Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Фармакоэпидемиология и эффективность антигипертензивной терапии у беременных

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА Татьяна Николаевна

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БЕРЕМЕННЫХ

Специальность 14.00.06 - Кардиология

ы

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003469479

ПЕНЗА 2009

003469479

Работа выполнена на кафедре терапии, общей врачебной практики, эндокринологии в государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

Бартош Леонид Федорович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Лебедев Петр Алексеевич; доктор медицинских наук, профессор Рахматуллов Фагим Касымович.

Ведущая организация - государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».

Защита диссертации состоится «¿9» М/ХЛ 2009 г., в «/У » часов, на заседании диссертационного совета ДМ 212.186.07 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пензенский государственный университет» по адресу: 440026, г. Пенза, ул. Красная, 40.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пензенский государственный университет» и на сайте www.pnzgu.ru

Автореферат разослан « » О/лре^Л 2009 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

го

/Г Калмин О. В.

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) в период гестации представляет серьезную проблему для медицины и общества в целом. Серьезность вопроса состоит в том, что распространенность среди беременных в развитых странах, по данным зарубежных авторов, наблюдается в 5... 15 % случаев [Afifi Y. et al, 2003; Khedun S. M. et al, 2000; Magee L. A. et al, 2001; Zhang J. et al, 2003], частота же гипертензивных состояний при беременности в различных регионах Российской Федерации варьируется от 7 до 29 % [Вихляева Е. М. и др., 1998; Серов В. Н., 2004; Шехтман М. М., 2005]. За последние 15 лет встречаемость ги-пертензивного синдрома у беременных выросла на треть [Afifi Y. et al., 2003]. АГ во время беременности является главенствующей причиной материнской, фетальной и неонатальной заболеваемости и летальности [Венцковский Б. М. и др., 2000, Ушкалова Е. А., 2004; Dudley L. et al., 1992], причем данные показатели существенно не отличаются в развитых странах и странах третьего мира.

На сегодняшний день считается, что с наличием АГ связано огромное количество осложнений беременности и родов, а также повышенное артериальное давление (АД) оказывает негативное влияние на отдаленный прогноз для женщин и детей [Кулаков В. И. и др., 1998; Шехтман М. М. и др., 2002; ESH-ESC, 2007]. АГ в период гестации может быть причиной острого нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияний в сетчатку и ее отслойки, синдрома диссе-минированного внутрисосудистого свертывания, эклампсии, внутриутробной гипоксии плода, задержки роста плода, невынашивания беременности, а также увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты [Стрюк Р. И. и др., 2008; Меллша И. М. и др., 2003]. Частота данных осложнений у беременных с АГ в 2,5 раза выше, чем у женщин с нормальным артериальным давлением, а риск перинатальных потерь увеличивается пропорционально уровню АД [Беловол А. Н., 2008]. Так, у женщин с имевшейся до беременности АГ частота антенатальной гибели плода составляет 3,8 %, частота преждевременных родов - 15,3 %, внутриутробная задержка плода (ВЗРП) - 16,6 %, угрожающих состояний плода - 25,8 % [Ариас Ф., 1989].

Немаловажно отметить, что частота тяжелых осложнений и летальных исходов при гипертензивном синдроме в период беременно-

сти за последние тридцать лет не имеет тенденции к снижению, а наоборот, вышла на первое место в мире среди причин летальных исходов у беременных [Roberts J. М. et al, 2003]. Может быть, данная тенденция обусловлена неадекватной и неэффективной антигипер-тензивной терапией у беременных или же связана с существенными погрешностями в диагностике АГ. Так, В. М. Shibai (1986) показал, что если беременные с хронической артериальной гипертензией (ХАГ) в первом триместре не получают адекватную гипотензивную терапию, то потери плода составляют 50 % случаев и значительна материнская летальность. По данным Л. Ф. Бартоша и соавт. (2002), при ведении беременных важно своевременно диагностировать с помощью суточного мониторирования артериального давления (СМАД) сложные случаи, типа ночной АГ, которые наблюдаются в 17 % у беременных. Как правило, у данной категории пациенток ночная АГ остается недиагностированной в реальной клинической практике и соответственно медикаментозно не корригирована, что впоследствии может привести к эклампсии и существенно повлиять на прогноз.

За последние десять лет достоверные данные о реальной клинической практике лечения беременных с АГ в лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) Российской Федерации отсутствуют.

Таким образом, большая распространенность АГ в период геста-ции, ее последствия, отсутствие достоверных сведений о реальной клинической практике лечения АГ в соматических и акушерских ЛПУ страны и об эффективности терапии делают тему исследования актуальной.

Цель работы: оценить структуру и факторы, влияющие на эффективность медикаментозной терапии беременных с АГ в реальной клинической практике.

Задачи исследования:

1. Определить структуру медикаментозной терапии АГ у беременных в зависимости от уровня ЛПУ.

2. Установить особенности медикаментозной терапии беременных с АГ в зависимости от специальности врача (терапевт, кардиолог, акушер-гинеколог).

3. Оценить влияние наиболее часто назначаемых препаратов в применяемых дозировках на течение беременности, родов и состояние плода/новорожденного.

4. Изучить гемодинамическую эффективность наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов для лечения беременных с АГ.

Научная новизна

На основании проведенного фармакоэпидемиологического анализа структуры назначаемых антигипертензивных препаратов дана оценка лечения беременных с АГ, выявлены факторы, влияющие на снижение эффективности терапии беременных с повышенным уровнем АД. При этом установлено, что в структуре используемых препаратов существенное место занимают препараты, вообще не относящиеся к антигипертензивным средствам. Кроме того, достаточно широко (21,2 % респондентов) рекомендуют для лечения диуретики, применение которых у данной категории пациенток противоречиво, а также в 13,5 % случаев отмечается возможность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), относящихся к классу противопоказанных препаратов при лечении беременных с АГ.

Приоритетным явилось выявление особенностей приверженности врачей к тем или иным классам антигипертензивных препаратов в зависимости от их специальности и уровня лечебно-профилактического учреждения здравоохранения, в котором они работают. Так, ответы кардиологов в большей степени соответствуют современным рекомендациям по ведению беременных с гипертензивным синдромом (метилдопа - 77 %, бета-адреноблокаторы (БАБ) - 60,8 %, бло-каторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК) - 54,1 %) по сравнению с терапевтами и акушерами-гинекологами, однако и кардиологи широко назначают нерекомендованные и противопоказанные антигипертензивные лекарственные средства (ЛС) (сульфат магния -59,5%, клонидин - 31,1%, папаверин - 37,8%, иАПФ - 6,8%). Врачи областных и участковых больниц наиболее корректно назначают антигипертензивную терапию беременным (метилдопа 82,9...83,7 %, БМКК 51,2...74,4 %, БАБ 41,5...55,8 %), по сравнению с докторами городских, центральных районных больниц и сельских, врачебных амбулаторий, хотя и в областных, и участковых больницах используются ЛС, не рекомендованные регламентирующими документами (пропранолол 34,1 ...48,8 %, диуретики

7...19,4 %, сульфат магния 32,6...65,9 %, клонидин 16,3...17,1 %, папаверин 17,1... 41,9%).

Нашим исследованием явилось изучение гемодинамической эффективности наиболее часто назначаемых антигипертензивных препаратов и их дозировок в практической работе ЖГУ у беременных с АГ. По данным суточного мониторирования АД, наиболее эффективным антигипертензивным препаратом оказался клонидин в суточной дозе 0,3 мг.

Практическое значение исследования

Результаты исследования позволили объективно представить реальную картину в клинической практике по лечению беременных с АГ; провести сравнительный анализ лечебной тактики ведения беременных с повышенным АД врачами разных специальностей и уровня ЛПУ; изучить фармакоэпидемиологию применяемых при АГ у беременных антигипертензивных препаратов; оценить эффективность антигипертензивной терапии, назначаемой беременным с ги-пертензивным синдромом в реальной клинической практике ЛПУ, а также влияние данной терапии на течение беременности, родов и состояние плода/новорожденного; изучить гемодинамическую эффективность наиболее часто назначаемых ЛС, снижающих АД, для лечения беременных с АГ.

Положения, выносимые на защиту:

1. По данным анкетирования врачей и экспертизы медицинской документации, при лечении беременных с АГ в реальной клинической практике используются весь спектр антигипертензивных препаратов как рекомендуемых, так и не рекомендуемых регламентирующими документами, а также препараты, вообще не относящиеся к гипотензивным средствам. Приверженность к тем или иным группам антигипертензивных средств зависит от специальности врача и уровня ЛПУ.

2. Использование суточного мониторирования АД для оценки эффективности проводимой терапии беременным с АГ более предпочтительно по сравнению с офисным измерением АД.

