Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетика и возможности эндоскопической оценки фармакодинамики эзомепразола

На правах рукописи

Добровольский Олег Викторович

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ВОЗМОЖНОСТИ ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ФАРМАКОДИНАМИКИ ЭЗОМЕПРАЗОЛА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003474500

Работа выполнена в Институте клинической фармакологии ФГУ Научный Центр Экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора и в ФГУ Центральная клиническая больница гражданской авивции

Научные руководители:

доктор медицинских наук кандидат медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Наседкин Геннадий Конрадович Сереброва Светлана Юрьевна

Блинков Иосиф Львович Афанасьев Александр Николаевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-стоматологический университет Росздрава

Защита диссертации состоится «_

пвехТР^/У 2009г. на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава (119991, Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2.)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект 49.

Автореферат разослан « » ^^_2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.040.13 д.м.н. Архипов Владимир Владимирович:

Актуальность.

Наиболее эффективными и безопасными препаратами при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта являются ингибиторы протонной помпы [Sachs G., 1997; Lindberg Р. et al., 2003; Roche V.F., 2006; Васильев Ю.В., 2007]. Представители этой фармакологической группы обладают различной биодоступностью, связанной с особенностями метаболизма препаратов и его изменениями при ряде патологических состояний, вариабельной продолжительностью, выраженностью антисекреторного действия и различной клинической эффективностью. Эзомепразол, -S-изомер омепразола и один из двух наиболее современных блокаторов Н+/К+-АТФ-азы, - отличается сравнительно высокой биодоступностью, что связано с меньшей активностью CYP2C19 в отношении данного стереоизомера [Rohss К. et al., 2002; Dent J., 2003; Hatlebakk J.G., 2003].

Однако сведения о фармакокинетике эзомепразола не являются исчерпывающими. Наиболее полные данные о фармакокинетике эзомепразола у здоровых лиц опубликованы лишь двумя авторскими коллективами [Hassan-Alin-M., 2001; Andersson Т. et al., 2001], но лишь в первом случае представлены сведения, касающиеся его кишечнорастворимой лекарственной формы. Прочие литературные источники содержат лишь ссылки на эти работы и выборочные фармакокинетические параметры. В то же время актуальной является проблема изучения биодоступности эзомепразола при кислотозависимой патологии желудочно-кишечного тракта, что обусловлено доказанным изменением фармакокинетики представителей предыдущих поколений ингибиторов протонной помпы (омепразола и лансопразола) при гастродуодените и обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки [Сереброва С.Ю., 2002; Кондратенко С.Н., 2003], а также необходимостью эффективного медикаментозного контроля образования HCl с первых суток лечения кислотозависимых заболеваний, имеющих смертельно опасные осложнения.

В последние десятилетия наблюдается значительный

возможностей фармакологической коррекции желудочной кислотопродук-ции. Развиваются имеющиеся и появляются новые группы антисекреторных препаратов, при этом возникает необходимость сравнения их фармакодинамики и клинической эффективности [Васильев Ю.В., 2004, 2007]. При проведении клинических исследований различных блокаторов образования НС1 сравнение их клинической эффективности чаще проводят на основании динамики симптомов и данных опроссников. Фармакодинамику оценивают по времени удержания рН в желудке и/или пищеводе выше пороговых значений (3 или 4) на фоне приема испытуемых препаратов [Саблин О.А. с соавт., 2002; Дубинская Т.К. с соавт., 2004; Малькова-Хаимова Н.Я. с соавт., 2004; Ahlawat S. et al., 2005; Bruley des Varannes S. et al., 2005]. Но мониторирование внутрижелудочного рН -трудоемкий метод, который невозможно провести до и после лечения у всех пациентов, включенных в исследование. Суточное измерение рН, кроме того, не отражает всего спектра повреждений слизистых оболочек и динамики репаративных процессов. В то же время всем больным, участвующим в изучении гастроэнтерологических препаратов, выполняют эзофагогастро-дуоденоскопию, бессистемное' использование результатов которой не позволяет проводить сравнительный анализ фармакодинамики и клинической эффективности. Поэтому определение высокочувствительных эндоскопических критериев, которые позволили бы без дополнительных исследований проводить сравнительную оценку фармакодинамических свойств и клинической эффективности антисекреторных препаратов, в частности, эзомепразола, представляется актуальным. С целью поиска оптимальных эндоскопических критериев мы исследовали препараты с идентичной химической структурой, но с разной клинической эффективностью - эзомепразол и омепразол, что, с одной стороны, усложняло сравнительную оценку, с другой стороны, делало ее более объективной.

Цель исследования: изучить фармакокинетику эзомепразола при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и выделить оптимальные эндоскопические критерии для объективной сравнительной топографической оценки основного фармакодинамического эффекта этого препарата.

Задачи исследования:

1. Изучить фармакокинетику и продолжительность основного фармакодинамического эффекта эзомепразола у здоровых добровольцев и у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии.

2. На основании сравнительного анализа выявить оптимальную методику проведения эндоскопической рН-метрии пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки для объективизации и топографической характеристики основного фармакодинамического эффекта препаратов -блокаторов кислотопродукции при гастроэзофагеальной рефлкжсной болезни, гиперацидном гастрите и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

3. Оценить диагностическую значимость хромоэндоскопии желудка с конго красным как метода экспресс-контроля исходного состояния кислотопродукции и его изменений под влиянием блокаторов кислотопродукции различных фармакологических групп.

4. Провести сравнительный анализ эффективности эзомепразола, омепразола, фамотидина и перензепина на основании исследования скорости репарации слизистых оболочек (по динамике площади язвенных дефектов в стандартные контрольные сроки курсовой терапии), хромоэндоскопии с раствором конго красного, клинических симптомов (диспепсия, абдоминальная боль, изжога).

5. Провести сравнительный анализ современных классификаций рефлюкс-эзофагита с использованием комплексного клинико-инструментального и статистистического методов для выявления среди них

оптимальной для объективного контроля курсовой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и выбора фармакотерапии, как индивидуальной, так и для различных групп больных.

Научная новизна.

1. Впервые проведен сравнительный анализ фармакокинетики и продолжительности основного фармакодинамического эффекта эзомепразола у здоровых добровольцев и у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии.

2. Впервые сформулированы высокочувствительные эндоскопические критерии сравнительной оценки фармакодинамики антисекреторных препаратов, в частности, эзомепразола.

3. Впервые для оптимизации топографического контроля основного фармакодинамического эффекта препарата - блокатора кислотопродукции использована эндоскопическая рН-метрия с расчетом среднеарифметических показателей рН в различных зонах пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

4. Впервые выявлена клиническая значимость инверсии индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка по запуску кислотопродукции у больных после резекции желудка и ваготомии.

5. Для объективизации сравнительной оценки клинической эффективности препаратов - блокаторов кислотопродукции впервые проведён сравнительный анализ ведущих современных классификаций рефлюкс-эзофагитов.

