Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетика актопротекторов-производных адамантана

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Общая фармакокинетическая характеристика психотропных препаратов - обязательный начальный этап их исследования, включающий изучение и количественную оценку основных этапов прохождения испытуемого лекарственного препарата в организме экспериментальных животных и человека: всасывания, распределения по органам и тканям, биотрансформации и выведения.

Адамантаны характеризуются относительно низким содержанием в плазме крови и высокой интенсивностью распределения в органы и ткани экспериментальных животных и человека, способностью к кумуляции, выраженным эффектом первого прохождения через печень. Препараты экскретируются с желчью и подвергаются энтерогепатической циркуляции, что увеличивает период пребывания их в организме; препараты обладают хорошей проницаемостью через гематоэнцефалический барьер (Bieiclner w.B. et al., 1965; Любимов Б.И. и соавт., 1980; 2akr-zewski S.F. et al., 1982; Правдина Н.Ф. И соавт., 1982; Hoffman H.E.et al., 1988; Правдива Н*Ф. и соавт., 1985; Паринов В.Я. и соавт., 1986; Неймане Д.У. и соавт., 1986; Wesemann w. et al., 1982; Медведкова С.А., 1984; Сергеева С.А., Красных Л.М., 1994).

Физико-химические свойства адамантанов (в частности, липофиль-ность) являются основным фактором, определяющим интенсивность распределения препарата в органы и ткани и, соответственно, модифицирующим процессы выведения. Бромантан более липофилен, чем хлодан-тан (Сергеева .С. А., 1993), соответственно более гидрофильный хло-дантан при однократном введении с более высокой скоростью распределяется в хорошо васкуляризированные органы и ткани: мозг, семенники, скелетную мускулатуру, почки, легкие, печень, селезенку, чем бро

- 137 мантан. Время достижения максимальной концентрации хлодантана в вышеперечисленных органах короче, чем у бромантана. Однако, вследствие более высокой гидрофильноети хлодантан интенсивнее в вводится из организма и менее склонен к кумуляции при курсовом введении. В течение 4 суток неизмененного хлодантана выделилось в два раза больше, чем неизмененного бромантана при введении в одинаковых дозах. Более гидрофильный хлодантан выводится с мочой преимущественно в первые сутки (81,16% от общего количества препарата, выведенного с мочой в течение 4 суток; * ^ = 18 ч); бромантана в первые сутки выводится 50% от общего количества выведенного с мочой препарата; t =29 ч.

Склонность к энтерогепатической циркуляции и обратное всасывание в почечных канальцах увеличивает период пребывания высоколипо-фильных лекарственных препаратов - производных адамантана в организме экспериментальных животных и человека (Сергеева С.А., Красных 1.М., 1994; Соловьев В.Н. и соавт., 1980).

Сравнение данных экскреции хлодантана и бромантана с калом крыс и высокого содержания препаратов в печени дает возможность предположить, что значительная часть препаратов, выведенных с желчью, поступает в гепатопортальный круг обраирния, в результате чего количество препаратов, экскретируемых с калом, невелико. Общее количество неизмененного бромантана, экскретируемого с мочой и калом крыс за 5 суток после однократного введения составляет 0,051% введенной дозы, причем в.первые сутки выводится 45,1% от общего количества экскретируемого с мочой и калом препарата. 06-пре количество неизмененного хлодантана, экскретируемого с мочой и калом крыс за 4 суток после однократного введения составляет 0,076% введенной дозы, причем в первые сутки выводится 79,84% от общего количества экскретируемого с мочой и калом препарата. Ана

- 138 лиз экспериментальных данных, полученных' в результате кинетики, экскреции хлодантана и бромантана позволяет сделать вывод, что элиминация препаратов из организма крыс происходит почти исключительно за счет продуктов биотрансформации.

При курсовом пероральном введении хлодантана и бромантана характер их распределения по органам и тканям крыс изменяется, наблюдается эффект кумуляции препаратов некоторыми тканями. По способности к кумуляции препаратов все исследуемые органы и ткани делятся на две группы, выявлены внутригрупповые различия, характеризующие индивидуальный фармакокинетический профиль каждого препарата.

Хлодантан

I группа: органы и ткани, не кумулирующие препарат при курсовом введении - мозг, скелетная мускулатура, почки, легкие, печень, кровь, сердце.

