Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность 4-оксотиазолиновых производных

Министерство здравоохранения Российской Федерация МОСКОВСКИ! ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ

медицинский стоматологический институт ______1П. н. а. с е м л ш к о _____

На правах рукописи

Р Г Б од

УДК 615.015.-1:542.91:3-17.739.1:547.461.2.

- 5 СЕН ЮН А

КУЧУК НИКОЛАЙ ГРИГОРЬЕВИЧ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 4-ОКСОТИАЗОЛИПОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

14.00.25, — Фармакэлггая

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1094

Работа выполнена на кафедре фармакотерапии, и фармамкинетт

Украинской фармацевтической академии.

Научный руководитель:

— академик АНТК Украины, заслуженный деятель науки техники Украины, доктор фармацевтических наук, прс&ессс Б. А. СЛМУРА.

Официальные оппоненты:

— доктор ¡медицинских наук, профессор Ю. Ф. КРЫЛОВ;

— член-корреспондент АМН России, доктор медицинских нау] профессор В. К. ЛЕПАХИН.

Ведущая организация — Институт Фармакологии АМН России.

Московского ордена Трудового Красного Знамени медицинского сгс матологдческого института имени Н. А. Семашко (103472, Москв: ул. Долгоруковская, 1Б, строение 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЗММС1

(у/1 Т^г-иотпип т 10

Защита диссертации

в

час. на заседании специализированного совета Д 084.08.0

1594 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

Л. Л. КИРИЧЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из важных проблем современной фармакологической науки является изыскание новых высокоэффективных мадогоксичных лекарственных препаратов, регулирующих состояние центральной нервной системы.

Несмотря на успехи, достигнутые в области создания нейро-тропнкх средств, дальнейшие разработки методов целенаправленного синтеза биологически активных веществ продолжают оставаться актуальны!.™ и нуждаются в дальнейшем решении для проведения рациональной и безопасной фармакотерапии заболеваний центральной нервной системы.

В последние годы уделяется большое знимание синтезу новых биологических веществ в ряду тиазолинозых производных с ароматическими и гетероциклическими заместителями.

фармакологическая активность 4-оксотиззолиновых производных с ароматическими и гетероциклическими занегтителдаи до настоящего времени не исследовалась. •

3 связи с этим изучение фармакологических свойств 4-оксо-тиазолинозых произзодных представляет несомненный интерес для фармакологии и практической медицины.

Работа выполнена з соответствии с планом научно-исследоза-тельских работ Украинской фармацевтической академии /'.?.? Гос. регистрации 77306118 и 79205324/.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования язляется изучение зависимости фармакологической активности от химической структуры и изыскание высокоэффективных и малоток-спчных вещестз с нейролептической, анальгетической, противосу-ДОРОЕНОН, диуретической и антимикробной активностью среди 52

впервые синтезированных производных 4-оксотиазолина., содержащих ароматические и гетероциклические заместители в боковой цепи молекулы тиазола.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1.~\Прог5саи "компьютерный прогноз возмогли,"-видов фармакологической активности синтезированных 4-оксотиазолиновых производных с ароматическими и 'Гетероциклическими заместителями по программе "ОРАКУЛ".

2. На основании компьютерного прогноза провести первичный фармакологический скрининг, впервые синтезированных, 52 4-оксо-тиазолинозых производных с ароматическими и гетероциклически!® заместителями:. •

3. Среди .изученных веществ отобрать наиболее активные сое-дш?енпя-для'-проведеиля доклинического изучения з опытах на лабораторных животных.

4. Провести изучение специфической активности и некоторых параметров безвредности наиболее активного соединения в соответствии с требованиями Фармакологического комитета.

Научная новизна. Впервые был проведен компьютерный прогноз и структурно-фармакологический анализ видов фармакологической активности 52 'оригинальных ароматических и гетероциклических производных 4-оксотиазолина и установлена зависимость фармакологической активности от их химической структуры. Отобраны для доклинического экспериментального изучения вещества с'"выраженным влиянием на нервную систему и выделительную функцию почек.