Практическая значимость.

1. Оптимизирована и стандартизирована методика эндоскопической рН-метрии пищевода, желудка и луковицы 12-и перстной кишки (с измерением рН в 9 из 11 стандартных точек по В.И.Садовникову с соавт. (1998г.) (+ точка в теле желудка по большой кривизне) и вычислением среднеарифметических значений рН на уровне средней и нижней третей пищевода, свода, большой и

малой кривизны в теле желудка, антрального отдела желудка и луковицы 12-и перегной кишке), как объективного метода топографического контроля основного фармакодинамического эффекта блокаторов кислотопродукции. Показано, что сохранение низких значений рН в любой из обследуемых зон является критерием диагностики индивидуальной резистентности к используемому фармакологическому препарату и показанием к изменению фармакотерапии.

2. Показана более высокая клиническая эффективность эзомепразола при лечении кислотозависимых заболеваний пищевода и двенадцатиперстной кишки, по сравнению с фамотидином, пирензипином, омепразолом.

3. Доказано преимущество классификации С.Т^а1 для объективного контроля курсовой терапии рефлюк'с-эзофагита и оптимального выбора фармакотерапии как индивидуальной, так и для различных групп больных.

4. Показана инверсия индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, подвергшихся резекции желудка или ваготомии, с помощью экспресс-метода хромоэндоскопии с конго красным.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с неполной ремиссией язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, по сравнению со здоровыми добровольцами, наблюдается тенденция к снижению биодоступности эзомепразола и незначительное, но достоверное снижение продолжительности основного фармакодинамического эффекта данного препарата.

2. Эффективность эзомепразола у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки оптимальна при стандартной суточной дозе 20 мг, несмотря на особенности фармакокинетики, и превышает клиническую эффективность омепразола, фамотидина и пирензипина.

3. Классификация С.Т^аг имеет преимущество перед другими классификациями рефлюкс-эзофагита при сравнительной оценке

эффективности блокаторов кислотопродукции.

4. Вычисление среднеарифметических значений рН в средней и нижней 1/3 пищевода, в области свода и в теле, в антральном отделе желудка и луковице двенадцатиперстной кишки повышают диагностическую ценность эндоскопической топографической рН-метрии для динамического контроля курсовой фармакотерапии препаратами, снижающими желудочную кисдотопродукцию.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ.

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждались на совместных конференциях Института клинической фармакологии Научного центра экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора и Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова, Научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине», Ростов-на-Дону, 2006; Конференции «Оптимизация фармакотерапии на основе изучения активности ферментов биотрансформации и транспортеров лекарственных средств», Москва, 2006; Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения», Хабаровск, 2007; Пленуме «Общества фармакоэкономических исследований», Москва, 2007; 17th ERS Annual Congress, Stockholm, Sweden, 2007, Секции №1 Ученого Совета Научного центра экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 5 разделов главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, приложения. Диссертация иллюстрирована 22 рисунками, 17 таблицами. Библиография включает 90 отечественных и 209 иностранных источников.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практическую деятельность Центральной клинической больницы гражданской авиации, Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, Филиала «Клиническая фармакология» Научного Центра биомедицинских технологий РАМН, используются в учебно-методической работе Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

Материалы и методы исследования.

Исследования проводились в 23 Городской клинической больнице им. «Медсантруд» г. Москвы, - клинической базе Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора и Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней им. И.М.Сеченова, в Центральной клинической больнице Гражданской авиации (г. Москва). С 2006 по 2009 г. обследовано 512 пациентов.

Фармакокинетику эзомепразола (Нексиум, таблетки, покрытые оболочкой, производства «А8Т11А2Е1<ГЕСА», Великобритания) мы изучали у 10 здоровых добровольцев (8 мужчин, 2 женщины в возрасте 32,9±6,9 лет) и 10 пациентов (8 мужчин и 2 женщины в возрасте 30,7±6,9 лет) с неполной ремиссией язвенной болезни (стадия «красного рубца», сроки с момента обнаружения язв до включения больных в исследование < 2 месяца; противоязвенная терапия прекращена > 2 недель до исследования). Концентрации эзомепразола в плазме измерялись методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-спектрофотометрическим детектированием (исследование выполняла д.ф.н. С.Н.Кондратенко). Образцы крови отбирались до и через 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6 и 8ч после однократного приема 20 мг Нексиума. Данные анализировались с помощью программы М-ШО, рассчитывались модельно-независимые параметры: максимальная концентрация Сш, время достижения максимальной концентрации Ттах, площадь под фармакокинетической кривой А11С, общий

клиренс CIt, среднее время удержания препарата в организме MRT, период полуэлиминации Tj/г, объем распределения Vd. Рассчитывались Cmax/AUCo^, относительная биодоступность (f, f1), относительная степень всасьгаания (f11) препарата у больных с язвенной болезнью, по сравнению со здоровыми лицами (по средним значениям AUCo-®, AUCo-t, Cmax соответственно). Одновременно измерялись значения pH в желудке с помощью телерадио-рН-метра (Телефункен", Германия) и радиокапсул "Heidelberger".

Изучалась возможность применения эндоскопической рН-метрии в сравнительной топографической оценке основного фармакодинамического эффекта эзомепразола. Микропроцессорным ацидогастрометром "АГМ-03" - (НЛП "Исток-Система", Россия) измерялся pH в контрольных точках по В.И.Садовникову и В.Н.Сотникову (рис. 1, 2) у 38 больных (12 женщин и 26 мужчин в возрасте 34,2±8,6 лет) эрозивным эзофагитом, не принимавших блокаторов кислотопродукции. При выполнении измерений по рекомендованной методике (http://www.i-s.ru/) мы накладывали накожный электрод и вводили pH-зонд в инструментальный канал до ЭГДС, измеряли pH в пищеводе до осмотра желудка, что сокращало время исследования, устраняло необходимость промывания конца зонда в «озерце», повышало достоверность измеряемых значений pH в пищеводе (снижение рефлекторного заброса и переноса при возвратных движениях эндоскопа содержимого желудка). pH измерялся в точках, предложенных обоими авторами (+ в теле желудка по большой кривизне); отмечались участки с минимальным значением pH (pHrai„), а также с pHmin < pH < pHmin+o,2- Таким образом, мы получили сведения об индивидуальной локализации максимально закисленных участков слизистой оболочки желудка. Активность образования HCl оценивалась по pH в теле и своде желудка: рН>5,0 -анацидность; рН=5,0-2,1 - гипоацидность; рН=1,2-2,0 - нормацидность; рН<1,2 — гиперацидность. Ощелачивающая функция антрума сохранена при рН>4. Закисление двенадцатиперстной кишки -рН<5,0, пищевода -рН<5,0.

