонов тиетанового цикла и фрагментов соответствующих аминов. Сохранение симметричного тиетанового цикла подтверждается также спектром ЯМР 13С 5-пиперидинилзамещенного 2.99, в котором содержатся два сигнала с химическими сдвигами 34,18 и 52,75 м.д., принадлежащие атомам углерода 8(СН2)2- и КСН-групп. Смещение сигнала атома углерода С5 триазольного цикла в область слабых полей на 18,7 м.д. по сравнению с анало-

гичным сигналом тиетанилтриазола 2.84 подтверждает замещение атома брома в положении С5 триазольного цикла.

В продолжение изучения химических свойств триазола 2.84 нами исследовано его взаимодействие с гидразингидратом. Установлено, что при кипячении соединения 2.84 с 5-кратным мольным избытком гидразингидрата в м-бутаноле в течение 1 ч образуется 3-бром-5-гидразино-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.153) с выходом 75% (схема 11). При взаимодействии 5-гидразинотриазола 2.153 с 1,1-кратным мольным избытком ароматических карбонильных соединений получают его арилметилиденпроизводные (2.154 -2.163) с выходом 43 -94% (схема 11).

Строение синтезированных 5-гидразино- и 5-арилметилиденгидрази-нотриазолов подтверждено ИК-, ЯМР 'Н-, 13С- и масс-спектрами. Наличие только одного набора сигналов остатка карбонильного соединения в ЯМР 1Н- и 13С-спектрах арилметилиденгидразинотриазолов, нерасщепленность синглета NH-группы свидетельствуют о присутствии только одного стерически более выгодного £-изомера.

С целью изучения взаимосвязи «структура - активность» в ряду синтезированных 5-арилметилиденгидразинотиетанилазолов нами были синтезированы 2-арилметилиденгидразины 1-(тиетан-3-ил)бензимидазола (схема 12), среди которых найдены биологически активные соединения.

Схема 12

Осх^ ^

^/^N NHNH2* HCl 2.164

R = H(2.165 - 2.167), CH3 (2.168),

Ar = C6H4-4-N(CH3)2(2.165), СбН3-2-ОН, 5-Br(2.166), СеНз-4-ОН, 3-OCH3 (2.167), C5H4-4-N02 (2.168).

6. Синтез и свойства 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-

триазолов

Исследование реакционной способности 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-

1,2,4-триазола 2.84 показало, что тиетановый цикл устойчив к действию 0-, S- и N-нуклеофилов. Увеличение степени окисления атома серы тиетанового цикла

приводит к повышению электрофильных свойств последнего и, следовательно,

к уменьшению его устойчивости к действию нуклеофилов.

Нами исследованы реакции окисления 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-три-азолов, содержащих в положении CJ бром, апкокси-, фенокси-, этилсульфанил-и фенилсульфанильные группы, а также фрагмент пиперидина. В качестве окислителя использовался пероксид водорода в среде ледяной уксусной кислоты.

Установлено, что оптимальными условиями окисления тиетанилтриазо-лов 2.84, 2.85, 2.87, 2.93, 2.95, 2.99, 2.103, 2.104 2.106 - 2.109 являются проведе-

ние!

2.165-2.168

ние реакции при комнатной температуре в среде ледяной уксусной кислоты с 2-кратным мольным избытком 37% раствора пероксида водорода (схема 13). Для окисления 5-этилсульфанил- и 5-фенилсульфанил-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов 2.110 и 2.112 используют 4-кратный мольный избыток пероксида водорода. 5-Замещенные 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.169, 2.171-2.182) и 3,5-дибром-4-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.170) образуются с выходом 19-82% (схема 13).

Схема 13

jrr^-Jfe- XX^S=0

Вг^м R СН3СООН Br^N R

2.84, 2.87, 2.93,2.95, 2.169, 2.171-2.182

2.99, 2.103,2104, 2.106-2.110, 2.112

R = Br (2.84, 2.169), OC2H5 (2.87, 2.171), н-OC3H7 (2.103, 2.172), н-ОС4Н9 (2104, 2.173), OC6H5 (2.93, 2.174), OC6H4-4-CH3 (2.106, 2.175), ОС6Н3-3,4-(СНз)2 (2.95, 2.176), ОС6Нз-2-(шоСзН7)-5-СНз (2.107, 2.177), ОС6Нз-2,4-(С1)2 (2.108, 2.178), нафтил-1-окси (2.109, 2.179), пиперидин-1-ил (2.99, 2.180), SC2H5 (2.110), SCeH5 (2.112), S(0)C2H5 (2.181), S(0)C6H5 ( 2.182)

Окисление тиетанового цикла до тиетан-1-оксидного с образованием цис-и транс-томераъ подтверждается данными ЯМР-спектроскопии. В ЯМР 'Н спектрах соединений 2.169 - 2.172, 2.174, 2.176, 2.180 сигналы протонов тиетан-1-оксидного цикла удвоены. Сигналы протонов NCH- и одной S(CH2)-группы z/uc-тиетан-1 -оксидного цикла смещены в область слабых полей в среднем на 0,38 и 0,29 м.д., а второй S(CH2)-rpynnbi- в область сильных полей на 0,12 м.д. относительно сигналов аналогичных групп тиетанового цикла. Для транс-юомеров оксотиетанилтриазолов характерно смещение сигналов протонов двух S(CH2)-rpynn в область слабых полей на 0,63 и 0,08 м.д., a NCH-группы - в область сильных полей на 0,86 м.д. относительно сигналов соответствующих протонов тиетанового цикла. В ряду 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов преобладающим является г/ис-изомер.

Образование тиетан-1-оксидного подтверждается также ЯМР ЬС-спектром соединения 2.169, в котором сигналы атомов углерода S(CH2)2 группы смещены в область слабых полей по сравнению с неокисленным тиетано-вым циклом и регистрируются при 56,56 м.д. (г/ис-) и 58,98 м.д. (транс-). Кроме того, г/ис-расположение связей S-0 и N-CH сдвигает сигнал атома углерода NCH-группы г/ис-изомера в область слабых полей на 8 м.д. (51,16 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом углеродного атома транс-изомера (43,07 м.д.).

Продолжая изучение химических свойств продуктов тииран-тиетановой перегруппировки, нами исследованы реакции 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.169 со спиртами, тиогликолевой кислотой и аминами. Установлено, что реакции соединения 2.169 с апкоголятами натрия приводят к осмолению реакционной смеси и образованию продуктов, которые не удалось идентифицировать.

В результате реакции триазола 2.169 с тиогликолевой кислотой при кипячении в этаноле в присутствии калия гидроксида получают 2-[3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусную кислоту, которая хорошо растворима в воде и выделена в виде калиевой (2.183) и натриевой солей (2.184) с выходом 69 и. 60% (схема 14). При нагревании соли 2.183 в среде этанола в присутствии концентрированной серной кислоты получают этиловый эфир (2.185) с выходом 60% (схема 14).

Схема 14

N-ы—

ВАД

N Вг 2.169

5=0

НЗСН2СООН МОН Вг

С^ОН, Н2304

:э=о

N ЗСН2СООМ

2.183, 2.184

Вг

N-N-^ ,3==0

А.ДГ47

2.185

5СН2СООС2Н3

М = К (2.183), Ыа (2.184)

Реакции триазола 2.169 с избытком первичных и вторичных алифатических аминов проводят в и-бутаноле (схема 15).

Схема 15

АХ"7

:$=о

ВГ N

2.180, 2.186-2.191

Э=0

Я" Аг'

ЫНИНг

3 N-И—

■ЛА

2.193

N ЫНЫ 2.194-2.200

3=0 'Аг

= МНСН2С6Н5 (2.186), пиперидин-1-ил (2.180), морфолин-4-ил (2.187), азепан-1-ил (2.188), МНСН2СН2ОН (2.189), ЫНС6Н,, (2.190), пипераэин-1-ил (2.191), Н" = Н(2.154 -2.158), СН3 (2159 - 2.163),

Аг = С6Н4-2-ОН (2.194), С6Нг2-ОН, 5-Бг (2.195), С6Н4-4-М(СН3)2 (2.196), СвН4-4-МН2 (2.197), С6Н4-4-С1 (2.198), С6Н4Ц-ОН (2.199), СбНН-ЫОг (2.200),

В результате нуклеофильного замещения атома брома в положении С5

триазольного цикла образуются 5-аминозамещенные 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.180, 2.186 -2.192) с выходом 36-92%, и сохраняется тие-тан-1-оксидный цикл (схема 15). Соединение 2.180, синтезированное реакцией оксотиетанилтриазола 2.169 с пиперидином идентично образцу, полученному окислением 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-5-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазола2.99.

Реакцией оксотиетанилтриазола 2.169 с гидразингидратом получают 3-бром-5-гидразино-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.193) с выходом 41 % (схема 15). 5-А рилметилиденгвдразино-3-бром-1 - (1 -оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.194 - 2.200) образуются при взаимодействии гидразина 2.193 с ароматическими альдегидами и кетонами с выходом 68-100 % (схема 15).

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК, ЯМР !Н-, |3С-и масс-спектрами. В спектрах ЯМР 'Н 5-аминопроизводных 2.180, 2.186 наблюдаются характерные сигналы протонов цис- и транс-изомеров тиетан-1-оксидного цикла и фрагментов соответствующих аминов. Преобладающим является г/мс-изомер.

Спектры ЯМР *Н и 13С 5-арилметилиденгидразинов 3-бром-1-(1-оксо-тиетани-3-ил)-1,2,4-триазола содержат один набор сигналов тиетан-1 -оксидного цикла, который по значению химических сдвигов протонов находится в цис-конфигурации, и фрагмента гидразона, что свидетельствуют о присутствии только одного стерически более выгодного £-изомера относительно С=Ы связи.

7. Синтез и свойства 1-(1,1-дноксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов

Согласно литературным данным тиетан-1,1-диоксиды могут быть получены реакциями тиетанов или тиетан-1-оксидов с избытком окислителей, например, надкислот или пероксида водорода в среде уксусной кислоты.

Нами исследованы реакции окисления 1-(тиетан-3-ил)- и 1-(1-оксотиетан-3-ил)-3-бром-1,2,4-триазолов, содержащих в положении С° бром, алкокси-, фе-нокси-, этилсульфанил- и фенилсульфанильные группы.

Схема 16

СН3СООН к N ^ -- Вг N ^

2ДГ 2.201,2.202, СНзС°°Н 2.174,2.176,2.178,

2:?03 2110'25112 ^^ 2Ж.2ЛК

= Н (2.83, 2.201), Вг (2.84, 2.110,2.112,2.202, 2.204-2.216)

(V = Н (2.83, 2.201), Вг (2.84, 2.202), ОС2Н5 (2.87, 2.204), н-ОС3Н7 (2.103, 2.205), изо-ОС3Н7 (2.90, 2.206), н-ОС^Нд (2.104, 2.207), изо-0С4НЭ (2.105, 2.208), ОСвН5 (2.93, 2.174, 2.209), ОС6Н4-4-СН3 (2.106, 2.210), ОС6Н3-3,4-(СН3)2 (2.95, 2.176, 2.211), ОС6Н3-2-(изо-С3Н7)-5-СН3 (2.107, 2.212), ОС6Н3-2,4-(С1)2 (2.108, 2.178, 2.213), нафтил-1-ОКСИ (2.109, 2.214), ЗС2Н5 (2.110,), ЗС6Н5 (2.112 ), 3(0)С2Н5 (2.181), 3(0)С6Н5 (2.182), 3(0)2С2Н5 (2.215), 3(0)2СбН6 (2.216).

Реакции окисления тиетанилтриазолов 2.83-2.85, 2.87, 2.90, 2.93, 2.95, 2.103 - 2.110, 2.112 проводят 10-кратным мольным избытком 37% раствора пе-

роксида водорода в среде ледяной уксусной кислоты при кипячении 0,5-1 ч. 1-(1,1-Диоксотаетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.201), 3,5-дибром-4-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (2.203), 5-замещенные 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.202, 2.204 -2.216) образуются с выходом 16 - 96% (схема 16). Соединения 2.209, 2.211, 2.213, 2.215, 2.216 получают также окислением соответствующих оксотиетанилпроизводных 2.174, 2.176, 2.178, 2.181, 2.182 с выходом 61-78% (схема 16).

Окисление тиетанового цикла до тиетан-1,1-диоксидного подтверждают данные ЯМР 1Н-, 13С и ИК-спектроскопии. В ЯМР 'Н спектрах диоксотиета-нилтриазолов наблюдается характерное смещение сигналов протонов двух 8(СН)2 - групп тиетандиоксидного цикла в область слабых полей на 1,3 и 0,8 м.д., сигнала протона МСН - группы в область сильных полей на ОД м.д. относительно сигналов соответствующих сигналов протонов тиетанилтриазолов.

В спектре ЯМР 1ЭС соединения 2.202 наблюдается разнонаправленное смещение сигналов атомов углерода тиетан-1,1-диоксидного цикла: сигнал атомов углерода 8(СНг)2 -группы смещен в слабопольную область на 37,5 м.д., а сигнал атома углерода ЫСН-группы - в сильнопольную область на 14,7 м.д..

Нами изучены химические свойства диоксотиетанилтриазолов в реакциях с О-, 8- и Ы-нуклеофилами.

Реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.202 с первичными, вторичными и третичными спиртами проводят при нагревании с эк-вимольным количеством алкоголята натрия в соответствующем спирте в течение 0,5 ч (схема 17). В случае соединения 2.224 реакцию проводят при кипячении реагентов в 1,4-диоксане. Установлено, что образуются 3-алкокситиетан-1,1-диоксиды (2.217 - 2.224) с выходом 20 - 90% и триазол 2.5.

Схема 17

N-N—< ;а1!°

1| I ИОЫа

вАм^вг -

2.202

К0-О-С1 С1

Вг N О-^Ч.

2.213 СГ

N-ИН

"вЛм^вг

2.5

Ч/^О

ИОН

2.217 - 2.224,2.236-2.239

А1К = СН3 (2.217), С2Н5 (2.218), н-С3Н7 (2.219), иэо-С3Н7 (2.220), н-С4Нэ (2.221), изо-С4НЭ (2.222), трет-С4Н9 (2.223), СН2С6Н5 (2.224), ОС6Н5 (2.236), С6Н4-4-СН3 (2.237), ОС6Н3-3,4ЧСН3)2 (2.238), ОС6Н3-2-(изо-СзН7)-5-СН3 (2.239).

По-видимому, при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.202 с алкоксид-ионом происходит элиминирование тиет-

1,1-диоксида, который вступает в реакцию присоединения спиртов по Михаэлю с образованием 3-алкокситиетан-1,1-диоксидов.

Нами установлено, что при взаимодействии триазола 2.202 с фенолятами натрия в среде бензола или низших спиртов происходит элиминирование тие-тандиоксидного цикла, и образуются 3-арилокситиетан-1,1-диоксиды (2.236 -2.239) с выходами 57 - 79% (схема 17). З-Фенокситиетан-1,1-диоксид 2.236, синтезированный реакцией триазола 2.202 с фенолятом натрия, идентичен образцу, полученному окислением 3-фенокситиетана пероксидом водорода в среде ледяной уксусной кислоты.

В случае реакции триазола 2.202 с 2,4-дихлорфенолом нами неожиданно выделен З-бром-1 -(1,1-диоксотиетан-3-ил)-5-(2,4-дихлорфенокси)-1,2,4-триазол (2.213), который не дает депрессии температуры плавления пробы смешения с образцом соединения 2.213, полученным окислением соответствующего тиета-нилтриазола 2.208, а их ИК-спектры полностью совпадают.

Образование 3-алкокси- и 3-арилокситиетан-1,1-диоксидов подтверждается данными ЯМР 'Н- и 13С-спектроскопии. В спектрах ЯМР 13С 3-апкокси-тиетан-1,1-диоксидов 2.218, 2.222 отсутствуют сигналы атомов углерода 1,2,4-триазолыгого цикла, и содержатся сигналы атомов углерода S(CH2)2-rpynnbi тиетандиоксидного цикла около 71 м.д. и ОСН-группы при 58 м.д..

В ЯМР 'Н-спектрах тиетан-1,1-диоксидов 2.217 - 2.224, 2.236 - 2.239 регистрируются сигналы протонов тиетан-1,1-диоксидного цикла и сигналы протонов заместителя по положению С5. Например, в спектре ЯМР 'Н соединения 2.236 регистрируются три мультиплета ароматических протонов в интервалах 6,78 - 6,87, 7,02 - 7,11 и 7,29 - 7,39 м.д..

Нами также изучены реакции 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотаетан-3-ил)-1,2,4-триазолов 2.204, 2.206, 2.208-2.216 с алкоголятами натрия (схема 18). Установлено, что при взаимодействии с этилатом натрия происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла, и образуются 3-алкокси- (2.225 -2.227), 3-арилокси- (2.228 - 2.233), 3-этилсульфонил- и З-фенилсульфонил-5-бром-1//-1,2,4-триазолы (2.234, 2.235) с выходами 20 - 80% и 3-этокситиетан-1,1-диоксид 2.218. Реакции 5-изо-пропокси- и 5-фенокси-3-бром-1-(1,1-диок-сотиетанил-3)-1,2,4-триазолов с гпо-пропилатом или т^стг-бутилатом натрия также приводят к образованию 3-замещенных 5-бром-1Я-1,2,4-триазолов.

Схема 18

А,к0-<)<°

2.218,2.220,2.223

R = ОС2Н5 (2.204, 2.225), изо-С3Н7 (2.206, 2.226), изо-С4Н9 (2.208, 2.227),

ОС6Н6 ( 2.209, 2.228), ОС6Н4-4-СН3 (2.210, 2.229), ОСбН3-3,4-(СН3)2 (2.211, 2.230), ОС6Н3-2-(изо-СзН7)-5-СН3 (2.212, 2.231), OCeH3-2,4-(CI)2 (2.213, 3.232), нафтил-1-окси (2.214, 2.233), S02C2H5 (2.215, 2.234), S02C6H5 (2.216,2.235) Alk = CjHs (2.218), изо-С3Н7 (2220), трет-С4Н9 (2.223)

W У-'Ч AlkONa N-NH

II | \/ О AlkONa N-NH

Br^N^R -~ RAAr

" N Ь

2.204,2.206,2208-2.216 2 225-2 235

В ЯМР Н-спектрах соединений 2.226, 2.234 отсутствуют сигналы протонов тиетан-1,1-диоксидного цикла. В ИК-спектрах соединений 2.225 - 2.233 отсутствуют полосы поглощения валентных колебаний связей 802 группы, и появляется группа полос в области 2889 - 3294 см"1, принадлежащая валентным .колебаниям ассоциированной 1М-Н связи.

Реакции диоксотиетанилтриазола 2.202 с этилтиолятом или фенилтиоля-том натрия также приводят к элиминированию тиетан-1,1-диоксидного цикла и образованию 3-этилсульфанил- (2.240) или З-фенилсульфанилтиетан-1,1-диоксидов (2.241) с выходом 79 и 95% (схема 19).

Схема 19

Вг

—N

N 2.202

О Я-ЗЫа

Вг

О Н2О2

о о

2.240, 2.241

НЗСН2СООН

Вг

ЭСНгСООН

основание

Вг

-Ы

2.267, 2.268

Вг

N 5СН2СООК 2.253 - 2.256

"О

"ЗСНгСООВ* 2.243 - 2.252

ЗСН2С.

мнин.

~"ЗСН2С? Я'

2.258 - 2.266 Аг

В* = К* (2.243), Ма+(2.244), Н3Ы*С(СН2ОН)3 (2.245), Н3М+СН2СбН5 (2.246), Н31\ГСН2СН2ОН (2.247), Н2№(СН2СН2ОН)2 (2.248), НзЬГСбН,, (2.249), Н3М+(С2Н5)2 <2.250), +/—\

^ \ (2.251),Н2М ЫН(2.252),

Я = СН3 (2.253), С2Н5 (2.240,2.254, 2.267), н-С3Н7 (2.265), шо-С3Н7 (2256),С6Н5 (2.24, 2.268)

Н (2.258 - 2.261), СН3 (2.262 - 2.266), Аг = С6Н4-2-ОН (2.258), СбНг2-ОН, 5-Вг (2.259), С6Н3-4-ОН, 3-ОСН3 (2.260),

СеН4-4-М(СН3)2 (2.261), С6Н4-4-Вг (2.262), С6Н4-4-М02 (2.263), СеН4-4-ЫН2 (2.264), С6Н4-4-ОН (2.265), С6Н3-2-ОН, 5-ОН (2.266)

Окислением соединений 2.240, 2.241 пероксидом водорода синтезируют

3-сульфонильные производные (2.267, 2.268) с выходом 52 и 49% соответственно (схема 19). В спектре ЯМР 13С соединения 2.268 отсутствуют сигналы атомов углерода 1,2,4-триазолыюго цикла, и регистрируются сигналы атомов углерода тиетандиоксидного цикла и углеродных атомов бензольного кольца.