Впервые ксследозгна специфическая активность и некоторые параметры безвредности нозого фармакологического вещества -окса-мкл-^-/4-оксо-д^-тиазолин-2-ил/-^-/л/-фенилтиокарба!.тоил/ дигидра-

о ид /условное название октиокарбдигид/ и экспериментально доказана перспективность прозвдения перзой фазы кт-кнкческгас испытание в качестве нейролептического средства.

Научная новизна подтверждена 3 азторс:-:н:.:и свидетельствами.

Практическая значимость работы. Злерзые прозедены исследования фармакологической активности зперзие сннтезкрозакных 4-ок-сотиазолкновых производных, содержащих ароматические и гетероциклические заместители, среди которух отобраны перспективные вещества рлл доклинического экспериментального изучения на лабораторных'•-'•.изстных. Результаты анализа установленных закономерностей зависимости фармакологической активности от химической структуры используются при проведении научно-исследовательских работ на кафедрах фармацевтической химии, срганнчзско" химии, г>р:.;ш:олеиш и ^ркахотерапии Украинской фармацевтической академии .

Результаты изучения специфической активно зги и безвредности октиокорбдигида использованы для составления нормативно-техниче-спой документации, которая будет представлена з Фармакологический комитет для получения разрешения на клинические испытания данного препарата.

Апробация работы.' Сановное содержанке роботы докладывалось нэ научных конференциях Украинской фармацевтической академии, научно-практической конференции "Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС н создание новых лекарственных препаратов" -/Харьков, 1952/, научно-практической конференции "Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация"./Харьков, 1992/.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ,из них 3 авторских свидетельства.

Обьем работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5-и глав, заключения, выводов и приложения:. Диссертация содержит 14 рисунков и 29 таблиц. Библиографический список литературы содержит 215 наименований, d том числе 120 отечественных и 95 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Результаты струхтурно-йаркакологичеекого анализа зависимости биологической активности от химической структуры 52 впервые синтезированных 4-оксотиазолиновых производных, содержащих ароматические и гетероциклические заместители.

2. Экспериментальные данные по изучению специфической активности и хронической токсичности оксалил-^-/4-оксо-д -тиазо-лин-2-ил/^-А-фенилтиокарбамоил/ дигидразида /октиокарбдиги-да/.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

- ■ I. Современные достижения в- создании4 фармакологически ак-' '. тивных веществ в ряду производных тиазолина.

В обзоре литературы освещены вопросы о фармакологической активности производных азолидинов, которые представляют насыщенные гетероциклические пятичлекные системы с двумя и больее гетероатомзми. Показано, что перспективным классом химических веществ в изыскании новых нейротропных средств являются тиазо-.. лидины и их производные, которые широко применяются в медицине.

Проведен анализ результатов синтетических и фармакологических исследований по изучению биологической активности в ряду 4-оксотиазолиновых производных, показаны основные направления проведения целенаправленного синтеза и фармакологического

- о -

скрининга с целью создания новых и более эффективных лекарственных препаратов. Показана актуальность и перспективность изыскания биологически активных веществ з ряду 4-оксстиазолпновых производных.

2. Материалы и методы исследования.

В качестве объекта исследования использованы 52 впервые синтезированных соединения нз кэ.?;зл."ое 'йатся»цезтичвско3 химии Каунасской медицинской академии под руководством доктора фармацевтических наук, профессора 3. Л. Тао-гсявичюсг /структуры 1-й/.

/Г'07кт7сы скнтозировэянкх соепинени":

\\

О о

I! I

-ыимнсс.чир

V

структура I. /зс-ел1:нсн::я 1-16/ 00

- NN N1-100 N Ифи^СООб^

/соединения 19-2с/

оо

- N1-4 N(-100 N И — — ¿ОгЫ НЙ

/

зт^укт^га 3.

./ с о о- лл :нення 27- 3 о/

n

О О

минстш

ИI» /

V

V

структура 4. /соединения 36-45/

0 0 5 ■

ЫНМНСС^НСЫМ^

структура 5. /соединения 4&-52/ Данные вещества представляют собой белые кристаллические порошки без запаха, слабо горького вкуса, растворимые в ДШ>А, Д.\;СО, эфире, этиловой спирте, некоторые вещества растворимы в воде различной температуры.