3. Назначение антигипертензивных препаратов, не входящих в список лекарственных средств для лечения беременных с АГ, а также неадекватных доз гипотензивных средств из перечня рекомендуемых препаратов приводит к увеличению осложнений в течение беремен-

ности и родов и к снижению показателей, характеризующих состояние плода/новорожденного.

Внедрение результатов исследования. Результаты полученных исследований внедрены в практику родильного дома и консультативно-диагностической поликлиники № 2 (для женщин) при ГУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова», женской консультации МУЗ «Пензенская городская клиническая больница № 4», а также включены в учебный процесс кафедры терапии, общей врачебной практики, эндокринологии ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Росздрава».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них - 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы. Основные результаты доложены на научных чтениях, посвященных памяти академика Н. Н. Бурденко (Пенза, 2006), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006, 2007, 2008), на заседании кафедры терапии, общей врачебной практики, эндокринологии ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Росздрава» (2007, 2008), на научно-пракги-ческой конференции ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Росздрава» (2007, 2008).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, включает 12 рисунков и 20 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, состоящего из 248 источников, в том числе - 81 отечественных и 167 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в рамках Первого Российского многоцентрового эпидемиологического исследования Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертензией в России» «ДИАЛОГ».

Для оценки фармакоэпидемиологии и эффективности, проводимой антигипертензивной терапии у беременных с АГ осуществлялось анкетирование врачей (кардиологов, акушеров-гинекологоЕ, терапевтов), работающих в областной, городских, центральных районных,

участковых больницах, сельских врачебных амбулаториях. Опрос проводился с помощью анкет, разработанных рабочей группой ВНОК «Сердечно-сосудистые заболевания у беременных» в рамках первого Российского эпидемиологического исследования «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России», включающих вопросы об особенностях использования различных классов антигипертензивных препаратов у беременных с АГ. Нами данная анкета была дополнена вопросами, касающимися доз назначаемых гипотензивных лекарственных средств, кратности и продолжительности приема, побочных эффектов. Кроме того, проводилась экспертиза медицинской документации беременных с артериальной гипертензией, родивших в течение последних двух лет, в областном родильном доме при ГУЗ «Областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова», МУЗ «Родильный дом № 1» и наблюдавшихся в консультативно-диагностической поликлинике № 2 (для женщин), с последующим заполнением экспертных карт.

Для достижения поставленной цели было анкетировано 306 врачей, полностью заполнены, отобраны и обработаны 274 анкеты врачей, из них 139 (51 %) были заполнены терапевтами, 74 (27 %) - кардиологами и 61 (22%) - акушерами-гинекологами. В исследовании приняли участие 125 (46 %) врачей ЛПУ стационарного типа (многопрофильные больницы, родильные дома) и 149 (54 %) врачей ЛПУ амбулаторного типа (поликлиники, женские консультации). В исследовании принимали участие следующие ЛПУ: областного уровня (2), городские больницы (7), центральные районные больницы (26), участковые больницы (20), сельские врачебные амбулатории (36). Для более детальной оценки эффективности назначаемой антигипертен-зивной терапии в период гестации был проведен анализ медицинской документации беременных (индивидуальная карта и обменная карта беременной, история родов) с последующим заполнением экспертных карт. Было получено и оценено 119 экспертных карт, заполненных на основе медицинской документации, на базе областного родильного дома при ГУЗ «Областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова», МУЗ «Родильный дом № 1» и консультативно-диагностической поликлиники № 2 (для женщин). Для верификации влияния антигипертензивной терапии, назначенной врачами специализированных ЛПУ (родильные дома), на уровень АД у 121

беременной с гипертонической болезнью 1 (69 %) и 2 (31 %) стадией (ВНОК, 2008) было проведено СМАД до и после (через 2 недели) лечения.

При проведении экспертизы медицинской документации беременных с АГ и СМАД критериями включения в исследование явились:

1. Второй, третий триместр гестации. 2. Беременные женщины с хронической артериальной гипертензией (гипертоническая болезнь). 3. Пациентки с гестационной гипертензией. 4. Беременные с уровнем АД > 140 и 90 мм рт. ст.

Критерии исключения из исследования:

1. Первый триместр гестации. 2. Симптоматические формы АГ. 3. Гипертензия «белого халата». 4. Ожирение 3-4 степени. 5. Проте-инурия. 6. Пороки сердца. 7. Эндокринные заболевания. 8. Органические заболевания сердечно-сосудистой и других систем. 9. Превышение процента неудачных измерений АД при мониторинге более 20. 10. Плохой сон вследствие работы монитора.

Общая характеристика беременных

Возраст пациенток, включенных в исследование карт, составил от 16 до 42 лет, сроки беременности - от 24 до 39 недель. В зависимости от характера получаемой антигипертензивной терапии были выделены 3 группы беременных: 1-ю группу лечения препаратом ме-тилдопа составили 41 беременная; 2-ю группу - препаратом клони-дин - составили 36 беременных; 3-ю группу - сульфатом магния (парентеральная терапия 25 % - 20,0) составили 42 беременные. В свою очередь, беременные, входящие в 1-ю и 2-ю группы, были разделены на подгруппы в зависимости от доз метилдопы и клонидина, назначаемые практикующими врачами в специализированных ЛПУ (рис. 1). В данном случае использовались классификация и критерии диагностики АГ беременных, предложенные американскими экспертами Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy (2000).

Необходимо подчеркнуть, что нами антигипертензивная терапия беременным с АГ не назначалась, распределение пациенток по группам и подгруппам происходило в зависимости от назначаемого лечения врачами в реальной клинической практике в специализированных ЛПУ.

1-я группа

п = 41 метидцопа

1А подгруппа, 1Б подгруппа,

п= 16, п = 25,

500 мг/сут 750 мг/сут

2-я группа

п = 36 клонидин

2А подгруппа, 2Б подгруппа,

п = 19, п= 17,

0,15 мг/сут 0,3 мг/сут

Рис. 1. Распределение беременных по группам в зависимости

от назначения доз антигипертензивных препаратов по данным экспертных карт

Группы и подгруппы беременных при включении в исследование были полностью сопоставимы. По экстрагенитальной патологии они также достоверно не различались.

Для проведения суточного мониторирования был использован суточный монитор АД и частоты пульса МнСДП-2 ВРЬаЬ (Россия), который аттестован в соответствии с Между! тродным протоколом ЕБН 2001 и рекомендован к применению у беременных. У всех беременных было получено информированное согласие, подтверждающее добровольность своего участия в исследовании. В данном аппарате применяется осциллометрический метод измерения АД. Монитор программировался на снятие показаний каждые 30 мин днем (с 7 ч до 23 ч) и каждый час ночью (с 23 ч 01 мин до 6 ч 59 мин). Нормальным уровнем АД в период бодросгвования считали < 135/85 мм рт. ст., в период сна < 120/70 мм рт. ст., степень ночного снижения АД в диапазоне от 10 до 20 %. Для оценки полученных данных использовались следующие показатели: САД (Д) -среднее систолическое АД за дневные часы, ДАД (Д) - среднее диа-столическое АД за дневные часы, САД (Н) - среднее систолическое АД за ночные часы, ДАД (Н) - среднее диастолическое АД за ночные часы, САД (24) - среднее систолическое АД за сутки, ДАД (24) -среднее диастолическое АД за сутки, ВарСАД (Д) - вариабельность систолического АД за дневные часы (норма < 15 мм рт. ст.), ВарДАД (Д) -вариабельность диастолического АД за дневные часы (норма < 15 мм рт. ст.), ВарСАД (Н) - вариабельность систолического АД за ночные часы (норма < 14 мм рт. ст.), ВарДАД (Н) - вариабельность диастолического АД за ночные часы (норма < 12 мм рт. ст.), ИВ САД (Д) - индекс

времени систолического АД за дневные часы, ИВДАД (Д) - индекс времени диастолического АД за дневные часы, ИВСАД (Н) - индекс времени систолического АД за ночные часы, ИВДАД (Н) - индекс времени диастолического АД за ночные часы, ИВСАД (24) - индекс времени систолического АД за сутки, ИВДАД (24) - индекс времени диастолического АД за сутки (в качестве критического уровня мы использовали значения АД 140/85 мм рт. ст. днем и 120/70 мм рт. ст. ночью), суточный индекс АД, ЧСС уд/мин - средняя частота сердечных сокращений.