1 - "озерцо", 2 - свод желудка, 3 - задняя стенка средней трети тела желудка, 4 - передняя стенка средней трети тела желудка, 5 - малая кривизна средней трети антрального отдела, 6 - большая кривизна средней трети антрального отдела, 7 - передняя стенка луковицы двенадцатиперстной кишки

1 - средняя треть пищевода; 2 - кардиальный сфинктер; 3 - свод желудка по большой кривизне (инверсиоскопия); 4 - тело желудка в средней трети по малой кривизне; 5 - зона «ощелачивания» на уровне угла желудка по большой кривизне; 5' - зона «ощелачивания» на уровне угла желудка по малой кривизне; б - антральный отдел желудка по большой кривизне; б' - антральный отдел желудка по малой кривизне; 7 - луковица двенадцатиперстной кишки по передней стенке в средней трети; 7' - луковица двенадцатиперстной кишки по задней стенке в средней трети; 8 - слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки на уровне Фатерова соска

Рис. 1. Стандартные точки для измерения величины рН при проведении эндоскопической пристеночной рН-метрии по В.Н.Сотникову с соавт. 2005 г. (А) и по В.И.Садовникову с соавт., 1998 г (Б).

Влияние эзомепразола (20 мг в сутки) на динамику желудочного рН при гиперацидности в желудке изучено у больных с морфологически подтвержденным гастритом (12 мужчин и 18 женщин в возрасте 34,1±9,3 лет с жалобами на боли, диспепсические расстройства), обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (17 мужчин и 13 женщин; возраст 38,9±7,7 лет) и эрозивным эзофагитом (20 мужчин и 10 женщин; возраст 33,7±9,4 лет). Исходные значения рН в средней и нижней 1/3 пищевода, в теле и антруме желудка, в двенадцатиперстной кишке сравнивались с данными 30 пациентов с высокой интенсивностью желудочной кислотопродукции, не имевших признаков воспаления и дефектов слизистых оболочек (условно здоровые: 8 мужчин и 22 женщин; возраст 35,1±7,9 лет). Больные принимали эзомепразол (20 мг/сут.) 2 недели, затем проводилась

контрольная ЭГДС с рН-метрией. Пациенты до и после лечения заполняли опросники Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS), - версия Межнационального Центра исследования качества жизни (г. С-Петербург).

Методом хромоэндоскопии с конго красным мы сравнили эффективность эзомепразола и фамотидина у 42 пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (28 мужчин и 14 женщин; возраст 34,5*7,0 лет), принимавших эзомепразол (20 мг/сут.), и 50 пациентов (35 мужчин и 15 женщин; возраст 36,6±6,8 лет) с таким же диагнозом, принимавших фамотидин (40 мг/сут.) До и через 2 недели лечения при ЭГДС на слизистую оболочку через катетер наносился 0,3%-ный раствор конго красного; изменения / отсутствие изменений этого витального красителя говорили об отсутствии / наличии эффекта блокаторов кислотопродукции.

Мы также проводили сравнительную экспресс-оценку влияния на желудочный рН курсового применения фамотидина и эзомепразола у больных язвенной болезнью, перенесших дистальную резекцию желудка (26 мужчин; возраст 56,б±6,9 лет), и курсового применения пирензепина и эзомепразола у больных, перенесших ваготомию (17 пациентов: 11 мужчин и 6 женщин; возраст 54,2±4,5 лет). У всех пациентов имелся гиперацидный гастрит желудка или культи желудка, подтвержденный морфологическим исследованием и результатами эндоскопической рН-метрии. Больные, перенесшие резекцию, по 4 недели принимали фамотидин (40 мг/сут.), затем эзомепразол (20 мг/сут.). Больные, перенесшие ваготомию, получали по 4 недели пирензепин (50 мг 2 раза в сутки), затем эзомепразол (20 мг/сут). ЭГДС выполнялась в конце курсового лечения каждым из препаратов.

Мы рассмотрели современные классификации рефлюкс-эзофагита (Савари-Миллера, Лос-Анжелесская и Лос-Анжелесская в модификации Kiesslich и Nakamura, G.Tytgat) с целью выявления среди них оптимальной для сравнительной оценки эффективности различных блокаторов желудочной кислотопродукции (на примере эзомепразола и омепразола) при

эндоскопически-позитивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Использование классификаций, основанных на количестве и распространенности эрозий и/или язв удобно для стандартизации заключений ЭГДС, но их применение для оценки эффективности антисекреторных препаратов затруднено: широко распространена «неэрозивная» форма ГЭРБ; не все классификации характеризуют осложнения ГЭРБ; клинико-эндоскопические классификации недостоверно отражают зависимость интенсивности симптомов от степени повреждения пищевода.

В исследовании участвовали больные рефлюкс-эзофагитом, степень которого классифицировалась до и после лечения у всех больных по всем четырем классификациям. После рандомизации пациенты включались в группы А и В.

Таблица 1

Демографические показатели и схемы лечения больных рефлюкс-эзофагитом

Группы Количество больных, возраст Препарат 2-х недельная терапия Терапия в течение 1 года

А 30(12 мужчин и 18 женщин; возраст 35,0±7,9 лет) эзомепразол 40 мг/сут. 20 мг при возникновении симптомов ГЭРБ

В 30 (16 мужчин и 14 женщин; возраст 32,9±8,5 лет) омепразол

Мы также сравнили влияние на скорость заживления дуоденальных язв монотерапии фамотидином (40 мг/сут; группа А: 24 мужчины и 12 женщин в возрасте 34,2±8,1 лет), омепразолом (20 мг/сут.; группа В: 21 мужчина и 13 женщин в возрасте 34,6±7,4 лет), эзомепразолом (20 мг/сут.; группа С: 23 мужчины и 12 женщин в возрасте 32,7±9,0 лет) и стандартной эрадикационной схемы, включающей эзомепразол (40 мг/сут. + кларитромицин 500 мг и амоксициллин 1000т мг 2 раза в сутки, - группа Б: 19 мужчин и 15 женщин в возрасте 35,1±8,9 лет). В группу Б больные

включались при наличии инфекции Helicobacter pylori (положительные результаты быстрого уреазного теста: • ХЕЛПИЛ® тест, ООО «АМА», г. Санкт-Петербург). После рубцевания язв всем больным из групп А, В и С с инфекцией Helicobacter pylori также назначалась 7-дневная эрадикационная терапия, включавшая удвоенную дозу того же антисекреторного препарата, амоксициллин и кларитромицин. Контрольное эндоскопическое исследование проводилось через 2 недели (14±2 суток) и при необходимости через 4 недели (28±2 дня) после начала лечения. Скорость рубцевания язв оценивалась по изменению их площади за единицу времени. Площадь рассчитывалась по формуле площади овала.

S • площадь, а ■ длина, b - ширина эллипса Измерение размеров проводилось с использованием биопсийных щипцов, размер шага раскрытых бранш которых был известен (5 мм). Если язва имела форму круга, и a=b=r, соответственно, S=^r2. При наличии 2 и более язв их площади измерялись отдельно и суммировались. Скорость рубцевания язв рассчитывалась по формуле Л.Н.Поповой (1942г.).