Соединения,'трудно растворимые з зоде, вводили животным I виде-водной суспензии, стабилизированной твином-80, который-представляет собой продукт оксиэтилирования моноолеата сорби-тана /ВёС - 42 - 167 - 72/.

•Фармакологическую актизность изучаемых соединений сравнивали с лекарственными препаратами: вольтареном, индометацином, кофеин-бензоатом натрия, аминазином, фуросемидом, гипотиазидоь питуитрином, анальгином,-хлорпропамидом, фенобарбиталом,- дифе-нпном, которые отвечали требованиям действующих спецификаций.

Изучение фармакологической активности зперзые синтезированных 4-оксотиазолиновых производных с ароматическими и гетероциклическими заместителями проводили в объеме простого специального скрининга. В эксперименте использованы лаботтошые

животные из питомников "Крюково", "Белый мох", "Гисмодель". Зсего использовано - 1040 белых мьшей, 1855 белых крыс линии Злстар, 20 кроликов породы щинщилла.

Результаты всех фармакологических исследований з нашей работе подвергались вариационно-статистической обработке с использованием программ на микроЗВМ.. Достоверность между выбор- -ками полученных экспериментальных данных оценивали с применением критерия Сьпдентз-Фишера. 3 работе принят уровень вероятности ?<0,0о.

3. Компьютерное прогнозирование спектра фармакологической активности производных 4-сксотиазолина.

Компьютерное прогнозирование видов фармакологической активности 4-оксотиазолкнозых производных проведено с помощью комплекса программ "0РА:{УЛ" со статистически, достоверными признаками-фрагментами или дескрипторами /содержащими подвижные электроны или электростатический заряд/, отобранными на массовые информации, содержащим езьгле ГСтыс. соединений и сведения по 57 видам активности. Результаты компьютерного прогноза учитывали с помощью коэффициента досерая /Д/, характеризующего вероятность прогнозируемого ряда фармакологической активности и коэффициентов эффективности прогнозов /Э/, отражающих прогностическую ценность признака. Величины коэффициентов Д и Вдали дополнительную информацию для качественной оценки компьютерного прогноза спектра фармакологической активности, осуществленного с помощью ЭВМ. • '•

Учитывая проведенный анализ результатов компьютерного прогноза, осуществленного с помощью ЭЗМ /см. таблицу I/, мы сочли целесообразны!.? изучить влияние впервые синтезированных 4-оксотиазолинозых производных, содержащих ароматические и

Таблица I

Анализ машинного прогнозирования видов фармакологической •зхливааста впервые синтезированных .4-оксотиазолиновых производных

- {Прогнозируемый вид} Количество ; Коэффициент) Коэффициент п/п(Фармакологической.( соединений } доверия { эффективное ¡активности } { |

I. Анальгетическая 47 0,30-0,46 7,6-8,4

2. Противовоспалительная 46 0,75-0,91 2,3-5,4

3. Жаропонижающая 45 0,14-0,24 3,3-5,2

4. Нейролептическая 40 0,25-0,34 4,8-7,2

5. ыестноанестезирующая , 35 • • , 0,14-0,25 2,2-3,9

6.. Диуретическая 30 0,28-0,64 2,25-6,34

7. Антидепрессантная 28 0,16-0,38 6,1-10,3

8. Гкпогликемическая 26 0,20-0,32 11,2-14,8

9. Противоаллергическая 24 0,12-0,18 8,1-11,4

10. Противоыикробная• 23 0,60-0,78 9,1-15,2

II. Противоглистная 20 • ' ' 0,09-0,19 ' ; 6,3-7,8

12. Противогрибковая ; 18 0,26-0,37 6,6-8,1

13. Транквилизирующая 17 0,24-0,32 9,4-11,2

14. Противопротозойная и; протизоепкрохетная 1о- 0,22-0,34 6,2-7,8

15. Противотуберкулезная и противолепр'озная 13 0,16-0,21 6,1-7,2

гетероциклические заместители, на нервную систему, выделитель' ную функцию почек, а также исследовать анальгетическую, каро-поникалд^« »глрр'гизсзоспалктельную активность с целью отбора наиболее активных веществ для экспериментального доклиническо!

изучения.

4. Структурно-фармакологический анализ зависимости биологической активности от химической структуры з ряду 4-оксотиазо-линозых производных.