Однако реакция с тиогликолевой кислотой протекает по положению С5 триазольного цикла с образованием 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (2.242) (схема 19).

Кислота 2.242 реагирует со щелочами и аминами с образованием соответствующих водорастворимых солей (2.243 - 2.252, схема 19). При нагревании кислоты 2.242 со спиртами в присутствии концентрированной серной кислоты получают эфиры (2.253 - 2.256) с выходом 70 - 86% (схема 19). Реакцией этилового эфира 2.254 с гидразингидратом получают гидразид 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (2.257), из которого синтезируют 5-арилметилиденгидразиды (2.258 - 2.266).

Строение синтезированных соединений 2.240 - 2.265 доказано данными ЯМР 'Н и ИК-спекроскопии.

С целью изучения взаимосвязи «структура - активность» нами были синтезированы соли, эфиры, гидразиды и арилметилиденгидразиды 2-[1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)бензимидазолил-2-сульфанил]уксусной кислоты (схема 20).

Схема 20

.0 о

5СН,СООН

основание

-м

N1' "5СН2СОО+ В 2.269 - 2.271

С2Н5ОН, Н2304

2.274

В* = Н3ГГС(СН20Н)3 (2.269), Н31М*СН2СН2ОН (2.270), НГГ(СН3)2СН2СН2ОН (2.271), Н (2.276-2.278), СН3 (2.275, 2.279), Аг = СеНг4-ОН (2.275), С6Н4-4-КСН3)2 (2.276), С6Н3-2-ОН, 5-Вг (2.277), С6Н34-ОН, 3-ОСН3 (2.278), С6Н3-2-ОН, 5-ОН (2.279)

В продолжение исследования устойчивости тиетан-1,1-диоксидного цикла к действию нуклеофильных реагентов нами изучены реакции диоксотиета-нилтриазола 2.202 с аминами, гидразингидратом и №1-азолами.

Установлено, что при нагревании триазола 2.202 с избытком первичных и вторичных алифатических аминов в н-бутаноле происходит нуклеофильное замещение атома брома по положению С° триазольного цикла. 5-Аминозамещенные 3-бром-1-(1Д-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы (2.280 -2.286) образуются с выходом 29 - 95 % (схема 21). Взаимодействие триазола 2.202 с гидразингидратом приводит к образованию 3-бром-5-гидразино-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола (2.287) с выходом 82% (схема 21). Продуктов элиминирования тиетан-1,1-диоксидного цикла не обнаружено.

Строение синтезированных 5-амино- и 5-гидразинозамещенных 1,2,4-три-азолов 2.280 - 2.287 подтверждено ИК-, ЯМР 'Н- и 13С- спектрами, а также реакциями 5-гидразинотриазола 2.287 с ароматическими альдегидами и кетонами. Арилметилиденгидразины (2.298 - 2.306) образуются с выходом 28 - 85% (схема 21).

Схема 21

¥ Р

Р о,

V р

Вг N

2.286

~Вг

Вг-Х^Вг

^ НИКИ'

Вг'

Вг

2.202

Ж21ЧН2

^Оч

N ЫНЫН2 2.287

ВЛ

О Аг

2.280-2.285

XX ■/•

2.298-2.306

ЫР«' = МНСН2СеН5 (2.280), пи перидии-1-ил (2.281), морфолин-4-ил (2.282), азепан-1-ил (2-283), ЫНСН2СН2ОН (2.284), пиперазин-1-ил (2.2.285), Р?" = Н(2.298- 2.301), СН3 (2.302 - 2.306),

Аг = С6Н4-2-ОН (2.298), С6Н4-44М(СН3)2 (2.299), С6Н3-2-ОН, 5-Вг (2.300), СвНз.4-ОН, 3-ОСНз (2.301), С6Н4-4-Ж2 (2.302), СбН4-4-С1 (2.303), С$Н4-4-Ы02 (2.304), С6Н4-4-ОН (2.305), С6Н3-2-ОН, 5-ОН (2.306).

В спектрах ЯМР 'Н соединений 2.280, 2.281 содержатся сигналы протонов тиетан-1,1-диоксидного цикла и заместителей в положении С3. Например, в спектре соединения 2.281 регистрируются сигналы протонов фрагмента пиперидина в виде двух мультиплетов в области сильных полей в интервалах 1,50 -1,90 м.д. [(СН2)з] и 2,95 - 3,22 м.д. [Ы(СН2)2]. Спектры ЯМР 13С соединений 2.281, 2.287, 2.304 подтверждают сохранение тиетан-1,1-диоксидного цикла и замещение атома брома по положению С5 триазола.

Установлено, что нагревание триазола 2.202 с эквимольным количеством натриевых солей азолов в срсде трет-бутаиопа приводит к элиминированию тиетан-1,1-диоксидного цикла и образованию продуктов диоксотиетанилирова-ния - №( 1,1 -диоксотиетан-3-ил)азолов (2.201,2.204, 2.281, 2.290 - 2.295) (схема 22).

В случае имидазола, 1,2,4-триазола, бензимидазола, 2-бензил-бензимидазола реакции диоксотиетанилирования протекают по положению Ы' азолов с образованием 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)азолов (2.201, 2.290 - 2.292) с выходом 32 - 86%.

Схема 22

вАцА*

2.202

1ег1-Ви0^а

2.288, 2.289

(2.288), n о (2.289)

вг'

Не«-1

вг

Не!

2.201, 2.204,2.281, 2.290-2.295

Х-МГ

) (2.291), n

1 ^ (2-201), ( ) (2.290),

n n

О О

нзс1 1 'у (2.293),(2.294) Г^кГ ^ N ННСН2С

сн3

6" "И

СНз

|2с6н5

ы-ы-

ЛК (2Ш1

вг n ос2н5 вг

ЛАо км"

(2.292),

сн2с6н5

N—

фЛАя,(2295)

В случае 1,3-диметилксантина и 8-бензиламино-1,3-диметилксантина 2.7 диоксотиетанилирование протекает по положению И7 пурина. 1,3-Диметил-7-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-3,7-дигидро-1Я-пурин-2,6-дионы (2.293,2.294) обра-

зуются с выходом 46 и 87% соответственно. Характеристики соединения 2.294 совпадают с литературными данными.

Диоксотиетанилирование 5-бром-3-этокси-1Я-1,2,4-триазола 2.225 протекает региоспецифично по положению Ы2 триазольного цикла. Образцы соединения 2.204, полученного данным способом, и окислением 3-бром-1-(тиетантЗ-ил)-5-этокси-1,2,4-триазола, идентичны. В случае 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1Я-1,2,4-триазола (2.308) реакция протекает по положениям 1\г' и М2 триазольного цикла с образованием смеси региоизомерных 3-бром-5-(пиперидин-1-ил)-(2.281) и 5-бром-3-(пиперидин-1-ил)-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов (2.295) в соотношении 1:2 (схема 22).

Структура синтезированных ]Ч-(1,1-диоксотиетан-3-ил)азолов подтверждена данными ЯМР 'Н-спектров, в которых регистрируются характерные сигналы протонов тиетан-1,1-диоксидного цикла и фрагментов азолов. Например, в спектре ЯМР 'Н соединения 2.290 в слабопольной области наблюдаются два уширенных синглета при 7,19, 7,68 м.д. и триплет с центром при 7,30 м.д. с ин-тенсивностями в 1Н каждый, принадлежащие протонам имидазольного цикла.

В спектре ЯМР 'Н смеси изомерных соединений 2.281 и 2.295 наблюдается удвоение сигналов протонов тиетандиоксидного цикла и фрагмента пиперидина. Мультиплет протонов группы Ы(СНг)2 остатка пиперидина 3-пиперидинилизомера 2.295 регистрируется на 0,3 м.д. в более слабопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 5-пиперидинилизомера 2.281. Мультиплет протона КСН-группы тиетан-1Д-диоксидного цикла 3-пиперидинилизомера 2.295 регистрируется на 0,1 м.д. в более слабопольной области по сравнению с аналогичным сигналом 5-пиперидинилизомера 2.281.

Для удобства проведения биологических испытаний синтезированы водорастворимые соли соединений 2.291 и 2.292 с хлористоводородной кислотой (2.297,2.298).

С целью исследования применимости реакции диоксотиетанилирования для синтеза различных М-( 1,1-диоксотиетан-3-ил)гетсроциклов нами исследовано взаимодействие шестичленных насыщенных гетероциклов - морфолина и пиперидина - с 3,5-дибром-1,2,4-триазолом в присутствии т^е/я-бутилата натрия. Установлено, что нагревание реагентов в мольном соотношении 3:1:1,1 приводит к элиминированию тиетан-1,1-диоксидного цикла и образованию 4-(1,1-диоксотиетан-3-ил)морфолина (2.288) и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пипери-дина (2.289) с выходом 33 и 26 % соответственно (схема 22).

Отсутствие сигналов атомов углерода 1,2,4-триазольного цикла в спектре ЯМР |3С соединения 2.288 подтверждает образование 4-(1,1-диоксотиетан-3-ил)морфолина.

Установленные ранее закономерности взаимодействия 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с алкоголятами натрия использованы нами для получения труднодоступных 3-аминозамещенных 5-бром-1Я-1,2,4-триазолов. При нагревании 5-аминозамещенных 2.280 - 2.283 с этилатом натрия образуются 3-аминозамещенные 5-бром-1Я-1,2,4-триазолы (2.307 -2.310) с выходом 69 - 95% (схема 23). Однако при замене этилата на трет-бутилат натрия кроме соединения 2.308 образуется также продукт изомериза-

ции - 5-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-3-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазол 2.295 (схема 23), структура которого подтверждена данными ЯМР-спектров. В спектре ЯМР 3С соединения 2.295 отсутствует смещение сигнала атома углерода С5 (127,38 м.д.), а регистрируется смещение сигнала атома углерода С3 (166,23 м.д.) триазольного цикла в область слабых полей на 26 м.д. по сравнению с аналогичными сигналами 3,5-дибром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола 2.202, что свидетельствует о наличии фрагмента пиперидина в положении С3.

Схема 23

N-N-

А.А.

Br' -N' NRR' 2.280-2.283

О i.c^HsQNa 2. Н+

mpem-BuONa N-NH

мА/

—

—NH

- Г

Br N NRR' 2.307 - 2.310

чХ

CjH5o-

N-№

2.308

2.295

NRR'= NHCHjCeHs (2280, 2.307), \> (2281,2.308). N^ (2.282, 2.309), N^^ (2.283, 2.310)

9. Предпосылки к доклиническому изучению и практическому применению синтезированных соединений

Впервые синтезированные производные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазола, производные 3-бром-1,2,4-триазола, содержащие тиетановый, тиетан-1 -оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы, в том числе 5-амино-, 5-алкокси-, 5-арилокси-, 5-арилметшшденгидразинозамещенные, производные 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-сульфанил)уксусных кислот, а также 3-алкокси-, 3-арилокси- и 3-азолилтиетан-1,1-диоксиды исследованы с целью определения возможных путей их практического применения.

Предварительный прогноз возможного фармакологического действия синтезированных соединений в Интернет - версии компьютерной системы PASS показал, что производные 1,2,4-триазола и тиетан-1,1 -диоксида с большой вероятностью должны проявлять психотропную, антибактериальную, противогрибковую активности, влиять на реологические свойства крови, а также являться субстратами монооксигеназной системы.

С учетом полученных данных у синтезированных производных 1,2,4-триазола, тиетан-1,1-диоксида и бензимидазола исследовали влияние на микро-сомальную активность печени и психотропную активность (на кафедре фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО «БГМУ Росздра-ва» д.м.н. Никитиной И.Л.), гемореологическую активность (на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский универси-

тет» под руководством член-корр. РАМН, д.м.н., проф. Спасова A.A.), антиаг-регационную и антикоагуляционную активности (на кафедре биологической и биоорганической химии ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» к.фарм.н. Тимирхановой Г.А.), противомикробную активность (на кафедре микробиологии ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» д.м.н., проф. Булгаковым А.К.), антиоксидантную и кардио-. тоническую активности (на кафедре фармацевтической химии ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» к.фарм.н. Мещеряковой СЛ.), а также определяли параметры острой токсичности.

В результате изучения влияния 22 производных 1,2,4-триазола и 23 производных бензимидазола на микросомальную активность печени установлено, что в ряду 1,2,4-триазолов наиболее активным индуктором МОС является 5-(пиперазин-1-ил)-3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол 2.151, который уменьшает длительность гексеналового сна мышей-самцов независимо от используемой дозы в среднем на 30% и пропорционально увеличивает количество цито-хрома Р45о. Из производных бензимидазола МОС-индуцирующим действием обладают в дозе 50 мг/кг дигидрохлорид гидразида 2-[1-(тиетанил-3)-бенз-имидазолил-2-сульфанил]уксусной кислоты 2.142, гидрохлорид 2-гидразино-1-(тиетан-3-ил)бензимидазола 2.164, моноэтаноламмониевая соль 2-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-сульфанил]уксусной кислоты 2.137, и моноэтаноламмониевая соль 2-[1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-сульфанил]уксусной кислоты 2.270, а наиболее активными индуктором МОС является гидразид 2-[1-(1,1 -диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-сульфанил]уксусной кислоты 2.273, для которого определена широта МОС-модулирующего эффекта.

Установлено, что острая токсичность соединения 2.151 при внутрибрю-шинном введении белым мышам составляет 180 мг/кг, соединения 2.273 при внутрижелудочном введении более 900 мг/кг, и они относятся к IV классу опасности.

Результаты изучения влияния новых производных 1,2,4-триазола и бензимидазола на микросомальную активность печени входят в базу данных для компьютерного анализа зависимости "структура - активность", созданную сотрудниками лаборатории компьютерных исследований № 1 ГУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством» АН РБ.

Антидепрессивную активность 57 синтезированных соединений определяли в тестах принудительного плавания (Forced Swim Test - FST) и подвешивания за хвост (Tail suspension test - TST). Проведенный скрининг выявил разнонаправленное влияние синтезированных соединений на показатели иммобилизации и индекс депрессивности (ИД). Ряд соединений статистически значимо снижает время иммобилизации или ИД в тесте принудительного плавания -изопропиловый эфир 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (2 мг/кг) 2.256, арилметилиденгидразиды 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты 2.258, 2.259, 2.263, 2.266. В то же время производные тиетан-1,1-диоксида характеризуются однонаправленным статистически значимым снижением длительности иммобилизации и ИД в тесте принудительного плавания: 3-

метокситиетан-1,1-диоксид 2.217, 3-(2-изо-пропил-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид 2.239 и 3-фенилсульфонилтиетаи-1,1 -диоксид 2.268, для которых проведены углубленные исследования антидепрессивной активности в сравнении с флуоксетином. Установлено, что соединения 2.217, 2.239 и 2.268 при однократном введении оказывают стабильный статистически значимый антидепрессивный эффект - снижают длительность иммобилизации и индекс депрессивности, тогда как флуоксетин уменьшает только длительность иммобилизации. При ежедневном двухнедельном введении соединений 2.217, 2.239 и 2.268 и препарата сравнения внутрибрюшинно в минимально эффективной дозе 2 мг/кг установлено, что все исследуемые соединения и флуоксетин достоверно уменьшают ИД (в 1,9 - 2,0 раза). Острая токсичность соединений 2.217, 2.239, 2.268 при их внутрибрюшинном введении в 1,7 - 12,6 раза ниже токсичности флуок-сетина (ЬО50 87,5 мг/кг), что относит их к классу малотоксичных или практически нетоксичных соединений. По средней эффективной дозе (ЕО50) соединения 2.217, 2.239 и 2.268 сравнимы с флуоксетином, но превосходят последний по широте терапевтического действия в 9,7; 1,9; и 11,4 раза соответственно.

В тесте «открытое поле» установлено, что соединения 2.217, 2.239, 2.268 не проявляют психостимулирующего или психоседативного действия.

В настоящее время соединениями 2.217, 2.239 и 2.268 проходят углубленные фармакологические испытания как высокоэффективные антидепрессанты.

Результаты исследования антидепрессивной активности новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1 -диоксида входят в базу данных «структура -антидепрессивная активность», созданную сотрудниками кафедры фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии БГМУ д.м.н. Никитиной И.Л. и д.х.н. Тюриной Л.А. (Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений, г. Уфа). Ими при участии автора проведен компьютерный анализ зависимости антидепрессивной активности от структуры и дизайн потенциальных антидепрессантов в ряду 1,2,4-триазолов и тиетан-1,1 -диоксидов.

Для изучения связи «структура-активность» в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида была использована компьютерная система 8АМ)-21. Определен решающий набор признаков для антидепрессивной активности (табл.1), который правильно распознает 80% структур массива обучения и характеризуется хорошим качеством прогноза.

На базе 8А1Ш-21 был осуществлен прогноз для 55 новых производных триазола и тиетан-1,1 -диоксида, которые не входили в обучающий массив. В результате прогноза были отобраны соединения 2.217, 2.239, 2.268 и 2.258, которые проявили антидепрессивную активность.

Таблица 1

Решающий набор признаков для антидепрессивной активности

Структурные фрагменты Информативность

{(^CH-)-(-0-)}V{(>CH-)-(>C=C<)}V{(-CH3)-I} 0,558

{(>CH-)-(-0-)}V{(>CH-H>C=C<)}V{(-CHae,)-<>N-)} 0,558

{(>CH-)-(-0-)}V{(>CH-)-(>C=C<)}V{(-CH2het) -I} 0,558

{(>CH-)-(-0-)}V{(>CH-)-(>C=C<)}V{(>N-)-(>C=0)} 0,558

{(>CH-)-(-0-)}V{(>CH-)-(>C=C<)}V{(>C=0) 4>C=C<)} 0,558

{VI}#{VII}#{(>C=0)} 0,143

{(-CH3)}V{(>C<)}V{(-NH-)} 0,023

{(-N=C<)-(-N=C<)}#{(-CH3)-(>CH-)}#{(>CH-)-(-S-)} -0,333

{(-N=C<)-(Br)}#{(-CH3)-(>CH-)}#{(>CH-)-(-S-)} -0,333

{(>CH-)-II}#{(-CH3)-}#{(-NH-)-(-N=C<)} -0,392

{(>CH-)-(>N-)}#{(-CH3)-}#{(-NH-)-(-N=C<)} -0,392

{(-CH2hct-)-(>C=0)}#{(-0-)-V}#{(-CH2her)-(>S02)} -0,395

{(-S-)-II}#{(-CH3)-}#{(-0-)-II} -0,395

{(>C=0) } # {(>S=0)} # {(-0-)} -0,404

{(-S-)}#{(-0-)}#{V} -0,450

{(>N+<)}#{Na}#{(>CH-)} -0,506

{(-CH2b«-)}#{Na}#i(-Hhet)} -0,558

Примечание: V - знак дизъюнкции; # - знак строгой дизъюнкции;

i ii v vi vii

В результате изучения влияния 31 нового производного 1,2,4-триазола и тиетан-1Д-диоксида на агрегацию эритроцитов установлено, что наибольшую гемореологическую активность проявляют моноэтаноламмониевая 2.247 и ди-этаноламмониевая соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты 2.248, которые по показателю ЭК20 превосходят препарат сравнения пентоксифиллин в 1,7 и 3,1 раза соответственно. По величине условного терапевтического индекса соединения 2.247, 2.248 превосходят пентоксифиллин в 54,07 и 6,93 раза соответственно.

Изучено влияние 28 новых производных 1,2,4-триазола, тиетан-1,1-диоксида и бензимидазола на агрегацию тромбоцитов. Калиевая соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты 2.113 в концентрации 1 ммоль/л проявляет антиагрегационный эффект, превосходящий по активности пентоксифиллин примерно в два раза. Острая токсичность соединения 2.113 при внутрибрюшинном введении мышам составляет 900 мг/кг, что в 3,7 раза меньше по сравнению с пентоксифиллином.

Из производных бензимидазола наибольшую активность, сравнимую с препаратом сравнения - ацетилсалициловой кислотой, проявляет дигидрохло-рид гидразида 2-[1-(тиетан-3-ил)-бензимидазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты 2.142, который в концентрации 1 ммоль/л уменьшает агрегацию тромбоцитов в среднем на 50%. Соединение 2.142 при введении на высоте АДФ-. индуцированной агрегации в течение 5 мин приводит к дезагрегации 15,2% первоначально существующих агрегатов тромбоцитов.

Из 11 новых производных 1,2,4-триазола антикоа1уляционной активностью в конечной концентрации 1 мг/мл обладает калиевая соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты 2.113, которая увеличивает показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на 63% и по активности превосходит гепарин.