СЗ e ~ s0 х 100 % , где St х t

S - площадь язвы до лечения;

St— площадь язвы при повторном измерении;

t - время (в сутках) между измерениями.

Статистический анализ полученных данных мы проводили на персональном компьютере Acer, Intel® Pentium® dual-core processor T2330, с применением программ GraphPad Instat, Biostat. Использовались методы параметрической (при соответствии значений исследуемых переменных закону нормального распределения) и непараметрической статистики (при распределении, не соответствующем нормальному закону). Проверка соответствия распределения выборочных значений нормальному закону проверялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты собственных исследований.

Усредненные фармакокинетические кривые эзомепразола после однократного перорального приема 20 мг Нексиума у лиц без патологии слизистых ЖКТ и больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии представлены на Рисунке 2.

Рис. 2. Динамика средних значений концентрации эзомепразола в плазме крови здоровых добровольцев и больных язвенной болезнью после однократного приема 20 мг Нексиума

У здоровых добровольцев Стах=780±94 нг/мл, Ттах=2,2±0,3 ч, AUQm= 1977±221 нг*ч/мл, AUC0^=2366±343 нг*ч/мл, С1,=11,6±1,5 л/ч, Тш=2,3±0,2 ч, MRT=3,4±0,3 ч, Vd=38,8±6,5 л, Croax/AUC0-a,=O,41±O,O3 я"1. У больных с неполной ремиссией язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Cmax= 507±75 нг/мл, Тт»=1,9±0,2 ч, AUCo.t=1389±339 нг*ч/мл, AUC0-o3=1573±441 нг*ч/мл, С1,=21,4±3,7 л/ч, Ti/2=1,8±0,3 ч, MRT=3,0±0,2 ч, Vd=47,3±ll,8 л, CWAUCU=0,43±0,05 ч'1. У больных язвенной болезнью, по сравнению с добровольцами, наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение Сшах (-35Д%), недостоверное снижение Тшах (-13,6А%), AUCo-t (-29,7Д%), AUC0-m (-33,2А%), Tl/2 (-21,7А%), MRT (-11,8Д%), недостоверное повышение С1„ (+84,5 А%), Vd (+21,9А%). Наблюдалась тенденция к повьппенню Cmax/AUCo.t (+4,9Д%). f = 66,5%, f1 = 70,3%, f" = 65,0%.

Через 1,5 ч после приема 20 мг эзомепразола у здоровых добровольцев и больных с язвенной болезнью в желудке достигалась гипоацидность, сохранявшаяся в течение двенадцатичасового наблюдения. Значения,

регистрировавшиеся у здоровых лиц, немного превышали значения у больных во всех временных точках, но различия были достоверными только в интервале 8-12 часов (р<0,05). Через 24 ч после приема препарата у большинства добровольцев сохранялась гипоацидность (рН=3,7±0,5), а у больных преобладала нормацидность (рН=2,3±0,6; р<0,001). Таким образом, у больных с неполной ремиссией язвенной болезни имелась тенденция к снижению биодоступности эзомепразола и незначительное, но достоверное уменьшение продолжительности его антисекреторного эффекта.

При сравнении данных эндоскопической рН-метрии у больных эрозивным эзофагитом в пищеводе, антруме и луковице двенадцатиперстной кишки мы не получили достоверных различий рН в расположенных в одних и тех же отделах ЖКТ контрольных точках по В.И.Садовникову и по В.Н.Сотникову, но имелся большой разброс значений рН в области «озерца» желудка, что могло быть связано с наличием примесей (бикарбонаты, желчь и.д.). Поэтому, несмотря на отсутствие достоверных различий рН в «озерце» с таковыми в контрольных точках свода и тела желудка, мы решили не использовать эти данные для оценки рН в проксимальных отделах желудка. Таким образом, для топографического анализа значений рН использовался комплекс контрольных точек по В.И.Садовникову (+ точка в теле желудка по большой кривизне) с вычислением среднеарифметических значений рН для каждого отдела.

Мы обнаружили, что у 7,9% пациентов рН в области угла желудка ниже, чем в области свода желудка на 0,3 и более единицы. Не было достоверных различий между рН в средней и нижней 1/3 пищевода, между рН в области свода и тела желудка (по большой и малой кривизне). Но различия были при сравнении рН в области свода и угла желудка (по большой и малой кривизне соответственно р<0,01 и р<0,05), при сравнении рН в любой точке тела с рН угла желудка (р<0,01). Поэтому мы посчитали обоснованным для оценки интенсивности кислотопродукции в проксимальных отделах желудка

использовать рН в области его свода и тела.

Таблица 2

Значения рН в контрольных точках по И.В.Садовникову с соавт. (+ точка в теле желудка - большая кривизна) при эрозивном эзофагите до лечения

РН

Средняя 1/3 пищевода 2,6±1,2

Область кардиального сфинктера 2,4±1,2

Свод желудка* 1,3±0,4

Тело желудка, большая кривизна 1,3±0,3

Тело желудка, малая кривизна 1,3±0,3

Угол желудка, большая кривизна 2,0±0,8

Угол желудка, малая кривизна 2,0±0,9

Антральный отдел, большая кривизна 2,8 ±0,8

Антральный отдел желудка, малая кривизна 2,7±0,8

Луковица двенадцатиперстной кишки 5,2±0,7

Постбульбарный отдел двенадцатиперстной кишки* 7,6±0,7

* - данные не использовались при сравнительной оценке фармакодинамики блокаторов кислотопродукции

Таблица 3

Варианты расположения в желудке контрольных точек с наименьшими значениями рН (рН™, < рН < рНтт+о,2) у больных эрозивным эзофагитом

Мы также рассмотрели возможность использования для оценки интенсивности кислотообразования среднеарифметических значений рН| свода и 2 контрольных точек тела и среднеарифметических значений рНп свода, 2 контрольных точек тела и 2 точек угла желудка. рЦ не имел достоверных различий со средними значениями рН в точках свода и тела желудка по большой и малой кривизне (р>0,05). рНц достоверно отличался от средних значений рН свода (р<0,01), тела желудка по большой (р<0,001) и малой (р<0,001) кривизне. Кроме того, среднеарифметические значения рЦ (1,3±0,3) и рН„ (1,6±0,5) различались достоверно (р<0,001). Мы пришли к заключению о преимуществе использования среднеарифметического рН контрольных точек свода и тела желудка для оценки интенсивности кислотопродукции в его проксимальных отделах. Значения рН в постбуль-барном отделе двенадцатиперстной кишки нами не учитывались (на них влияют бикарбонаты pancreas).