Изучение видов фармакологической активности производных 4-оксотиазолина было проведено з опытах на лабораторных кивот-ных з объеме простого фармакологического скрининга. Анализ изу-

о

чения острой токсичности производных /4-оксо-л -тиазолин-2-ил/ гидррзида оксашноаых кислот /соед. 1-18/ показал, что ДЦ^ находится з интервале 'ст 36,5 до 375,0 мг/кг. Наиболее токсичным оказалось соединение 10 /Лд^=35,5 мг/кг/, содержащее в молекуле 4-оксотиазолина имидную группу.

Менее токсичными оказались большинство производных^-/4-

2 " оксо-д -тиазолин-2-ил/гидразидоз метиленоксаминозых кислот /соед.

19-26/, ДЦ-0 которых находится в диапазоне от 71,0 до 740,5

мг/кг. Замещение по положении 5 тп&золпнсвого цикла приводит к

снижения токсичности у всех илиденпроиззодных.

о

Более токсичными оказались производные /4-оксо- -тиазолин-2-илАгидразидоз сульфаминоксанкловых кислот /соед. 27-35/. Наиболее токсичны: оказалось соединение 27, ДЦзд которого разно 32,0г3,2 мг/кг. .....' •

р

Токсичность большинства производных оксолил-^-/4-оксо-д -тиазолин-2-нл/ дигидразкда значительно выше чем монозамещенного дигидразида. Замещение во второй гидразиднсй группе щавелевой . кислоты повышает токсичность исследуемых соединений.

Острая токсичность тиэкарбомспльных произзэдних оксалил-^-/4-оксо~л~-тиазолпн-2-ил/ дкгидрззида /соед. 46-52/ находятся в интерзало от 76,7 до 765,5 мг/кг. Введение во второй тиазолино-зый цикл фенильного заместителя по положению 3 и по положению 5

идиденовых заместителей наблюдается снижение токсичности /соед. 51,46/.

Согласно классификации К, К. Сидорова 32 исследуемых зеще-стза относятся к . мадогоксичным соединениям.

Анализ полученных экспериментальных данных изучения ззаимО'

г

действия производных /4-оксс-д -тиазолин-2-ил/'Гидразида оксами-новых кислот /соед. 1-16/ с этаминалом натрия показал, что боль шинстзо вещестз проявляют депримирующее действие, увеличивая продолжительность наркотического сна з среднем на 5,9-141,055. Наибольший синергизм проязляет соединение I, которое в дозе 3,2 мг/кг увеличивает продолжительность наркотического сна на 117,3 Антагонизм по отношению к барбитуратам проявляют соедннени £-10. Соединение В в дозе 2,1 мг/кг вызывает уменьшение продолжительности наркотического сна на 29,1%.

о

Среди производных £ -/4-оксо-д -тиазолин-2-ил/гидразида ме тиленоксаминозых кислот /соед. 19-25/ наибольшее депримирующее действие оказывают соединения 20,21, которые увеличивают продол-кктельность наркотического сна на 76,3-100,4%. •

о

3 ряду производных /4-оксо- -тиазолин-2-ил/-гидразидоз сульфамилоксанилозых кислот /соед. 27-35/ и произзодных оксалил-^-/4-о'--со-А -тиазолин-2-ил/ дигидразида /соед. 36-45/ и большинство веществ не оказывает зыранэнного влияния на нервную систем,

Наиболее выраженный депримирующий эффект, среди всех после-

р

дуемых веществ, оказывает соединение 47 - рксалил^-/4-оксо.-д -тиазолин-2-ил/^-А-фенилтиокарбамокл/"ДИГидрззид, который в дозе 5,6 мг/кг увеличивает продолжительность наркотического сна н 141%.

Антагонизм по отношению к барбитуратам проявляют соедннени 46,49 и 52, которые уменьшают наркотический сон от 7,9% до 18,Г

Таким образом среди всех изученньгх веществ наибольший де-примирующий эффект оказывает соединение 47, а наибольший пробуждающий эффект оказывает соединение 39, которое уменьшает наркотический сон на 33,®.