Определена противомикробная активность 88 производных дигидротиа-золотриазола, тиетанилтриазола и тиетан-1,1 -диоксида. Антибактериальную активность в концентрации 1,57 мг/мл проявляют (2-гидроксифенил)метил-нценгидразид 2.258 и (5-бром-2-гидроксифенил)метилидснгидразид 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты 2.259, в концентрации 6,25 мг/мл - 2-бром-5-пиперидинилметил-5,6-дигидро-тиазоло[3,2-£]триазол 2.46 и 3-этокситиетан-1,1-диоксид 2.218, который проявляет также противогрибковую активность в концентрации 0,75 мг/мл.

Исследование кардиотонической активности производных 1,2,4-триазола, проведенное спектрофотометрическим методом, свидетельствует о возможной слабой кардиотонической активности соединения 2.242.

Определена антиоксидантная активность 18 солей тиетансодержащих 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-сульфанил)уксусных кислот по способности исследуемых веществ ингибировать аутоокисление адреналина до адренохрома in vitro. Наиболее активно в концентрации 0,1 ммоль/л и 0,05 ммоль/л ингибируют аутоокисление адреналина калиевая 2.113 (на 26,9 и 16,8%), натриевая 2.114 (на 22,5 и 26,2% ) и трисаммониевая соли 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триа-золил-5-сульфанил]уксусной кислоты 2.115 (на 41,2 и 32,3%) и трисаммониевая соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксус-ной кислоты 2.245 (на 21,7 и 21,7%), активность которых превышает активность препарата сравнения - аскорбиновой кислоты (на 6,8 и 4,9%).

Ряд новых производных 1,2,4-триазола представляет интерес в качестве органических реактивов, а разработанные новые стратегии синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов могут использоваться для синтеза других производных.

Для защиты NH-группы гетероцшшов предложен тиетановый цикл, устойчивый к действию кислот, оснований, нуклеофилов и электрофилов, и позволяет проводить дальнейшую модификацию молекулы N-тиетанил-гетероциклов.

На некоторые перспективные органические реактивы и биологически активные вещества разработана нормативная документация. Лабораторные регламенты на производство разработаны на 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (JIP 01963597-59.03-10), 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-

триазол (ЛР 01963597-59.04-10), калиевую соль 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (ЛР 01963597-59.06-10), 3-метокситиетан-1,1-диоксид (ЛР 01963597-59.05-10), диэтаноламмониевую соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (ЛР 01963597-59.07-10). Технические условия разработаны на 3,5-дибром-1 -(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол «чистый» (ТУ-2631-001-01963597-2010), 3,5-дибром-1-( 1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол «чистый» (ТУ-2631-002-01963597-2010). Разработан проект ФС на субстанцию диэтаноламмониевой соли 2-[3-броМ-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксус-ной кислоты, проявляющую гемореологические свойства.

ВЫВОДЫ

1. В результате проведенных систематических исследований реакций 1,2,4-триазолов с тииранами определены закономерности, определяющие направление реакций и строение конечных продуктов, разработаны пути синтеза 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов, 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-£]-1,2,4-триазолов, 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триа-золов, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов, установлены закономерности «структура - активность» в ряду синтезированных соединений, создана теоретическая и экспериментальная база получения высокоэффективных биологически активных веществ.

2. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тиираном, содержащим легко уходящую группу, идут неизбирательно по положениям М; и триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла При взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триазола с монофункциональными тииранами образуются 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-£]-1,2,4-триазолы. Реализован новый способ аннелирования дигидротиазольного цикла к триазо-лам, содержащим легко уходящие группы, основанный на взаимодействии последних с монофункциональными тииранами.

3. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном идут по положениям К'2 и Ы7 триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов,

структура которых зависит от природы применяемого растворителя, характера заместителей в положениях С^ и С" триазольного цикла и соотношения реагентов. Установлено, что в среде ацетона при использовании реагентов в мольном соотношении 1 : 0,5-1 образуются региоизомерные 2,3'5'-тризамещенные 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолы, а при увеличении избытка 2-хлорметилтиирана до 3-5-кратного выделяются также промежуточные 3,5-дизамещенные 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолы. В водной среде протекает тииран-тиетановая перегруппировка, в результате которой образуются региоизомерные >Цтиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы в различных соотношениях.

1,2,4-триазолов. Предложен механизм реакций тиирана на основе триазола с нуклеофилами, включающий первоначальное образование тиолят-аниона и последующую реакцию нуклеофильного замещения легко уходящих групп с образованием 5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазолов.

5. Установлено, что в результате окисления 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов в среде ледяной уксусной кислоты пероксидом водорода в зависимости от избытка реагента и температуры проведения реакции образуются 1-(1-ок-сотиетан-3-ил)- или 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы.

6. В результате систематического исследования реакций 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-, 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-бром-1-(1,1-диоксо-тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофильными реагентами установлено, что направление взаимодействия зависит от степени окисления атома серы тиета-нового цикла и природы нуклеофила. Показана устойчивость тиетанового цикла к действию О-, Б- и М-нуклеофилов, а таетан-1-оксидного - к действию 8- и Ы-нуклеофилов. Установлено, что в данных реакциях нуклеофильному замещению подвергается атом брома по положению С° триазольного цикла. Разработан эффективный метод синтеза 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)- и 3-бром-1 -(1 -оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Установлены закономерности взаимодействия 5-замещенных 3 -бром-1 -(1,1-диоксотиетан-З -ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофилами, которое, в основном, протекает с элиминированием тие-тан-1,1-диоксидного цикла в случае О- и 8-нуклеофилов и с замещением атома брома по положению С5 триазольного цикла в случае И-нуклеофилов.

7. Показано, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов и натриевыми солями азолов протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла с образованием 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 3,5-дибром-1Я-1,2,4-триазола. Предложен механизм данной реакции, включающий элиминирование тиет-1,1-диоксида и последующее присоединение нуклеофила. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1Д-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с 2,4-дихлорфенолом, тиогликолевой кислотой, аминами и гцд-разингидратом протекает нуклеофильное замещение атома брома по положению С? триазольного цикла. Разработаны эффективные методы синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксо-тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Разработан метод диоксотиетанилирования гете-роциклов реакциями 3,5-дибром-(1,1-диоксогиетан-3-ил)-1,2,4-гриазола с гете-роциклами в присутствии трет-бутилата натрия.

8. Апробировано применение тиетановой защиты для синтеза труднодоступных или неизвестных ранее 3-замещенных 5-бром-1Я-1,2,4-триазолов; метод основан на введении тиетанового цикла в положение И' триазола, проведении реакций по положению С° и последующем удалении тиетановой защиты реакцией с этилатом натрия после ее окисления до тиетан- 1,1-диоксидного цикла.

9. Методами ИК-, ЯМР 'Н и 13С-спектроскопии и масс-спектрометрии исследованы спектральные характеристики и доказано строение синтезированных региоизомерных соединений. Обнаружена и изучена цис- и транс-изомерия 1-

(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Доказано, что гидразиды и илиденгидра-зиды 2-(триазолил-5-сульфанил)уксусных кислот существуют в виде двух сте-реоизомеров относительно гидразидной C-N связи.

10. Проведенный фармакологический скрининг выявил среди синтезированных соединений вещества с выраженной антидепрессивной, гемореологиче-ской, антиагрегационной, антиоксидантной активностью, а также вещества, влияющие на микросомальное окисление в печени. Установлены некоторые закономерности зависимости «структура - активность» в ряду синтезированных соединений. Методом компьютерного анализа определен решающий набор признаков, необходимый для антидепрессивной активности.

П. Углубленные фармакологические испытания проходят 3-метокситиетан-1,1 -диоксид, 3-(2-г«0-пронил-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид, проявляющие выраженную антидепрессивную активность и калиевая соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, проявляющая антиагрегационную и антикоагуляционную активность. Рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям моноэтаноламмониевая и диэтаноламмониевая соли 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, обладающие выраженной гемореологической активностью. З-Бром-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,4-триазол рекомендован к углубленным испытаниям как индуктор микросомальных оксидаз печени.

12. Разработаны лабораторные регламенты на производство 3 биологически активных субстанций и 2 новых органических реактивов, применяемых в синтезе биологически активных соединений. На 2 органических реактива разработаны технические условия. Для диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты разработан проект фармакопейной статьи.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1. Approach to prediction of acute toxity for chemical compounds using SAR system (abstract) /L. Tjurina, T. Solominova, S. Kirlan ... E. Klen // From molecular to Integrative Pharmacology: XUIth International Congress of Pharmacology (26-31 July 1998 München, Germany) - 1998. - C.438.

2. Поиск ингибиторов микросомальной ферментной системы в ряду оригинальных азольных производных /H.A. Никитин, И.Л. Никитина, И.В. Багмано-ва, Е.Э. Клен //Здравоохранение Башкортостана-2000. - № 2. - С. 198-199.

3. Клен, Е.Э. Исследование реакций тииранов с 1,2,4-триазолами / Г.Ф. Исха-кова // Вопросы теоретич. и практич. медицины: материалы республ. конференции т.1. - Уфа: Изд. БГМУ, 2000. - С.51.

4. Исхакова, Г.Ф. Исследование реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазола с эпитио-хлоргидрином /Е.Э. Клен // Вопросы теоретич. и практич. медицины: материалы республ. конф. т.2. - Уфа: Изд. БГМУ, 2001. - С.83.

5. Изучение связи «структура - активность», прогноз и дизайн производных азолов как модуляторов активности МФС / Э.Ф. Токунова, Л.А. Тюрина, Е.Э.

Клен [и др.] // Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов: материалы Первой международной конференции, (Москва, 9-12 октября 2001г.)- Т.2. - М, 2001. - С. 306.

6. Синтез и иммунотропная активность производных (бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин, Е.Э. Клен [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. -Т.35, № 1. - С.12 -15.

7. Зависимости «строение - активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение 1. Исследование ингибиторов / Э.Ф. Токунова, О.В. Тюрина, H.A. Никитин, И.Л. Никитина, Е.Э. Клен [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т.35, № 6. - С.41-45.

В. Зависимости «строение - активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение 11. Исследование индукторов / H.A. Никитин, И.Л. Никитина, Ф.А. Халиуллин... Е.Э. Клен, Л.А. Тюрина // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. -Т. 35, № 6. - С.46-49.

9. Исхакова, Г.Ф. Синтез 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола / Е.Э. Клен //Здравоохранение Башкортостана. - 2001- № 8. - С.231-232.

10. Исхакова, Г.Ф. Синтез 5-аминозамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен // Вопросы теорстич. и практич. медицины: Материалы республ. конференции. - Уфа: Изд. БГМУ, 2002.- С. 170.

П. Исхакова, Г.Ф. Синтез 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Науки о человеке: сборник статей. Третий международный конгресс молодых ученых и специалистов. - Томск: 2002. - С.217-218.

12. Клен, Е.Э. Реакции тииранов с гетероциклами - новое направление синтеза биологически активных соединений / Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Науки о человеке: сборник статей. Третий международный конгресс молодых ученых и специалистов. - Томск:, 2002. - С.220.

13. Синтез и биологические свойства арилметиленгидразидов (бензимидазо-лил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, И.Л. Никитина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2002.-Т.36,№ 11.-С. 18-20.

14. Клен, Е.Э. Элиминирование тиетанового цикла в ряду гетероциклов / Г.Ф. Исхакова, Ф.А. Халиуллин //Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: материалы XV Международной научно-техническая конференции «Реакгив-2002».- Уфа: гос. изд. научно-тех. литер. «Реактив», 2002.-Т.1.-С. 19-20.

15. Новые илиденпроизводньге 1,2,4-триазола как потенциальные антимикробные средства / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова, А.К. Булгаков // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии: мат. XI междунар. конф. и дискус. научн. клуба. IT + ME' 2003 - Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2003. - С. 94-95.

16. Поиск веществ с МОС-модулирующей активностью на основе реакций тииранов с азотистыми гетероциклами / И.Л. Никитина, Е.Э. Клен, Е.К. Алехин, Ф.А. Халиуллин // Проблемы создания новых лекарственных средств:

Мат. IV Всеросс. науч. семинара и молод, научн школы «Химия и медицина» - Уфа: Гилем, 2003. С. 36 - 37.

17. Клен, Е.Э. Синтез 5-алкоксипроизводных 3-бром-1,2,4-триазола, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова //Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: материалы XVII Международная научно-технической конференции «Реактив-2004» Т.2- Уфа: Гос.изд. научно-тех.литер. «Реактив», 2005 - С.68 -72.

18. Багаутдинова, Л.Ф. Синтез аминопроизводных 5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазола / Е.Э. Клен // «Медицинская наука - 2004»: материалы Республиканской конференции молодых ученых РБ. - Уфа: Изд-во БГМУ, 2004. -С.28-29.

19. Синтез и антиоксидантная активность солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы / Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова, Ф.А. Халиуллин, H.H. Макарова // Фармация XXI века: материалы IV Межрегиональная научно-практ. конф. -Новосибирск, 2004. - С.112-115.

20. Клен, Е.Э. Исследование реакций 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триа-золов с аминами / Г.Ф. Исхакова, Ф.А. Халиуллин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2004, вып.59.-С.175-176.

21. Мещерякова, С.А. Антиоксидантная активность производных 2-(бенз-имидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл /Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2004, вып.59.-С. 199-200.

22. Изучение гемореологической активности аминозамещенных производных диметилксантина и тиазолобензимидазола / A.A. Спасов, JI.B. Науменко, Н.В. Арькова ... Е.Э. Клен // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2005, вып.60. - С.422-423.

23. Исхакова, Г.Ф. Реакции окисления 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: Изд. ПГФА, 2005, вып.60. -С.224-226.

24. Синтез 3-алкоксипроизводных 1,1-диоксотиетана / H.H. Макарова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: материалы Международной научно-технической конференции. - Уфа: Изд-во УГНТУ, 2005. -С.258- 260.

25. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметилти-ираном / Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Журн. органич. химии - 2005. -Т.41,№ 12.-С.1881-1882.

26. Клен, Е.Э. Синтез илиденпроизводных 2-[3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио]-уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетандиоксидный циклы / Л.Ф. Багаутдинова, Г.И. Набиева //Медицинская наука - 2006: материалы 5-й Рес-

публиканской конференции молодых ученых РБ. - Уфа: Изд-во БГМУ., 2006.

- С.69-70.

27. Синтез 5-арилоксипроизводных 1,2,4-триазола / H.H. Макарова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, И.М. Шарипов // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: материалы Межвузовской научно-технической конференции. - Уфа: Изд-во УГНТУ, 2006. - С.243-245

28. Исхакова, Г.Ф. Синтез 5-аминопроизводных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Медицинский вестник Башкортостана - 2006. - № 1. - С. 194-195.

29. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тие-тановый цикл, с меркаптофенолом / H.H. Макарова, Ф.А. Халиуллин // Медицинский вестник Башкортостана - 2006. - № 1. - С.195-197.

30. Синтез и кардиотоническая активность новых производных (З-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот / Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова, Л.Ф. Багаут-динова, Ф.А. Халиуллин /У Медицинский вестник Башкортостана - 2006. - № 1.

- С.197-199.

31. Антидепрессивная активность производных тиетан-1,1-диоксида / O.A. Иванова, P.A. Габидуллин, И.Л. Никитина, Е.Э. Клен [и др.] // Химия и медицина: тезисы докладов VI Всерос. науч. семинара с Молодежной науч. школой.- Уфа: Гилем, 2007.- С. 159-160.

32. Синтез биологически активных тиетансодержащих производных триазола и ксантина / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана.- 2007.- Т. 2, № 3-4,- С. 104-108.

33. Studies on the synthesis and antidepressant activity of a series of novel 1,2,4-triazole compounds / E.E. Kien, I.L. Nikítína, F.A. Khaiiullin [et al.]// Drug Discovery and Selection: International Conference on Medicinal Chemistry. - France, 2007. -P. 71.

34. Багаутдинова, Л.Ф. Синтез 2-[3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвуз. сборник науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ, участием,- Саратов, 2007,- С. 62-63.

35. Исхакова, Г.Ф. Алкилирование 3,5-дизамещенных 1,2,4,триазолов эпитио-хлоргидрином / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвуз. сборник науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ, участием.- Саратов, 2007,- С. 104105.

36. Новый способ синтеза N-незамещенных производных 1,2,4-триазола / H.H. Макарова, Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, И.М. Шарипов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвуз. сборник науч. трудов VI Всерос. конф. молодых ученых с международ, участием.- Саратов, 2007.- С. 121-122.

37. Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью / Е.Э. Клен, A.A. Спа-

сов, Ф.А. Халиуллин, JI.B. Науменко, Н.Н. Макарова /Патент РФ № 2339632. Заявл. 18.07.2007; опубл. 27.11.2008.-Бюл. №33.

38.Синтез и гемореологические свойства новых производных 1,2,4-триазола / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов [и др.] И Химико-фармацевтический журнал. - 2008. -Т. № 42, № 9. -С. 15 -17.

39. Скрининг соединений, обладающих антиагрегационной активностью среди производных бензимидазола и ксантина / Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов, Е.Э. Клен [и др.]// Вестник РУДН. - 2008,- № 4.- С. 68 - 72.

40. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 5-арилокси-З-бром-1,2,4-триазолов / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 4. - С. 112-114.

41. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих эфиров 2- (3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Л.Ф. Агзамова [и др.]// Башкирский химический журнал.-2008.-Т. 15,№4.-С.21-22.

42. Синтез и биологическая активность тиетансодержащих 5-илиденгидра-зино-3-бром-1,2,4-триазолов / Е.Э. Клен, Г.Ф. Исхакова, Ф.А. Халиуллин [и др.]//Башкирский химический журнал. -2008.-Т. 15,№3.-С.115-119.

43. Изучение антидепрессивной активности производных тиетан-1,1-диоксида / О.А. Иванова, Р.А. Габвдуллин, И.Л. Никитина, Н.Н. Макарова, Е.Э. Клен [и др.] // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - сборник материалов конгресса - Москва, 2008г.- С.628.

44. Поиск биологически активных веществ среди производных 1,2,4-триазола, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, И.Л. Никитина [и др.] // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - сборник материалов конгресса - Москва, 2008г.- С.634-635.

45. Клен, Е.Э. 3,5-Дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол - новый реагент для синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов / Ф.А. Халиуллин, Н.Н. Макарова//Журн. органич. химии,- 2008,- Т. 44, № 11,- С. 1729-1731.

46. Халиуллин, Ф.А. Тиетановый цикл - новая защитная группа / Е.Э. Клен // Журн. органич. химии,- 2009,- Т. 45, № 1.- С. 138-141.

47. Антидепрессивный эффект производных тиетан-1,1 -диоксида в тесте принудительного плавания / О.А. Иванова, Р.А. Габидуллин, И.Л. Никитина...Е.Э. Клен [и др.] // «Фармация и общественное здоровье» - сборник статей - Екатеринбург, 2009г.-С. 104-106.

48. Синтез 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазолов / Е.Э. Клен, И.Л. Никитина, Ф.А. Халиуллин [и др.] // «Фармация и общественное здоровье» - сборник статей - Екатеринбург, 2009г.- С.103-104.

49. Khaliullin, F.A. Thiiranes in dihydrothiazoloazoles synthesis / E.E. Klen, Yu.V. Shabalina // Chemistry of nitrogen containing heterocycles: V International conference. - Kharcov, Ukraine, 2009. - P. 75

50. Халиуллин, Ф.А.Новый способ синтеза 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бен-зимидазолов / Е.Э. Клен // Химия гетероцикл. соединений.- 2009.- № 7.- С. 1096-1098.

51. Synthesis and photolurninescence of 1,2,4-triazol-thietane derivatives. Exciíation and íluorescence spectra / R.R. Kayumova, E.E. Klen, S.A. Mesherakova fet al.] // Biologically active substances: Fundamental and applied Problems: sciensfíc conf. -Novy Svet, AR Crimea, Ukraine, 2009,- P. 66.

52. Reaction of l-(l,l-dioxidothietanyl-3)triazoles with nucleophilic reagents - an access to potentialiy biologically active compounds / E.E. Klen, F.A. Khaliullin, N.N. Makarova, A.G. Gilmanova // Biologically active substances: Fundamental and applied Problems: scientific conf. - Novy Svet, AR Crimea, Ukraine, 2009 - P. 80.

53. Синтез тиетансодержащих ксантинов и триазолов с антиагрегационной активностью / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, А.А. Спасов [и др.] // Химия и медицина, 0рхимед-2009: материалы VII Всероссийской научной конференции, Уфа, 1-5 июля2009.-С. 73.

54. Тиетанпроизводные 1,2,4-триазола. Синтез и исследование их спектров возбуждения и флуоресценции / Р.Р. Каюмсва, Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова [и др.]// Химия и медицина, 0рхимед-2009: материалы Vil Всероссийской научной конференции, Уфа, 1-5 июля 2009. - С. 73.

55. Клеи, Е.Э. Гетероцккяизация 3,5-дибром-1-(тииранил-2-метил)-1,2,4-триа-зола в 5-замсщешше 2-5ром-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазолы / Ф.А. Халиуллин //Журн. органич. химии.- 2009.- Т. 45, № 3.- С. 477-478.