Статистическая обработка и анализ полученных результатов проведены в системе статистического анализа STATISTICA (пакет прикладных программ STATISTICA фирмы StatSoft Inc., США, версия 6.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

С целью изучения фармакоэпидемиологии антигипертензивных ЛС при лечении беременных с АГ по результатам анкетирования врачей нами было выделено 5 групп в зависимости от уровня ЛПУ. Первую группу составили врачи областных больниц (16 %), вторую - городских (26 %), третью - центральных районных (30 %), четвертую - участковых больниц (15 %) и пятую - сельских врачебных амбулаторий (13 %). На первом месте по частоте рекомендации находится препарат метилдопа. Врачи областных и участковых больниц достоверно (р <0,01) чаще рекомендуют данный препарат в 83,7 % и 82,9 % соответственно, чем врачи центральных районных (75,6 %) и городских (66,7 %) больниц (здесь и далее процент частоты рекомендации антигипертензивных ЛС рассчитывался от числа респондентов, принявших участие в анкетировании). На первом месте по приверженности среди врачей сельских врачебных амбулаторий находится нифедипин (94,4%), а врачи участковых (51,2%), центральных районных (42,7 %) (р = 0,05), городских (43,1 %) и областных (69,8 %) больниц используют его реже. Отмечается низкий процент рекомендации среди врачей пролонгированных антагонистов кальция. Процентное соотношение по применению амлодипина между врачами областных, городских и центральных районных больниц примерно одинаковое (9,3 %, 8,3 %, 8,5 % соответственно).

Сульфат магния достоверно (р < 0,03) реже рекомендуют в своей клинической практике врачи областных больниц (32,6 %) и сельских

врачебных амбулаторий (33,3 %), чем врачи участковых (65,9%), центральных районных (67,1 %), и городских (58,3 %) больниц.

Что касается применения клонидина для лечения АГ у беременных: только врачи сельских врачебных амбулаторий не рекомендуют данный препарат в своей практике, и опять же доктора областных (16,3 %) и участковых (17,1 %) больниц статистически достоверно (р < 0,001) реже отдают предпочтение клонидину, чем врачи городских (34,7 %) и центральных районных (42,7 %) больниц.

Также отмечается низкий процент рекомендации БАБ по сравнению с лекарственными препаратами других групп. Так, врачи сельских врачебных амбулаторий в своей практике отдают предпочтение для терапии АГ в период гестации только пропранололу (анаприлин, обзидан) - 75 %, что статистически достоверно (р < 0,05) чаще, чем врачи областных, городских, центральных районных и участковых больниц. Атенолол врачи центральных районных больниц рекомендуют статистически достоверно (р < 0,05) чаще (30,5 %), чем врачи областных (14 %), городских (19,4 %), участковых больниц (17,1 %). Процентное соотношение по применению метопролола среди врачей областных, городских, центральных районных, участковых больниц примерно одинаковое (14%, 11,1%, 7,3%, 17,1%). Диаметрально противоположная ситуация наблюдается в отношении небивалола: гораздо чаще рекомендуется для лечения АГ у беременных врачами областной больницы (27,9%; р < 0,01). Врачи городских больниц данный препарат применяют в 5,6 % случаев, врачи центральных районных больниц - в 3,7 % случаев, а врачи участковых больниц и сельских врачебных амбулаторий не используют небивалол в своей клинической практике.

По-прежнему, беременным для терапии АГ рекомендуется дибазол с папаверином. В меньшей степени врачами центральных районных (29,3 %) и участковых (17,1 %) больниц, по сравнению с врачами городских и областных больниц (45,8 %; 41,9 %). Различия статистически достоверны (р < 0,03). Однако доктора сельских врачебных амбулаторий не рекомендуют данные препараты в своей практике. Кроме того, врачи городских (8,3 %), центральных районных больниц (6,1 %) рекомендуют иАПФ, чего не наблюдается в практике специалистов областных и участковых больниц, а также сельских врачебных амбулаторий. Обращает на себя внимание рекомендация

врачами городских и центральных районных больниц (8,3 % и 8,5 % соответственно) противопоказанного во время гестации раунатина.

Таким образом, наиболее корректно терапию гипертензивных состояний проводят врачи областной и участковых больниц, хотя и в этих ЛПУ используются не рекомендованные регламентирующими документами антигипертензивные препараты.

С целью изучения реальной врачебной практики лечения беременных с АГ и ее соответствия современным рекомендациям при обработке анкет врачей нами было выделено три группы в зависимости от их специальности. В первую группу вошли кардиологи (27 %), во вторую - акушеры-гинекологи (22 %) и в третью - терапевты (51 %).

При анализе спектра антигипертензивных препаратов, используемых у беременных с АГ терапевтами, кардиологами и акушерами-гинекологами, самым часто рекомендуемым среди акушеров-гинекологов явились сульфат магния - 80,3 %, папаверин - 62,3 %, клонидин - 54,1 %, дибазол - 52,5 %; рекомендация метилдопы составила 62,3 %.

Кардиологи статистически достоверно чаще акушеров-гинекологов и терапевтов рекомендуют метилдопу - 77 % (р < 004), а также БМКК - 54,1 % (р <0,05) и БАБ - 60,8 % (р < 0,01). Клонидин (31,1 %) используется кардиологами значительно реже по сравнению с акушерами-гинекологами (54,1%, р = 0,02), однако с одинаковой частотой с терапевтами (32,3 %). Приверженность кардиологов к не-антигипертензивным препаратам, таким, как сульфат магния (59,5 %), папаверин (37,8 %), но-шпа (35,1 %), оказалась высокой.

Терапевты предпочитают метилдопу - 72,7 %, сульфат магния -58,3 %, нифедипин - 46,8 %, статистически достоверно реже кардиологов используют в своей практике БАБ (53,2 %, р = 0,003), но чаще акушеров-гинекологов (34,4 %, р = 0,01).

Врачи всех специальностей рекомендуют иАПФ, которые противопоказаны во время беременности, однако кардиологи (6,8 %) используют данный класс лекарственных препаратов в 2 раза реже, чем акушеры-гинекологи (14,8 %) и терапевты (16,5 %).

Таким образом, фармакоэпидемиологический анализ гипотензивных препаратов показал высокую частоту рекомендации врачами трех специальностей неантигипертензивных и противопоказанных при гестации лекарственных средств. Вместе с тем ответы кардиоло-

гов в большей степени соответствовали современным рекомендациям по ведению беременных с АГ.

Эффективность метилдопы как антигипертензивного препарата для лечения беременных с АГ.

Оценка исходных показателей САД и ДАД, полученных при экспертизе медицинской документации беременных с АГ, показала в 1А и 1Б подгруппах мягкое их повышение. На фоне терапии метилдопой в дозе 750 мг цифры САД и ДАД снизились на 10% (136,7 ± 7,8 мм рт. ст.) и 8 % (88,6 ± 7,1 мм рт. ст., р < 0,001) соответственно, а в дозе 500 мг - САД на 3 % (148,1 ± 6,0 мм рт. ст., р = 0,006), ДАД на 4 % (91,4 ± 3,5 мм рт. ст., р = 0,003) по сравнению с исходными цифрами АД. Антигипертензивный эффект метилдопы в дозе 750 мг оказался более выраженным, чем в дозе 500 мг. Однако процент достижения целевого уровня АД в подгруппе, где беременным назначалась метилдопа 750 мг/сут, составил 24 % (6 человек), в дозе 500 мг/сут -19% (3 человека).

В подгруппе лечения метилдопой в дозе 750 мг беременность закончилась в срок у 23 (92 %) женщин, а в дозе 500 мг преждевременные роды наступили у 4 (25 %). Осложнения, возникшие у беременных с АГ, получавших метилдопу, представлены в табл. 1.

Таблица 1

Частота осложнений у беременных с АГ при лечении метилдопой

Осложнения 1А подгруппа лечения метилдопой 500 мг/сут (п = 16) 1Б подгруппа лечения метилдопой 750 мг/суг (п = 25)

Абс. % Абс. %

Гипертонический криз 9 56,2 3 12*

Угроза прерывания беременности 7 43,8 1 4*

Гестоз 10 81,3 6 24*

Преэклампсия 1 6,3 - -

Преждевременные роды 4 25 2 8

Отслойка плаценты 1 6,3 - -

Кровотечение 1 6,3 - -

Примечание.* - достоверность р < 0,05.

Как видно из данных таблицы, у одной беременной, получавшей метилдопу в суточной дозе 500 мг, в третьем триместре развилась преэклампсия и у 13 (81,3 %) наслоился гестоз. На фоне лечения ме-

тилдопой в дозе 500 мг статистически достоверно чаще наблюдались угроза прерывания беременности (43,8 %, р = 0,02), гипертонический криз (56,2 %, р = 0,049).