П группа: органы и ткани, кумулирующие препарат при курсовом введении - семенники, жировая ткань, селезенка.

Бромантан

I группа: органы и ткани, не кумулирующие препарат при курсовом введении - мозг, сердце, почки, печень, кровь.

П группа: органы и ткани, кумулирующие препарат при курсовом введении - жировая ткань, легкие, скелетная мускулатура, семенники.

Хлодантан и бромантан являются индукторами Р-450-зависимой мо-нооксигеназной системы печени (Хлопушина Т.Г. и соавт., 1992; Сергеева С.А., 1993), что приводит к увеличению скорости элиминации препаратов из крови, органов и тканей, не кумулируйщих препараты при курсовом введении.

Вследствие того, что хлодантан менее склонен к кумуляции при курсовом введении, токсичность его ниже (II) ^ бромантан крысы = = 5640 (4900 1 6400) мг/кг; Ш 5П хлодантан крысы = 9200 (6700 ?

12700) мг/кг).

Адамантаны сравнительно быстро метаболизируются в организме экспериментальных животных и человека. Основным путем метаболизма этого класса соединений является гидроксилирование с введением одной или нескольких -ОН групп, а адамантильный радикал, с последующим образованием конъюгатов. Гидроксилированные метаболиты ввиду большей гидрофильноети, характеризуются меньшей интенсивностью распределения в органы и ткани по сравнению с неизмененными препаратами ( Girotra R.N. et al., 1979; Wesemann W. et al., 1980; Wesemann W. et al., 1983; Бойко 0*0« и соавт., 1991a; Бойко С.С. и соавт., 199X6; Сергеева С.А. и соавт., 1990; Медведкова С.А., 1984; Сергеева С.А., Красных 1.М., 1991; Вготап S.v. et al., 1990; Сергеева С.А., Красных Л.М., 1994).

Рассмотренные в настоящем исследовании некоторые аспекты фар-макокинетической интерференции (на примере бромитила) могут наряду с теоретическими, в ряде случаев представить и практический интерес, поскольку для обеспечения эффективной фармакотерапии экстремальных состояний перспективным является создание системы фармакологических комплексов, состоящих из базисного средства, чье, позитивное влияние на работоспособность наблюдается при максимально широком спектре неблагоприятных для профессиональной деятельности условий и дополнительных препаратов, избирательно повышающих работоспособность в конкретной экстремальной ситуации.

Анализ влияния феномена фармакокинетической интерференции на фармакокинетические параметры бромантана и бемитила в случае их совместного применения в единой таблетированной лекарственной форме (бромитил), позволил выявить модифицирующее влияние интерференции на всех этапах прохождения исследуемых лекарственных препаратов в организме экспериментальных животных: всасывание, распределение

- 140 по органам и тканям, биотрансформация и выведение. Биодоступность бемитила в случае применения бромитила сравнима с биодоступностью водного раствора препарата; биодоступность бромантана в случае применения бромитила значительно ниже биодоступности таблеток бромантана по 0,05 и 2$ раствора бромантана н ПЭГ-400.

Проведение корреляционного анализа (на примере бромантана) с использованием методов интегральной фармакокинетики позволило исследовать и количественно оценить взаимоотношения между фармакоки-нетикой препарата в мозге и динамикой развития фармакологических эффектов (влияние на уровень физической работоспособности; изменение амплитуды доминирующзго пика спектров мощности ЭЭГ разных структур мозга; кинетику экстраклеточного уровня дофамина и 3,4-диоксифенилуксусной, гомованилиновой, 5-оксииндолуксусной кислот в дорзальном стриатуме свободноподвижных крыс). При восьмичасовом периоде наблюдения выявлены корреляционные зависимости высокой степени достоверности, описываемые как гиперболической зависимостью, так и линейной регрессией:

1. Кинетика бромантана в мозге - АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры левого полушария мозга: Егг = 1,102$.

2. Кинетика бромантана в мозге - АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры правого полушария мозга: Егг = 3,67$.

3. Кинетика бромантана в мозге - АДП СМ ЭЭГ дорзального гиппо-кампа: Егг = 0,73$.

4. Кинетика бромантана в мозге - АДП СМ ЭЭГ латерального гипоталамуса левого полушария мозга: Егг = 2,46$.