56. Халиуллин, Ф.А. Новый способ синтеза 6,7-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-1]-пурин-2,4(1,ЗН)-дионов / Е.Э. Клен // Журн. органич. химии. - 2009.- Т. 45, № 9,-С. 1438-1439.

57. Поиск активных соединений в ряду производных триазола, влияющих на тромбоцитарный компонент гемостаза / Г.А. Тимирханова, Е.Э. Клен, А.В. Самородов [и др.]//Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии: Российск. конф., посвященная 80-летию со дня рождения Р.И. Лифшица. - Челябинск, 2009. - С. 154 -156.

58. Халиуллин, Ф.А. 8-Галоген-1,3-диметил-7-(тиран-2-илметил)-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионы - «модельные» тираны для исследования реакций с нух-леофилами / Е.Э. Клен // Журн. органич. химии. - 2009.- Т. 45, № 11.- С. 1703 -1705.

59. Корректор системы гемостаза, проявляющий ингибирующее действие на адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов для профилактики патологического тромбообразования/ В.А. Катаев, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов, Е.Э. Клен, А .И. Савлуков, Т.Р. Гизатуллин / Патент РФ № 2373929. Заявл. 11.11.2008; опубл. 27.11.2009. Бюл. № 33.

60. Синтез илиденпроизводных 3-бром-5-гидразино-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл / Г.Ф. Исхакова, Е.Э. Клен, С.А. Мещерякова [и др.] // Химия и медицина: тезисы докл. VIII Всероссийской научн. конф., Уфа, 6-8 апреля 2010.-С. 186.

61. Клен, Е.Э. Взаимодействие производных 1,2,4-триазола с «модельным» тиираном / Ф.А. Халиуллин // Журн. органич. химии.- 2010.- Т. 46, № 5,- С. 694 - 697.

КЛЕН Елена Эдмундовна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ С ТИИРАНАМИ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ № 245, тираж 100. 450054, пр. Октября, 71.

Оглавление диссертации Клен, Елена Эдмундовна :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Ы,С-ЗАМЕ1ЦЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ (обзор).

1.1. Синтез 1Ч,С-замещенных 1,2,4-триазолов реакциями образования триа-зольного цикла.

1.1.1. Синтезы с образованием одной связи С-И (внутримолекулярная циклизация).

1.1.2. Синтезы с образованием двух и более связей С-Ы (межмолекулярная циклизация).:.

1.2. Синтез 1Ч,С-замещенных 1,2,4-триазолов введением заместителей по атомам азота.

1.3. Синтез 1Ч,С-замещенных 1,2,4-триазолов введением заместителей по атомам углерода.

1.4 Синтез >1,С-замещенных 1,2,4-триазолов из других гетероциклов:.

1.5. Биологическая активность 14,С-замещенных 1,2,4-триазолов.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ С ТИИРАНАМИ.

2.1. Синтез исходных соединений.

2.2. Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами. Синтез 2-бром-5,6-дигидротиазо-ло[3,2-6]-1,2,4-триазолов, 1-(тииран-2-ил)метил-1,2,4-триазолов и Ы-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

2.2.1. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тиираном.

2.2.2. Реакции 1,2,4-триазолов с монофункциональными тииранами. Синтез 2-бром-5,6-дигидротиазоло [3,2-6]-1,2,4-триазолов.

2.2.3. Реакции 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном.

2.2.3.1. Синтез и свойства 3,5-дизамещенных 1-(тииран-2-ил)метил-1,2,4-триазолов и 2,5-дизамещенных 5,6-дигидротиазоло[3,2-&]-1,2,4-триазолов.

2.2.3.2. Синтез 3,5-дизамещенных ]Ч-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.141 2.3. Реакции продуктов тииран-тиетановой перегруппировки. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл, и 3-замещенных тиетан-1,1 -диоксидов.

2.3.1. Реакции 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с нуклеофильными реагентами. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

2.3.1.1. Реакции 3,5-дибром-К-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с О-нуклеофилами.

2.3.1.2. Реакции 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с S-нуклеофилами.

2.3.1.3. Реакции 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с N-нуклеофилами.

2.3.2. Синтез и свойства 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3~ил)-1,2,4-триазолов.

2.3.2.1. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

2.3.2.2. Реакции 3,5-дибром-1-(1 -оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с О- и S-нуклеофилами.

2.3.2.3. Реакции 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с N-нуклеофилами.

2.3.3. Реакции 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триа-золов с нуклеофильными реагентами. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 3,5-дизамещенных NH-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

2.3.3.1. Синтез 1-(1Д-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

2.3.3.2. Реакции 5-замещенных 3-бром-1-( 1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с О-нуклеофилами.

2.3.3.3. Реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с S-нуклеофилами.

2.3.3.4. Реакции 3,5-дибром-1-(1Д-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с N-нуклеофилами.

ГЛАВА 3. ПРЕДПОСЫЛКИ К ДОКЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ И ПРАКТИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Прогноз биологической*активности синтезированных производных 1,2,4-триазола.

3.2. Влияние производных 1',2,4-триазола и«бензимидазола на микросомаль-ную активность печени.

3.3. Психотропная активность производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

3.3.1. Антидепрессивная активность производных 1,2,4-триазола.

3.3.2. Влияния производных триазола и тиетан-1,1-диоксида на показатели теста «открытое поле».

313.3. Компьютерный анализ зависимости «структура - антидепрессивная активность».

3.4. Влияние производных 1,2,4-триазола, тиетан-1,1-диоксида и бензимида-зола на реологические свойства крови in vitro.

3.4.1. Антиагрегационная активность в отношении эритроцитов

3.4.2. Антиагрегационная активность в отношении тромбоцитов.

3.4.3. Антикоагуляционная активность.

3.5. Противомикробная активность производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

3.6. Кардиотоническая активность производных 1,2,4-триазола.

3.7. Антиоксидантная активность производных 1,2,4-триазола.

3.8. Другие пути практического использования новых производных 1,2,4-триазола, тиетан-1,1-диоксида и бензимидазола.

3.9. Нормативная документация.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.1. Реакции 1,2,4-триазолов с «модельным» тираном.

4.2. Синтез 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов.

4.3. Синтез 3,5-дизамещенных 1-(тииран-2-ил)метил-1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазолов.

4.4. Синтез 3,5-дизамещенных >Т-(тиетан-3-ил)-1,2,-4-триазолов.

4.5. Синтез 5-алкокси- и 5-арилокси-3-бром-1-(тиетан-3-ил)

1,2,4-триазолов.

4.6. Синтез 5-алкил(арил)сульфанил-3-бром-1 -(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и производных 2-[3-бром-1 -(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]-уксусной кислоты.

4.7. Синтез 5-амино- и 5-гидразинозамещенных -3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

4.8. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

4.9. Синтез Ы-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов.

4.10. Синтез 3-алкокситиетан-1,1 -диоксидов и 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов.

4.11. Синтез 3-алкил(арил)сульфанилтиетан-1,1-диоксидов и производных 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты.

4.12. Синтез 5-аминозамещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, N-(1,1 -диоксотиетан-3-ил)азолов и 3-аминозамещенных тиетан

1,1 -диоксидов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Клен, Елена Эдмундовна, автореферат

Актуальность проблемы. Создание новых лекарственных средств является одной из приоритетных задач государственной политики РФ в области развития фармпромышленности, сформулированной в «Стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020».

Анализ литературных данных за последние 15 лет показывает, что большие синтетические возможности в получении, новых эффективных лекарственных средств представляют производные 1,2,4-триазола. Ряд производных 1,2,4-триазола используется в медицинской^ практике в качестве лекарственных препаратов-для лечения^ грибковых инфекций (флуконазол, ит-раконазол, терконазол), вирусных инфекций (рибавирин, Магауитю), психических расстройств, (тразодон, нефазодон, альпразолам, триазолам, Вгойгокт), рака груди1 (летрозол, анастрозол), заболеваний, сердечнососудистой системы» (тиотриазолин, кардиотрил, Тгар1сШ). Известны производные 1,2,4-триазола, проявляющие антибактериальную, аналептическую, местноанестезирующую, анальгезирующую, противовоспалительную, жаропонижающую, антигипертензивную, гепатопротекторную, кардиопротектор-ную, антиоксидантную, антиагрегантную и другие виды активности.

Перспективным направлением поиска биологически активных 1,2,4-триазолов является исследование их реакций с новыми реагентами, приводящими к образованию неизвестных рядов соединений. Примером такого типа реагентов являются тиираны, химия которых отличается разнообразием протекающих процессов. При взаимодействии 1,2,4-триазолов с тииранами возможно ^ образование продуктов раскрытия тииранового цикла, производных тиирана и тиетана, а также продуктов их дальнейших превращений. Из-за существования 1,2,4-триазолов в виде трех таутомерных форм исследование их реакций с тииранами представляет интерес, как с точки зрения органической химии, так и с точки зрения синтеза новых рядов биологически активных соединений.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО< «Башкирский, государственный медицинский университет Росздрава» по проблеме «Изыскание И' изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации© 1200702369:

Цель,и задачи»исследования. Разработка путей'синтеза новых классов биологически» активных соединений на основе- систематических исследований реакций 1,21,4-триазолов с тииранами, установление закономерностей «структура - активность» в ряду синтезированных соединений, а также создание на их основе высокоэффективных биологически активных веществ. Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследование реакций производных 1,2,4-триазола с «модельным» тиираном. Определение направлений алкилирования1 триазольного цикла тииранами.

2. Исследование реакций, производных 1,2,4-триазола с монофункциональными тииранами. Разработка методов синтеза производных 5,6-дигидротиазоло [3,2-Ь]-1,2,4-триазола.

4. Разработка методов синтеза производных 1Ч-(тииран-2-ил)метил-, № (тиетан-3-ил)-, Ы-(1-оксотиетан-3-ил)- и Т<Г-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола и исследование их химических свойств.

5. Разработка методов диоксотиетанилирования гетероциклов и синтеза 3 -замещенных тиетан-1,1 -диоксидов.

8. Синтез высокоэффективных биологически активных веществ, разработка технологического процесса их производствами соответствующей нормативной документации.

9. Разработка, органических реактивов'для-применения, в синтезе новых биологически активных производных 1,2,4-триазола и» тиетан-1,1-диоксида.

Научная, новизна. Впервые проведеньг систематические" исследования-реакций 1,2,4-триазолов с тииранами. Установлены некоторые закономерности, определяющие направление реакций и, структуру конечных продуктов. Реакции 1,2,4-триазолов с тииранами идут по положениям К7 и 1Ч2 триазоль-ного цикла с образованием региоизомерных продуктов, соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С5 и С5 триазольного цикла. Для 3-алкокси- и З-арилокси-5-бром-1,2,4-триазолов реакция преимущественно протекает по положению-Ы2 триазольного цикла, а для 3-амино-замещенных 5-бром-1,2,4-триазолов - по положению И7 триазольного цикла.

Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-Г,2,4-триазола с монофункциональными тииранами образуются 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазол о [3,2-6]-1,2,4-триазолы.

Впервые исследованы реакции 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном. Определены закономерности направления реакций, структура полученных соединений. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном идут по положениям Ы7, Ы2 и триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, структура которых зависит от природы применяемого растворителя, соотношения реагентов и характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла. В апротонном растворителе — ацетоне - образуются региоизомерные 3,5-дизамещенные 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолы и 2,3/5/-тризамещенные 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-/?]-1,2,4-триазолы. В водной среде протекает тииран-тиетановая перегруппировка, в результате которой образуются региоизомерные М-(тиетан-З-ил)-1,2,4-триазолы. В случае 1,2,4-триазола, 3арилокси- и 3-аминозамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов алкилирование про/ ? текает по N и№ положениям триазольного цикла, в случае 3,5-дибром-1,2,4

10 Л триазола и 3-алкокси-5-бром-1,2,4-триазолов- по N , N и N положениям.

Показано; что-в результате реакций 3,5-дибром-1 -(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола с нуклеофильными-реагентами образуются неизвестные ранее-5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолы. Предложен механизм* взаимодействия*тиирана на* основе триазолас нуклеофилами, который включает первоначальное образование тиолят-анионов и последующую гетероциклизацию в дигидротиазолотриазолы.

Исследована реакционная, способность 5-замещенных З-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов в реакциях окисления. Установлено, что в результате окисления Л-(тиетан-3-ил)-1,2^4-триазолов в среде ледяной уксусной кислоты пероксидом водорода в зависимости от избытка реагента и температуры проведения реакции образуются'1-(1-оксотиетан-3-ил)- или 1-(1,1-диок-сотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы.

Установлено, что направление взаимодействия 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-, 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-бром-1-( 1,1-диоксотие-тан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофилами зависит от степени окисления атома серы, тиетанового цикла и природы нуклеофила. Показано, что 3,5-ди-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол реагирует с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов, аминами и гидразингидратом по атому брома в положении С5 триазольного цикла с образованием соответствующих производных. Взаимодействие 3,5-дибром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с аминами, гидразингидратом и тиогликолевой кислотой также приводит к ну-клеофильному замещению атома брома в положении С5 триазольного цикла.

Показано, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов и натриевыми солями*, азолов протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла и образуются 3-замещенные тиетан-1,1 -диоксиды и 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол. Предложен механизм данной реакции, включающий элиминирование тиет-1,1-диоксида и последующее присоединение нук-леофила. В случае взаимодействия с 2,4-дихлорфенолом, тиогликолевой, кислотой, аминами и гидразингидратом протекает только нуклеофильное замещение атома брома по положению'С5.

Показана возможность, использования реакций 5-замещенных 3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)- Г,2,4-триазолов. с этилатом натрия- для получения-ИН-незамещенных 5-бром-1,2,4-триазолов,' содержащих в положении С3 различные^ заместители, а реакций 5-аминозамещенных 3-бром-(1,1-диок-сотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов*с треш-бутилатом натрия — для получения 3-аминозамещенных 5-бром-( 1,1 -диоксотиетан-3 -ил)-1,2,4-триазолов.

Показана возможность. использования метода ЯМР 'н -спектроскопии для определения положения заместителей в триазольном цикле региоизомер-ных 3,5-дизамещенных 1\!-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, и установлена зависимость величины химического сдвига протонов от положения тиетанового цикла.

Выявлены некоторые закономерности взаимосвязи* «структура - активность» в ряду синтезированных соединений. С помощью компьютерного анализа определен решающий набор признаков для антидепрессивной активности.

Новизна исследований подтверждена 2 патентами РФ на изобретение № 2339632, № 2373929.

1,2,4-триазол-1-илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-^]-1,2,4-триазолов; 5-заме-щенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-4-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 5-за-мещенных 3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-1 -(1,1-диоксотиетан-З-ил)-1,2,4-триазолов; 3-замещенных 5-бром-Ш-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов:

Предложен новый оригинальный; способ аннелирования дигидротиа-зольного цикла, к триазолам, содержащим легко уходящие группы, основанный на взаимодействии поеледних с монофункциональными/тиранами; , , ' -В качестве: реагента для« диоксотиетанилирования гегероциклов и синтеза;: 3-замещенных тиетан-1,1 -диоксидов предложен. 3,5-дибром-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол. Предложенный реагент апробировал на примере получения; 1Ц1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1,1-диоксо-тиетан-3-ил)бензимидазолов, 1 -(1,1-диоксотиетан-З-ил)имидазолов. и 7-( 1,1 -диоксотиетан-3-ил)ксантинов*и др;

Для1\ПН-группы гетероциклов предложена новая защитная группа - тие-тановый цикл, который легко вводитсяфеакциями алкилирования гетероцик-лов 2г хлорметилтиираном: Удаление тиетановой защитной группы проводят после ее окислениям пероксидом водорода- в уксуснокислой^ среде до тиетан-1 Д -диоксидной действием алкоголята; натрия; Предложенный, вариант защиты реализован на примере получения 3-замещенных 5-бром-Ш-1,2,4-триазолов. .

Из 280 неописанных ранее в литературе соединений; фармакологический скрининг прошли: 45 соединений на наличие МОС-модулирующей активности, 57 соединений - антидепрессивной активности, 31 - гемореологи-ческой активности, 28 - антиагрегационной активности, 88 - противомикроб-ной активности, 18 - антиоксидантной активности. Среди них выявлены вещества, обладающие МОС-индуцирующей, антидепрессивной, гемореологической и антиагрегационной активностью, которая находится на уровне или превосходит действие препаратов, применяемых в медицинской практике.

3-Бром-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,4-триазол рекомендован к углубленным испытаниям как индуктор микросомальных оксидаз печени. Выраженной ге-мореологической активностью обладают моноэтаноламмониевая и диэтано-ламмониевая соли 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-З-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, которые рекомендованы к углубленным фармакологическим испытаниям. Разработан проект фармакопейной статьи и' лабораторный регламент на производство диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-З-ил)-1,2,4'-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты. На калиевую соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2',4-триазолил-5-суль-фанил]уксусной4 кислоты,.проявляющую антиагрегационную и антикоагуля-ционную * активность* и проходящую углубленные: фармакологические испытания, разработан лабораторный регламент на производство.

Производные тиетан-1,1-диоксида - 3-(2-изо-пропил-5-метилфенокси)-тиетан-1,1-диоксид, 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид и 3-метоксити-етан-1,1-диоксид, проявляющие выраженную антидепрессивную-активность, проходят углубленные фармакологические испытания: Разработан лабораторный регламент на производство 3-метокситиетан-1,1'-диоксида-.

Разработаны лабораторные регламенты на производство и технические условия, на 2 новых реактива: 3,5-дибром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (ЛР 0196359.7-59.03-10, ТУ-2631-001 -01963597-2010), 3,5-дибром-1 -(1,1 -диоксо-тиетан-3-ил)-1,2,4-триазол (ЛР 01963597-59.04 - 10, ТУ-2631-002-01963597-2010).

Положения, выносимые на защиту.

2. Новый способ аннелирования дигидротиазольного цикла к 1,2,4-триазолам, содержащим легко уходящие группы.

3. Новые методы синтеза производных 1-(тииран-2-илметил)-1,2;,4-триазола и 5,6-дигидротиазоло[3,2-/?]-1,2,4-триазола.

4. Новые методы» синтеза производных 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-, 1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, ТчПН-незаме-щенных 1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.

5. Спектральные характеристики и строение региоизомерных 1,2,4-триазолов, а также производных тиетан-1,1 -диоксида.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на Первой международной конференции «Химия и биологическая, активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), Третьем международном конгрессе молодых ученых и специалистов,«Науки о человеке» (Томск, 2002 г.), XV, XVII Международных научно-технических конференциях «Реактив» (Уфа, 2002, 2004 гг.), XI Международной конференции и дискуссионном научном клубе 1Т + МЕ7 2003 «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2003 г.), IV, VI, VII, VIII Всероссийском научном семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2003, 2007, 2009, 2010гг.), IV Межрегиональной научно-практической конференции «Фармация XXI века» (Новосибирск, 2004), региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004, 2005 гг.), на Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005, 2006), на VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), на Международной конференции по медицинской химии «Drug Discovery and Selection» (Lille, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и* лекарство» (Москва, 2008), V Международной конференции «Chemistry of nitrogen containing heterocycles» (Kharcov, 2009 г.), Научно-практической конференции «Biologically active substances: Fundamental and applied Problems» (Novy Svet, 2009 г.).

Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами"

388 ВЫВОДЫ

1. В результате проведенных систематических исследований реакций 1,2,4-триазолов с тииранами определены закономерности, определяющие направление реакций и строение конечных продуктов, разработаны пути синтеза 1 -(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолов, 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов, 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тие-тан-1,1-диоксидов, установлены^ закономерности «структура - активность» в ряду синтезированных соединений, создана теоретическая*^ и экспериментальная. база получения высокоэффективных биологически активных веществ.

2. Реакции 1,2,4-триазолов. с «модельным» тиираном, содержащим легко уходящую труппу, идут неизбирательно по положениям: К7 и триазоль-ного цикла с образованием региоизомерных продуктов, соотношение которых зависит от характера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла. При взаимодействии 3,5-дибром-1,2,4-триазола, с монофункциональными тииранами. образуются 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолы. Реализован, новый способ- аннелирования дигидротиазоль-ного цикла к триазолам, содержащим легко уходящие труппы, основанный на взаимодействии последних с монофункциональными тииранами.

3. Реакции 1,2,4-триазолов с 2-хлорметилтиираном идут по положениям

И7,1чГ2 и N триазольного цикла с образованием региоизомерных продуктов, структура которых зависит от природы применяемого растворителя, ха-, рактера заместителей в положениях С3 и С5 триазольного цикла и соотношения реагентов. Установлено, что в среде ацетона при использовании реагентов в мольном соотношении 1 : 0,5-1 образуются региоизомерные 2,3/5/-тризамещенные 5-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-5,6-дигидротиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолы, а при увеличении избытка 2-хлорметилтиирана до 3-5-кратного выделяются также промежуточные 3,5-дизамещенные 1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазолы. В'водной среде протекает тииран-тиетановая перегруппировка, в результате которой образуются региоизомерные 14-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолы в различных соотношениях.