Что касается осложнений, возникших у плода, то статистически достоверно чаще в 1А подгруппе наблюдались угроза гипоксии плода (56,3 %, р = 0,009), хроническая фетоплацентарная недостаточность (ФПН) (43,8%, р = 0,01), чем в 1Б подгруппе (табл. 2). Показатели ВЗРП 1-й степени 1А и 1Б подгруппы статистически достоверно не различались, что составило 7(43,8 %) и 6 (24 %) случаев соответственно.

Таблица 2

Частота осложнений у плода при леченин беременных с АГ метилдопой

Осложнения 1А подгруппа лечения метилдопой 500 мг/сут (П = 16) 1Б подгруппа лечения метилдопой 750 мг/сут (п = 25)

Абс. % Абс. %

Угроза гипоксии плода 9 56,3 4 16*

Хроническая гипоксия плода 6 37,5 9 36

Хроническая ФПН 7 43,8 I 4*

ВЗРП 1-й степени 7 43,8 6 24

Антенатальная гибель плода 1 6,3 - -

Примечание.* - достоверность р < 0,01.

Всего в 1А подгруппе у беременных родилось 15 живых детей, антенатальная гибель плода произошла у одной беременной. В 1Б подгруппе родилось 26 живых детей (одна двойня). При анализе состояния новорожденных в раннем неонатальном периоде обращают на себя внимание более высокие баллы по шкале Апгар в 1Б подгруппе, чем в 1А подгруппе. Весоростовой показатель в 1А и 1Б подгруппах составил 57,8 ± 17,3 см и 59,6 ± 9,4 см соответственно; различия статистически недостоверны.

На наш взгляд, большое количество осложнений, возникших в подгруппе, где беременным назначалась метилдопа в дозе 500 мг, связано с отсутствием хорошего гипотензивного эффекта. Оценка перинатальных исходов в сравниваемых подгруппах свидетельствует о неблагоприятном влиянии АГ на течение беременности, состояние плода/новорожденного. Полученные нами данные совпадают с имеющимися в литературе сведениями о том, что при АГ в период гестации антигипертензивная терапия не влияет на частоту внутриутробной задержки развития плода [Rey Е. et al, 1997].

Эффективность клонидина как антигипертензивного препарата для лечения беременных с АГ.

Под влиянием проводимой терапии клонидином в суточной дозе 0,3 мг, назначаемой беременным с АГ в реальной клинической практике, цифры САД и ДАД уменьшились на 12 % (135,2 ± 7,1 мм рт. ст., р = 0,003) и 13 % (85,9 ± 7,9 мм рт. ст., р = 0,04) соответственно, а в суточной дозе 0,15 мг - САД на 4 % (148,7± мм рт. ст., р = 0,0007), ДАД на 9 % (90,2 ± 8,4 мм рт. ст., р = 0,002) по сравнению с исходными цифрами АД. Гипотензивный эффект клонидина оказался наиболее выраженным в суточной дозе 0,3 мг, чем в суточной дозе 0,15 мг.

Нормализация АД в подгруппе лечения клонидином 0,3 мг/сут составила у 65 % (11 человек), а в дозе 0,15 мг/сут - у 21 % (4 человека). В 2Б подгруппе беременность закончилась в срок у 16 (94,1 %) женщин, а в дозе 0,15 мг преждевременные роды наступили у 6 (31,6 %). Осложнения, возникшие у беременных с АГ, получавших клонидин, представлены в табл. 3. Как видно из данных, приведенных в таблице, у беременных, получавших клонидин в суточной дозе 0,15 мг, статистически достоверно чаще (р = 0,01) наблюдались гипертонический криз (57,9%), преждевременные роды (31,6%), развитие гестоза (73,7 %), чем во 2Б подгруппе.

Таблица 3

Частота осложнений у беременных с АГ при лечении клонидином_

Осложнения 2А подгруппа лечения клонидином 0,15 мг/сут (п= 19) 2Б подгруппа лечения клонидином 0,3 мг/сут (п = 17)

Абс. % Абс. %

Гипертонический криз 11 57,9 4 23,5*

Угроза прерывания беременности 3 15,8 1 5,9

Гестоз 14 73,7 5 29,4*

Преждевременные роды 6 31,6 1 5,9*

Примечание. * - достоверность р = 0,01.

Что касается осложнений, возникших у плода, то статистически достоверно чаще во 2А подгруппе наблюдались угроза гипоксии плода (42,1 %, р = 0,001), хроническая ФПН (36,8 %, р = 0,03), чем во 2Б подгруппе (табл. 4). Показатели ВЗРП 1-й степени во 2Б подгруппе составили 47,1 %, а в 1А — 31,6 % (различия статистически недостоверны).

Таблица 4

Частота осложнений у плода при лечения беременных с АГ клонидином

Осложнения 2А подгруппа лечения клонидином 0,15 мг/сут (п=19) 2Б подгруппа лечения клонидином 0,3 мг/сут (п=17)

Абс. % Абс. %

Угроза гипоксии плода 8 42,1 1 5,9*

Хроническая ФПН 7 36,8 1 5,9*

ВЗРП 1-й степени 6 31,6 8 47,1

Примечание. * - достоверность р < 0,03.

Всего в 2А подгруппе родилось 18 живых детей, перинатальная гибель ребенка произошла у одной беременной. Во 2Б подгруппе родилось 17 живых детей. При анализе состояния новорожденных в раннем неонатальном периоде во 2-й группе так же, как ив 1-й, обращают на себя внимание более высокие баллы по шкале Апгар во 2Б подгруппе, чем во 2А. Вес новорожденных во 2Б подгруппе составил 2986,5 ± 610,4 г., что ниже, чем во 2А подгруппе (3193,8 ± 539,8), хотя различия статистически недостоверны (р = 0,1036).

Таким образом, большое количество осложнений, возникшее в подгруппе, где беременным назначался клонидин в дозе 0,15 мг, связано с отсутствием достаточного гипотензивного эффекта. Оценка перинатальных исходов во 2-й группе так же, как ив 1-й, показывает неблагоприятное воздействие АГ на продолжительность беременности, состояние плода и новорожденного.

Эффективность сульфата магния при лечении беременных с АГ.

У беременных с АГ в третьей группе на фоне парентеральной терапии сульфатом магния цифры САД и ДАД не только не снизились, а наоборот, повысились на 0,6 % (149 ± 6,4 мм рт. ст.) и 2,3 % (98,7 ± 7,6 мм рт. ст.), хотя различия статистически недостоверны по сравнению с исходными цифрами АД.

В группе лечения сульфатом магния беременность закончилась в срок у 31 женщины. На фоне лечения сульфатом магния наблюдались такие осложнения, как преждевременные роды (26,1 %), гипертонический криз (40,5 %), наслоение преэклампсии (4,8 %). У плода в данной группе были зарегистрированы следующие осложнения: ВЗРП (29 %), угроза гипоксии плода (54,8 %), хроническая ФПН (41,9 %), хроническая гипоксия плода (67,7 %).

В 3-й группе всего родилось 40 живых детей (одна двойня) с признаками ВЗРП 38,6 % и перинатальной энцефалопатией 24,3 %, антенатальная гибель плода произошла у 3 женщин.

Таким образом, сульфат магния неэффективен в качестве антиги-пертензивного средства и не улучшает прогноз как для матери, так и для новорожденного.

Эффективность антигипертензивного действия метилдопы и клонидина у беременных с повышенным уровнем артериального давления по данным СМАД.

На начальном этапе, до начала антигипертензивной терапии, назначаемой врачами в реальной клинической практике, у 121 беременной с верифицированной гипертонической болезнью 1-й (69 %) и 2-й (31 %) стадий (ВНОК, 2008) проводилось 24-часовое монитори-рование АД.

Как видно из данных, представленных в табл. 5 и 6, у всех беременных 1-й и 2-й групп при включении в исследование были высокие офисные (оф.) цифры АД и СМАД.