Таким образом, для топографической оценки рН и его динамики нами рекомендовано использовать значения рН в средней и нижней 1/3 пищевода, среднее арифметическое рН в области свода и в теле желудка по большой и малой кривизне, среднее арифметическое рН в антральном отделе по большой и малой кривизне, среднее арифметическое рН на передней и задней стенках луковицы двенадцатиперстной кишки.

Наши данные свидетельствуют, что гиперсекреции НС1 в желудке у лиц, не страдающих патологией ЖКТ, пациентов с гастритом, обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и эрозивным эзофагитом сопровождается различными вариантами закисления рН в пищеводе, антральном отделе желудка и в двенадцатиперстной кишке (рис. 3).

С помощью выбранных нами критериев эндоскопической оценки рН, мы изучили топографию фармакодинамического эффекта эзомепразола, назначаемого по 20 мг в сутки у больных с гиперацидным гастритом, обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и эрозивным эзофагитом. Оказалось, что через 2 недели приема эзомепразола у всех

больных наблюдалась достоверная (р<0,001) динамика рН во всех отделах. Значения рН в средней и нижней 1/3 пищевода, в теле и антруме желудка и в луковице двенадцатиперстной кишки у больных гиперацидным гастритом составляли соответственно 7,2±0,6; 7,2±0,б; б,4±0,б; 7,2±0,4 и 8,0±0,4, у пациентов с язвенной болезнью - 7,2±0,5; 7,2±0,5; 6,4±0,5; 6,9±0,5 и 8,0±0,4, с эрозивным эзофагитом - 7,0±0,7; 6,8±1,4; 6,5±0,3; 7,2±0,4 и 8,0±0,4. Случаев непереносимости или толерантности к действию эзомепразола не было.

При сопоставлении данных эндоскопической рН-метрии с результатами опросника GSRS мы обнаружили, что значения рН в средней и нижней 1/3 пищевода коррелировали (соответственно г = - 0,8353 и г = - 0,8056; р<0,001) с балльной оценкой симптоматики по шкале «Рефлюкс-синдром» (1,1 ±0,1 у здоровых, 1,4±0,4 у больных гастритом, 2,2±1,1 при язвенной болезни, 2,9±1,0 при эрозивном эзофагите). Также имелась связь между клинической симптоматикой по шкале «Абдоманальная боль» (1,1±0,3 у здоровых, 2,1±0,8 у больных гастритом, 4,3±1,6 при язвенной болезни, 2,0±0,7 при эрозивном эзофагите) и рН в антруме и в луковице двенадцатиперстной кишки (соответственно г = - 0,6411 и г = - 0,5338; р < 0,001).

Таким образом, эндоскопическая рН-метрия - адекватный метод исследования рН в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке, результаты которого объективно связаны с наличием или отсутствием воспалительно-дегенеративных изменений слизистых оболочек, и коррелируют с тяжестью рефлюкс-синдрома и абдоминальной боли.

Эзомепразол обладает выраженным влиянием на уровень рН в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке и высокой клинической эффективностью при гастрите с высокой интенсивностью образования НС1, эрозивном эзофагите и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Методом хромоэндоскопии показано, что у больных с дуоденальными язвами, включенных в сравнительное исследование эзомепразола и фамоти-дина, до лечения окраска конго красного менялась на сине-фиолетовую. На

фоне приема эзомепразола у всех 42 больных изменение окраски красителя отсутствовало. У 13 из 50 больных, принимавших фамотидин, цвет красителя менялся, что говорило о резистентности к препарату; язвы у этих больных зарубцевались лишь через 2 недели после назначения эзомепразола.

У всех больных, перенесших по поводу язвенной болезни дистальную резекцию желудка или ваготомию, и нуждающихся в антисекреторной терапии, наблюдалось изменение окраски конго красного при нанесении его на слизистую оболочку желудка. При лечении фамотидином (у больных, перенесших резекцию) и пирензепином (у больных, перенесших ваготомию) цвет красителя также менялся. Через 4 недели приема эзомепразола ни у одного больного не изменялась окраска конго красного.

Таким образом, применение витального красителя конго красного позволяет дать оценку, эффективен ли блокатор кислотопродукции у данного больного или имеется резистентность к препарату. Продемонстрировано отсутствие фармакодинамического эффекта фамотидина у некоторых неоперированных больных с дуоденальными язвами, фамотидина у пациентов, перенесших дистальную резекцию желудка, и пирензепина у пациентов, перенесших ваготомию, и нуждающихся в антисекреторной терапии. Неэффективность блокаторов Н2-гистаминовых и гастриновых рецепторов, вероятно, связана с компенсаторным изменением типа рецепции обкладочных клеток. Резистентности к эзомепразолу мы не наблюдали.

При исследовании возможностей сравнительной эндоскопической оценки клинической эффективности эзомепразола и омепразола в лечении ГЭРБ степени в классификациях Савари-Миллера (8М), Лос-Анжелесской (ЬА), в том числе в модификации КдевБНсЬ и Ыакатига (ЬАКЫ) и О.Т^а! (ОТ) пересчитывались в баллы. До лечения степень рефлюкс-эзофагита в группе А составляла 1,5±0,2 баллов по БМ, 2Д±0,3 баллов по ЬА, 3,1±0,3 баллов по ЬАКЫ, 2,6±0,2 баллов по ОТ. После лечения - соответственно 0,3±0,1; 0,5±0,2; 1,1±0,2 и 0,9±0,2 баллов. В группе В эти значения составили

1,5±0,2; 2,1±0,3; 3,1±0,3 и 2,3±0,2 баллов до лечения и 0,7±0,2; 0,9±0,2; 1,7±0,3 и 1,4±0,2 баллов после. В обеих группах по любой классификации была динамика степени рефлкжс-эзофагита (р<0,001), но различия эффекта препаратов не были очевидными, не смотря на достоверные различия их влияния на изжогу (1,9±0,2 баллов в группе А и 2,8±0,2 баллов в группе В, р<0,01) и разницу количества таблеток/капсул, принимаемых за неделю по потребности (0,9±0,1 таблеток в группе А, 1,8±0,2 капсул в группе В; р<0,01).

С другой стороны степень рефлкжс-эзофагита, определяемая по БМ, ЬА, ЬАКИ и ОТ, коррелировала с тяжестью изжоги по 10-балльной визуально-аналоговой шкале (соответственно г=0,71; г=0,73; г=0,74 и г=0,76; р<0,001). Зависимость среднего количества таблеток/капсул, применяемых за неделю, от степени рефлюкс-эзофагита составила по БМ г=0,76 (р<0,001) в группе А и г=0,80 (р<0,001) в группе В; по ЬА - соответственно 1=0,72 (р<0,001) и г=0,80 (р<0,001); по ЬАЮМ - соответственно г=0,82 (р<0,001) и г=0,82 (р<0,001); по СТ - соответствешю г=0,84 (р<0,001) и г=0,87 (р<0,001). После лечения не было достоверных различий между группами по ЭМ, ЬА, ЬАК>1; но по СТ р<0,05. Мы также сравнивали динамику (разность баллов до и после лечения) степени эзофагита между группами А и В: не были достоверными различия по ЬА; но по БМ р=0,0441; по ЬАКМ р=0,023б; по ОТ р=0,000б.