4. В результате исследования реакций 3,5-дибром-1-(тииран-2-илметил)-1,2,4-триазола с аминами, фенолами, тиофенолом и азолами разработан перспективный метод синтеза 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиа-золо[3,2-Ь]-1,2,4-триазолов. Предложен механизм реакций тиирана на основе триазола с нуклеофилами, включающий первоначальное образование тиолят-аниона и последующую реакцию нуклеофильного замещения легко уходящих групп с образованием 5,6-дигидротиазоло[3,2-&]-1,2,4-триазолов.

5. Установлёно, что в результате окисления 1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триа-золов в среде ледяной уксусной кислоты пероксидом водорода в зависимости от избытка реагента и температуры проведенияреакции образуются 1-(>1-ок-сотиетангЗ -ил)- или 1-(1,1 -диоксотиетан-3 -ил)-1,2,4-триазолы.

6. В результате систематического исследования реакций 5-замещенных 3-бром-1-(тиетан-3-ил)-, 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-бром-1-( 1,1-диок-сотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофильными реагентами, установлено, что направление взаимодействия зависит от степени окисления-атома серы тиетанового цикла и природы нуклеофила. Показана устойчивость тиетано-вого цикла к действию О-, Б- и >}-нуклеофилов, а тиетан-1-оксидного - к действию Э- и ТЧ-нуклеофилов. Установлено, что в данных реакциях нуклео-фильному замещению подвергается атом брома по положению С5 триазоль-ного цикла. Разработан эффективный метод синтеза.5-замещенных З-бром-1-(тиетан-3-ил)- и 3-бром-1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Установлены закономерности взаимодействия 5-замещенных 3-бром-1-( 1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов с нуклеофилами, которое, в основном, протекает с элиминированием тиетан-1,1-диоксидного цикла в случае О- и Б-нуклеофилов и с замещением атома брома по положению С5 триазольного цикла в случае 14-нуклеофилов.

7. Показано, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами, фенолятами, тиолятами щелочных металлов и натриевыми солями азолов протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла с образованием 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 3,5-дибром-17/-1,2,<4-триазола. Предложен механизм данной реакции, включающий элиминирование тиет-1,1-диоксида и последующее присоединение нуклеофила. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с 2,4-дихлорфенолом, тиогликолевой кислотой, аминами и гидразингидратом протекает нуклеофильное замещение атома брома по положению С5 триазольного цикла. Разработаны эффективные методы синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Разработан метод диоксотиетанилирования гетероциклов реакциями 3,5-дибром-(1,1-диоксотиетан-3 ил)-1,2,4-триазола с гетероциклами в присутствии трет-6утилата натрия.

8. Апробировано применение тиетановой защиты» для синтеза труднодоступных или неизвестных ранее 3-замещенных 5-бром-1#-1,2,4-триазолов; метод основан на введении тиетанового цикла в положение И7 триазола, проведении реакций по положению С° и последующем удалении* тиетановой защиты реакцией с этилатом натрия после ее окисления до тиетан-1,1-диоксидного цикла.

9: Методами ИК-, ЯМР 1Н и 13С-спектроскопии и масс-спектрометрии исследованы спектральные характеристики и доказано строение синтезированных региоизомерных соединений. Обнаружена и изучена цис- и трансизомерия 1-(1-оксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолов. Доказано, что гидразиды и илиденгидразиды 2-(триазолил-5-сульфанил)уксусных кислот существуют в виде двух стереоизомеров относительно гидразидной С-14 связи.

10. Проведенный фармакологический скрининг выявил среди синтезированных соединений вещества с выраженной антидепрессивной, гемореоло-гической, антиагрегационной, антиоксидантной активностью, а также вещества, влияющие на микросомальное окисление в печени. Установлены некоторые закономерности зависимости «структура — активность» в ряду синтезированных соединений. Методом компьютерного анализа определен решающий набор признаков, необходимый для антидепрессивной активности.

11. Углубленные фармакологические испытания проходят 3-метокситиетан-1,1 -диоксид, 3-(2-изо-пропил-5-метилфенокси)тиетан-1,1 -диоксид и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид, проявляющие выраженную антидепрессивную активность и калиевая соль 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, проявляющая антиагрегаци-онную и антикоагуляционную активность. Рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям моноэтаноламмониевая и диэтаноламмо-ниевая соли 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфа-нил]уксусной кислоты, обладающие выраженной гемореологической активностью. 3-Бром-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,4-триазол рекомендован к углубленным испытаниям как индуктор микросомальных оксидаз печени.

12. Разработаны лабораторные регламенты на производство 3 биологически активных субстанций и 2 новых органических реактивов, применяемых в синтезе биологически активных соединений. На 2 органических реактива разработаны технические условия. Для диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1 -(1,1 -диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты разработан проект фармакопейной статьи.

392

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Клен, Елена Эдмундовна

1. Адамантилазолы. IX. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазол-З-тион / А.Д. Амандурдыева, В.В. Сараев, И.Н. Полякова и др. // Журн. органич. химии. 2005. -Т. 75, № 1.- С. 142-145.

2. Адамантилазолы. VIII. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазол-5-онов / А.Д. Амандурдыева, В.В. Сараев, Н.Е. Кузьмина и др. // Журн. органич. химии. 2004. -Т. 74, № 8. - С. 1377-1382.

3. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазолов / В.В. Сараев, Т.П. Канакина, М.С. Певзнер и др. // Химия гетероцикл. соедин. 1996. - № 8. - С. 1078-1087.

4. Алексеев, В.В. Синтез производных пиразола, 1,2,4,5-тетразина и 1,2,4-триазола из тиокарбоногидразидов и ß-дикарбонильных соединений / К.Н. Зеленин, С.И. Якимович // Журн. органич. химии. — 1995!. — Т. 31, № 6. С. 937-943.

5. Алкилирование 5-амино-1,2,4-триазола.1,2-дибромэтаном /М. И. Бармин, С. А. Громова, И. И. Андрианова, В. В'. Мельников*//Журн. общей химии.- 2001. Т.71, № 4. - С.669-670.

6. Амбидентные свойства 4-замещенных тиосемикарбазидов в конденсациях с фторуксусными кислотами / Е.Б. Васильева, В.И. Филякова, Л.П. Сидорова // Журн. органич. химии. 2005. - Т. 41, № 10. — С. 1553 -1536.

7. Ацилирование амино-1,2,4-триазолов / М.И. Бармин, В:П. Картавых, Е.А. Королев и др. //Журн. общей химии. 2001. - Т. 71, № 4. - С. 600 -609.

8. Багал, Л. И. Гетероциклические нитросоединения. III Взаимодействие нитропроизводных 1,2,4-триазола с алифатическими аминами /М. С. Певзнер, В. Я. Самаренко //Химия гетероцикл. соедин. 1970. - № 2. -С. 269-274.

9. Вартанян, P.C. Синтез основных лекарственных средств. — М.: Медицинское информационное агентство, 2005. 845с.

10. Ведьмина, Е.А. Многотомное руководство по микробиологии и эпидемиологии инфекционных болезней / И.Ф. Фурер. М.: Медицина, 1964. -Т.4.-322 с.

11. Влияние бемитила, этомерзола и тиетазола на индивидуальное поведение мышей / О.Н. Атрошенко, A.C. Лосев, Р.Ф. Садыков и др. // Здравоохранение Башкортостана. 1999. - № 4. - С. 53 -58.

12. Галогенциклизации и реакции рециклизации: синтез тиирановых, тиетановых и селенитановых производных азолонов /Н. И. Коротких, А.Фг Асланов, Г.Ф. Раенко, О.П. Швайка // Журн. органич. химии. — ■ 1999.'-Т. 35, №5.-С. 752-762.

13. Гланц, С. Медико биологическая-статистика. Практика, М., 1998.-459с.

14. ГОСТ 12.1.007-76 Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. — М. Государственный комитет СССР по стандартам, 1976. — С.6.

15. Государственная фармакопея Российской Федерации XII, 4.1. Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. — 704с.

16. Гоцуля, A.C. 5-Метил-4-(метоксифенш)-1,2,4-триазол-З-штю-ацетатна кислота та и сол1 як бюлопчно активш сполуки /О.1. Панасенко, Е.Г. Кныш // Медична х1м1я. 2007. - Т.9, № 3.- С. 91-93.

17. Гринштейн, В.Я. Получение N- и С-галогенпроизводных 1,2,4-триазола / A.A. Страздинь // Химия гетероцикл. соедин. — 1969. № 6. - С. 1114 — 1117.

18. Гринштейн, В.Я. Спектры инфракрасного поглощения некоторых С-галогенпроизводных 1,2,4-триазола / A.A. Страздинь, А.К. Гринвалде // Химия гетероцикл. соедин. 1970. - №2. - С. 248 - 258.

19. Демирбас, Н. Синтез и изучение биологической активности некоторых новых производных 1,2,4-триазол-З-она /А. Демирбас, С.А. Караоглу //Биоорганич. химия. 2005. - Т.31, № 4. - С. 430-440.

20. Добровольский, H.A. Реологические исследования в медицине / Ю.М. Лопухин, A.C. Парфенов // Сб. науч. тр. / НЦХ РАМН. 1998. - С. 45 -51.

21. Измеров, Н.Ф. Параметры токсичности промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник / И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров, 1977.

22. Изучение взаимодействия (1-адамантил)бромметилкетона с азолами / A.A. Данилин, П.П. Пурыгин, Н.В. Макарова, И.К. Моисеев //Химия ге-тероцикл. соедин.- 1999. № 6 - С. 760-762.

23. Изучение синтеза 3-метил-4'-фенил-1,2,4-триазол-5-она /Y.-f. Liu, J. Zhang, H. Li et al. // Xibei daxue ban. Ziran kexue ban. 2004. - Vol. 34. -№1. - C. 56 - 59; РЖ 19.Химия. -2005. - № 6. - 301.

24. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений/ A.B. Садым, A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов; В.В: По-ройков //Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36; №10. - С. 21 - 26.

25. Катаев, В.А. Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез, структура и биологические свойства: дисс.докт. фармац. наук: 15.00.02 Уфа, 2006, 426 с.

26. Кофман, Т.П. Алкилирование 5-амино-3-нитро-1,2,4-триазола а-окисями /Е.А. Пакетина // Журн. органич. химии.- 1995. Т. 31, № 7. — С. 10631070.

27. Кофман, Т.П. 5-Амино-3-нитро-1,2,4-триазол и его производные //Журн. органич. химии. 2002.-Т.38, № 9: - С. 1289-1299.

28. Кофман, Т.П. 1-Винил-3-нитро-5-Я-1,2,4-триазолы /Г.Ю. Карцева // Журн. органич. химии.- 2001.-Т.37. № 5. - С.744-754.

29. Кофман, Т.П. Гетерилирование 3-Ш-5-112-1,2,4-триазолов производными 3,5-динитро-1,2,4-триазола // Журн. органич. химии. 2001,- Т.37, № 8.- С. 1217-1227.

30. Кофман, Т.П. Нетипичный случай взаимодействия некоторых З-нитро-5-К-1,2,4-триазолат-анионов с 3,5-динитро-1-(2-оксопропил)-1,2,4-триазолом // Журн. органич. химии. 1995.- Т.31, № 8. - С. 1223-1126.

31. Кофман, Т.П. 3-Нитро-1-тринитрометил-5К-1,2,4-триазолы /Г.Ю. Карцева, Е.Ю. Глазкова //Журн. органич. химии. 2008: — Т. 44, № 6. - С. 879882.

32. Кофман, Т.П. Реакции 3-азидо-1,2,4-триазола с электрофилами /К.Н. Краснов //Журн. органич. химии.- 2004. Т. 40, № 11. - С. 1699-1704.

33. Кофман, Т.П. Синтез и алкилирование 1,2,4-триазола с нитроаминогруп-пой в положении 4 / М.Б. Щербинин // Журн. органич. химии. 2002. -Т. 38, № 9. - С. 1397 - 1404.

34. Куренков, A.A. Окислительное алкилирование азолов. II. Н,3-дихлор-5-Я-1,2,4-триазол в реакции с иодистым метилом //М.С. Певзнер, А.Е. Трубицин //Журн. органич. химии,-1995.-Т.31, №8. С. 113-120.

35. Куренков, A.A. Окислительное алкилироание азолов. III. N-хлор-1,2,4-триазол в реакции с иодистым метилом // М.С. Певзнер //Журн. органич. химии.-1995. Т.31, №8. - С. 1227-1230.

36. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - 1200 с.

37. Мекушкене, Г. Синтез 6-4-(аллил/фенил)-5-тиоксо-1,2,4-триазол-3-ил.пиримидин-2,4-дионов и их взаимодействие с электрофилами /П. Вайнилавичус // Химия гетероцикл. соедин. 2006. - № 6. - С. 906-912.

38. Меку пшене, Г. Синтез 4-амино-5-(4,6-дифенил-2-пиримидинил)-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-триазол-3-тионов и их взаимодействие с С-электрофилами /П. Вайнилавичус // Химия гетероцикл. соедин. 2007.-№7.-С. 1088-1094.

39. Методы синтеза производных 3-аминотиетана / А.Н. Буткевич, В.В. Соколов, A.A. Томашевский, A.A. Потехин // Химия гетероцикл. соедин. -2007.-№5.-С. 655-682.

40. Ниренбург, В.Л. Исследования в ряду 1,2,4-триазола. VI. Гидролиз сульфидов и сульфонов, полученных из 1-арилтетразолинтионов-5 и 4-арил-1,2,4-триазолинтионов-З / И.Л. Шегал, И.Я. Постовский // Химия гетероцикл. соедин. 1966. - Т. 1, № 3. - С. 470-473.

41. Нитрование триазолилзамещенных кетонов /Т.П. Кофман, Г.Ю. Карцева, Е.Ю. Глазкова, К.Н. Краснов //Журн. органич. химии. 2005. - Т. 41, № 5.-С. 767-771.

42. Новожеева, Т.П. Методические подходы к созданию новых ферментин-дуцирующих средств / A.C. Саратиков //Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1999. - № 8. - С. 55 - 60.

43. Новые методы синтеза трис1,2,4.триазоло[1,3,5]триазинов/ В.А. Тарта-ковский, А.Е. Фремкин, A.M. Чураков, A.A. Стреленко // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2005.- № 3. - С.706-712.

44. Новые превращения продукта взаимодействия* 4-дихлорметилен-2-фенил-1,3-оксазол-5(4Н)-она с трифенилфосфином// B.C. Броварец, A.B. Головченко, В.Н. Свирипа и др. // Журн. общей химии. 2004. - Т.74, №9.-С. 1343-1440.

45. Пакен, A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы. Л.: Гос-химиздат, 1962. — 964 с.

46. Потапов, В.М. Стереохимия: Учебн. пособие для ВУЗов. — М.: Химия, 1988.-464 с.

47. Применение перфтор-5-азанон-4-ена в синтезе некоторых гетероциклических соединений, содержащих перфторалкильные группы/ Г.Г. Фурин, В.Г. Кириянко, В.А. Лопырев и- др. // Журн. органич. химии 2000.-Т.36, №1. - С. 120-127.

48. Прозоровский, В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. 1962 - № 1-С. 115-119.

49. Реакции а-аминоазолов с (2Е)-3-фенилакрилоил хлоридом /В.В. Липсон, Т.М-. Карножитская, C.B. Шишкина и др. // Журн. органич. химии.-2008.-Т. 44, № 11.-С. 1717-1728.

50. Реакции 4-арил-1,2,4-триазолидин-3(5)-тионов с электрофильными реагентами / И.М. Базарова, В.Н. Брицун, А.Н. Есипенко и др. // Химия гетероцикл. соедин. 2000.- № 9- С. 1214-1218.

51. Реакции дибромидов бис(4-амино-1,2,4-триазолио)алканов с серой и азотистой кислотой / С.А. Громова, М.И. Бармин, Е.А. Королев, В.В. Мельников //Журн. органич. химии.- 2000. Т.36, № 8. - С. 1239-1241.

52. Реакции гетероциклизации 1-(бензотиазол-2-ил)-4-фенилтиосемикар-базида /П.В. Савицкий, Р.И. Васькевич, Ю.Л. Зборовский и др. // Журн. органич. химии.-2008. Т.44, №3. - С. 407-410.

53. Реакции гидроксифенилзамещенных 1,2,4-триазолов с электрофильными реагентами / Е.Ю. Шашева, Н.И. Викрищук, Л.Д. Попов и др. // Журн. органич. химии 2009. - Т. 79, № 10. - С. 1739-1748.

54. Рутавичус, А.И. Синтез и строение гидразонов (бензоксазол-2-илтио)ук-сусной кислоты / С.П. Валюлене, В.В. Мозолис // Журн. органич. химии. 1987. - Т. 23, № 8. - С. 1119-1203.

55. Садых—Заде, С.И. Синтез и реакции тииранов / В.А. Джафаров, Ш.К. Кя-зимов // Учен. зап. Азерб. Унив., Сер. хим. наук. — 1971. №-3. — С. 42 -45'.

56. Синтез 1-ацил- и 1-арилсульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола /В; М*. Чернышев, Г. В. Гайдукова,,Н. Д'. Земляков и др. // Журн. прикладной химии. 2005. - Т. 78, №5: - С. 790 - 795.

57. Синтез 3-арил(гетарил)-4-(2-цианофенил)-А2-1,2,4-триазолин-5-онов /А.П. Станкявичус, П.Б. Терентьев, Л.Н. Янушене и др. //Химия» гетероцикл. соедин. -2003. -№ 11.-С. 1731-1732.

58. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов и 1,3,4-тиадиазолов / Т.Р. Овсепян, Э.Р. Диланян, А.П. Енгоян, Р:Г. Мелик-Оганджанян // Химия гетероцикл. соедин. 2004. - № 9. - С. 1377-1381.

59. Синтез и биологические свойства арилметилиденгидразидов (бензими-• дазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Е.Э.

60. Клен, Ф.А. Халиуллин, И.Л. Никитина, Е.К. Алехин, А.К. Булгаков, З.Г. Габидуллин // Хим.-фарм. журн.-2002,- Т.36, № 11. С. 18-20.

61. Синтез и изучение гипогликемической активности производных 2,3-дигидротиазоло2,Зт/.ксантина / Ф.А. Халиуллин, Ж.В. Мироненкова, А.Ж. Гильманов [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1994. - № 9. - С. 33 - 34.

62. Синтез и иммуномодулирующая активность 1-(тиетанил-3)бензимидазолов / В.А. Катаев, Р.Ф. Садыков, Ф.А. Халиуллин и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - № 7. - С. 22 - 24.

63. Синтез и иммунотропная активность производных (бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин, Е.Э. Клен, Л.А. Рябчинская, В.А. Катаев, А.Ш. Богданова // Хим. -фарм. журн.-2001. -№ 1.-С.12-15.

64. Синтез и противовоспалительные свойства 8-замещенных 7-(тиетанил-3)теофиллинов / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Строкин, Х.М. Насыров, K.M. Фарзтдинов // Хим.-фарм. журн. 1992. - № 9-10. - С. 68 - 70.

65. Синтез и противоопухолевая активность некоторых бензофурилзаме-щенных 1,2,4-триазолов / М.А. Калдрикян, Л.А. Григорян, Р.Г. Мелик

66. Оганджанян, Ф.Г. Арсенян // Хим.-фарм. журн. 2009. —Т. 43, № 5. - С. 11-13.

67. Синтез и свойства 1-динитрометил-3-нитро-5-К-1,2,4-триазолов / Т.П. Кофман, А.Е. Трубицин, И. В. Дмитриенко, Е. Ю. Глазкова // Журн. ор-ганич. химии. 2008.- Т. 44, № 6. - С. 883-889.

68. Синтез и химические превращения производных 1,2,4-триазолин-5-тиона, содержащих фрагменты экранированного фенола и гетерильные заместители / В.И. Келарев, В.А. Снегоцкий, К.И. Кобраков и др. // Изв. Тул. гос. ун-та. Сер. Химия. 2004. - № 4. - С. 56-68.

69. Синтез 3-карбамоил-1,2,4-триазолов/ В.Н. Яровенко, С.А. Косарев, А.В. Широков и др. // Изв. РАН Сер. хим. 2000.- №8.- С. 1487-1488.

70. Синтез производных 1,2,4-оксадиазола, 1,2;4-триазола и 1,3,5-триазина /Н.И. Викрищук, К.Ф. Суздалев, Г.А. Корольченко, Ю.И. Рябухин // Хим.-фарм. журн. 1995.- Т.29, № 7.- С.30-31.