Таблица 5

Показатели суточного мониторирования артериального давления у беременных с гипертонической болезнью 1-й группы '_до и после 2-недельного лечения метилдопой_

Показатель 1А подгруппа (п = 29) метилдопа - 750 мг/сут (М±а) 1Б подгруппа (п = 31) метилдопа - 500 мг/сут (М±а)

до лече- после лече- до лечения после лече-

ния (М+ст) ния (М+аг) (М+а) ния (М+о)

1 2 3 4 5

САД (оф.), мм рт. ст. 146,6±5,8 129,3±6,4* 148,1±6,1 125,8±7,6*

ДАД (оф.), мм рт. ст. 91,2±4,6 84,1±6,0* 93,1±5,5 82,9±5,9*

САД (24), мм рт. ст. 149,9±10,2 136,4±9,8** 141,7±6,3 138,2±8,3*

ДАД (24), мм рт. ст. 91,7±7,3 83,6±9,1* 90,9±6,2 87,1 ±7,7

Ср. САД (Д), мм рт. ст. 152,6±8,8 139,8±8,6** 144,8±8,3 141,6±7,2

Ср. ДАД (Д), мм рт. ст. 94,0±8,0 85,4±9,6*** 92,1±5,7 86,7±6,9

Ср. САД (Н), мм рт. ст. 147,3±10,9 130,8±10,5* 142,4±9,6 137,3±8,7

Ср. ДАД (Н), мм рт. ст. 90,5±9,0 79,7±9,8* 92,1±5,3 86,7±9,3

ВарСАД (Д), мм рт. ст. 19,2±1,4 17,9±1,6 15,4±1,2 15,6±1,4

ВарДАД (Д), мм рт. ст. 15,1±2,3 16,7±1,9 14,9±1,1 15,3±1,7

ВарСАД (Н), мм рт. ст. 17,0±1,5 15,1±2,7 16,5±1,9 15,3±2,7

ВарДАД (Н), мм рт. ст. 13,2±3,1 14,6±2,9 14,8±1,2 13,1,±0,9

ИВ САД (Д), % 68,9±9,2 34,2±10,4*** 67,2±7,1 59,8±10,2*

ИВ ДАД (Д), % 66,4±8,7 28,6±7,9*** 68,9±10,5 56,3±10,7*

1 2 3 4 5

ИВ САД (Н), % 59,6±9,4 26,3±8,8*** 62,3±8,7 52,4±8,2***

ИВ ДАД (Н), % 54,7±8,1 18,4±7,3*** 53,9±10,7 44,5±7,9***

ИВ САД (24), % 16,Ш,2 57,3±7,4*** 79,1 ±6,3 68,7±7,1*

ИВ ДАД (24),% 67,8±7,6 38,6±6,2*** 73,2±8,7 61,6±9,4*

ЧСС, уд/мин 97,8±7,2 92,6±6,8 94,8±5,8 93,9±6,2

Примечание. * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001.

Таблица б

Показатели суточного мониторирования артериального давления

у беременных с гипертонической болезнью 2-й группы _до и после 2-неделыюго лечения клонидином_

2А подгруппа (п = 28) 2Б подгруппа (п = 33)

клонидин (0,3 мг/сут) клонидин (0,15 мг/сут)

Показатель (М+а) (М+а)

до лече- после лече- до лечения после лече-

ния (М+а) ния (М±а) (М+с) ния (М+а)

1 2 3 4 5

САД (оф.), мм рт. ст. 159,0±6,7 123,0±7,3*** 158,1±4,5 125,4±4,3***

ДАД (оф.), мм рт. ст. 99,0±4,1 86±5,3* 98,5±5,2 80,1±4,6*

САД (24), мм рт. ст. 148,7±8,3 124±9,0** 147,3±9,7 133,6±8,1*

ДАД (24), мм рт. ст. 91,2±7,1 75,8±6,6** 92,4±8,1 84,2±7,6

Ср. САД (Д), мм рт. ст. 151,7±9,9 126,8±10,2** 150,8±9,5 136,9±8,7*

Ср. ДАД (Д), мм рт. ст. 96,1 ±8,7 78,2±7,1 ** 94,9±7,3 87,6±6,9*

Ср. САД (Н), мм рт. ст. 141,6±10,4 123,9±9,7** 139,1±12,0 135,7±11,4

Ср. ДАД (Н), мм рт. ст. 92,6±6,4 77,4±8,2** 90,2±10,4 86,1 ±9,6

ВарСАД (Д), мм рт. ст. 17,2±1,4 13,1±1,7 16,9±0,9 14,6±1,8

ВарДАД (Д), мм рт. ст. 16,4±2,0 10,1 ±2,3 15,8±1,3 11,2±1,5

ВарСАД (Н), мм рт. ст. 15,1±0,7 8,5±1,1* 14,6±0,7 14,2±2,6

ВарДАД (Н), мм рт. ст. 14,8±1,4 12,0±0,8 13,9±1,1 13,4,±1,2

ИВ САД (Д), % 71,3±8,8 27,6±9,2*** 69,3±8,2 28,6±11,1***

ИВ ДАД (Д), % 69,1±11,6 26,2±9,8*** 67,8±9,4 27,1±9,6***

ИВ САД (Н), % 63,5±7,1 24,Ш,6*** 61,1±7,2 30,3±8,1***

ИВ ДАД (Н), % 54,9±9,3 17,3±8,1*** 52,7±9,6 17,4±6,3***

ИВ САД (24), % 81,2±6,9 52,7±7,3*** 78,9±7,5 54,1±6,9***

ИВ ДАД (24), % 74,8±8,2 34,3±10,8*** 71,4±7,6 36,7±8,7***

ЧСС, уд/мин 93,7±6,9 95,2±7,6 96,1 ±7,3 99,2±5,9

Примечание. * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001.

Среднедневные, средненочные и среднесуточные значения САД/ДАД по уровню АД отвечали АГ 1-й степени. Обращают на себя внимание высокие показатели гипертонической нагрузки САД и

ДАД в период бодрствования и сна до лечения, что превосходит верхний предел нормы в среднем в 1,7 раза. Повышенными считаются значения систолического и диастолического индекса времени более 30 % [Рогоза А. Н. и др., 2005].

Через две недели лечения (метилдопа 750 мг/сут и 500 мг/сут), назначаемого врачами практического здравоохранения, у всех беременных 1-й группы отмечено достоверное снижение АД до нормального уровня при офисных измерениях. При сравнительной оценке динамики среднесуточных, среднедневных, средненочных показателей САД/ДАД 1А и 1Б подгрупп установлено, что выраженного ан-тигипертензивного эффекта не отмечено ни в одной из подгрупп (см. табл. 5). Так, процент достижения целевого уровня АД в 1А подгруппе составил 31 % (9 человек), в 1Б подгруппе - 23 % (7 человек). Необходимо отметить, что лечение как в 1А, так и в 1Б подгруппах привело к статистически значимому уменьшению показателей «нагрузки давлением» по САД на 33 % (р < 0,001), по ДАД - на 76 % (р < 0,001) в 1Б подгруппе, а в 1А подгруппе на 15,1 % и 18,8 % соответственно. Следующий показатель СМАД - вариабельность АД -рассматривается как независимый фактор риска развития сердечнососудистых осложнений [Горбунов В. М., 2006, БгаЬНа А. еХ а1, 2003; Рага^ О. е! а1, 1987]. В обеих подгруппах у беременных с повышенной вариабельностью САД и ДАД отмечено отсутствие нормализации этих показателей, что свидетельствует о неблагоприятном фар-макодинамическом эффекте метилдопы.

На рис. 2 показана динамика суточного профиля АД в процессе терапии метилдопой в суточной дозе 750 мг и 500 мг. Из представленных данных на рис. 2 следует, что метилдопа в суточной дозе 750 мг и 500 мг практически не оказывает влияния на среднеинтегральные параметры суточного профиля АД у беременных с ГБ.

Что касается 2-й группы, то в результате проведенной антигипер-.тензивной терапии клонидином в суточной дозе 0,3 мг и 0,15 мг у всех беременных зарегистрировано достоверное снижение офисных цифр АД до нормальных значений.

При сравнительной характеристике динамики среднесуточных, среднедневных, средненочных показателей САД и ДАД у рассматриваемых подгрупп показано, что наибольшей гипотензивной эффективностью обладает клонидин в суточной дозе 0,3 мг.

750 мг/cyr

s и

до гечення

5

К и

500 мг/сут

□ Dipper QNoa-dipper

□ Itightfeaker

после лечения

В Dipper □ Non-dipper BKigKlpeiktr

0%

да лвчехия

после лечения

Рис. 2. Динамика суточного профиля АД на фоне лечения метилдопой у беременных с гипертонической болезнью

Целевой уровень АД во 2А подгруппе был достигнут у 57 % (16 человек), во 2Б - 22 % (7 человек). Обращает на себя внимание недостаточное снижение ночных показателей АД во 2Б подгруппе. Так, САД (Н) уменьшилось на 2 %, а ДАД (Н) - на 4,5 % по сравнению с исходными показателями, различия статистически не достоверны (см. табл. 6).

Отрицательным эффектом лечения клонидином (0,075 мг 2 раза в день) является его влияние на вариабельность АД. Как видно из данных, приведенных в табл. 6, показатели вариабельности АД (STD) во 2Б группе исходны и на фоне лечения являются повышенными, хотя различия не достигали статистической достоверности. При сравнении суточного профиля АД до и после лечения клонидином в суточной дозе 0,3 мг и 0,15 мг существенных различий выявлено не было.

Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о невысокой эффективности монотерапии метилдопой в суточной дозе 750 мг и 500 мг, а также клонидина в суточной дозе 0,15 мг, приводящей к изменению нормального физиологического суточного профиля АД.