5. Кинетика бромантана в мозге - кинетика высвобождения 5-0ИУХ в дорзальном стриатуме: Егг = 0,396$.

6. Кинетика бромантана в мозге - кинетика экстраклеточного уровня ДОФУК: Е = 0,499$; г = 0,804 (Р^0,01).

- 141

7. Кинетика бромантана в мозге - кинетика экстраклеточного уровня ГВК: Егг = 0,838%;г = 0,98 (Р-0,001).

8. Влияние бромантана на уровень физической работоспособности

- Ш СМ ЭЭГ коры левого полушария мозга: г = -0,65 (Р<0,05).

9. Влияние бромантана на уровень физической работоспособности

- АДП СМ ЭЭГ дорзального гиппокампа: г = -0,698 (Р-= 0,05).

10. АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры левого полушария мозга - АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры правого полушария мозга: Егг = 2,837%.

11. АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры левого полушария мозга - АДП СМ ЭЭГ дорзального гиппокампа: = 0,885%.

12. АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры левого полушария мозга - АДП СМ ЭЭГ латерального гипоталамуса: Егг = 1,868%.

13. АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры правого полушария мозга -АДП СМ ЭЭГ дорзального гиппокампа: Егг = 0,662%.

14. АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры правого полушария мозга -АДП СМ ЭЭГ латерального гипоталамуса: Егг = 1,683%.

15. АДП СМ ЭЭГ дорзального гиппокампа - АДП СМ ЭЭГ латерального гипоталамуса: Егг = 1,541%.

16. Кинетика высвобождения 5-ОИУК в дорзальном стриатуме - АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры левого полушария мозга: Егг = 0,262%.

17. Кинетика высвобождения 5-ОИУК - АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры правого полушария мозга: Егг = 0,699%.

18. Кинетика высвобождения У-ОЙУК - АДП СМ ЭЭГ дорзального гиппокампа: Егг = 0,377%.

19. Кинетика высвобождения У-ОЙУК - АДП СМ ЭЭГ латерального гипоталамуса: Егг = 0,54%.

20. Кинетика высвобождения ДОФУК - АД1 СМ ЭЭГ сенсомоторной коры левого полушария мозга: Егг = 1,24%.

- 142

21. Кинетика высвобождения ДОФУК - АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры правого полушария мозга: Е гг = 0,781%.

22. Кинетика высвобождения ДОМ - АД1 СМ ЭЭГ дорзального гип-покампа: = 1,021%.

23. Кинетика высвобождения ГВК - АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной корм левого полушария мозга: Е гг = 2,0%.

24. Кинетика высвобождения ГВК - АДП СМ ЭЭГ сенсомоторной коры правого полушария мозга: Егг = 1,645%.

25. Кинетика высвобождения ГВК - АД1 СМ ЭЭГ дорзального гиппо-кампа: Егг = 1,587%.

26. Кинетика высвобождения ГВК - АДП СМ ЭЭГ латерального гипоталамуса: Егг =2,23%.

27. Кинетика высвобождения 5-ОИУК - кинетика высвобождения ДОФУК : Кр1ГВОп =0,817 (Р—0,01).

28. Кинетика высвобождения ДОМ - кинетика высвобождения ГВК:

Бр1гтеп = 0,81 £Р< 0,001); КНепйе1 = 0,714 (Р^О ,05) ; Нр1г30П = = 0,845 (Р^0,01).

Проведенный комплекс корреляционных исследований позволяет сделать вывод о том, что важные прикладные аспекты фармакокинетики психотропных препаратов не могут решаться только в ее рамках, вне взаимосвязи с фармакодинамическими аспектами. Очевидно, что в современных мультидисциплинарных исследованиях проблемы формирования терапевтического эффекта роль фармакокинетики не ограничивается обеспечением определенного профиля изменений эффективной концентрации в тест-системе, но все более и более становится инструментом, своеобразным химическим зондом фармакологических исследований.

Анализ результатов настоящего исследования позволяет утверждать, что применение методов интегральной фармакокинетики, то есть комплексного подхода к анализу всей совокупности фармакокинетических

- 143 и фармакодинамических данных, создает основу для решения многих теоретических и прикладных проблем современной фармакологии на новом методологическом и количественно обоснованном уровне.