71. Синтез пятичленных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе производных арилсульфонил- и арилтиоуксусных и арилтиопро-пионовых кислот // С.М. Головлева, Ю.А. Москвичев, Е.М. Алов и др.// Химия гетероцикл. соедин.- 2001. №9:. — С.1201-120б1

72. Синтез 1,3,5-тризамещенных \Н-1,2,4-триазолов, содержащих гетарильные фрагменты. / В.И. Келарев, МА. Силин, К.И. Кобраков, И.И. Рыбина, В.К. Королев. // Химия гетероцикл. соедин. -2003. №6.- С. 836-871.

73. Синтез трифторалкил- и фторарилзамещенных 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1Н)-тионов /Е.Б. Васильева, Д.В. Севенард, О.Г. Хомутов и др:. //Журн. органич. химии. 2004. - Т.40, № в.- С. 912-916.

74. Синтезы органических препаратов. Сборник 12. -М1: Мир, 1964. с. 145 -148.

75. Способ определения кардиотонической активности биологически активных соединений: а.с. 1668921 СССР, МКИ 01 N 21/17 / И.С. Чекман, Н.Ф. Гончакова, В.А. Самарский и др.. № 4689022/14; заявл. 27.03.89; опубл. 07.08.91.

76. Стрелова, О.Ю. Исследование азолов и азинов. СШ. Некоторые реакции 4-гидрокси-3-этокси-1,3-тиазин-6-она с нуклеофилами /В.Н. Куклин, Б. А. Ивин //Журн. общей химии. 1997. -Т.63, № 3.- С.492-498.

77. Суханов, Г.Т. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкили-рующими агентами. 1. Алкилирование в присутствии щелочи // А.Ю. Лукин //Химия гетероцикл. соедин. -2005. № 7.- С.1020-1025.

78. Суханов, Г.Т. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкили-рующими агентами. 3. Алкилирование диэтилсульфатом нейтральногогетероцикла //AT. Суханова, Ю.В. Ильясова //Химия гетероцикл. со-един. — 2006. № 9.- С. 1378-1381.

79. Суханова, А.Г. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкили-рующими агентами. 6. Алкилирование нейтрального гетероцикла спиртами в кислых средах /Г.В. Сакович, Г.Т. Суханов // Химия гетероцикл. соедин. 2008. - № 11. - С. 1680-1687.

80. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение / И.А. Мазур, H.A. Волошин, И.С. Чекман и др. Запорожье, 2005. -156с.

81. Толстяков, В. В. Дифенилметильная защитная группа в синтезе 5-замещенных 3-нитро-1Н-1,2,4-триазолов /И. В. Целинский // Журн. общей химии. 2004.-Т.34, № 3. - С. 441-446.

82. Толстяков, В.В. Синтез новых производных 3(5)-алкилсульфонил-1,2,4-триазолов /М.С. Певзнер, И.В. Целинский // Журн. общей химии.- 2000.Т. 70, № 9. — С. 1553- 1559.

83. Томашевский, A.A. Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов. с нук-леофильными реагентами: I. Реакции (а-хлоралкил)тииранов и эпигало-генгидринов с морфолином / В.В. Соколов, A.A. Потехин // Журн. орга-нич. химии. 1994,- Т.ЗО, № 10: - С. 1528 - 1536. 'j

84. ЮЗ.Томашевский, A.A. Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов с нук-леофильными реагентами. III. Реакции (а-хлоралкил)тииранов и эпига-логенгидринов с фенолами / В.В. Соколов, A.A. Потехин // Журн. орга-нич. химии. 2003.- Т.39, № 2. - С. 249 - 257.

85. Усовершенствование процесса синтеза 4,6-бис-(5-амино-3-нитро-1,2,4-триазолил-1)-5-нитропиримидина / Jia Si-yuan, Wang Xi-jie, Wang Bo-zhou et al. // Hanneng cailiao. 2008. - V. 16, № 3. - P. 251-253; РЖ 19:Химия. - 2009. - №5. - 309.

86. Фокин, A.B. Нуклеофильное раскрытие тииранового цикла оксисоеди-нениями /А.Ф: Коломиец, Л.С. Рудницкая //Изв. АН СССР. Сер. хим. -1974. № 12. - С. 2841 -2842.

87. Фокин, A.B. Химия тииранов /О.М. Коломиец. М.: Наука, 1978. - 344 с.

88. Халиуллин, Ф:А. Алкилирование производных ксантина и бензимида-зола эпитиохлогидрином/ В.А. Катаев, Ю.В. Строкин// Химия гетероцикл. соедин. 1991. - №4. - С. 516 - 518.

89. Халиуллин, Ф.А. Синтез 2-аминометильных производных дигидротиа-золо2,3-f.ксантина / Ю.В. Строкин, В.А. Катаев // Химия гетероцикл. соедин. 1991. - № 6. - С. 840 -842.

90. ПО.Халиуллин, Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола: дисс.докт. фармац. наук: 15.00.02 -Уфа, 1998, 428 с.

91. Цианэтилен и его производные. XX. Нуклеофильное присоединение азолов к 4-гидрокси-2-алкиннитрилам /А.Г. Мельников, В.В. Носырев, Э. И. Косицина, Б. А. Трофимов //Журн. органич. химии.- 1997. Т. 33, № З.-С. 449-452.

92. Циклоконденсация 3-амино-1,2,4-триазола с эфирами замещенных коричных кислот и ароматическими непредельными кетонами / В.В. Липсон, С.М. Десенко, В.Д. Орлов и др. // Химия гетероцикл. соедин. — 2000.- Т. 36; №11.-С. 1542-1549.

93. ПЗ.Цыпин, В.Г. Окислительное алкилирование азолов. VI. Генерирование активных алкилирующих агентов при окислении 1-йод и 1-бромадамантана 3-ниро-1-хлор-1,2,4-триазолом и хлором /М.С. Певзнер //Журн. органич. химии.-2000:- Т.36, №2. С. 291-293.

94. Шурова, Н.А. Реакция замещенных динитроацетонитрила с дифенилнитрилимином /А.Г. Тырков // Журн. органич. химии. — 2006. — Т.42, №10. С. 1592.

95. Эфрос, Л.С. Исследования в области производных имидазола. Конденсация фталевого ангидрида с производными бензимидазола // Журн. органич. химии. 1953. - Т. 23. — О. 1691 - 1696.

96. Пб.Янченко, В.А. Новые производные 4-амино-5-К-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола / A.M. Демченко, М.О. Лозинский //Укр. хим. журн. 2002.- Т. 68, №11-12.-С. 76-80.

97. A convenient synthesis of 4,5-disubstituted 1,2,4-triazoles functionalized in position 3 /N.V. Ivanova, S.I. Sviridov, S.V. Shorshnev, A. E. Stepanov //Synthesis. -2006. №1. - P. 156-160.

98. A facile approach to 5-trifluoromethylated 1,2,4-triazole derivatives /Q. Wang, X. Liu, F. Tao, C. Zhang // Synthetic. Commun.- 2000. Vol. 30, №23.-P. 4255-4262.

99. A facile synthesis and the antimicrobal activity of some 4-aryltriazoles / S. Baluja, S. Chanda, R. Chabhadiya et al. // J. Serb. Chem. Soc. 2007. - Vol. 72. - № 6. - P: 539 - 544; РЖ 19.Химия. - 2008. - №1. - 350.

100. A new synthetic method for substituted 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ones and 3-thiones via l,4-dialkyl-5-phenylthio-lH-l,2,4-triazolium salts / I. Kawasaki, A. Domen, Sh. Kataoka et al. //Heterocycles. 2003. — Vol. 60, №2. -P. 351-363.

101. A novel approach to C-trimethylsilyl-l,3-azoles / E. V. Zarudnitskii, 1.1. Pervak, A. S. Merkulov et al. //Synthesis. 2006. - №8. - P. 1279-1282.

102. A novel route to 1,2,4-triazoles / M. Kidwai, P. Misra, K. R. Bhushan, B. Dave // Synth. Commun. 2000.- Vol. 30, №16. - P. 3031-3040.

103. A simple one step synthesis of new-3,5-disubstituted 4-amino-1,2,4-triazoles // F. Bentiss, M. Lagrenee, M. Traisnel et al. // J. Heterocycl. Chem.- 1999. -Vol.36, №1.-P. 149-152.

104. Abdel-Fattah, M. E. Synthesis and antimicrobial activity of some 3-p-chlorophenoxymethyl-4-phenyl-1,2,4-triazol-5-yl-thio-acetyl hydrazine derivatives // E. El-Din Salem, M. A. Mahmoud //Indian J. Heterocycl. Chem. -2000.-Vol. 10, №2.-P. 121-128.

105. Abdelhamid, A.O. Reactions of hydrazonoyl halides 39: Synthesis of some new triazoles and 2,3-dihydro-l,3,4-thiadiazoles /A.A. Al-Atoom // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2004. - Vol. 179. - P. 2221 - 2233.

106. Abel S., Back D.J., Vourvahis M., Maraviroc: pharmacokinetics and drug interactions // Antiviral Therapy.- 2009. Vol. 14. - № 5. - P. 607 - 618.

107. Alizadeh, A. Synthesis of some new 1,2,4-triazole derivatives by Mitsunobu chemistry //Helv. chim. acta. 2005. - Vol. 88, №10. - P. 2777 - 2780.

108. Antiinflammatory activity of 3-substituted-4-amino-5-piperidino-4(H)-1,2,4-triazoles / U. V. Laddi, M. B. Talawar, S. R. Desai et al. //Indian Drugs. -1998.-Vol. 35, №8.-P. 509-513.

109. Antimicrobial activities of some 4H-l,2,4-triazoles / A.A. Ikizler, F. Ucar, N.D.- Demirbas et al. //Indian J. Pharm. Sci. 1999. - Vol. 61, №5. P. 271274.

110. Application of Solution-Phase Parallel Synthesis to Preparation of Trisubsti-tuted 1,2,4-Triazoles / S. W. Martin, J.L. Romine, L. Chen et al. //J. Combin. Chem. 2004. - Vol. 6, №1. - P. 35-37.

111. Arora, V.K. Synthesis and anticonvulsant activity of 3-3-[(dimethylamino)-methyl.-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-4-(o-chlorobenzoyl)pyridine /E.E. Knaus // J. Heterocycl. Chem. 1999. - Vol.36, № 1. - P. 201-203.

112. Arylethynyltriazole acyclonucleosides inhibit hepatitis C virus replication / R. Zhu, M. Wang, Y. Xia et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. - Vol. 18.-P. 3321-3327.

113. Apparent 1,2-Silyl Migrations in Aromatic Carbenes Occur by Intermolecular Silyl Exchanges / S. Sole, H. Gornitzka, O. Guerret, G. Bertrand // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120, №35. -P. 9100-9101.

114. Bentiss, F. Accelerated synthesis of 3,5-disubstituted 4-amino-l,2,4-triazoles under microwave irradiation /M. Lagrenee, D. Barbry //Tetrahedron Lett. — 2000.-Vol. 41, №10.-P. 1539-1541.

115. Biologically active indolylmethyl-l,3,4-oxadiazoles, 1,3,4,-thiadiazoles, 4H-1,3-4-triazoles and 1,2,4-triazines / U. Misra, A. Hitkari, A. K. Saxena et al. //Eur. J. Med. Chem.- 1996. Vol. 31, №7-8. - P. 629-634.

116. Bis-aryl triazoles as selective inhibitors of 11 (3-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 / S.D. Aster, D.W. Graham, D. Khandra et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008: - Vol. 18.- P. 2799 - 2804.

117. Block, E. Thietanes. Thietes and Fused-ring Derivatives // Comprehensive Heterocyclic Chemistry / eds. A.R. Katritzky, G.W. Rees. — Oxford; N.Y., 1997. Vol. 7. - P. 403 - 448.

118. Born, G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal //Nature.- 1962.- Vol. 194, № 4832.- P. 924-929:

119. British Pharmacopoeia 2009. Crown, 2009. - 10952 p.

120. Cacace, F. Azione di acidi minerali su alcune 8-nitroxanthine / R. Marisoni // Ann. chim. (Roma). 1957. - Vol. 47, № 4. - P. 366 - 369.

121. Cacace, F. Derivati della 8-amminoteofillina / R. Marisoni // Ann. chim. (Roma). 1957. - Vol. 47. - № 4. - P: 362 - 365.

122. Cacace, F. Derivati della 8-mercaptoteofillina: Sintesi di una 2/,3/-tiazolidino-7,8-teofillina / R. Marisoni // Ann. chim. (Roma). — 1956. № 10. -P. 806-811.

123. Calvenor, C.C.J. Reactions of ethylene oxides. Part I. Preparation of ethyl-enesulfides and trithiocarbonates /W. Davies, K. H. Pausacker //J. Chem. Soc. 1946.-P. 1050- 1052.

124. Chemical and Pharmacological properties of 3-(Thophen-2-yl)-4-substituted -A2-l,2,4-triazoline-5-thiones / A. Siwek, M. Wujec, M. Dobosz et al. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2008.- Vol. 183. - P. 2669-2677.

125. Collins, D. J. Dihydro-l,2,4-triazin-6(lH)-ones. III. Oxidation products of 1-methyl-3-phenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6(lH)-one /T. C. Hughes, W. M. Johnson //Aust. J. Chem. 1999. - Vol. 52, №10. - P. 971-975.

126. Copper-Mediated Direct Arylation of 1,3,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Triazoles with Aryl Iodides /Tsuyoshi Kawano, Tomoki Yoshizumi, Koji Hirano et al. //Org. Lett. 2009. - V. 11, № 14.- P. 3072-3075.

127. Cyclization of semicarbazide derivatives of 3-methyl-5-thioxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazole-4-acetic acid / M. Dobosz, M. Pitucha, I. Dybala, A. E. Koziol //Collect. Czech. Chem. Commun. 2003.- Vol. 68, №4,- P. 792-800.

128. Cyclization of 1,2,4-triazenes to 1,2,4-triazoles using oxidizing reagents-NaClO, Ca(Cl©)2, Dess-Martin periodinane and Ley's TPAP/NMO / K. Paulvannan, R. Hale, D. Sedehi, T. Chen // Tetrahedron: 2001. - Vol. 57, № 48;- P. 9677-9682.

129. Derivatives of arylhydrazonic acids. Pt.2. A. facile approach to novel 4,5-dihydro-lH-1,2,4-triazoles via cyclization of amidrazones /G. Drutkowski, C. Donner, I. Schulze, P. Frohberg // Tetrahedron. 2002.- Vol. 58, №26.-P:5317-5326.

130. Design and optimization of potent,-selective antagonists of Oxytocin / A. Brown, L. Brown, D. Ellis et al.}// Bioorg. Med. Chem: Lett. 2008; - Vol. 18.- P. 4278 -4281. •

131. Design, synthesis, and; biological evaluation of substituted: 3-alkylthio-4,5-diaryl-4H-1,2,4-triazoles as selective COX-2 inhibitors / L. Navidpour, H. Shafaroodi, K. Abdi et al. //Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14, №8. -P. 2507-2517:

132. Design, synthesis and molecular modeling study of acylated l,2,4-triazole-3-acetates with potential anti-inflammatory activity / A. M: Abdel-Megeed, H.M. Abdel-Rahman, G.-E. S. Alkaramany et al. // Europ. J. Med. Chem. -2009.-Vol. 44.-P. 117-123.

133. Discovery of 5-(4-chlorophenyl)-1 -(2,4-dichlorophenyl)-3-hexyl-1H-1,2,4-triazole, a Novel in Vivo Cannabinoid Antagonist Containing a 1,2,4-Triazole

134. Motif / N. Jagerovic, L. Hernandez-Folgado, I. Alkorta et al. //J. Med. Chem. 2004. - Vol. 47, № 11. - P. 2939-2942.

135. Discovery of novel heteroarylazoles that are metabotropic glutamate subtype 5 receptor antagonists with anxiolytic activity / J. Roppe, N.D. Smith, D. Huang et al. // J. Med. Chem. 2004. - Vol. 47. - P. 4645 - 4848.

136. Discovery of Novel Triazole-Based Opioid Receptor Antagonists / Q. Zhang, S.M. Keenan, Y. Peng et al. // J. Med. Chem. 2006. - Vol. 49, №14.-P. 4044-4047.

137. Dittmer, D. S. Thiiranes and Thiirenes // Comprehensive Heterocyclic Chemistry / eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. Oxford; N.Y., 1997. - Vol. 5. -P. 131 - 184.

138. Do, H.-Q. Copper-Catalyzed arylation of heterocycle C-H-bonds / O. Dau-gulis //J. Am. Chem. Soc. 2007. - Vol. 129.- - P. 12404 - 12405.

139. Dobosz, M. The reactions of hydroiodide of 2-amino-1-substituted gua-nidine derivatives with aromatic isothiocyanates /М. Wujec //Heterocycles. -2002.-Vol. 57, № 6.-P: 1135-1141.

140. Dong, X.-r. Синтез 4-(2-феноксиэтил)-5-этил-1,2,4-триазолин-3-она /X.-r. Dong, J.-k Yang // Jingxi huagong zhongjianti. 2003. — Vol. 33. - №3. -P. 23 - 25; РЖ 19гХимия. - 2004. - №9. - 264.

141. Dawson, D.L. Failure of pentoxifylline or cilostazol-to improve blood and plasma viscosity, fibrinogen, and erythrocyte deformability in claudication /Q. Zheg, S.A. Worthy, B. Charles, D.V. Bradly // Angiology. 2002. - No 53. -P. 509-520.

142. Dzygiel, A. Acetylation of 5-Amino-lH-l,2,4.triazole Revisited //E. Ma-siukiewicz, B. Rzeszotarska //J. Agricult. and Food Chem. 2002. - Vol. 50, №6.-P. 1383-1388.

143. Easy access to triazoles, triazolopyrimidines, benzimidazoles from imidates / A. Zarguil, S. Boukhris, M.L. El Efrit et al. // Tetrahedron Lett. 2008. -Vol. 49.- P. 5833 - 5886.

144. Efficient one-step synthesis of a key intermediate for synthesis of azole antifungals using the Mitsunoby protocol / J. A. Sattigery, J. S. Arora, A. K. Verma et al. // Synthetic. Commun. 2005. - Vol. 35. - P. 2939 -2943.

145. El Ashry, El Sayed H. A new approach to the synthesis of nucleosides of 1,2,4-triazole / L.F.Awad, M. Winkler // Perkin 1. 2000. - № 5. - P. 829834.

146. E1-Deen, I.M. Synthesis of some new benzopyranopyrimidin-2-thiol derivatives / H.K. Ibrahim // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2002. - Vol. 177, № 3.-P. 733-740.

147. E1-Emam, Ali A. N- and S-alkylation of 3-(1-adamantyl)-4-methyl-1,2,4-triazole-5-thiol and 2-(l-adamantyl)-l,3,4-oxadiazole-5-thiol / J. Lehmann //Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1997. - Vol. 120 & 121. - P. 473-474.

148. Ellis, D. Alternative approach to l,2,4-triazole-3-carboxamides // Synthetic Commun. 2009. - Vol. 39. - P. 2585 - 2595.

149. Facile and convenient synthesis of l-perfluoroalkyl-l,2,4-triazoles / M. Kammoun. A. Chihi, B. Hajjem, M. Bellassoued // Synthetic Commun. -2008.-Vol. 38.-P. 148-153.

150. Flores-Gallardo, H. Epoxy ethers and ethere amino alcohols // J. Org. Chem. 1947. - № 12. - P. 831 - 833.

151. Fluorinated heterocyclic compounds. A photochemical approach to a synthesis of polyfluoroaryl-l,2,4-triazoles / S. Buscemi, A. Pace, A.P. Piccionello et al. // Heterocycles. 2005. - Vol. 65, №2. - P. 387-394.

152. Gucky, T. Polycyclic heterocycles with acidic N-H groups. VIII. The synthesis of some binuclear N-H acids with free rotary 1,2,4-triazole, 6-azauracil and pyrazole ring /1. Frysova, J. Slouka //ARKIVOC — 2006. № 5. -P. 86-91.

153. Guo, Y. Prototropy in the system -C1CH-N=N-. Cycloadditions of l-aza-2-azoniaallene cations derived from aldehydes /Q. Wang, J.C. Jochims //Synthesis. 1996.- №2.- P. 274-280.

154. Gupta, N.M. Synthesis and fungicidal activity of furan containing azoles /Srivastava M.K. //J. Sci. and Ind. Res. 1999. - Vol.58, №12. - P. 10171020.

155. Gyorgydeak, Z. Acylation of guanylhydrazones derived from cyclic ketones: i synthesis of 3-acylamino-l-cycloalkenyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazoles /W.

156. Holzer // Heterocycles.- 1998.- V.48, № 7. P. 1395-1406. í 191.Haijian, W. Preparation of 2-Aryl-5-mercapto-l,3,4-triazole derivatives /Zh.