выводы

1. Для лечения беременных с артериальной гипертензией в реальной клинической практике, по данным анкетирования врачей и экспертизы медицинской документации, от 71,5 до 76,5 % врачей отдают предпочтение метилдопе; 11,1...50,7 % - блокаторам «медленных» кальциевых каналов; 11,1...51,1% - бета-адреноблокаторам; 21,2 % - диуретикам; 10,2 % - альфагадреноблокаторам; 90,1...97,1 % - лекарственным препаратам других групп; 13,5% -ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента.

2. Уровень лечебно-профилактического учреждения оказывает существенное влияние на выбор антигипертензивных препаратов для терапии беременных с повышенным уровнем АД. Так, врачи областных и участковых больниц наиболее корректно рекомендуют анти-гипертензивную терапию беременным в период гестации (метилдопа 82,9...83,7 %, блокаторы «медленных» кальциевых каналов 51,2...74,4 %, бета-адреноблокаторы 41,5...55,8 %), по сравнению с докторами городских, центральных районных больниц и сельских врачебных амбулаторий, хотя и в областных, и в участковых больницах используются лекарственные средства, не рекомендованные регламентирующими документами (пропранолол 34,1...48,8 %, диуретики 7...19,4%, сульфат магния 32,6...65,9%, клонидин 16,3...17,1 %, папаверин 17,1... 41,9%).

3. Существенно отличаются группы лекарственных средств, которые отметили в анкетах акушеры-гинекологи, кардиологи и терапевты. Только ответы кардиологов в большей степени соответствуют современным рекомендациям по ведению беременных с артериальной гипертензией (метилдопа - 77 %, бета-адреноблокаторы - 60,8 %, блокаторы «медленных» кальциевых каналов - 54,1 %), по сравнению с терапевтами и акушерами-гинекологами (метилдопа - 62,3...72,4 %, БАБ - 34,4...53,2 %, блокаторы «медленных» кальциевых каналов -42,6...52,5 %), однако и кардиологи в большем проценте случаев отдают предпочтение нерекомендованным и противопоказанным анти-гипертензивным препаратам (сульфат магния - 59,5%, клонидин -31,1%, папаверин - 37,8, иАПФ - 6,8 %), но статистически достоверно реже, чем терапевты и акушеры-гинекологи (сульфат магния -58,3...80,3 %, клонидин - 32,3...54,1%, папаверин - 30,2...62,3 %, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - 4,1... 14,8 %).

4. Метилдопа в суточной дозе 750 мг снижает АД в среднем на 10 % против 4 % при использовании в дозе 500 мг в сутки. Кроме того, у беременных при назначении метилдопы в суточной дозе 750 мг отмечены достоверное снижение частоты развития гипертонического криза, гестоза, угрозы прерывания беременности со стороны матери и угроза гипоксии плода, хроническая фетоплацентарная недостаточность со стороны плода по сравнению с дозой 500 мг. Не зафиксировано отрицательного влияния препарата на плод и побочных эффектов со стороны матери. Клонидин в дозе 0,3 мг эффективно снижает АД по сравнению с дозой 0,15 мг. При назначении клониди-на в дозировке 0,3 мг отмечено достоверное снижение частоты развития гипертонического криза, гестоза, преждевременных родов со стороны матери, чем в дозе 0,15 мг.

5. Сульфат магния не эффективен в качестве антигипертензивно-го средства у беременных с артериальной гипертензией, при этом отмечено достоверное увеличение частоты осложнений со стороны матери (гипертонический криз, преждевременные роды) и плода (угроза гипоксии плода, хроническая фетоплацентарная недостаточность, хроническая гипоксия плода).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременным с артериальной гипертензией необходимо назначать антигипертензивные препараты, рекомендованные регламентирующими документами (Российские рекомендации ВНОК, 2008; ЖС7, 2003; ЕБН-ЕЗС, 2003, 2007; рекомендации Комитета экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, 2003).

2. Необходимо использовать для лечения гипертензивных состояний во время беременности оптимальные дозы антигипертензив-ных лекарственных средств, достаточных для достижения целевого уровня артериального давления: метилдопа от 750 мг/сут в 3-4 приема, клонидин от 0,3 мг/сут.

3. Для контроля за эффективностью проводимой антигипертен-зивной терапии у беременных необходимо проводить суточное мо-ниторирование артериального давления.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК

1. Тестирование суточного монитора артериального давления BPLap в соответствии с методикой международного протокола ESH 2001 / Л. Ф. Бар-тош, И. В. Дорогова, Т. Н. Кузнецова [и др.] // Артериальная гипертензия. -2006. - Т. 12. - № 3. - С. 3-6.

2. Психологический статус и суточный профиль артериального давления у беременных с системной гипертензией / Л. Ф. Бартош, Т. В. Канаева, И. В. Дорогова, Н. Н. Майорова, В. В. Орлов, Т. Н. Кузнецова // Артериальная гипертензия. - 2006. - Т. 12. - № 4. - С. 343-346.

3. Психологические и гемодинамические особенности беременных с артериальной гипертензией / Л. Ф. Бартош, И. В. Дорогова, Т. В. Канаева, Н. Н. Майорова, В. В. Орлов, Т. Н. Кузнецова [и др.] // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 8. - С. 64-68.

Публикации в других изданиях

4. Фармакоэпидемиологический анализ лечения артериальной гипертонии у беременных в реальной практике / Л. Ф. Бартош, Т. Н. Кузнецова, И. В. Дорогова [и др.] // XV научные чтения памяти академика Н. Н. Бурденко. Актуальные вопросы современной клинической медицины: материалы областной науч.-практ. конф. - Пенза, 2006. - С. 216-217.

5. Интерпретация гипертензивных состояний у беременных / Л. Ф. Бартош, А. В. Крылова, Т. Н. Кузнецова [и др.] // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: материалы XII межрег. науч.-практ. конф. ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава. - Пенза, 2006. - С. 30-33.

6. Оценка эффективности лечения артериальной гипертонии у беременных в реальной практике / Л. Ф. Бартош, Т. Н. Кузнецова, А. В. Крылова [и др.] // Российский национальный конгресс кардиологов. От диспансеризации к высоким технологиям: материалы конгресса. - М., 2006. - С. 40.

7. Возможности применения суточного мониторирования артериального давления в практике семейного врача / Л. Ф. Бартош, И. В. Дорогова, Т. Н. Кузнецова [и др.] // Клинические протоколы в общей врачебной практике: материалы Всерос. науч.-практ. конф. - СПб., 2007. - С. 176-178.

8. Анализ структуры антигипертензивной терапии, назначаемой беременным в реальной практике в зависимости от уровня лечебно-профилактического учреждения / Л. Ф. Бартош, Т. Н. Кузнецова, А. В. Крылова [и др.] // Первый приволжский кардиологический форум. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта здоровье: материалы форума. - Пенза, 2007. - С. 17-18.

9. Анализ структуры антигипертензивной терапии у беременных, назначаемой врачами первичного звена в реальной практике / Л. Ф. Бартош, Т. Н. Кузнецова, А. В. Крылова [и др.] // Первый приволжский кардиологический форум. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта здоровье: материалы форума. - Пенза, 2007. - С. 20-21.

10. Анализ эффективности терапии артериальной гипертонии у беременных в зависимости от доз антигипертензивных препаратов / Л. Ф. Бартош, Т. Н. Кузнецова, А. В. Крылова [и др.] // Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология без границ: материалы конгресса. - М., 2007.-С. 31.

11. Эффективность антигипертензивной терапии у беременных в зависимости от назначаемых препаратов / Л. Ф. Бартош, Т. Н. Кузнецова, И. В. Дорогова [и др.] // Проблемы женского здоровья и пути их решения: материалы 2-й Всерос. конф. - М., 2008. - С. 10-11.

12. Психологический статус и некоторые показатели суточного мони-торирования артериального давления у беременных с артериальной гипертен-зией / Л. Ф. Бартош, Т. В. Канаева, И. В. Дорогова, Т. Н. Кузнецова [и др.] // Проблемы женского здоровья и пути их решения: материалы 2-й Всерос. конф. - М., 2008. - С. 11-12.

13. Антигипертензивная терапия артериальной гипертонии у беременных в лечебных учреждениях в реальной практике / Л. Ф. Бартош, Т. Н. Кузнецова, А. В. Крылова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14. -№ 1, прил. 1.-С. 85.

14. Суточное мониторирование артериального давления и психологическое тестирование у беременных с артериальной гипертензией / Л. Ф. Бартош, Т. В. Канаева, И. В. Дорогова, Т. Н. Кузнецова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14. - № 1, прил. 1. - С. 83.

Кузнецова Татьяна Николаевна

Фармакоэпидемиология и эффективность антигипертензивной терапии у беременных

14.00.06 - Кардиология

Редактор Т. В. Веденеева Технический редактор Я. А. Вьялкова

Корректор Н. А. Сидельникова Компьютерная верстка Я. В. Ивановой

ИД№ 06494 от 26.12.01

Сдано в производство 21.04.09. Формат 60x84^/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,39. Заказ № 215. Тираж 120.

Издательство Пензенского государственного университета. 440026, Пенза, Красная, 40.

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из самых актуальных медицинских проблем не только в Российской Федерации (РФ), но и во всем мире. Это связано с тем, что АГ характеризуется широкой распространенностью, высоким риском осложнений и, в то же время, отсутствием адекватного контроля в масштабе популяции [Профилактика, диагностика 2008; Lenfant С., 2005].

АГ на сегодняшний день является самым распространенным кардиоваскулярным заболеванием. Ее именуют «тихим убийцей», так как она нередко протекает бессимптомно, но играет ведущую роль в развитии различных заболеваний, существенно ухудшая прогноз жизни и влияя на показатели заболеваемости и смертности [Леонова М.В. и др., 2003].

Широко известно, что у женщин показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) выше, чем у мужчин [Кобала-ва Ж.Д. и др., 2004; Ткачева О.Н., 2006]. В последние десятилетия наблюдается рост интереса к данной проблеме в связи с недооценкой риска ССЗ у женщин [Гиляревский С.Р., 2004; Барт Б .Я. и др., 2001]. Беременность - важнейшая ступень в жизни каждой женщины и, по мнению D. Williams (2003) даже у здоровых женщин период гес-тации становится так называемым «стресс тестом» для сердечнососудистой системы.

АГ при беременности еще более 20 лет тому назад была охарактеризована Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в качестве одной из важнейших международных медицинских проблем [Доклад исследовательской., 1989].

Распространенность АГ среди беременных в развитых странах, по данным зарубежных авторов, наблюдается в 5 - 15% случаев [Afifi Y. et al, 2003; Khedun S.M. et al, 2000; Magee L.A. et al, 2001;

Zhang J. et al, 2003], частота же гипертензивных состояний в различных регионах РФ варьируется от 7 до 29% [Вихляева Е.М. и др., 1998; Серов В.Н., 2004; Шехтман М.М., 2005]. За последние 15 лет встречаемость гипертензивного синдрома у беременных выросла на треть [Afifi Y. et al., 2003]. В 2000 г. в США он осложнил течение 146320 беременностей [Lanfan К., 2001]; приблизительно в 30% случаев АГ формируется до наступления беременности и 70% - во время гестации [Khedun S.M. et al, 2000]. АГ во время беременности является основной причиной материнской и перинатальной заболеваемости и летальности, [Венцковский Б.М. и др., 2000; Ушкало-ва Е.А., 2004; Dudley L. et al., 1992], причем данные показатели существенно не отличаются в развитых странах и странах третьего мира. По данным ВОЗ, АГ является второй после эмболии причиной материнской смертности [Gifford R.W. et al, 2000; Yeo S. et al, 2000], составляющей 20-30% случаев в структуре причин летальности [АриасФ., 1989; Серов В.Н. и др., 1989]. Перинатальная смертность [30-100о/оо) и преждевременные роды (10-12%) у беременных с хронической гипертензией значительно превышают соответствующие показатели у беременных без гипертензии [Серов В.Н. и др.,2001]. По данным J.M.Roberts (2003), АГ у беременных вышла на первое место в мире среди причин летальных исходов в период гестации.

На сегодняшний день считается, что с наличием АГ связано огромное количество осложнений беременности и родов. АГ в период гестации может быть причиной острого нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияний в сетчатку и ее отслойки, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, эклампсии, внутриутробной гипоксии плода, задержки роста плода, невынашивания беременности, а также увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты [Gifford R.W. et al, 2000; Мелл1на И.М. и др., 2003; Стрюк Р.И. и др., 2008]. Частота данных осложнений у беременных с АГ в 2,5 раза выше, чем у женщин с нормальным АД, а риск перинатальных потерь увеличивается, пропорционально уровню АД [Беловол А.Н., 2008]. Так у женщин с имевшейся до беременности АГ частота антенатальной гибели плода составляет 3,8%, частота преждевременных родов - 15,3%, ВЗРП - 16,6%, угрожающих состояний плода - 25,8% [Ариас Ф., 1989].

Большинство авторов; сходятся во мнении, что АГ во время беременности является предиктором ССЗ в дальнейшей жизни матери. В исследовании G.C. Smith (2001) показано увеличение частоты преждевременных родов, рождение детей с низким весом и повышение риска смерти от ишемической болезни сердца в 7 раз у женщин, в период гестации которых развивалась преэклампсия. Норвежское исследование показало, что у женщин с АГ и преждевременными родами в анамнезе общая летальность возрастает в 2,71 раза, а летальность от ССЗ - в 8,12 раз в сравнении с группой женщин с нормальным уровнем артериального давления (АД) и срочными родами [Irgens H.U. et al., 2001]. A. Pouta (2004) показал, что женщины, перенесшие ПЭ, после родов имеют повышенный риск развития АГ и инсулинорезистентности. Гестационная АГ предрасполагает к развитию эссенциальной АГ в последующем и является предиктором развития гипертонической болезни (ГБ). [Pipkin F.В.,2001].

Результаты первого продолжающегося исследования в России «Влияние АГ в период беременности на отдаленный прогноз» свидетельствуют, что АГ во время беременности является независимым фактором риска ГБ [Верткин А.Л. и др., 2004, Мурашко J1.E. и ДР., 2004].

АГ беременных и ее осложнения представляют собой серьезную проблему для медицины и общества в целом. Серьезность вопроса состоит в том, что АГ в период гестации достаточно распространена и является одной из главных причин заболеваемости и смертности матери, плода и новорожденного, а также негативно влияет на отдаленный прогноз для женщин и дальнейшее развитие детей [Кулаков В.И. и др., 1998, Шехтман М.М. и др., 2002, ЕОГ 2003].

Немаловажно отметить, что частота гипертензивного синдрома в период беременности за последние тридцать лет не имеет тенденции к снижению, а наоборот, как упоминалось выше, вышла на первое место в мире среди причин летальных исходов у беременных [Roberts J.M. et al, 2003]. Может быть, данная тенденция обусловлена неадекватной и неэффективной антигипертензивной терапией у беременных или же связана с существенными погрешностями в диагностике АГ. Так, Shibai В.М. (1986) показал, что если беременные с ХАГ в 1 триместре не получают адекватную гипотензивную терапию, то потери плода составляют 50% случаев и значительную материнскую летальность. По данным Л.Ф. Бартоша и со-авт. (2002), при ведении беременных важно своевременно диагностировать с помощью суточного мониторирования АД (СМАД) сложные случаи, типа ночной АГ, которые наблюдаются в 17% случаев у беременных. Как правило, у данной категории пациенток ночная АГ остается недиагностированной в реальной клинической практике и соответственно медикаментозно не корригирована, что впоследствии может привести к эклампсии и существенно повлиять на прогноз. Также с помощью СМАД необходимо предотвращать гипердиагностику АГ, исключив так называемый синдром " white coat" ("белого халата"), который встречается более чем у 20% лиц с повышенным давлением, среди беременных - у 29% [G . Bellomo et al., 2000]. Значимость этой проблемы объясняется тем, что необоснованно назначенная терапия может принести вред не только матери, но и плоду.

За последние десять лет достоверные данные о реальной клинической практике лечения беременных с АГ в лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) РФ отсутствуют.

Таким образом, большая распространенность АГ в период гес-тации, ее последствия, отсутствие достоверных сведений о реальной практике лечения АГ в соматических и акушерских ЛПУ страны, и об эффективности терапии делают тему исследования актуальной.

Цель работы

Оценить структуру и факторы, влияющие на эффективность медикаментозной терапии беременных с АГ в реальной практике.

Задачи исследования

1. Определить структуру медикаментозной терапии АГ у беременных женщин в зависимости от уровня ЛПУ.

2. Установить особенности медикаментозной терапии у беременных женщин с АГ в зависимости от специальности врача (терапевт, кардиолог, акушер-гинеколог).

3. Оценить влияние наиболее часто назначаемых препаратов в применяемых дозировках на течение беременности, родов и состояние плода/новорожденного.

4. Изучить гемодинамическую эффективность наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов для лечения беременных с АГ.