При сопоставлении экспериментальных результатов и компьютерного прогноза наблюдалась высокая корреляция фармакологического эффекта с коэффициентом доверия и эффективности, что свидетельствует о перспективности проведения дальнейшего целенаправленного поиска човых фармакологических веществ, действующих на центральную нервную систему.

Изучение противосудоро^ной активности проводили на модели исследования взаимодействия 4-оксотпазолинозых производных с судорожными ядами /коразол, кордиамин и камфора/. Установлено, что 31 соединение из 52 оказывает умеренное антиконвульсивное действие. Сред:-: изученных веществ полную защиту от судорог, вызванных кордиамином и коразолом, оказывает соединение I. Выраженную антикснзульсивную активность проявляет соединения 2,4,7, 12,30 и 44. Данные вещества предотвращают гибель кизстных в среднем от' 20 до 9СЙ.

Соединения 8,19,25,26,29,38,42,46,48 и 49 вызывали усиление клонико-тонических судорог с. четкой фазой тонической экстензии, гибель животных наступала в 80-100$ случаев.

Слабый защитный эффект оказывали соединения 3,5,12,27,37, 39,43 и 51, которые такие потенцировали действие судорожных ядов.

Таким образом,среди изученных веществ полную защиту от судорог и предотвращение гибели животных обеспечивает соединение I и по эффективности действия не уступает фенобарбиталу ди*енину и мидокалму.

Изучение акальгетической активности 4-охсотиазояиновых

производных проведено на модели уксусных корчей у белых кр линии Вистар. Анализ экспериментальных данных показал, чтс среди изученных веществ выраженное анальгетическое действа оказывают соединения I, 2, 21, 20 и 28, которые в изуч мых дозах уменьшают количество корчей в среднем на 35,1 -48,6$. Наиболее выраженное анальгетическое действие (48,6 41,0$ - соответственно) оказывают соединения I и 20. Высон анальгетическую активность оказывают соединения 3, 4 и 44, содержащие оксиэтильные (3, 4) и 5-нитрофурфурилиденовые э

о

местители в молекуле оксалил^?-(4-оксо-д -тиазолин-2-ил)дк гидразида.

Исследование противовоспалительных свойств 4-оксотиаз линовых производных проведено на модели формалинового отек Установлено, что большинство соединений обладают умеренной антиэкссудативной активностью. Пак, в ряду производных (4-со-д -тиазолин-2-ил)гидразида оксаминових кислот (Г - 18), большинство веществ снижают развитие экссудативной реакции среднем на 7,6 - 42,55?.

Наиболее выраженное противовоспалительное действие ср данной группы веществ оказывает соединение I, которое в до 3,2 мг/кг уменьшает развитие экспериментального отека лапк на 42,5$.

р

В ряду производных^-(4-оксо-д-тиазолин-2-ил)гидрази (19 - 26) мегиленоксаминовых кислот, наиболее активным ока лось вещество 21, которое в дозе 7,2мг/кг уменьшает развит экспериментального отека лапки на 41,3%.

Р

Среди производных (4-оксо-д -тиазолин-2-ил)гидразидо сульфаминоксаниловых кислот (27 - 35) не выявлено перспект них веществ, обладающих противовоспалительной активностью.

Умеренную антиэкссудативную активность оказывают соединения 28, 31 и 34, которые вызывают уменьшение отека лапки крыс в среднем на 16,5 - 18,2$.

о

Производные оксалил-у£-(4-оксо-д -тиазолин-2-ил)дигидрази-да (36 - 45) оказывают менее выраженное антиэкссудативное действие по сравнению с другими изучаемыми соединениями.

Перспективных веществ, обладающих выраженной противовоспалительной активностью не выявлено и среди тиокарбамоильных

о

производных оксалил-^-(4-оксо-з -тиазолин-2-ил)дигидразида. (46 - 52).

йаропонижающее действие отобранных веществ, обладающих выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью, изучено на моделях пирогеналовой и молочной лихорадок. Внутри-желудочное введение исследуемых соединений (1-4, 20, 21) в дозе 1/20 ДДзд вызывает умеренный жаропонижающий эффект. Наиболее выраженным антигипергермическим эффектом обладает соединение I, которое на модели пирогеналовой лихорадки вызывает максимальное снижение температуры на 1°С. Антигипертермический ' эффект соёдинения I сопоставим "с действием^ ацетилсалициловой кислоты.