Так®.? образом, классификация наиболее точно отражает связь

между степенью рефлюкс-эзофагита и тяжестью изжоги. Данные по динамике изжоги, степени рефлюкс-эзофагита по классификации О.Туг§а1 сведения о потребности в приеме антисекреторного препарата говорят о более высокой клинической эффективности эзомепразола, по сравнению с омепразолом. Высокая достоверность различий указывает на данную классификацию как на оптимальную при использовании в сравнительных исследованиях антисекреторных препаратов при ГЭРБ.

В сравнительном исследовании фамотидина (группа А), омепразола (группа В), эзомепразола (группа С) и эрадикационной схемы, включающей

эзомепразол (группа Б), при язвенной болезни оказалось, что до лечения площади язв в группах составляли соответственно 121,0±14,0; 102,0±14,4; 121,9±17,9 и 117,5±16,9 мм2 (р>0,05). Через 2 недели лечения в группе А язвы зарубцевались у 20 больных (55,6%), в группе В - у 28 больных (82,4%), в группе С - у 34 больных (97,1%), в группе Б-у 33 больных (97,1%). Средняя площадь язв на фоне терапии составила соответственно 24,2±7,8 мм2, 10,5±4,5 мм2 (р<0,05), 2мм2, 2 мм2 (р<0,01). Достоверных различий между группами С и О не было. Язвы рубцевались быстрее на у больных, принимавших эзомепразол, по сравнению с пациентами, принимавшими фамотидин (р<0,001): в группах А, В, С и Б скорость рубцевания составила соответственно 5,6±0,ЗД%/сут„ 6,б±0,2Д%/сут., 6,9±0,1Д%/сут. и б,9±0,1А%/сут. Достоверных различий между группами В, С, Б не было.

Через 4 недели лечения язвы не зарубцевались у 9 (25%) больных в группе А: их средняя площадь составила 10,6±5,7 мм2. В других группах язвы зарубцевались у всех больных.

Таким образом, при язвенной болезни монотерапия омепразолом (20 мг/сут.) или фамотидином (40 мг/сут.) менее эффективна, чем эзомепразолом (20 мг/сут.). Влияние эзомепразола на динамику площади и среднюю скорость заживления язв дефектов не зависит от сопутствующей антибактериальной терапии. Динамика площади язв и средняя скорость рубцевания язв могут быть критериями сравнительной оценки клинической эффективности эзомепразола и других антисекреторных препаратов.

Выводы.

1. У больных с неполной ремиссией язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, по сравнению со здоровыми добровольцами, наблюдается тенденция к снижению биодоступности эзомепразола и незначительное, но достоверное уменьшение продолжительности его антисекреторного эффекта.

2. Топографическая эндоскопическая рН-метрия слизистых оболочек

пищевода, желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки с измерением рН в 9 из 11 стандартных контрольных точках по В.И.Садовникову с соавт. (1998г.) и в точке в теле желудка по большой кривизне, учетом рН средней и нижней третей пищевода, расчетом среднеарифметических значений рН в области дна и в теле желудка по большой и малой кривизне, в антральном отделе желудка, в луковице двенадцатиперстной кишки является оптимальным методом топографической оценки основного фармакодинамического эффекта препаратов - блокаторов кислотопродукции при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гиперацидном гастрите и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

3. Хромоэндоскопия желудка с раствором конго красного является эффективным методом экспресс-анализа особенностей кислотопродуцирующей функции желудка как в исходном состоянии, так и под влиянием фармакотерапии.

4. Эффективность эзомепрозола, по данным динамики клинических симптомов (диспепсия, абдоминальная боль, изжога), скорости репарации (по динамике площади язвенных дефектов в стандартные контрольные сроки курсовой терапии), хромоэндоскопии с раствором конго красным отчетливо превышает эффективность фамотидина, перензепина и омепразола.

5. На основании комплексного клинико-инструментального и специального статистического сравнительного анализа современных классификаций эзофагита обнаружено преимущество классификации

0.Т^а! для объективного контроля курсовой терапии рефлюкс-эзофагита и оптимального выбора фармакотерапии как индивидуальной, так и для различных групп больных. '

Практические рекомендации.

1. Эзомепразол следует считать средством выбора в ряду блокаторов кислотопродукции для больных с кислотозависимой патологией пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Для более объективного контроля фармакотерапии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни необходимо использовать классификацию рефлюкс-эофагита по G.Tytgat.

3. Особенности фармакокинетики эзомепрозола у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки не требуют изменения режима дозирования этого препарата.

4. Для оптимизации динамического контроля курсовой фармакотерапии блокаторами кислотопродукции следует шире применять хромоэндоскопи-ческий экспресс-анализ кислотопродуцирующей функции желудка.

5. Для топографической оценки рН и влияния на него блокаторов кислотопродукции следует использовать эндоскопическую рН-метрию со стандартными точками, предложенными В.И.Садовниковым с соавт. (1998г.), и точку в теле желудка по большой кривизне с учетом уровней рН в средней и нижней 1/3 пищевода и расчетом среднеарифметических значений рН в теле желудка по большой и малой кривизне; в антральном отделе по большой и малой кривизне; на передней и задней стенках луковицы двенадцатиперстной кишки.

6. Для сравнительной оценки влияния препаратов, снижающих желудочную кислотопродукцию, на заживление дуоденальных язв следует использовать динамику площади язв и расчетный показатель «скорость рубцевания язв» по Поповой JI.H. (1942г.).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Добровольский О.В., Сереброва С.Ю. Влияние нексиума на уровень рН в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке у больных с гиперацидным гастритом, эрозивным эзофагитом и обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Биомедицина. - 2006. - №5. - С. 22-23.

2. Лукьянова И.А., Добровольский О.В., Черткова O.P. Зависимость клинической эффективности фамотидина и омепразола у пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки от индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка // Биомедицина. - 2006. - №5. - С. 30-31.

3. Сереброва С.Ю., Федоров С.П., Добровольский О.В. Сезонные «кислотные» обострения // Аптекарь. - 2007. - Том 3. - №13. - С. 42-47.

4. Сереброва С.Ю., Федоров С.П., Добровольский О.В., Ташенова А.Н. Ингибиторы протонной помпы: патогенетическое обоснование применения, клиническая эффективность у пациентов с высокой желудочной кислотопродукцией после резекции желудка и ваготомии // Врач: ежемесячный научно-практический журнал. - 2007. - №7. - С. 34-36.