Научная новизна результатов исследования

На основании впервые проведенного фармакоэпидемиологи-ческого анализа структуры назначения антигипертензивных препаратов дана оценка лечения беременных с АГ, выявлены факторы, влияющие на снижение эффективности терапии беременных с повышенным уровнем АД. При этом установлено, что в структуре используемых препаратов существенное место занимают препараты, вообще не относящиеся к антигипертензивным средствам. Кроме того, достаточно широко (21,2% респондентов) рекомендуют для лечения диуретики, применение которых у данной категории пациенток противоречиво, а также в 13,5% случаев (37 анкет) отмечается возможность применения иАПФ, относящихся к классу противопоказанных препаратов при лечении беременных с АГ.

Приоритетным явилось выявление особенностей приверженности врачей к тем или иным классам антигипертензивных препаратов в зависимости от их специальности и уровня ЛПУ здравоохранения, в котором они работают. Так, ответы кардиологов в большей степени соответствуют современным рекомендациям по ведению беременных с гипертензивным синдромом (метилдопа - 77%, бета-адреноблокаторы (БАБ) - 60,8%, блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК) - 54,1%) по сравнению с терапевтами и акушерами-гинекологами, однако и кардиологи широко назначают нереко-мендованные и противопоказанные антигипертензивные лекарственные средства (ЛС) (сульфат магния - 59,5%, кпонидин - 31,1%, папаверин - 37,8, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) - 6,8%). Врачи областных и участковых больниц наиболее корректно назначают антигипертензивную терапию беременным в период гестации (метилдопа 82,9%-83,7%, БМКК 51,2%-74,4%, БАБ 41,5%-55,8%), по сравнению с докторами городских, центральных районных больниц и сельских врачебных амбулаторий, хотя и в областных, и участковых больницах используются ЛС, не рекомендованные регламентирующими документами (пропранолол 34,1%-48,8%, диуретики 7%-19,4%, сульфат магния 32,6%-65,9%, клофе-лин 16,3%-17,1%, папаверин 17,1 %-41,9%).

Пионерским исследованием явилось изучение гемодинамиче1 ской эффективности наиболее часто назначаемых антигипертен-зивных препаратов и их дозировок у беременных- с АГ. По данным суточного мониторирования АД, наиболее эффективным антигипер-тензивным препаратом оказался клонидин в суточной дозе 0,3 мг.

Практическая значимость

Результаты исследования позволили объективно представить реальную картину в клинической практике по лечению беременных с АГ, провести сравнительный анализ лечебной тактики ведения беременных с повышенным АД врачами разных специальностей и уровня ЛПУ; изучить фармакоэпидемиологию применяемых при АГ у беременных антигипертензивных препаратов; оценить эффективность антигипертензивной терапии, назначаемой беременным с ги-пертензивным синдромом в реальной клинической практике ЛПУ, а также влияние данной терапии на течение беременности, родов и состояние плода/новорожденного; изучить гемодинамическую эффективность наиболее часто назначаемых ЛС, снижающих АД, для лечения беременных с АГ.

Положения, выносимые на защиту

1.По данным анкетирования врачей и экспертизы медицинской документации, при лечении беременных с АГ в реальной клинической практике используется весь спектр антигипертензивных препаратов, как рекомендуемых, так и не рекомендуемых регламентирующими документами, а также препараты, вообще не относящиеся к гипотензивным средствам. Приверженность к тем или иным группам антигипертензивных средств зависит от специальности врача и уровня ЛПУ.

2. Использование суточного мониторирования АД для оценки эффективности проводимой терапии беременным с АГ более предпочтительно по сравнению с офисным измерением АД.

3. Назначение антигипертензивных препаратов, не входящих в список лекарственных средств для лечения беременных с АГ, а также неадекватных доз гипотензивных средств из перечня рекомендуемых препаратов приводит к увеличению осложнений в течение беременности и родов и к снижению показателей, характеризующих состояние плода/новорожденного.

Внедрение полученных результатов

Результаты полученных исследований внедрены в практику родильного дома и консультативно-диагностической поликлиники №2 (для женщин) при ГУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова», женской консультации МУЗ «Пензенская городская клиническая больница №4», а также включены в учебный процесс кафедры терапии, ОВП, эндокринологии Пензенского института усовершенствования врачей.

Публикации и апробация работы По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них - 3 статья в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для диссертационных работ. Основные результаты доложены на научных чтениях, посвященных памяти академика H.H. Бурденко (Пенза, 2006) на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006, 2007, 2008) на заседании кафедры терапии, ОВП, эндокринологии ПИУВ (2007,2008); на научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей (2007,2008).

15

выводы

1. Для лечения беременных с артериальной гипертензией в реальной клинической практике, по данным анкетирования врачей и экспертизы медицинской документации, от 71,5% до 76,5% врачей отдают предпочтение метилдопе, 11,1% - 50,7% - блокаторам «медленных» кальциевых каналов, 11,1% - 51,1% - бета-адреноблокаторам, 21,2% -диуретикам, 10,2% - альфагадреноблокаторам, 90,1%-97,1% - лекарственные препаратам других групп, 13,5% - ингибиторам ангиотен-зинпревращающего фермента.

2. Уровень лечебно-профилактического учреждения оказывает существенное влияние на выбор антигипертензивных препаратов для терапии беременных с повышенным уровнем АД. Так, врачи областных и участковых больниц наиболее корректно рекомендуют антиги-пертензивную терапию беременным в период гестации (метилдопа 82,9%-83,7%, блокаторы «медленных» кальциевых каналов 51,2%-74,4%, бета-адреноблокаторы 41,5%-55,8%), по сравнению с докторами городских, центральных районных больниц и сельских врачебных амбулаторий, хотя и в областных, и в участковых больницах используются лекарственные средства, не рекомендованные регламентирующими документами (пропранолол 34,1%-48,8%, диуретики 7%-19,4%, сульфат магния 32,6%-65,9%, клофелин 16,3%-17,1%, папаверин 17,1%-41,9%).

3. Существенно отличаются группы лекарственных средств, которые отметили в анкетах акушеры-гинекологи, кардиологи и терапевты. Только ответы кардиологов в большей степени соответствуют современным рекомендациям по ведению беременных с артериальной гипертензией (метилдопа - 77%, бета-адреноблокаторы - 60,8%, блокаторы «медленных» кальциевых каналов - 54,1%) по сравнению с терапевтами и акушерами-гинекологами (метилдопа - 62,3%-72,4%, БАБ - 34,4%-53,2%, блокаторы «медленных» кальциевых каналов - 42,6%

52,5%), однако и кардиологи в большем проценте случаев отдают предпочтение нерекомендованным и противопоказанным антигипер-тензивным препаратам (сульфат магния - 59,5%, клонидин - 31,1%, папаверин - 37,8, иАПФ - 6,8%), но статистически достоверно реже, чем терапевты и акушеры-гинекологи (сульфат магния - 58,3%-80,3%, клонидин - 32,3%-54,1%, папаверин - 30,2%-62,3%, ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента - 4,1 %-14,8%).

4. Метилдопа в суточной дозе 750 мг снижает АД в среднем на 10% против 4% при использовании в дозе 500 мг в сутки. Кроме того, у беременных при назначении метилдопы в суточной дозе 750 мг отмечено достоверное снижение частоты развития гипертонического криза, гестоза, угрозы прерывания беременности со стороны матери и угроза гипоксии плода, хроническая фетоплацентарная недостаточность, со стороны плода по сравнению с дозой 500 мг. Не зафиксировано отрицательного влияния препарата на плод и побочных эффектов со стороны матери. Клонидин в дозе 0,3 мг эффективно снижает АД по сравнению с дозой 0,15 мг. При назначении клонидина в дозировке 0,3 мг отмечено достоверное снижение частоты развития гипертонического криза, гестоза, преждевременных родов со стороны матери, чем в дозе 0,15 мг.

5. Сульфат магния не эффективен в качестве антигипертензивного средства у беременных с артериальной гипертензией и отмечено достоверное увеличение частоты осложнений со стороны матери (гипертонический криз, преждевременные роды) и плода (угроза гипоксии плода, хроническая фетоплацентарная недостаточность, хроническая гипоксия плода).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременных с артериальной гипертензией необходимо назначать антигипертензивные препараты, рекомендованные регламентирующими документами (Российские рекомендации ВНОК, 2008., JNC7, 2003; ESH-ESC, 2003, 2007, рекомендации Комитета экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, 2003).

2. Необходимо использовать для лечения гипертензивных состояний во время беременности оптимальные дозы антигипертензивных ЛС, достаточных для достижения целевого уровня артериального давления: метилдопа от 750 мг/сут в 3-4 приема, клонидин от 0,3 мг/сут.

3. Для контроля за эффективностью проводимой антигипертензив-ной терапии у беременных необходимо проводить суточное монито-рирование артериального давления.