Исследование диуретической активности производных (4-ок-

Р

со-д -тиазолин-2-ил)гидразида оксаимновых кислот (соед.1 - 18) показало,что наибольший диуретический эффект оказывает^соединение 7, которое в дозе 3,6мг/кг вызывает увеличение мочеотделения на.113,6$. Соединения 5, 8. -.10, 12 и 13 оказывают угне- ., тающее действие на выделение мочи. Наибольший антидиуретический эффект (60,9$) оказывает соединение 9.

Большинство производных^-(4-оксо-д-тиазолин-2-ил)гидра-зидов метиленоксаминовых кислот (соед.19 - 26) проявляют диу-

ретический эффект. Умеренная диуретическая активность была вы

р

явлена также у производныху-(4-оксо-л -тиазолин-2-ил)гидрази дов сульфамилоксаниловых кислот (соед.27 - 35), которые увели

чизают мочеотделение в среднем на 13,0 - 95,8$.

р

В ряду производных оксалил-^-(4-оксо-д -тиазолин-2-ил)ди гидразида (соед.Зб - 45) не выявлено перспективных диуретичес ких веществ.

Антидиуретическую активность проявляют соединения 38, 39 и 42, которые в изучаемых дозах уменьшают количество выделяемой мочи в среднем на 52,2 - 60,09$.

р

Среди тиокарбамоильных производных оксалил^-(4-оксо-^ -тиазолин-2-ил)дигидразида (соед.46 - 52) большинство веществ оказывают умеренную диуретическую активность. Антидиуретический эффект был выявлен у соединений 48 и 52, которые уменьшали количество выделяемой мочи в среднем на 50,0 - 59,1$.

Для выяснения некоторых сторон механизма диуретической активности исследуемых веществ были проведены опыты по изучению их влияния на суточное потребление жидкости, диурез, экскрецию креатинина, калия и натрия. Установлено, что соединение 7 вызывает усиление процессов каады и увеличивает количество выпиваемой воды за сутки на 24,3$ по сравнению с контрольной группой. Спонтанный диурез под влиянием данного соединения увеличивается на 125,4$, экскреция креатинина возрастает на 3,4$, а ионов натрия - на 24,5$. Увеличение экскрецик креатинина свидетельствует об улучшении фильтрационной функцк почек.

Активными натрийуретическими веществами были соединения 16, 19., 35 и гипотиазид, которые вызывали увеличение экскреции ионов натрия на 5,4 - 25,4$.

Соединения 33 и 52 вызывали уменьшение диуреза в среднем на 58,2 и 56,4$ соответственно.

Данные соединения уменьшали экскрецию ионов натрия в среднем на 23,1%. Таким образом, увеличение спонтанного диуреза связано с регулирующим влиянием исследуемых веществ на процессы канальцевой реабсорбции ионов натрия, калия и улучшением фильтрационной функции почек.

Исследование антимикробной активности изучаемых веществ проводили общепринятым методом серийных разведений с коэффициентом "2" в жидкой питательной среде. Установлено, что среди 4-оксотиазолиновых производных выявлены соединения, которые подавляют рост кишечной, синегнойной и сенной палочек, а также золотистого стафилококка и дрожжеподобного грибка. Антимикробная активность соединений 9, II и 16 превосходит действие эталонных препаратов сравнения этазола и норсульфазола, но уступает фарингосепту- и ампициллина натриевой соли.

• 5. Специфическая' активность и безвредность оксалил- •

оксо-д -тиазолин-2-ил)-.5-(*'-фенилтиокарбамоил) дигидразида.

, • Для проведения доклинического изучения специфической ак- • • тивности и хронической токсичности на кафедре фармацевтической химии Каунасской медицинской академии под руководством доктора фармацевтических наук, профессора Э.ЛЛарасявичюса в условиях

полуукрупненного синтеза наработан порошок-субстанция оксалил-р

^3-(А-оксо-л -тиазолин-2-ил)-^-С/у-фенилтиокарбамоил)дигидразид (октиокарбдигид). Данное соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в ДМ$А, ДМСО, при нагревании растворяется в бутаноле.

N

с

II

- N Н - N Н-со -со - И М ^ Н - с -М Н-Сб М.

15

■Г

Молекулярная масса 352,39768

Брутто-формула:

С12Н12^°352

Т.пл. 151 - 153°С. Структурная формула октиокарбдигида

Острая токсичность октиокарбдигида при подкожном введении равна 185мг/кг, а при внутрибрюшиом - П4мг/кг.

Изучение подострой токсичности октиокарбдигида показало что ЗО-ти дневное введение его не оказывает статистически дс товерного влияния на кроветворную функцию, иммунологический статус животных, биохимические показатели углеводного, липил го обмена и метаболизма свободных аминокислот.

Исследование хронической токсичности октиокарбдигида не выявило отрицательного действия его на жизненно важные оргак и системы белых крыс.

Проведенные патоморфогистологические исследования позвс ли..исключить токсическое действие октиокарбдигида на лабораа ных животных.

При изучении специфической активности установлено, что тиокарбдигид вызывает уменьшение спонтанной двигательной акт ности белых мышей, оказывает депримирующий эффект на их орие тировочную .реакцию и физическую работоспособность.

Октиокарбдигид оказывает также угнетающее действие не ± тикальную и горизонтальную двигательную активность. Максимам ный депримирующий эффект проявляется через 50 - 90 кинут пос введения октиокарбдигида.

Изучение влияния на мышечный тонус показало, что октиок дигид вызывает нарушение координации движений и ослабление I

ч '

jyca скелетных мышц.

Исследование антифенаминовой активности показали, что ок-гиокарбдигид угнетает ориентировочную реакцию и снижает ректальную фенаминовую гипертермию.

Октиокарбдигид вызывает каталептогенное и центральное ..се- -таксирующее действие, а также уменьшает тяжесть течения корди-шиновых и камфорных судорг.

Слабо выраженный анальгезирующий эффект окгиокарбдигида ?акже был выявлен в опытах по методу "горячей пластинки". При-*ем,с увеличением дозы, усиливается анальгетический эффект.

Установлено, что октиокарбдигид вызывает увеличение лате-JTHoro периода наступления условно-оборонительнсго рефлекса и. ie оказывает достоверного влияния на выработку элементарных условных рефлексов.

Более выраженное седвтивное действие октиокарбдигид оказы-зает на порог эмоциональных реакций при нанесении, электрических ¡тимулов по сравнению с аминазином.

В опытах с изучением влияния октиокарбдигида на кору голов-юго мозга кроликов с хронически вживленными корковыми электро-(ами установлено, что на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) ненаркоти-1ированных кроликов преобладай синхронизированный ритм с медленными высокоамплитудными колебаниями с частотой I - 3 в оекунду, ia фоне которых появлялись частые волны 4-9 колебаний в секун-iy. 3 большинстве опытов такая синхронизированная картина ЭЭГ ■ юриодически сменялась активацией, то есть появлением в передних >тделах головного мозга быстрых волн с частотой 21 - 26 колеба-шй в секунду. Изменения ЗЗГ сопровождались у решением частоты :ердечных сокращений, которая в большинстве случаев нормализова-тсь через 90 - 120 минут.

Для выявления влияния октиокарбдигида на адренэргически структуры головного мозга использовали стимуляцию указанных структур фенамином, который в дозе 1мг/кг на ЭЭР вызывал тип ную реакцию активации, которая характеризовалась частыми кол бачиями с низкой амплитудой.

Предварительное введение октиокарбдигида предупреждало наминовув активацию ЗЭГ, что по-видимому свидетельствует о е блокирующем действии на адренэргические структуры мозга.

Внутривенное введение апоморфин гидрохлориди также вызы ло активацию ЗЭГ. На |>эне действия октиокарбдигида апоморфин гидрохлорид свое действие на структуры мозга проявлял в тече первых 30 минут после введения, затем на ЗЭГ доминировали ри характерные для октиокарбдигида.

При изучении ульцерогенного действия на слизистую оболо нелудочно-кииечного тракта голодавших животных и находящихся естественных условиях установлено, что окткокарбдигкд в изуч мых дозах не оказывал повреждающего действия на слизистую же дка и двенадцатиперстной кишки.'

Таким образом, преимуществом нового фармакологического средства октиокарбдигида - по сравнению с имеющимися нейроле ческими средствами, является наличие совокупности фармаколог ческих свойств, позволяющих оказывать значительное влияние н жизненно важные функции организма. Высокая рармакологическая активность производных 4-охсотиазолина свидетельствует, о шир ком спектре фармакологического действия этих веществ и преде вляет несомненный интерес для дальнейшего проведения целенап вленного синтезе с целью получения более эффективных и менее токсичных лекарственных препаратов.

- CXJ -

ВЫВОДЫ:

1. В результате проведенных экспериментальных исследований подтверждена прогнозируемая фармакологическая активность 52 соединений. Отобраны высоко активные и малотоксичные соединения.

2. Острая токсичность большинства соединений..находится.в . интервале от 36,5 до 765мг/кг при внутрибрвшном введении. Токсичность соединений понижается при введении в боковую цепь производных 4-оксотиазолина 5-нитрофурфурилиденового, /V-карбок-симетил-2-оксоиндолиденового заместителей.

3. Соединения I, 2, 21, 47 потенцируют действие этаминал-натрия.

4. Соединения 39, 42, 38 проявляют антагонизм по отношению к барбитуратам.

5-. Выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие оказывают соединения I, 21 и 20.

6. Диуретическая активность соединений 7, 19 превосходит действие гипотиазида, но уступает фуросемиду.

7. Антидиуретическая активность соединений 33, 39 превосходит действие адиурекрина.

8. Проведено доклиническое изучение октиокарбдигида, в котором сочетается анальгетическое, нейролептическое и противовоспалительное действие.

Широкий спектр фармакологической активности и отсутствие выраженного побочного .действия, позволяет рекомендовать октио-. .. карбдигид для первой фазы клинических испытаний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

I. A.c. I360I36. Производные оксалил-(4-оксо-тиазолин-2-ил) дигидразида, проявляющие антидиурегическую и аналептическую

активность/Э.ЛЛарасявичю:, Ф.В.Малинаускас, Б.А.Самура, С.В.Шапоренко и Н.Г.Кучук / СССР/, №407165; Заяв.5.06.86; Для служебного пользования.-8с.

2. A.c. 1363799. Тиокарбамоильные производные оксалил-;

р

С4-оксо-.Д -тиазолин-2-ил)дигидразида, проявляющие нейролепт ческую активность/3.ЛЛарасявичюс, г.В.Малинаускас, Б.А.Сам ра, С.В.Шапоренко и Н.Г.Кучук /СССЕ/. М075080; Заяв.5.06.8 Для служебного пользования. -4с.

о

3. A.c. 1370963. Производные (4-оксо-д -тиазолин-2-ил) гидразида, проявляющие диуретическую активность/3.ЛЛарасяв чюс, Ф.В.Малинаускас, Б.А.Самура, С.В.Шапоренко и Е.Г.Кучук /СССР./.№4075097; Заяв. 5.06.86;

Для служебного пользования. -8с.

4. Антимикробная активность производных тиазолина-4 и 8-оксихинолина/ А.В.Музыченко, Э.ЛЛарасявичюс, С.К.Лымарь, А.А.Акименко и Е.Г.Кучук/ Еезультаты лечения пострадавших н Чернобыльской АХ и создание новых лекарственных препарато! Тез.докл.науч.-практ.конф.Харьков, 16-Г7апр.1992г.Харьков,• 1992 - с.122. '

5. Влияние 4-оксотиазог.иновых производных на диурез бе льгх крыс/ 0.&.3алюбовская, В.Ф.Конев, Н..Г.Кучук, В.Н.Еыжих/ Еезультаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создз ние новых лекарственных препаратов: Тез .докл.науч..-практ.кс Харьков, 16-17апр.1992г.Харьков, 1992 -с.127.

6. Взаимодействие 4-оксот.иазолиновых производных с эт.е минал-натрием/ О.И..Залюбовская, В.Ф.Конев, Н-.Г.Кучук, A.C.! манов/ Еезультаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС создание новых лекарственных препаратов: Тез .докл.науч..-пр£ конф. Харьков, 16-17апр. 1992г.Харьков, 1992 - с.128