157. Shi, H. Shi //Hecheng Huaxue. 1997. - Vol. 5, №1. - P. 75-78; Chem.

158. Abstr. 1997. - Vol. 127. - 331446.

159. Heterocyclization reactions of azinoizocyanates. Synthesis of 2H-1,2,4-triazol-3(4#)-one derivatives // Lee Kee-Jung, Kim Jin Lyang, Hong Mun Ki, Lee Jung Yong // J. Heterocycl. Chem. 1999. - V. 36. -№ 5.- P.1235-1240.

160. Zhang, Y. Peng, X. I. Wang et al. // J. Med. Chem.- 2007.- Vol. 50.- P. 749754.

161. Jorgensen, K.B. Thermal Rearrangement of Allyl Substituted Unsymmetric 4H-l,2,4-Triazoles to the Corresponding 1H-1,2,4-triazoles /K.B. Jorgensen, R.B. Olsen, Per H.J. Garlsen //Molecules.- 2001.- № 6. P. 481 - 495.

162. Joshi, S. S. Rapid and efficient microwave-assisted synthesis of 4-amino-3-mercapto-5-substituted-1,2,4-triazoles /A. V. Karnik //Indian J. Chem., Sect. B. 2006. - Vol. 45B, № 4. — P. 1057-1059.

163. Kamble, R.R. Synthesis, spectral characterization and antihaemostatic activity of 1,2,4-triazoles incorporating 1,2,4-triazole rings / B.S. Sudha // J. Chem. Sci.-2006.-Vol. 118, №2.-P. 191-195.

164. Katritzky, Alan R. Chiral 1,2,4-triazole derivatives as potential synthetic intermediates / J. Wang, P. Leeming //Tetrahedron: Asymmetry. — 1996. Vol. 7, №6.-P. 1631-1640.

165. Khanum, S. A. Synthesis and biological evaluation of 3-(2-aroylaryloxy)methyl-5-mercapto-4H-1,2,4-triazole analogues / S. Shashi-kanth, B. S. Sudha // Indian J. Pharm. Sci. 2004.- Vol. 66, №3.- P. 293-299.

166. Kidwazi, M. Novel 1,2,4-triazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,3,4-oxadiazole derivatives and their pharmacological screening / N. Negi, S. R. Chowdhury // Acta Pharm. (Zagreb).-1995.- Vol. 45. -№ 4. P. 511-516.

167. Kim, M.J. Synthesis and biological evaluation of novel isonucleosides with l,2,4-triazole-3-carboxamide / S.Y. Chang, M.W. Chun // Synthetic Commun.- 2005. Vol. 32. - P. 2653 -2663.

168. Kossakowski, J. Synthesis of 5-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-2,3-diphenyl-1,2,4-triazol derivatives / J. Kossakowski, M. Struga // Annales Universitatis

169. Mariae Curie-Sklodowska, Sect. AA. 2004. - №59. - P. 89 - 97; Chem-. Abstr. -2006. - V. 144. - 350601.

170. Kudari, S.M. Synthesis of bis-l,3,4-oxadiazoles, bis-l,3,4-thiadiazoles, bis-1,2,4-triazoles, bis-N-amino-l,2,4-triazoles and their biological activity /V.V. Mathapati, K.H. Lagali // Indian J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 5, № 3.- P. 203-206.

171. Kudari, S.M. Synthesis of new series of l,8-bis(5-aryloxy substituted-1,3,4-oxadiazol-2-yl)octanes, l,8-bis(5-aryloxy substituted 4-amino/aniline 1,2,4-triazol-2-yl)octanes /S.E. Badiger //Oriental J. Chem. 1997. - Vol. 13, № 3. -P. 245-248.

172. Kumar, P.A. Studies on the synthesis and bioactivity of some thiadiazoles derivatives /V.L. Nag, C.S. Panda // Indian J. Chem. B. 1999;- Vol.38, № 8.-P. 998-1001.

173. Langdell, R.D. Effect of antihemophilic factor on one-stage clotting tests /R.H. Wagner, K.M. Brinkhous //J. Lab. Clin. Med. 1953. - Vol.41. - P. 637-647.

174. Legouine, B. Isolation and structural data of the opened ring derivate of a l,2,4-triazolothieno-l,4-diazepine /J.-L. Burgot // J. Heterocycl. Chem.- 2000.- V.37,№ l.-P. 127-129.

175. Li, D. Microwave-assisted and efficient one-pot synthesis of substituted 1,2,4-triazoles /H. Bao, T. You // Heterocycles. 2005. - Vol. 65, №8. - P. 1957-1962.

176. Liquid-phase traceless synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazoles / X.-C. Wang, J.-K. Wang, D.-Q. Wu et al. // Synlett. 2005. - №17. - P. 2595 -2598.

177. Lyga, J. W. N-Difluoromethylation of phenylazoles /R.M. Patera //J. Fluorine Chem. 1998. - Vol. 92, № 2. - P. 141-145.

178. Maes, W. Synthesis of 1,2,4-triazole dendrimers by nucleophilic aromatic substitution / B. Verstappen, W. Dehaen //Tetrahedron. 2006. - Vol.62, №11.-P. 2677-2683.

179. Maliszewska-Guz, A. Derivatives of hydroxy-1,2,4-triazole. Part III. Reaction of hydroxy-1,2,4-triazoles with ethylene chlorohydrin /M. Dobosz //Ann. Univ. Mariae Curie-Sklodowska, Sect. AA: Chem. 1995. - Vol. Date 19911992. - Vol. 46-47. - P. 35-40.

180. Mallakpour, S. A novel one-pot synthesis of 4-substituted 1,2,4-triazolidine-3,5-diones /Z. Rafiee II Synlett. 2007. - №8. - C. 1255 - 1256.

181. Manipulation of N,0-nucleophilicity: efficient formation of 4-N-substituted 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazolin-3-ones / X. Huang, A. Palani, D. Xiao et al. // Org. Lett. 2004. - Vol. 6, №25. - P. 4795 - 4798.

182. Mannich bases derived from 3-substituted-4-(5-nitro-2-furfurylidenamino)-l,2,4-triazole-5-thiones / B. S. Holla, M. T. Padmaja, M. K. Shivananda, P:M. Akberali //Indian J. Heterocycl. Chem. 1997. - Vol. 6, №3. - P. 185-188.

183. Metri, R. M. Synthesis of biologically active p-bis(4-amino-5-mercapto-l,2,4-triazol-3-yl)benzene and its Schiff bases: a new class of bis-triazole / M. Si Yadawe, S.A. Patil // Orient. J. Chem. 1996. - Vol. 12, №1. - P.4101-102.

184. Milczarska, B: New method of 4,5-disubstituted 1,2,4-triazole-3-thiones synthesis /H. Foks // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 2005.-Vol. 180, №1.-P. 197-204.

185. Miyamoto, Y. Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocycles 11. 1,2,4-Triazole Formation through Disproportionation of Polyazapolyenes // Heterocycles. 2008. - Vol. 75, № 4. - P. 847-857.

186. Moderhack, D. Improved synthesis of 5-unsubstituted. 4H-l,2,4-triazole-3-carbaldehydes /T. Hoppe-Tichy III. Prakt. Chem./Chem.-Ztg. 1996. - Vol. 338,№2.-P. 169-171.

187. Moderhack, D: Unexpected pyrazole —> 1,2,4-triazole ring transformation //Liebigs Ann. 1996. - № 5. - P. 777-779:

188. Modzelewska, B. Cyclization reaction of thiosemicarbazone-4-picolinamide derivatives // Acta Pol. Pharm. 1995. - Vol. 52, № 5. - P. 425-427.

189. Modzelewska-Banachiewicz, B. Antiviral activity of the products of cyclization of dimethyl 2-(l-arylamino-l-arylmethylidene)hydrazono.-succinate IT. Kaminska // Eur. J. Med. Chem. 2001. - Vol. 36, № 1. - P. 93-99.

190. Modzelewska-Banachiewicz, B. Synthesis and biological activity of bis-1,2,4-triazole and bis-l,3,4-thiadiazole derivatives IE. Jagiello-Wojtowicz, E. Tokarzewska-Wielosz //Acta Poloniae Pharmaceutica. — 2000. — Vol.57, №3.-P. 199-204.

191. Mohamed, S. R. Synthesis of some thiazolidinone and triazole derivatives of expected antimicrobial activity //Bull. Fac. Pharm. 1999. — Vol. 37, № 2. -P. 33-40.

192. Mohd, A. Synthesis and antiinflammatory activity of naphthylmethyl oxadiazoles, thiadiazoles and triazoles / S. Shahani //Indian J. Heterocycl. Chem. -1998. Vol. 8, №2. - P. 107-110.

193. Molteny G. Nitrilimine cycloaddition to the cyano group in aqueous media

194. P. Del Buttero // Heterocycles. 2005. - V.65., № 5. - P. 1183-1188.

195. Monocyclic L-Nucleosides with Type 1 Cytokine-Inducing Activity / K. S. Ramasamy, R. C. Tam, J. Bard, D. R. Averett //J. Med. Chern. 2000. - Vol. 43, №5. - P. 1019-1028.

196. Navidpour, L. Synthetic approaches towards the sulfonamide-substituted1-4,5-diaiyl-4H-l,2,4-triazole-3-thiones / M. Amini, A. Shafiee // J. Heterocyclic. Chem. -2007. Vol. 44. - P. 1323 -1331.

197. Negwer, M. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms Extensively Enlarged 9th ed. /H.-G. Scharnow. Berlin: Wiley-VCH Verlag GmbH and Co, 2007. - Vol. 1-7 - 5656 p.

198. New fused benzazepine as selective D3 receptor antagonists. Synthesis and biological evaluation. Part one: h.-fused tricyclic systems / F. Micheli, G. Bonanomi, S: Braggio [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008.- Vol. 18 -P. 901-907.

199. New potent and selective Al adenosine receptor agonists / S. A. Hutchinson, S. P.Baker, J. Linden, P. J. Scammells // Bioorg. Med. Chem. 2004. -V. 18.-№ 12.-P. 4877-4884.

200. New route to synthesis and QSAR study of 1,2,4-aryl-substituted triazoles /M. B. Deshmukh, A. W. Suryawanshi, A. R. Mali, S: R. Dhongade Desai //Synthetic Commun. 2004.- Vol. 34, №14. - P. 2655-2658.

201. New Trisubstituted 1,2,4-Triazole Derivatives as Potent Ghrelin Peceptor Antagonists. 3. Synthesis and Pharmacological in Vitro and in Vivo Evaluation / A. Moulin, L. Demange, J. Ryan et al. // J. Med. Chem. 2008. - Vol. 51.-P. 689-693.

202. Novel and potent 3-(2,3-dichlorophenyl)-4-(benzyl)-4H-l,2,4-triazole P2X7 antagonists / W.A. Carroll, D.M. Kalvin, A.P. Medrano et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17. - P. 4044-4048.

203. Novel delta opioid receptor agonists exhibit differential stimulation of signaling pathways / Y. Peng, Q. Zhang, S. Arora et al. // Bioorg. Med. Chem.- 2009. Vol. 17.- P. 6442 - 6450.

204. Novel method for the synthesis of 1,2,4-triazoles and l,2,4-triazol-3-ones /H. Chouaieb, M. M. Ben; M. Kossentini, M. Salem // Synthetic Commun.-2003. Vol. 33, № 22.- P. 3861-3868.

205. Novel orally bioavailable y-secretase inhibitor with excellent in vivo activity / L. E. Keown, I. Collins, L.C. Cooper et al. // J. Med. Chem. 2009. -Vol. 52.-P. 3441-3444.

206. H. Liu, Y.-M. Zhang // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2007. - Vol. 182. -P. 1581-1587.

207. Organic sulfur compounds. Part VT. 5-(2-Thienylmethyl)-l,2,4-triazole derivatives / G. Roman, I. Manciulea, R. Ardeleanu, L. Dumitrescu // Hetero-cycl. Commun. 2005.-Vol. 11, № 3-4.-P. 311-316.

208. Park, Kyung-Ho. Solid-phase synthesis of l,2,4-triazolidine-3,5-diones /L.J. Cox // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43, № 21. - P. 3899-3901.

209. Pat. DE 19844497 Al Germany, CLASS: ICM: C07D249-10. Preparation of sulfonyltriazoles as microbicides / L. Assmann, S. Hillebrand, K. Stenzel,

210. U. Wachendorff-Neumann (Bayer A.-G., Germany). DE 1998-19844497, Appl. 29.09.1998.; Publ. 30.03.2000; Chem. Abstr. - 2000 - Vol. 132 -222539.

211. Pat. EP 1099695 Al Eur., CLASS: ICM: C07D249-08. Preparation of 5-aryl-lH-l,2,4-triazoles as inhibitors of cyclooxygenase-2 /J. Pascal, D. Carniato, (Monaco). EP 1999-402784; APPL. 09.11.1999; Publ.1605.2001, Chem. Abstr.-2001 Vol. 134 -353312.

212. Pat. US 2005154024 Al USA, CLASS: ICM: A61K031-454. Preparation of triazole derivatives as vasopressin antagonists / J.S. Bryans, P.S. Johnson,

213. R. Roberts et al. (USA).- US 2004-9768; Appl. 10.12.2004; U.S. Pat. Appl. Publ. 14.07.2005; Chem. Abstr. 2005. - V. 143. - 133377.

214. Pat. US 2005209287 Al USA, CLASS: ICM: A61K031-4439. Preparation of triazole derivatives for treating HIV infections /М. Olson, M. Di Grandi, (USA ). US 2005-76960; APPL. 11.03. 2005; Publ. 22.09.2005, Chem. Abstr. - 2005. - V. 143. - 326369.

215. Pat. US 7459475 B2 USA, CODEN: USXXAM. Preparation of substituted triazoles as sodium channel blockers / M. K. Park, P. K. Chakravarty, B. Zhou et al. (USA). US 2004-985592; appl. 10.11.2004.; publ. 2.12.2008, Chem. Abstr. -2009. - Vol. 150. - 20125.

216. Pat. WO 2006046910 Al Swed. Preparation of triazole derivatives as myeloperoxidase inhibitors / A.-K. Tiden, D.f Turek, J. Viklund (Swed.). WO 2005-SE1593; Appl. 25.10.2004; PCT Int. Appl. 04.05.2006; Chem. Abstr. -2006.-V. 144.-450711.

217. Pat. WO 2006046910 Al Swed. Preparation of triazole derivatives as myeloperoxidase inhibitors / A.-K. Tiden, D. Turek, J. Viklund (Swed.). WO 2005-SE1593; 24.10. 2005; Publ. 04.05. 2006; Chem. Abstr. - 2006. -Vol. 144.-450711.

218. Pat. WO 2006059759 Al Japan. Process for producing epoxy triazole derivative / T. Ishibashi, H. Muraoka, T. Mizuno (Japan). WO 2005-JP22258; Appl. 29.11.2005; PCT Int. Appl. 08.06.2006; Chem. Abstr. - 2006. - V. 145.- 27995.

219. Pat. WO 2008157131 Al Bermuda, CODEN: PIXXD2. Preparation of as protein kinase inhibitors / S. Huang, Z. Liu, P. A. Albaugh et al. (Bermuda).- WO 2008-US66426; APPL. 10.06.2008.; Publ. 24.12.2008, Chem. Abstr. -2009.-Vol. 150.-77701.

220. Pat. WO 9711075 Al Japan, CLASS: ICM: C07D471-04. Preparation of lH-l,2,4-triazole-l-carboxamides as herbicides / T. Fusaka, O. Ujikawa, T.

221. Kajiwara et al. (Japan). WO 96-JP2705; 19.09.1996; Publ; 27.03.1997; Chem. Abstr. - 1997 - Vol. 126 -293354.

222. Pat. WO 9812193 Al German, CLASS: ICM: C07D401-12. Preparation of carbamoyl triazoles as herbicides / E. Baumann, C. Zagar, U. Kardorff et al. (Germany). WO 97-EP4902, Appl. 09.09.1997; Publ. 26.03.1998; Chem. Abstr. - 1998. - Vol. 128. -244052.

223. Polya, J.B. 1,2,4-Triazoles//Comprehensive Heterocyclic Chemistry/eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. Oxford; N.-Y., 1997:- Vol. 4.-P. 733 - 790.

224. Porsolt, R.Dl Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / M.L Pichon, M: Jalfre // Nature. 1977. - Vol. 266; - P. 730 -732.

225. Potts K.T., The Chemistry of 1,2,4-Triazoles // Chem. Rev. 1961. - Vol. 61, № 2.-P. 87-127.

226. Radical alkylation of N-alkyl-1,2,4-triazoles / K. B. Hansen, S. A. Springfield; R. Desmond, et al. //Tetrahedron Lett, 2001. - Vol; 42, №42. - P. 7353-7355.

227. Reactions of l-glucosyl-5-nitro-l,2,4-triazoles with nucleophiles /M.J.F. Camarasa, G. De Las Heras et al.-// J. Heterocyclic.Chem.- 1983. — Vol. 20.-P. 1307-1309.

228. Regioselective preparation ofN-methylpyrazole derivatives / R. Profeto, M. Mattioli, F. Micheli et al. // Synlett. 2008. - № 15. - P. 2283-2286.

229. Regiospecific cleavage of a triazole or pyrimidine ring in nitrotriazolol,5-a.pyrimidones /V. V. Voronin, E. N. Ulomsky, V. L. Rusinov, O. N. Chupakhin //Mendeleev. Commun. 1999.- № 5.- P.200-201.

230. Regiospecific reaction. Synthesis and biological assay of some sydnone and triazole-containing Mannich derivatives / B. Kalluraya, G. Rai, S. Rai, S. Shenoy //Indian J. Heterocycl. Chem. 2004. - Vol. 14, №2. - P: 127-130.

231. Rostamizadeh, S. A one-pot synthesis of 4,5-disubstituted-l,2,4-triazole-3-thiones /К. Mollahoseini, S. Moghadasi // Phosphorus, Sulfur and Silicon. -2006.-Vol. 181, №8.-P. 1839- 1845.

232. Rudnicka, V. 4H-l,2,4-Triazole-3-thiol derivatives. I. Synthesis ofthioethers which are 4H-l,2,4-triazole-3-thiole derivatives / J. Sawlewicz // Gdansk. Tow. Nauk., Rozpr. Wydz. 3. 1967. - № 4. - P. 327-333 ; Chem. Abstr. -1969.-V. 71.-124344a.

233. Saad, H. A. Studies of biologically active sulfur compounds. Part I. Reactions of bis(mercaptothioformylhydrazido)phthalate with some different a,(3-bifunctional compounds // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2001. — Vol. 175. - P. 65-78.

234. Sauleau, A. Selective alkylation of aminomercapto-l,2,4-triazoles: Synthesis of aminonitriles and mercaptonitriles /J. Sauleau // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2000. - V.167. - P: 219-237.

235. Schuetz, P.D.' Preparation and desulfurization of some unsymmetrically substituted thiirans / R. L. Jacobs // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - P. 3467 -3471.

236. Selective Reactivity of sp3 and sp2 Carbanions of 1-Substituted 1,2,4-Triazoles. A.Comparative Approach / A. R. Katritzky, M; Darabantu, D. C. Asian, D. C. Oniciu //J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63, №13: - Pi 4323-4331.

237. Sen, S. Synthesis of some new 4,4l,4"-(l,3,5-triazinane)-tris(5-aryl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazole-3-thiones) /В. B. L. Srivastava //Indian J. Heterocycl. Chem. 2005. - Vol.14, №3. - P. 269-270.

238. Shaker, R. M. Synthesis and biological activities of novel 1,4-bridged bis-1,2,4-triazoles, bis-l,3,4-thiadiazoles and bis-l,3,4-oxadiazoles / A. F. Mahmoud, F. F. Abdel-Latif // Phosphorus, Sulfur and Silicon— 2005.-Vol. 180, №2.-P. 397-406.

239. Shi, T.-h. Синтез 1,2,4-триазола, содержащего 2-трифторметил-бензимидазол / T.-h. Shi, C.-j. Liu, Y.-p. Li // Jingxi huagong. — 2006. — Vol. 23. №4. - P. 411 - 413; РЖ 19.Химия. -2008. - №1. - 351.

240. Siegl, W. O. Chemistry of sulfoxides and related compounds. XXIII. 3-Substituted thietanes. Synthesis and oxidation to sulfoxides /С. R. Johnson // J. Org. Chem. 1970.-Vol. 35, № 11.-P. 3657-3663.

241. Snyder, H.R. Synthesis of 2-iminothiophanes from cyanoacetate and alkene sulfides /W. Alexander //J. Am. Chem. Soc. 1948. - Vol. 70. - P. 217 - 218.

242. Solid-phase synthesis of 5-amino-l-(substituted thiocarbamoyl)pyrazole and 1,2,4-triazole derivatives via dithiocarbazate linker /J. Y. Hwang, H.-S. Choi, D.-H. Lee et al. // J. Comb. Chem. 2005. -Vol. 7. - P. 136-141.