5. Serebrova S., Berdnikova N., Dobrovolsky O., Starodubtzev A. Effect of 8 weeks esomeprazole therapy on lung function in asthmatic patients with gastroesophageal reflux disease // European Respiratory Journal. - 2007. - Vol.30. (Suppl. 51. Abstracts 17th ERS Annual Congress, Stockholm, Sweden). - E.273.

6. Добровольский O.B., Сереброва С.Ю. Эндоскопическая рН-метрия как метод оценки влияния нексиума на кислотопродуцирующую функцию желудка при гиперацидном гастрите // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: тезисы VI международного конгресса. - Хабаровск, 2007. - С. 107-109.

7. Сереброва С.Ю., Добровольский О.В. Влияние нексиума на биопотенциальную активность желудочно-кишечного тракта // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: тезисы VI международного KOHipecca. - Хабаровск, 2007. - С. 280-283.

8. Сереброва С.Ю., Стародубцев А.К., Кондратенко С.Н., Добровольский О.В. Содержание серотонина в плазме крови и фармакокинетика омепразола у здоровых добровольцев и пациентов с гастродуоденитом // Психофармакология и биологическая наркология.-2007.-Том7. -Часть2.-С. 1943-1944.

9. Сереброва С.Ю., Добровольский О.В. Терапия язвенной болезни и проблемы сохранения микроэкологии желудочно-кишечного тракта И Русский медицинский журнал. - 2007. - Том 15. - №16. - С. 1193-1198.

10. Сереброва С.Ю„ Добровольский О.В., Наседкин Г.К., Вашева O.A. Возможности использования эндоскопических классификаций рефлюкс-эзофагита для сравнительной оценки эффективности ингибиторов протонной помпы // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2009. - Том 2. -№1. - С.72-73.

Подписано в печать И. О 09 Формат 60 х 90 1/16

Объем 1. Тираж 100 экз.

Заказ №

Отпечатано в ООО КПСФ «Спецстройсервис-92» Отдел оперативной полиграфии 101000, Москва, Мясницкая, 35, стр.2

Актуальность.

Сегодня наиболее эффективными и безопасными препаратами, применяемыми при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, являются ингибиторы протонной помпы [Sachs G., 1997; Lindberg P. et al., 2003; Roche Y.F., 2006; Васильев Ю.В., 2007]. Представители этой фармакологической группы обладают различной биодоступностью, связанной с особенностями метаболизма препаратов и его изменениями при ряде патологических состояний, вариабельной продолжительностью, выраженностью антисекреторного действия и различной клинической эффективностью. Эзомепразол, — S-изомер омепразола и один из двух наиболее современных блокаторов Н+/К+-АТФ-азы, — отличается сравнительно высокой биодоступностью, обусловленной меньшей активностью CYP2C19 в отношении данного стереоизомера [Rohss К. et al., 2002; Dent J., 2003; Hatlebakk J.G., 2003]. Однако сведения о фармакокинетике эзомепразола не являются исчерпывающими.

Наиболее полные данные о фармакокинетике эзомепразола у здоровых лиц опубликованы лишь двумя авторскими коллективами [Hassan-Alin М., 2001; Andersson Т. et al., 2001], но лишь в первом случае представлены сведения, касающиеся его кишечнорастворимой лекарственной формы. Прочие литературные источники содержат лишь ссылки на эти работы и выборочные фармакокинетические параметры. В то же время актуальной является проблема изучения биодоступности эзомепразола у лиц с кислотозависимой патологией желудочно-кишечного тракта, что обусловлено доказанным изменением фармакокинетики представителей предыдущих поколений ингибиторов протонной помпы (омепразола и лансопразола) при гастродуодените и обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки [Сереброва С.Ю., 2002; Кондратенко С.Н., 2003], а также необходимостью эффективного медикаментозного контроля желудочной кислотопродукции с первых суток лечения кислотозависимых заболеваний, имеющих смертельно опасные осложнения.

В последние десятилетия наблюдается значительный прогресс возможностей фармакологической коррекции желудочной кислотопродукции. Развиваются имеющиеся и появляются новые группы антисекреторных препаратов, при этом возникает необходимость сравнения выраженности их фармакодинамического действия и клинической эффективности [Васильев Ю.В., 2004, 2007]. При проведении клинических исследований различных блокаторов кислотообразования в желудке сравнение их клинической эффективности чаще проводят на основе анализа динамики симптомов и данных опроссников. Фармакодинамику оценивают по времени удержания рН в желудке и/или пищеводе выше пороговых значений (3 или 4) на фоне приема испытуемых препаратов [Саблин О.А. с соавт., 2002; Дубинская Т.К. с соавт., 2004; Малькова-Хаимова Н.Я. с соавт., 2004; Ahlawat S. et al., 2005; Bruley des Varannes S. et al., 2005]. Ho мониторирование внутрижелудочного рН — трудоемкий метод, который трудно провести до и после лечения у всех пациентов, включенных в исследование. Суточное измерение рН, кроме того, не отражает всего спектра повреждений слизистых оболочек и динамики репаративных процессов. В то же время всем больным, участвующим в изучении гастроэнтерологических препаратов, выполняют эзофагогастродуоденоско-пию, бессистемное использование результатов которой не позволяет проводить сравнительный анализ фармакодинамики и клинической эффективности. Поэтому определение высокочувствительных эндоскопических критериев, которые позволили бы без дополнительных продолжительных и дорогостоящих исследований проводить сравнительную оценку фармакодинамических свойств и клинической эффективности антисекреторных препаратов, в частности, эзомепразола, представляется актуальным. Некоторые наши исследования, проведенные с целью поиска оптимальных эндоскопических критериев, выполнялись с использованием препаратов с идентичной химической структурой, но с разной клинической эффективностью — эзомепразола и омепразола, что, с одной стороны, усложняло сравнительную оценку, с другой стороны, делало ее более объективной.

Цель исследования: изучить фармакокинетику эзомепразола при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и выделить оптимальные эндоскопические критерии для объективной сравнительной топографической оценки основного фармакодинамического эффекта этого препарата.

Задачи исследования:

1. Изучить фармакокинетику эзомепразола у здоровых добровольцев и у больных с язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии.

2. На основании сравнительного анализа выявить оптимальную методику проведения эндоскопической рН-метрии пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки для объективизации и топографической характеристики основного фармакодинамического эффекта препаратов — блокаторов кислотопродукции при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гиперацидном гастрите и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

3. Оценить диагностическую значимость хромоэндоскопии желудка с конго красным как метода экспресс-контроля исходного состояния кислотопродукции и его изменений под влиянием блокаторов кислотопродукции различных фармакологических групп.

4. Провести сравнительный анализ эффективности эзомепразола, омепразола, фамотидина и перензепина на основании исследования скорости репарации слизистых оболочек (по динамике площади язвенных дефектов в стандартные контрольные сроки курсовой терапии), хромоэндоскопии с раствором конго красного, клинических симптомов (диспепсия, абдоминальная боль, изжога).

5. Провести сравнительный анализ современных классификаций рефлюкс-эзофагита с использованием комплексного клинико-инструментального и статистистического методов для выявления среди них оптимальной для объективного контроля курсовой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и выбора фармакотерапии, как индивидуальной, так и для различных групп больных.

Научная новизна.

1. Впервые проведен сравнительный анализ фармакокинетики и продолжительности основного фармакодинамического эффекта эзомепразола у здоровых добровольцев и у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии.

2. Впервые сформулированы высокочувствительные эндоскопические критерии сравнительной оценки фармакодинамики антисекреторных препаратов, в частности, эзомепразола.

3. Впервые для оптимизации топографического контроля основного фармакодинамического эффекта препарата - блокатора кислотопродукции использована эндоскопическая рН-метрия с расчетом среднеарифметических показателей рН в различных зонах пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

4. Впервые выявлена клиническая значимость инверсии индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка по запуску кислотопродукции у больных после резекции желудка и ваготомии.

5. Для объективизации сравнительной оценки клинической эффективности препаратов — блокаторов кислотопродукции впервые проведён сравнительный анализ ведущих современных классификаций рефлюкс-эзофагитов.

Практическая значимость.

1. Оптимизирована и стандартизирована методика эндоскопической рН-метрии пищевода, желудка и луковицы 12-и перстной кишки (с измерением рН в 9 из 11 стандартных точек по В.И.Садовникову с соавт. (1998г.) и вычислением среднеарифметических значений рН на уровне средней и нижней третей пищевода, большой и малой кривизны желудка, антрального отдела желудка и луковицы 12-и перстной кишки), как объективного метода топографического контроля основного фармакодинамического эффекта блокаторов кислотопродукции. Показано, что сохранение низких значений рН в любой из обследуемых зон является критерием диагностики индивидуальной резистентности к используемому фармакологическому препарату и показанием к изменению фармакотерапии.

2. Показана более высокая клиническая эффективность омепразола при лечении кислотозависимых заболеваний пищевода и двенадцатиперстной кишки, по сравнению с фамотидином, пирензипином, омепразолом.

3. Доказано преимущество классификации G.Tytgat для объективного контроля курсовой терапии рефлюкс-эзофагита и оптимального выбора фармакотерапии как индивидуальной, так и для различных групп больных.

4. Показана инверсия индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, подвергшихся резекции желудка или ваготомии, с помощью экспресс-метода хромоэндоскопии с конго красным.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с неполной ремиссией язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, по сравнению со здоровыми добровольцами, наблюдается тенденция к снижению биодоступности эзомепразола и незначительное, но достоверное снижение продолжительности основного фармакодинамического эффекта данного препарата.

2. Эффективность эзомепразола оптимальна при стандартной минимальной суточной дозе 20 мг несмотря на особенности фармакокинетики у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и превышает клиническую эффективность омепразола, фамотидина и пирензипина.

3. Классификация G.Titgat имеет преимущество перед другими классификациями при сравнительной оценке эффективности блокаторов кислотопродукции.

4. Вычисление среднеарифметических значений рН в средней и нижней 1/3 пищевода, в теле, в антральном отделе желудка и луковице двенадцатиперстной кишки повышают диагностическую ценность эндоскопической топографической рН-метрии для динамического контроля курсовой фармакотерапии.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ.

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждались на совместных конференциях Института клинической фармакологии Научного центра экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора и Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова, Научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине», Ростов-на-Дону, 2006; Конференции «Оптимизация фармакотерапии на основе изучения активности ферментов биотрансформации и транспортеров лекарственных средств», Москва, 2006; Международном конгрессе «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения», Хабаровск, 2007; Пленуме «Общества th фармакоэкономических исследований», Москва, 2007; 17m ERS Annual Congress, Stockholm, Sweden, 2007, Секции №1 Ученого Совета Научного центра экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 5 разделов главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, приложения. Диссертация иллюстрирована 22 рисунками, 17 таблицами. Библиография включает 90 отечественных и 209 иностранных источников.

Выводы.

1. У больных с неполной ремиссией язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, по сравнению со здоровыми добровольцами, наблюдается тенденция к снижению биодоступности эзомепразола и незначительное, но достоверное уменьшение продолжительности его антисекреторного эффекта.

2. Топографическая эндоскопическая рН-метрия слизистых оболочек пищевода, желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки с измерением рН в 9 из 11 стандартных контрольных точках по В.И.Садовникову с соавт. (1998г.) и вычислением среднеарифметических значений рН в средней и нижней третей пищевода, на большой и малой кривизне желудка, в антральном отделе желудка, в луковице 12-и перстной кишки является оптимальным методом топографической оценки основного фармакодинамического эффекта препаратов - блокаторов кислотопродукции при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гиперацидном гастрите и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

3. Хромоэндоскопия желудка с раствором конго красного является эффективным методом экспресс-анализа особенностей кислотопродуцирующей функции желудка как в исходном состоянии, так и под влиянием фармакотерапии.

4. Эффективность эзомепрозола, по данным динамики клинических симптомов (диспепсия, абдоминальная боль, изжога), скорости репарации (по динамике площади язвенных дефектов в стандартные контрольные сроки курсовой терапии), хромоэндоскопии с раствором Конго красным отчетливо превышает эффективность фамотидина, перензепина и омепразола.

5. На основании комплексного клинико-инструментального и специального статистического сравнительного анализа современных классификаций эзофагита обнаружено преимущество классификации G.Tytgat для объективного контроля курсовой терапии рефлюкс-эзофагита и оптимального выбора фармакотерапии как индивидуальной, так и для различных групп больных.

Практические рекомендации.

1. Эзомепразол следует считать средством выбора в ряду блокаторов кислотопродукции для больных с кислотозависимой патологией пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Для более объективного контроля фармакотерапии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни необходимо использовать классификацию рефлюкс-эофагитов по G.Tytgat.

3. Особенности фармакокинетики эзомепрозола у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки не требуют изменения режима дозирования этого препарата.

4. Для оптимизации динамического контроля курсовой фармакотерапии блокаторами кислотопродукции следует шире применять хромоэндоскопический экспресс-анализ кислотопродуцирующей функции желудка.

5. Для топографической оценки рН и влияния на него блокаторов кислотопродукции следует использовать эндоскопическую рН-метрию со стандартными точками, предложенными В.И.Садовниковым с соавт. (1998г.), учетом уровней рН в средней и нижней 1/3 пищевода, и расчетом среднеарифметических значений рН в средней и нижней 1/3 пищевода; в теле желудка по большой и малой кривизне; в антральном отделе по большой и малой кривизне; на передней и задней стенках луковицы двенадцатиперстной кишки.

6. Для сравнительной оценки влияния препаратов, снижающих желудочную кислотопродукцию, на заживление дуоденальных язв следует использовать динамику площади язв и расчетный показатель «скорость рубцевания язв» по Поповой JI.H. (1942г.).