243. Solution and solid-supported synthesis of 3,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazole-based pepetidomimetics / D. Boeglin, S. Cantel, A, Heitz et al. // Org. Lett. — 2003. Vol. 5. - № 23.- P. 4465 - 4468.

244. Some 3-Thioxo/alkylthio-l,2,4-triazoles with a substituted thiourea moiety as possible antimycobacterials / I. Kucukguzel, S. G. Kucukguzel, S. Rollas, M. Kiraz //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11, №13. - P. 17031707.

245. Stewart, J. M. Reactions of l-chloro-2,3-epithiopropane // J. Org. Chem. -1964.-Vol. 29.-P. 1655.

246. Stocks, M. J. Efficient and Regiospecific One-Pot Synthesis of Substituted 1,2,4-Triazoles /D. R. Cheshire, R. Reynolds // Organic Lett. 2004. - Vol. 6, №17. -P. 2969-2971.

247. Studies on 1,2,4-triazole derivatives as potential anti-inflammatory agents / G. Turan-Zitouni, Z. A. Kaplancikli, A. Ozdemir et al. //Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2007. - Vol. 340. -№ 11. P. 586-590.

248. Suni, M.M. Synthesis of substituted-A2-1,2,4-triazolin-5-ones and isothiobi-ureas from l-aryl/alkyl-6-phenyl-2-thiobiureas /A. N. Vipin, C. P. Joshua // Synthetic. Commun. 2001. - Vol-.31, № 10. - P. 1599-1605.

249. Synthesis and antibacterial activities of 1,3,4-thiadiazole derivatives of 5-methylisoxazole / Hui Xin-Ping, Zhang Lin-Mei, Zhang Zi-Yi, Wang Qin, Wang Fang // Indian J. Chem., Sect. B- 1999.- Vol.38B, № 9. -P. 1066-1069.

250. Synthesis and antibacterial activity of 6-aryl-3-(2'-methyl-r,8l-naphthyridin-3'-yl)-l,2,4-triazolo3,4-6.[l,3,4]thiadiazoles /H. S. Rani, K. Mogilaiah, J. Si Rao, B. Sreenivasulu //Indian J. Chem., Sect. B. 1996.- Vol. 35B^ №7.- P: 745-747.

251. Synthesis and antifungal activity of 3-methyl-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole derivatives / Shi-chong Yu, Yong-bing Cao, Qing-yan Sun, et al. //Huaxue Shiji. 2005. - Vol. 27, №9. - P. 522-524; Chem. Abstr. - 2006. -Vol. 145.-249147.

252. Synthesis and antimycobacterial activity of 1,2,4-triazole 3-benzylsulfanyl derivatives / V. Klimesova, L. Zahajska, K. Waisser et al. //Farmaco. — 2004.-Vol. 59, №4.-P. 279-288.

253. Synthesis and antimicrobial activities of some new l-(5-phenylamino-l,3,4.thiadiazol-2-yl)methyl-5-oxo-[l,2,4]triazole and l-(4-phenyl-5-thioxo-[l,2,4]triazol-3-yl)methyl-5-oxo-[l,2,4]triazole derivatives IN. Demirbas, S.

254. A. Karaoglu, A. Demirbas et al. //Europ. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39, № 9. - P. 793-804.

255. Synthesis and.antimicrobial activity of new triazole and thiadiazole derivatives of 4(3H)-quinazolinones / N. Terzioglu, N. Karali, A. Gursoy et al. //Acta Pharm. Turc. - 1998. - Vol. 40, № 2: - P. 77-82.

256. Synthesis and antimicrobial study of novel heterocyclic compounds from hydroxybenzophenones / S. A. Khanum, S. Shashikanth, S: Umesha, R. Kavitha II Eur. J. Med. Chem. 2005. - Vol. 40, №11.- P. 1156-1162.

257. Synthesis and antiviral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus / V.V. Zarubaev, E.L. Golod, P.M. Anfimov et al. // Bioorg. Med. Chem. -2010.-Vol. 18, №2. -P; 839 -848.

258. Synthesis- and antioxidant properties of some novel benzimidazole derivatives on lipid peroxidation in the rat liver / C. Kus, G. Ayhan-Kilcigil, B. C. Eke, M. Iscan //Archives of Pharmacal Research. 2004. - Vol. 27, №2. - P. 156-163.

259. Synthesis and-biological activity of new derivatives of 3-(3,4-diaryl-l,2,4-triazole-5-yl)propenoic acid / B. Modzelewska-Banachiewicz, J. Ba-nachiewicz, A. Chodkowska et al. // Eur. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39, №10.-P. 873-877.

260. Synthesis and biologycaj évaluations of sulfanyltriazoles as novel non-nucleoside inhibitors of the HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / Z. Wang,

261. B. Wu, K.L. Kuhen et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2006. V. 16.-P.4174-4177.

262. Synthesis and biological evaluation of some 4-amino-3-4'-isobutyl-phenyl.-ethyl-5-mercapto-l,2,4-triazoles/ R. H. Udupi, B. Rajeeva, N. Srinivasulu, [et al.] //Indian J. Heterocycl. Chem. 2004. - Vol. 13, №3. - P. 233-236.

263. Synthesis and biological activity of some new 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole compounds containing a phenylalanine moiety / M. Moise, V. Sunel, L. Profire et al. // Molecules. 2009. - V. 14, № 7. - P.2621-2631.

264. Synthesis and characterization of 3-benzyl-4-amino-5-arylamino-1,2,4-triazoles /Lixue Zhang, Anjiang Zhang, Xiong, Jing; Miaochang Liu, Ziyi Zhang //Huaxue Yanjiu Yu Yingyong.- 2003.- Vol. 15, № 1.- P. 103-105 ; Chem. Abstr. 2004. - V. 140. - 235648.

265. Synthesis and evaluation of N-acyl sulfonamides as potential prodrugs of cyclin-dependent kinase inhibitor JNJ-7706621 / S. Huang, P.J. Connolly, R. Lin et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16, №14. - P. 3639 -3641.

266. Synthesis and non-aqueous medium titration of some new derivatives 4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-5-one / S. Bahceci, H. Yuksek, Z. Ocak et al. // Acta. chim. sloven.- 2002.-V.49, № 4.- P.* 783-794.

267. Synthesis and Pharmacological in Vitro and in Vivo Evaluation of Novel Trisubstituted 1,2,4-Triazole Derivatives as Ligands of Ghrelin Receptor. 1 / L. Demange, D. Boeglin, A. Moulin et al. // J. Med. Chem. 2007. - Vol. 50.-P. 1939-1957.

268. Synthesis and.pharmacological study of thiazolidinones and mannich bases of 4-amino-3-mercapto-5-pyridin-3-yl-l,2,4.triazole / T. K. Dave, D. H. Purohit, J. D. Akbari, H. S. Joshi // J. Indian. Chem. B. 2007. -V. 46, №2.-P. 352-356.

269. Synthesis and potential antimycotic activity of 4-substityted-3-(thiophene-2-ylmethyl)-A2-l,2,4-triazoIine-5-thiones / M. Wujec, M. Pitucha, M. Dobosz et al. // Acta pharm. 2004. - Vol. 54, №3. - P. 251 - 260.

270. Synthesis and preliminary biological evaluation of the 99mTc labeled nitro-benzoimidazole and nitrotriazole as tumor hypoxia markers / Y. Zhang, T. Chu, X. Gao et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16. - P. 18311833.

271. Synthesis and reactions of some l,2,4-triazolo-4,3-b.-l,2,4-triazoles / A.-B. A. G. Ghattas, H. M. Moustafa, O. A. Abd Allah, A. A. Amer // Synthetic Commun. -2001. Vol. 31, №16. -P. 2447-2456.

272. Synthesis and reactivity of halogenated 1,2,4-triazole nucleoside analogues with high potential for chemical modification / S. Libnow, S. Wille, A. Christiansen et al. // Synthesis. 2006. - № 3. - P. 496-508.

273. Synthesis and reactivity of tosylamidrazones: obtainment of tosyltriazoles /M. Kossentini, F. Chabchoub, Y. Le Bigot, M. Salem // Journal de la Societe Chimique de Tunisie. 2001. - Vol. 4, № 10.- P. 1233-1237; Chem. Abstr. -2006.-Vol. 144.-369989.

274. Synthesis and SAR of amino acid-derived heterocyclic progesterone receptor full and partial agonists / M. Hammond, J.R. Patterson, S. Manns et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009.- Vol. 19. - P: 2637 - 2641.

275. Synthesis and tuberculostatic activity of some piperazinylmethyl derivatives of l,2,4-triazole-3-thiones / H. Foks, M. Janowiec, Z. Zwolska, E. Au-gustynowicz-Kopec //Phosphorus, Sulfur and Silicon. — 2005: Vol. 180, №2.-P. 537-543.

276. Synthesis, antibacterial, antifungal and anti-HIV evaluation of Schiff and Mannich bases of isatin and its derivatives with triazole / S. N. Pandeya, D Sriram, G. Nath, E. de Clercq //Arzneim.-Forsch. 2000. - Vol. 50, №1. - P. 55-59.

277. Synthesis, characterization and anticonvulsant activity of new 4-thiazolidine and l,2,4-triazole-3-thione derivatives /N. Ulusoy. G. Capan, N. Ergenc et al. // Acta Pharmaceutica Turcica.- 1998. V.40. - № 1.- P. 5-8.

278. Syntheses of 5-alkylthio-l,3-diaryl-l,2,4-triazoles /L. Navidpour, L. Karimi, M. Amini et al. //J. Heterocycl. Chem. 2004. - Vol. 41, № 2. - P. 201-204.

279. Synthesis of 3-(l-arylaminocarbonyl-5-amino)-l,2,4-triazolyl benzyl sulfide, sulfoxide and sulfone /R. Lu, H. Yang, G. Zhao et al. //Phosphorus, Sulfur Silicon. 1996-Vol. 108, №1-4. - P. 221-230.

280. Synthesis of Cyclopentenyl Carbocyclic Nucleosides as Potential Antiviral Agents Against Orthopoxviruses and SARS / J. H. Cho, D. L. Bernard, R. W. Sidwell et al. // J. Med. Chem. 2006. - Vol. 49. - P. 1140-1148.

281. Synthesis of N,N-disubstituted 3-amino-l,2,4-triazoles / A.R. Katritzky, B.V. Rogovoy, V.Y. Vvedensky et al. // Synthesis. 2001. - № 6. - P: 897903.

282. Synthesis of 3-5-methyl-l-(4-methylphenyl)-l,2,3-triazol-4-yl.-6-aryl/heteroaryl-substituted -s-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles /Dong HengShan, Wei Kun, Wang Qing-Lian, Quan Bin //Synthetic Gommun. 2001. Vol.31, № 1. —P: 81-88;

283. Synthesis of new S-derivatives of clubbed triazolyl thiazole as antiMycobacterium tuberculosis agents / M. R. Shiradkar, K.K. Murahari, H.R. Gangadasu et al. //Biiorg. Med. Chem. 2007. - V. 15. - P. 3997-4008.

284. Synthesis of new substituted 3-mercapto-l,2,4-triazoles possessing 5H-dibenzoa,d.cycloheptene moieties /1. Saramet, A. Banciu, L. Socea [et al.] // Heterocyclic Commun.- 2003.- Vol. 9, № 6.- P. 653-658.

285. Synthesis of new surfactants mono and bipolar derived from 1,2,4-triazol-5-thione / D. Chebabe, A. Dermaj, Z. El Abidine et al. // Synthetic Commun. -2004.- Vol. 34, № 22.- P. 4189 4198.

286. Synthesis of new lH-l,2,4-triazolylcoumarins and their antitumor and anti-HIV activities / Y. A. Al-Soud, A. Al-Masoudi, B. Saed et al. // Химия re-тероцикл. соедин. 2006.- № 5. - С. 669-676.

287. Synthesis of novel derivatives of 4-amino-3-(2-furyl)-5-mercapto-l,2,4-triazole as potential HIV-1 NNRTIs / J. Wu, X. Liu, X. Cheng et al. // Molecules 2007. - № 12. -P. 2003-2016.

288. Synthesis of novel thienyl hydrazones, oxadiazolines, thiosemicarbazides, oxadiazoles, thiazolines, triazolines and alkylthiotriazoles as potential antimicrobial agents / A.-Mohsen M. E. Omar, О. M. Aboulwafa, Ali A. B. Hazzaa,

289. Sherine A. E. El-Samahy //Alexandria J. Pharmaceut. Sci. 2004. — Vol. 18, №2.-P. 141-150.

290. Synthesis of 5-phenyl-l-(3-pyridyl)-lH-l,2,4-triazole-3-carboxylic acid derivatives of potential anti-inflammatory activity / S. M. Rabea, N. A. El-Koussi, H. Y. Hassan, T. Aboul-Fadl //Arch. Pharm. (Weinheim). 2006: -Vol. 339, №1.-P. 32-40.

291. Synthesis of 5-selenoxo-l,2,4-triazole-l-carboxylates from isoseleno-cyanates and azodicarboxylates / F. Favero, G. L.Sommen, A. Linden, H. Heimgartner// Heterocycles.- 2006.- Vol. 67, №2.- P. 749-762.

292. Synthesis of some heterocyclic azomethine derivatives of antimicrobial interest / N. S. El-Din, H. M. El-Fatatry, M. Shohayeb, M. El-Hamamsy //Alexandria J. Pharm. Sci. 1998. — Vol. 12, №1. - P. 15-20.

293. Synthesis of some new 4-amino-l,2,4-triazole derivatives as potential anti-HIV and anti-HBV / A. A. El-Barbary, A. Z. Abou-El-Ezz, A. A. AbdelKader et al. //Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2004. - Vol. 179, №8. -P.1497-1508.

294. Synthesis of some new 1,2,4-triazoles, their Mannich and Schiff bases and evaluation of their antimicrobial activities / H. Bayarak, A. Demirbas, S: A. Karaoglu, N. Demirbas // Eur. J. Med.,Chem.- 2009:- V. 44. P: 1057-1056.

295. Synthesis of some 1,2,4-triazoles as potential antifungal agents /A. A. Sid-diqui, A. Arora, N. Siddiqui, A.Misra // Indian J. Chem., Sect. B.- 2005.-Vol. 44B, №4,- P. 838-841.

296. Synthesis of 1,2,4-triazole -functionalized solid support and its use in the solid-phase synthesis of trisubstituted 1,2,4-triazoles / A.R. Katritzky, M. Qi, D. Feng et al. // Org. Lett. 1999. - Vol. 1 .-№ 8. - P: 1189 - 1191.

297. Synthesis of triazole nucleoside derivatives / Z. Li, Sh. Chen, N. Jiang, G. Cui //Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 2003. - Vol. 22, №4. - P. 419-435.

298. Synthesis, structure and properties of N-acetylated derivatives of methyl 5-amino-lH-l,2,4.triazole-3-carboxylate / A. Dzygiel, B. Rzeszotarska, E. Ma-siukiewicz [et al.] //Chem. Pharm. Bull. 2004. -Vol. 52, №2. -P. 192-198.

299. Taha, M. A. M. Synthesis and in-vitro antimicrobial activity of some heterocyclic compounds via 7H-l,2,4-friazoIol,5-<iJtetrazol-6-yIsylfanylacetic acid hydrazide /S.M. El-Badry // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2007.- Vol. 182. — P. 1011-1021.

300. The reaction of ester ethoxycarbonylhydrazones with carboxylic acid hy-drazides /A. Ikizler, N. Demirbas, A. Demirbas, A. A. Ikizler //Pol. J. Chem.-1996.- Vol. 70, № 9. P. 1114-1120.

301. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice / L. Steru, R. Chermat, B. Thierry et al. // Psychopharmacology (Berl.). -1985. Vol. 85, №3. - P. 367 - 370.

302. The tautumerism of heterocycles: five-membered rings with two or more heteroatoms / V.I. Minkin, A.D. Garnovskii, J. Elguero, A.R. Katritzky, O: V. Denisenko // Advances in heterocyclic chemistry.- Vol. 76. — P. 186- 188.

303. Thermal ring-opening reaction of N-polynitromethyl tetrazoles facile generation of nitrilimines and theur reactivity TV. V. Semenov, M. E

304. Trinka, P: Triazoles. XXXVI. The arylalion of 5-amino-3-(methylthio)-IH-1,2,4-triazole with activated aryl chlorides / J. Reiter J/J: Heterocycl. Chem. -1995.-Vol. 32, №4.-P. 1359-1371.

305. Tri-substituted triazoles as potent non-nucleoside inhibitors of the HIV-1 reverse transcriptase / M. De La Rosa, H.W. Kim, E. Gunic et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2006. V. 16.- p.4444-4449.

306. Udupi, R. H. Synthesis and biological activity of 3-pyridyl-4-N-(phenylcarboxamido).-5-mercapto-l,2,4-triazoles /P. Purushottamachar // Indian J. Heterocycl. Chem.- 2000.- Vol. 9, №3.- P. 189-192.

307. Udupi, R. H. Synthesis of 4-(N-pyridylcarboxamido)-5-mercapto-3-substituted 1,2,4-triazoles for possible antitubercular activity /A. R. Bhat 11 Indian J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 6, № 1. - P. 41 -44.

308. Udupi, R.H. Synthesis and biological evaluation of some substituted 1,2,4-triazoles /A. Kushnoor, A. R. Bhat //J. Indian. Chem: Soc. 1999. -V. 76, №9.-P. 461-462.

309. Unsalan, S. Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of newdiarytriazenrs /S. Rollas // Indian J. Chem. 2007. -V.46B, №1.- P. 185-191.

310. Vanden Evnde, J. J. A simple route to novel 3-(5-amino-lH-pyrazol-4-yI)-5-methyl-4H-1,2,4-triazoles /L. Estievenart, Y. Van Haverbeke // Heterocycl. Commun. 2000.- Vol. 6, №5. - P. 415-420.

311. Walczak, K. Synthesis and antituberculosis activity ofN-aryl-C-nitroazoles / A. Gondela, J. Suwinski //Eur. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39, №10. - P. 849-853.

312. Wang, Y.-G. Selenium-based safety-catch linker: solid-phase synthesis of vinyl-substituted oxadiazoles and triazoles / W.-M. Xu, X. Huang // J. comb. Chem. 2007. - № 9. - P: 513-519.

313. Wardakhan, W.W. New approaches for synthesis of 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives with antimicrobial activity / N. N. E. El-Sayed // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2009: - Vol. 184. - P: 790-804.

314. Wille, S. First cross-coupling reactions on halogenated 1H-1,2,4-triazole nucleosides / M. Hein, R. Miethchen //Tetrahedron. 2006. - Vol. 62, №14. - P. 3301-3308.

315. Wyrzykievicz, E. New isomeric N-substituted hydrazones of 2-, 3- and 4-pyridinecarboxaldegides / D. Prucala // J. Heterocycl. Chem. . 1998. - Vol. 35.-P. 381-387.

316. Yadav, L.D.S. A facile synthesis of new l,2,4.triazolo[3,4-d]-[l,3,5]dithiazines involving acidlabile methanesulphinyl leaving group /A. Vaish, S. Sharma// Indian J. Chem. B. 1997.-V.36; № 5. - P. 442-444.

317. Young, D. J. Reactivity in eliminative cleavage of activated four-membered rings. The behavior of 3-hydroxythietane derivatives / Ch.J.M. Stirling //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1997. - № 3 - P.' 425-429:

318. Zamani, K. Synthesis of some new l-2,4-dihydro-4-benzyl-3'-(pyridyl)-3H-l,2,4-triazol-5-thioacetyl.-4-benzyl thiosemicarbazides and its 1,2,4-triazole derivatives /R. Iqbal, K. Faghihi //Oriental J. Chem. 2001.-Vol. 17, № 1.- P. 31-36.

319. Zamani, K. The microwave dehydrative cyclization of thiosemicarbazides forming substituted 1,2,4-triazoles /S. Bagheri // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2006. - Vol. 181.-№8.-P. 1913-1918.

320. Zielinsky, W. Synthesis of 5,3-diary 1-4-benzylideneamino-1,2,4-triazoles and 4-amino-3,5-diaryl-1,2,4-triazoles /W. Czardybon //Xhmhji reTepoijHKJi. coeflHH. — 2001. № 9. -C. 1207-1210.

321. Zou, X. Synthesis of pyridazinone-substituted 1,3,4-thiadiazoles, 1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles / G. Jin //J. Heterocycl. Chem. 2001. - V. 38, №4.-P. 993-996.

322. Zumbrunn, A. The first versatile synthesis of 1-alky 1-3-fluoro-1//-l,2,4.triazoles //Synthesis. 1998. - № 9. - P. 1357-1361.

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами

Автореферат диссертации по медицине на тему Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами

Оглавление диссертации Клен, Елена Эдмундовна :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Клен, Елена Эдмундовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимодействия 1,2,4-триазолов с тииранами"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Клен, Елена Эдмундовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций