Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакоэпидемиологическое обоснование применения антибактериальных препаратов при инфекциях нижних дыхательных путей, вызванных S. pneumoniae и H. influenzae

На правахрукописи

Карамышева Анна Алексеевна

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ, ВЫЗВАННЫХ S.PNEUMONIAE И H.INFLUENZAE

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Авторефе р ат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2004

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском

университете

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Смоленов Игорь Вячеславович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Макляков Юрий Степанович доктор медицинских наук, профессор Недогода Сергей Владимирович

Ведущая организация:

Смоленская государственная медицинская академия

Защита состоится «2» июля 2004 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_» мая 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А. Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Недавно появившаяся (и уже получившая широкое признание) новая научная дисциплина - фармакоэпидемиология - использует эпидемиологические методы для решения основной задачи клинической фармакологии -безопасного и эффективного применения лекарственных средств у человека [Hartzema A.G., et al, 1987; Strom B.L., 1994; Einarson T.R:, et al, 1997]. Результаты фармакоэпидемиологических исследований, проводимых во многих странах мира, оказывают влияние на политику применения лекарственных средств как в рамках конкретного лечебного учреждения (использование или отказ от применения лекарственного средства у пациента), так и в государстве в целом (ограничение или запрещение применения одних лекарственных средств и более активное использование других; разработка образовательных программ, направленных на улучшение качества лечения пациентов) [Tilson H.H., 1988; Strom B.L., 1994]. В отличие от зарубежных стран, фармакоэпидемиология в России только начинает интересовать учёных, практикующих врачей и организаторов здравоохранения [Карпов О.И. и др., 2000]. Настоящее исследование является одним из таких первых шагов и посвящено оптимизации антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей.

Инфекционные заболевания органов дыхания занимают одну из лидирующих позиций в структуре болезней человека по социально-экономическому ущербу, влиянию на уровень здоровья и качество жизни пациентов [Чучалин А.Г., 2001]. Среди инфекций нижних отделов дыхательных путей наиболее актуальной остаётся проблема лечения внеболь-ничной пневмонии, для которой сохраняется тенденция к росту заболеваемости и смертности, как в российском, так и в общемировом масштабе [ATS, 2000; ERS, 1997]. Одной из причин этому является распространение резистентных к антибиотикам бактериальных патогенов инфекций дыхательных путей, а также увеличение перечня антимикробных препаратов, к которым не чувствительны возбудители респираторных инфекций [Cizman М., 2003]. При анализе результатов многих эпидемиологических исследований [Woodhead MA, et al, 1987; Finch RG, et al, 1998; Heiskanen-Kosma Т., et al., 1998; Jokinen C., et al., 2001] при внебольничной пневмонии, выявлено, что наиболее частым бактериальным патогеном является пневмококк, второй по значимости возбудитель - гемофильная палочка. Большое беспокойство вызывает значительный рост антибиотикорезистентности S. pneumoniae и H.influenzae [Das B.K., et al., 2002; Zhanel G.G., et al., 2003; Murphy T.F., 2003].

За рубежом изучению резистентности S.pneumoniae и H .influenzae, a также влиянию объема потребления антибактериальных препаратов на

формирование резистентности посвящено множество исследований [Finch R.G., et al, 1998; Rey L.C., et al., 2002; Lo W.T., et al., 2003; Schettini F.Jr., et al., 2003]. В России мониторинг резистентности респираторных патогенов начал осуществляться сравнительно недавно и лишь в некоторых регионах [Страчунский Л.С., 2002].

Существуют объективные трудности в выделении таких «прихотливых» микроорганизмов, как S.pneumoniae и H.influenzae (частое отсутствие продуктивного кашля при внебольничной пневмонии, невозможность своевременной доставки материала в лабораторию, проведение предшествующей антибактериальной терапии, недостаточная материально-техническая оснащенность лабораторий) [Beam T.R., 1996; Страчунский Л.С., 2002]. Во множестве зарубежных исследований [Rey L.C., et al., 2002; Borer A., et al., 2001; Ritsa K., et al., 2001] доказана корреляция между штаммами S.pneumoniae и H. influenzae, полученными у детей из клинического материала (мокрота, жидкость среднего уха, спинномозговая жидкость) и носоглотки. При проведении вакцинации пневмококковыми вакцинами у детей также наблюдается снижение пневмококковыми заболеваниями у взрослых (от 8 до 32% в различных возрастных группах) [Cynthia

G., et al, 2003; Bogaert D., 2004; CDC, 2000], что косвенно указывает на существование передачи респираторных патогенов от детей взрослым членам сообщества.

Необходимость прогнозирования эффективности/неэффективности антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей в различных регионах потребовала введения нами в категориальное поле клинической фармакологии нового понятия - «фармакоэпидемиология анти-биотикорезистентности» (т.е. сложившаяся в реальной клинической практике устойчивость возбудителей заболеваний к различным антибиотикам в зависимости от внутренних (структура и объем потребления антибактериальных препаратов) и внешних (экология, климат, распространенность типа возбудителя и заболевания) факторов в конкретном регионе.

Таким образом, проведение фармакоэпидемиологических исследований антибиотикорезистентности на локальном уровне позволит получить современные данные о сложившейся модели потребления антибактериальных препаратов в реальной клинической практике, картину резистентности к антибиотикам наиболее значимых респираторных патогенов {S.pneumoniae и H.influenzae) и разработать пути оптимизации антибактериальной фармакотерапии инфекций нижних дыхательных путей.

Цель исследования: оптимизация антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей с учётом фармакоэпидемиологии и региональных особенностей профиля резистентности S.pneumoniae и

H.influenzae.

Основные задачи исследования.

1. Оценить этиологическую роль S.pneumoniae и H.influenzae при инфекциях нижних дыхательных путей.

2. Провести сравнительный анализ регионального спектра возбудителей внебольничной пневмонии с международными данными.

3. Изучить профиль резистентности выделенных возбудителей {S.pneumoniae и H.influenzae) к антибактериальным препаратам.

4. Провести фармакоэпидемиогическое исследование антибактериальных средств, используемых для лечения инфекций нижних дыхательных путей (внебольничной пневмонии).

5. Оценить прогностическую значимость уровня резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, выделенных от здоровых детей из организованных детских коллективов (детских садов и детских домов/домов ребенка) для оценки уровня резистентности клинических штаммов, выделенных от пациентов с внебольничной пневмонией.

6. Разработать рекомендации по выбору антибактериальных препаратов для эмпирической терапии инфекций нижних дыхательных путей.

Научная новизна.

1. Впервые предложено новое понятие «фармакоэпидемиология ан-тибиотикорезистентности» как фактора прогнозирования эффективности/неэффективности антибактериальной терапии.

2. Впервые изучен региональный спектр возбудителей инфекций нижних дыхательных путей (внебольничной пневмонии).

3. Впервые получены региональные фармакоэпидемиологические данные о резистентности S.pneumoniae и H.influenzae.

4. Впервые оценена возможность прогнозирования резистентности S.pneumoniae и H.influenzae при инфекциях нижних дыхательных путей у взрослых на основании уровня резистентности данных патогенов у здоровых детей-носителей.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования.

1. Разработаны методические рекомендации по выбору эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии с учетом региональных данных резистентности ведущих бактериальных возбудителей внебольничной пневмонии.

2. Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для слушателей факультета усовершенствования врачей, включены в практические рекомендации и руководства.

Положения, выносимые на защиту.

1. Необходим постоянный фармакоэпидемиологический мониторинг резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, получаемых из клинического материала у взрослых и носоглотки здоровых детей из организованных детских коллективов, с целью динамического обновления рекомендаций по эмпирической терапии инфекций дыхательных путей.

2. Данные резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, полученные при назофарингеальном носительстве у детей, нельзя экстраполировать на взрослую популяцию.

Апробация работы.

По результатам диссертации опубликовано 12 печатных работ (из них 7 в центральной печати).

Полученные результаты включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей, изданные в 2004 г.

Материалы диссертации представлены и обсуждены на VIII и X Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2003), I Поволжском конгрессе по болезням органов дыхания (2001), XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2003), конференциях молодых ученых Волгоградского Государственного медицинского университета (Волгоград, 2002,2003), VII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2002).

Апробация работы осуществлена на расширенном совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, семейной медицины, фармакологии и НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета 26 апреля 2004 года.

Объём и структура работы.

Материалы диссертации изложены на 120 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 42 отечественных и 162 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 24 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение фармакоэпидемиологии антибиотикорезистентности складывается из нескольких этапов (рис. 1).

Сбор данных о резистентности S.pneumortiae и H.influenzae (из клинического материала и назофарингеальных мазков здоровых детей из организованных детских коллективов).

Изучение фармакоэпидемиологии антибактериальных препаратов, применяемых для лечения инфекций нижних дыхательных путей (внебольничной пневмонии) в реальной клинической практике.

Анализ и сопоставление полученных данных

Разработка рекомендаций по оптимизации антибактериальной терапии _инфекций нижних дыхательных путей у детей и взрослых._

Рисунок 1. Этапы изучения фармакоэпидемиологии антибиотикорезистентности.

Работа была выполнена в три этапа. На первом этапе изучались структура патогенов и профиль резистентности Spneumoniae и H.influenzae, выделенных у пациентов с внебольничной пневмонией (ВП).

На втором этапе работы оценивалась фармакоэпидемиология лекарственных средств, использующихся в лечении внебольничной пневмонии в реальной клинической практике.

На третьем этапе исследовали назофарингеальное носительство S.pneumoniae и H.influenzae у детей из организованных детских коллективов.

На первом этапе в исследование включались госпитализированные пациенты со среднетяжелой и тяжелой ВП обоего пола старше 16 лет. Верификация диагноза ВП проводилась на основании рентгенологических, клинических и лабораторных признаков.

В исследование не включались пациенты с:

• пневмотораксом

• экссудативным плевритом

• муковисцидозом

• бронхоэктатической болезнью

• пневмонией, когда невозможно точно дифференцировать госпитальную и внебольничную пневмонии (развитие пневмонии на 2 сутки госпитализации).

• пневмонией у пациентов с онкологическими заболеваниями, туберкулезом, лучевой болезнью, ВИЧ-инфекцией, инфарктной пневмонией.

• пациенты с сопутствующим заболеванием, требующим проведения системной антибактериальной терапии.

Бактериологическому исследованию подвергались пригодные образцы свободно отделяемой и индуцированной мокроты. Оценка пригодности полученных образцов проводилась на основании микроскопии нативного мазка мокроты, окрашенного по Граму. Этиологически значимыми считались микроорганизмы, выделенные в титре более 106 КОЕ/мл (колоние-образующих единиц в мл).

Исследование было направлено, прежде всего, на выделение и идентификацию H.influenzae и S.pneumoniae. Для выделения H.influenzae использовался шоколадный агар с добавлением бацитрацина (300 мкг/мл). Потребность в ростовых факторах оценивалась на триптиказосоевом агаре с использованием стрипов с X и V факторами (Becton Dickinson). Продукция H.influenzae бета-лактамаз определялась с помощью теста с цефиназой (Becton Dickinson).

Для выделения S.pneumoniae использовался кровяной агар с гента-мицином (5 мкг/мл). Идентификация S.pneumoniae проводилась на основании морфологических признаков, чувствительности к оптохину и в тесте растворимости с желчью.

Методика постановки и интерпретация результатов определения чувствительности выделенных микроорганизмов производилось диско-диффузионным методом в соответствии со стандартами Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS) 2001 года. Использовались агар Mueller Hinton (Becton Dickinson, bio Merieux), Haemophilus Test Medium (HTM) (Becton Dickinson), диски с антибиотиками (Becton Dickinson, bio Merieux). Контроль качества методики постановки чувствительности и качества используемых реагентов (сред и дисков с антибиотиками) производился при помощи контрольных штаммов Американской коллекции типовых культур (АТСС). Использовались контрольные штаммы S.pneumoniae АТСС 49619, H.influenzae АТСС 49247, Е-coli АТСС 25922, E.coli АТСС 35218, Saureus АТСС 25923, P.aeruginosa АТСС 27853.

Второй этап выполнен в дизайне ретроспективного одномоментного аналитического исследования. Объектом исследования явились истории болезни пациентов с внебольничной пневмонией, находившихся в пульмонологических и терапевтических отделениях стационаров г. Волгограда- В исследование включались истории болезни с января по декабрь 2001 года, отобранные на основании последовательности псевдослучайных чисел, и соответствующие критериям включения:

• Пациенты старше 16 лет, госпитализированные по поводу ВП.

• Наличие в графе основного диагноза следующей формулировки:

I О бронхопневмония; о плевропневмония;

о пневмония различной локализации (правосторонняя, левосторонняя,

нижне-, средне- или верхнедолевая); о крупозная пневмония.

• Развитие исследуемого эпизода внебольничной пневмонии в домашних условиях (вне стационаров, домов-интернатов, домов престарелых).

• Назначение каких-либо антимикробных средств по поводу исследуемого эпизода внебольничной пневмонии.

В исследование не включались истории болезни пациентов с:

• Развитием пневмонии в условиях, когда невозможно точно дифференцировать госпитальную и внебольничную пневмонии (развитие пневмонии на 2 сутки госпитализации);

• Развитием пневмонии у пациентов с онкологическими заболеваниями, туберкулезом, лучевой болезнью, ВИЧ-инфекцией, инфарктной пневмонией;

• Наличием у пациента другого заболевания, требующего назначения системной антибактериальной терапии.

На основании данных истории болезни заполнялись специально разработанные индивидуальные регистрационные карты (ИРК) пациента.

Для изучения потребления назначаемых антибактериальных препаратов была использована методология «определенной суточной дозы» DDD (defined daily dose). С целью оценки объема потребляемых препаратов, использовался показатель DDD/100 больных, который рассчитывался как произведение DDD препарата на соотношение числа пациентов, пролеченных данным препаратом, к общему числу пациентов в популяции (стационаре) и умноженное на 100. DDD для комбинированных антибактериальных препаратов рассчитывался по одному из активных веществ, входящих в лекарственное средство. Для оценки адекватности применения большого числа лекарственных средств применялся анализ DU 90%, определяющий перечень препаратов занимающих 90% в структуре потребления.

Третий этап выполнен в дизайне проспективного одномоментного исследования. В исследование включались здоровые дети в возрасте от 1 г. 6 мес. до 5 лет 5 мес. из организованных детских коллективов г. Волгограда и Волгоградской области.

Забор материала из носоглотки производился с использованием тампонов с альгинатом кальция на гибких алюминиевых стержнях (COPAN Diagnostics) с последующим посевом на селективные питательные среды (кровяной агар с гентамицином - 5 мкг/мл, шоколадный агар с бацитрацином - 300 мкг/мл). Инокулированные среды инкубировались в термостате с содержанием СО2 в атмосфере 5%.

Полученные данные обрабатывались системой управления базами данных Microsoft Access, программой Microsoft Excel и статистическим пакетом SPSS И.О. При анализе таблиц сопряжённости использовался, коэффициент сопряженности признаков (хи-квадрат Пирсона). Анализ полученных данных по структуре и профилю резистентности, выделенных патогенов проводился с помощью программы мониторинга за антибиотико-резистентностью, предоставленной Всемирной организацией здравоохранения WHONET 5.1 и программой Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Региональная структура и показатели резистентности возбудителей внебольничной пневмонии

За период с сентября 2001 по март 2003 года было обследовано 204 взрослых пациента с внебольничной пневмонией средней и тяжелой степени тяжести. 92,8% (180/194) пациентов были со среднетяжелой и 7,2% (14/194) - с тяжелой ВП. Средний возраст пациентов составил 44,8 года (от 16 до 76 лет). Среди них 64,2% (131/204) составили мужчины и 35,8% (73/204) - женщины. 60,8% (124/204) пациентов курили, стаж курения в среднем составил 10 пачка/лет.

У 204 обследованных пациентов в 94,5% (194/204) были получены пригодные образцы мокроты, которые подверглись бактериологическому исследованию.

У 49,5% (96/194) пациентов роста этиологически значимой микрофлоры обнаружено не было. У 50,5% (98/194) пациентов был обнаружен рост НО причинно значимых патогенов в диагностическом титре (более 106 КОЕ/мл). У 19,1% (37/194) выделялась H.influenzae, 13,9% (27/194) -S.pneumoniae, 11,3% (22/194) - другие патогены и в 6,2% (12/194) - ассоциации микроорганизмов (рис. 2).

Среди ассоциаций микроорганизмов в 6 случаях были сочетания S.pneumoniae и H.influenzae, в 2 случаях сочетание S.pneumoniae и Kl.pneumoniae, в 2 - H.influenzae и Kl.pneumoniae и в 2 - S.aureus и P.aeruginosa.

Таким образом, из 110 выделенных изолятов микроорганизмов H.influenzae было 45 штаммов, S.pneumoniae - 35. Представителей семейства Enterobacteriaceae - 17 штаммов (Kl.pneumoniae - 9, Kl.oxytoca - 4, Kl.ozaenae и Kluivera cochleae - по 2 штамма), S.aureus - 7, из грамотрица-тельных неферментирующих бактерий выделено 2 штамма P.aeruginosa, 2 - Stenotraphomonas maltophilia и 2 штамма M.catarrhalis.

Рисунок 2. Структура выделенных патогенов.

Среди общего количества выделенных из мокроты пневмококков 28,6% (10/35) штаммов нечувствительны к ко-тримоксазолу, 22,8% (8/35) тетрациклину, 20% (7/35) - эритромицину, 17,1% (6/35) - к хлорамфенико-лу, 11,4% (4/35) - клиндамицину, и 8,6% (3/35) - к оксациллину. К офлок-сацину, рифампицину и ванкомицину чувствительны все клинические штаммы S.pneumoniae (рис. 3).

Штаммы H.influenzae, выделенные от пациентов с ВП оказались одинаково резистентны к ко-тримоксазолу и тетрациклину - в 17,8 % (по 8 штаммов из 45), 4,4% штаммов (2/45) нечувствительны к ампициллину (бета-лактамазопродуцирующие). 100% штаммов чувствительны к ко-амоксиклаву, цефотаксиму, азитромицину, офлоксацину и рифампицину (рис. 4).

Рисунок 3. Резистентность выделенных S.pneumoniae к антибактериальным препаратам (n=35).

Ко-тримоксязод Тетрациклин Ампициллин Я> i H W »»faj W -U.,t, '—< I, zrzr

■с*

Коамоксиклав 0%

Цефотаксим 0%

Азитромиции 0%

Офлоксдцин 0%

Рифампицин 0%

> I I I ■ I i i i i

0 2 4 6 8 10 12 14 16 13 20

Рисунок 4. Резистентность выделенных H.influenzae к антибактериальным препаратам (n=45).

Одним из ключевых моментов, определяющих качество лечения ВП, служит четкое представление об этиологии заболевания и чувствительности основных возбудителей ВП к традиционно применяемым антибактериальным препаратам.

По данным различных исследований [BTS, 1987; MacFarlane J.T., et al., 1982; Cassell G.H., 1991], основными бактериальными возбудителями ВП являются S.pneumoniae и H.influenzae, их высеваемость из клинического материала варьирует, соответственно от 15 до 76% и от 3 до 18 %. По данным других авторов при внебольничной пневмонии частота обнаружения S.pneumoniae составляет в среднем 30,5%, H.influenzae - от 4,5% до 518% [Навашин СМ. и др., 1999; Страчунский Л.С., 2002].

Следует отметить, что несмотря на развитие методов лабораторной диагностики, в 30-60% случаев этиологический диагноз ВП установить не удается, причем у пациентов с легким течением заболевания, не нуждающихся в госпитализации, этот показатель достигает 90% [Bartlett J.G., et al., 2000].

В нашем исследовании в структуре этиологически значимых бактериальных патогенов при внебольничной пневмонии у взрослых на первом месте оказалась H.influenzae, которая составляет 19,1% (37/194). Второе место занимает S.pneumoniae - 13,9% (27/194), в 3,1% (6/194) этиологическими агентами явилась ассоциация Spneumoniae и H.influenzae. Роста этиологически значимой микрофлоры не было обнаружено в 49,5% случаев, что соответствует литературным данным [Bartlett J.G., et al, 2000]. Среди всех выделенных возбудителей S.pneumoniae и H.influenzae в общей сложности составили 72,7% (80/110). Преобладание H.influenzae над S.pneumoniae в структуре выделенных возбудителей (40,9% - 45/110 и 31,8% - 35/110, соответственно) возможно связано с тем, что более поло-

вины обследованных пациентов - курильщики, некоторые из них имели в качестве сопутствующего диагноза хроническую обструктивную болезнь легких [Никонова Е.В., 1997; Ewig S.,et al, 1997].

В последние годы во многих странах отмечается рост резистентности возбудителей респираторных инфекций. Наиболее существенной проблемой является распространение пневмококков, устойчивых не только к пенициллину, но и к макролидам, тетрациклинам, хлорамфениколу и ко-тримоксазолу [Alexander Project, 2000; PROTEKT study, 2000].

Из всех протестированных нами антибиотиков максимальное количество резистентных штаммов как S pneumoniae, так и H.influenzae выявлено к ко-тримоксазолу и тетрациклину. К ко-тримоксазолу нечувствительны около трети (28,6%) всех выделенных штаммов пневмококка и 17,7% гемофильной палочки, к тетрациклину - 22,8% и 17,7%, соответственно.

Высокой оказалась резистентность выделенных нами клинических штаммов Spneumoniae к макролидам (эритромицину), которая составила 20% всех выделенных штаммов пневмококка.

Основной проблемой, связанной с H. influenzae, является распространение штаммов, устойчивых к аминопенициллинам (ампициллин, амокси-циллин) вследствие продукции бета-лактамаз. Например, в США распространенность бета-лактамазопродуцирующих штаммов составляет более 40%, в Австралии - 20%, в странах Европы - от 0% в Венгрии до 20% в Испании [Alexander Project, 2000].

В России количество продуцентов бета-лактамаз пока невелико. Однако в нашей стране большое значение имеет устойчивость И influenzae к ко-тримоксазолу и тетрациклину (ПеГАС-1,2000).

Так, по данным исследования чувствительности H.influenzae, проведенном в Смоленске (1998), 3% штаммов оказались нечувствительными к ампициллину и 17% - к ко-тримоксазолу. Все штаммы были чувствительны к ципрофлоксацину.

Все штаммы H.influenzae показали 100% чувствительность к макролидам с антигемофильной активностью (азитромицину). 4,4% (2 штамма) H.influenzae вырабатывали бета-лактамазы, оба штамма были резистентны к ампициллину. Бета-лактамазо негативных, ампициллин резистентных (BLNAR) штаммов H.influenzae выявлено не было.

2. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых при лечении внебольничной пневмонии.

Всего было проанализировано 330 историй болезни; 40% (132) пациентов составили женщины и 60% (198)- мужчины. Средний возраст составил 42,3 года (от 16 до 86 лет).

Более 90% от общего объема потребления антибактериальных средств по стационарам в целом составили препараты пяти групп: бета-лактамные антибиотики (44%), аминогликозиды (20%), тетрациклины (11%), макролиды (11%), и фторхинолоны (10%). Анализ структуры и объёмов потребления антибиотиков в разных стационарах выявил некоторые различия (рис. 5). Так, в стационаре №1 в DU 90 не вошли препараты группы тетрациклинов, а в стационаре №3 - макролидные антибиотики. В то же время основными препаратами для лечения пневмонии являлись бе-та-лактамные антибиотики, и с разной степенью «интенсивности» использовались аминогликозиды во всех стационарах.

Рисунок 5. Структура и объемы потребления антибактериальных препаратов (DU 90) в различных стационарах.

В 8,3% случаев антибактериальная терапия одного случая ВП проводилась с использованием одного препарата, в 91,7% с использованием 2 и более антибактериальных средств. В 34% случаев для лечения использовались 2 антибиотика, в 23% - три, в 14,6% - четыре, в 13,3% - пять и в 6,8% случаев - шесть препаратов (рис. 6).

В целом по всем стационарам в 71,4% (592/829) случаев антибиотики вводились парентерально, в 22,6% (187/829) - перорально, в 0,4% (3/829) -местно (1 - ингаляция через небулайзер, 2 - эндобронхиальное введение), в 5,7% (47/829) случаев путь введения не был указан.

Таким образом, по данным нашего исследования более 90% от общего объема потребления антибактериальных средств составили препараты пяти групп (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, и фторхинолоны). Среди бета-лактамных антибиотиков наиболее часто применялись пенициллины. Цефалоспорины I и III поколений использовались значительно реже.

Более четырех препаратов; 20 ,0/-

Монотерапия; 8,3%

Четыре антибиотика; 14,6%

Три антибиотика;

Два антибиотика; 34%

23%

Рисунок 6. Количество препаратов, используемых для лечения одного случая внебольничной пневмонии по стационарам в целом

В группе пенициллинов отдавалось предпочтение ампициллин/окса-циллину, вторым препаратом по объёму потребления был ампициллин (обладающий низкой биодоступностью при приеме внутрь) и на последнем месте — амоксициллин (занимающий ведущее место среди антибактериальных препаратов для лечения ВП в российских и зарубежных рекомендациях) [BTS, 2002; ERS, 1997; Finch R.G., 1998; Всероссийское общество пульмонологов, 2002].

Отмечались единичные случаи назначения пероральных цефалоспо-ринов II поколения, а ингибиторозащищенные пенициллины (амоксицил-лин/клавуланат) не применялись совсем.

Несмотря на многочисленные сообщения о том, что аминогликозиды не обладают активностью в отношении S.pneumoniae [Страчунский Л.С., 2002; Beam T.R., et al, 1996; BTS, 2002, IDSA/ATO, 2000; CTS, 2000], a также плохо проникают в бронхиальный секрет, и, более того, не предусмотрены ни одной официальной рекомендацией по лечению ВП, гента-мицин, тем не менее оказался вторым препаратом по частоте назначения после группы бета-лактамных антибиотиков.

Доля в объёме потребления тетрациклин ов (доксициклин), макроли-дов (в подавляющем большинстве - мидекамицин) и фторхинолонов оказалась примерно одинакова (11%, 11% и 10%, соответственно).

Была отмечена высокая частота комбинированной терапии ВП - назначение трех и более препаратов на курс лечения (около 60% всех назначений), причем наиболее популярной была комбинация аминогликозидов с пенициллинами

Замена антибиотиков была зафиксирована практически в половине случаев (47,8%). Вероятно, одной из причин частого назначения нескольких курсов антибактериальной терапии явился необоснованный выбор антибиотика для стартовой терапии. Наиболее часто происходила замена пе-нициллинов (ампициллин, ампициллин/оксациллин, оксациллин), аминог-

ликозидов (гентамицин) и цефалоспоринов I поколения (цефазолин) на макролиды (мидекамицин), тетрациклины (доксициклин) и фторхинолоны (ципрофлоксацин).

Географическая неоднородность распространения резистентности связана как локальным использованием антибиотиков в лечении респираторных инфекций, так и стремительным распространением по всему миру полирезистентных клонов Spneumoniae и H.influenzae [Cazzola M., et al, 2004].

Распространенность пенициллинорезистентных штаммов S.Pneumo-niae в разных странах неодинакова: Швеция - 3%, Англия и Германия -менее 5%, Австралия -5-10%, Польша - 14%, Мексика, Бразилия, Южная Африка - 10-20%, США, Венгрия, Франция, Испания, Корея, Япония - более 20%, Словакия - 27% [Alexander Project, 2000].

Несмотря на широкое применение бета-лактамных антибиотиков в реальной клинической практике (лидирующие позиции по объемам потребления в нашем исследовании), S.pneumoniae продемонстрировал достаточно высокую чувствительность к пенициллину (оксациллину): только 8,6% пневмококков резистентны к оксациллину.

Многие пенициллинорезистентные штаммы обладают учтойчиво-стью и к другим антибиотикам - макролидам, линкозамидам, ко-тримоксазолу и даже к фторхинолонам II поколения [Murray В., 1997].

В настоящее время уровень резистентности к макролидам превосходит уровень устойчивости к пенициллину [Filmingham D., et al, 1998]. Распространенность эритромицинорезистентных шаммов S.pneumoniae в мире составляет от 5-10% (США, Великобритания) до 50% и более (Тайвань) [Alexander Project, 2000].

Достаточно высокой оказалась резистентность клинических штаммов Spneumoniae к эритромицину - 20%. Это, по-видимому, связано с достаточно интенсивным использованием макролидов в реальной клинической практике (третье место в структуре объёмов потребления антибактериальных препаратов при ВП по данным нашего исследования). Полученные нами данные согласуются с зарубежными, где уровень резистентности к макролидам выше уровня резистентности к пенициллинам [Filmingham D., et al, 1998; Alexander Project, 2000].

3. Назофарингеальное носительство S.pneumoniae и H.influenzae у детей из организованных детских коллективов.

Было обследовано 383 здоровых ребенка в возрасте от 18 мес. (1 год 6 мес.) до 65 мес. (5 лет 5мес.) из организованных детских коллективов г. Волгограда и Волгоградской области. Носительство Spneumoniae и/или H.influenzae в детских садах и детских домах (домах ребенка) представлено на рисунке 7.

31,2%'

30%-

25%-

20%

10%-

15% •

0%

5% ■

17,5%

17%

11,3%

Детсхие сады

Детские дома/дома ребенка

□S pneumoniae ■(■(.Influenzae OS pneumoniae+H.influenzae

Рисунок 7. Назофарингеальное носительство у детей из детских садов и детских домов/домов ребенка. (*) - р=0,001

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о достоверно более высоком уровне носительства S.pneumoniae у детей, посещающих детские сады, в отличие от детей, находящихся в детских домах (домах ребёнка).

У детей, посещающих детские сады, наибольшее число выделенных штаммов S.pneumoniae были резистентны к ко-тримоксазолу (62%) и тетрациклину (44%). 17% выделенных штаммов S.pneumoniae нечувствительны к оксациллину, 10% - к хлорамфениколу. Отмечена низкая резистентность к эритромицину и клиндамицину (5% и 2%, соответственно). К оф-локсацину, рифампицину и ванкомицину чувствительны все выделенные штаммы (рис.8).

У S.pneumoniae, выделенных от детей из детских домов/домов ребенка, выявлена очень высокая резистентность к ко-тримоксазолу и тетрациклину (82% и 62%, соответственно) (рис. 8). К хлорамфениколу резистентны около трети S.pneumoniae (28%), к эритромицину - 20%, клинда-мицину - 16%, оксациллину - 14%. 4% штаммов резистентны к офлокса-цину. К рифампицину и ванкомицину все штаммы S.pneumoniae чувствительны.

Обращает на себя внимание (рис.8), что уровень резистентности S.pneumoniae, выделенных у детей, находящихся в детских домах (домах ребёнка) был выше практически в отношении всех протестированных антибактериальных препаратов (за исключением рифампицина, ванкомицина и оксациллина).

У детей, посещающих детские сады, наибольшее число выделенных штаммов H.influenzae (рис. 9) были резистентны к ко-тримоксазолу (11,9%). По 3,4% штаммов нечувствительны к тетрациклину и ампициллину. К ко-амоксиклаву, цефотаксиму, азитромицину, офлоксацину и рифам-пицину чувствительны все выделенные штаммы.

Ко-тримоксазол Тетрациклин Оксациллин Хлорамфеникол Эритромицин Клиндамицин Офлоксацин Рифампицин Ванкомицин

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% □Детские сады ■ Детские дома/дома ребёнка

Рисунок 8. Количество нечувствительных штаммов В.рнеитотае, выделенных у детей из детских садов и детских домов/домов ребёнка

Ко-тримоксазол Тетрациклин Ампициллин Ко-амоксиклав Цефотаксим Азитромицин Офлоксацин Рифампицин

111,Г/.

_13,4%

1 14%

0% 0%

0% 0%

0% 0%

0% 0%

0% 0% 1 1 1-1-г— 1 1-1-

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% □ Детские сады ■ Детские дома/дома ребенка

35% 40%

Рисунок 9. Количество нечувствительных штаммов ИлнАиенгае (%), выделенных у детей из детских садов и детских домов/домов ребёнка.

У H.influenzae, выделенных от детей из детских домов/домов ребенка (рис. 9), выявлена более высокая резистентность к ко-тримоксазолу, тетрациклину и ампициллину (36,1%, 11,1% и 11,1%, соответственно). К рифампицину, офлоксацину, азитромицину, цефотаксиму и амоксиклаву чувствительны все выделенные штаммы H.influenzae.

Продукция бета-лактамаз сопоставима с таковой у H.influenzae, выделенных при внебольничной пневмонии (в среднем 7,25% в целом по всем детским дошкольным учереждениям и 4,4% клинических штаммов). К амоксициллину/клавуланату, цефотаксиму, азитромицину, офлоксацину и рифампицину чувствительны все штаммы H.influenzae, полученные от здоровых детей-носителей.

Назофарингеальная колонизация является главной причиной возникновения «инвазивных» пневмококковых и гемофильных инфекций у детей, а также причиной распространения полирезистентных штаммов S.pneumoniae и H.influenzae (Bogaert D., et al, 2004).

Уровень назофарингеального носительства S.pneumoniae у детей в различных возрастных группах составляет от 2% до 70% [Berkovitch M., et al., 2002; Bakir M., et al., 2001; Coles C.L., et al., 2001; Syrjanen R.K., et al., 2001]. В публикациях зарубежных авторов отмечается значительная вариабельность в носительстве H.influenzae у детей, от 1,5 - 6,0% в Финляндии, до 6,8-38,5% в Англии [Barbour M., et al., 1995; Bijlmar HA, 1991; Eskola J., et al, 1994; Takala A.K., et al., 1991].

В России уровень носительства H.influenzae у детей из закрытых коллективов находится в пределах от 10 до 30,8% [Юшкова И.Ю., и др., 2003; Королева И.С. и соавт., 2000; Куртасова Л.М., и др, 2003].

В нашем исследовании выявлен высокий уровень носительства S.pneumoniae и/или H.influenzae у детей из организованных детских коллективов, общий уровень носительства составил 49,3%.

При сравнении резистентности S.pneumoniae и H.influenzae полученных у детей в детских садах/детских домах и штаммов, выделенных из клинического материала, выявлена статистически значимая взаимосвязь между уровнем резистентности возбудителей и исследуемой группой (здоровые дети-носители в детских садах, детских домах и пациенты с ВП). Это свидетельствует о существующих значимых различиях в профиле резистентности S.pneumoniae и H.influenzae в зависимости от контингента пациентов, у которых выделяются эти возбудители.

ВЫВОДЫ

1. Региональная структура возбудителей внебольничной пневмонии в целом соответствует зарубежным и отечественным данным. Этиологический диагноз пневмонии установлен в 50,5%. В структуре выделенных патогенов лидирующие позиции занимают H.influenzae (40,9%) и Spneumo-niae(31,8%).

2. Выявлен высокий уровень резистентности клинических штаммов S.pneumoniae к ко-тримоксазолу (28,6%) и тетрациклину (22,8%). Отмечается высокая резистентность пневмококков к макролидам (20%), при сохранении достаточной чувствительности к пенициллинам (8,6% резистентных штаммов).

3. Выявлена высокая резистентность клинических штаммов H.influenzae к ко-тримоксазолу (17,7%) и тетрациклину (17,7%). 4,4% клинических H.influenzae вырабатывают бета-лактамазы. BLNAR штаммы H.influenzae отсутствовали.

4. Для лечения ВП в реальной клинической практике основными препаратами являлись бета-лактамные антибиотики (44%) (чаще ампицил-лин/оксациллин) и аминогликозиды (20%).

5. Уровень резистентности S pneumoniae и H.influenzae, выделенных от детей при назофарингеальном носительстве был выше, чем у клинических изолятов. К ко-тримоксазолу резистентны в детских садах и детских домах 62% и 82%, соответственно, к тетрациклину - 44% и 62%, соответственно, оксациллину - 17% и 14%, соответственно. 7,3% штаммов H.influenzae вырабатывают бета-лактамазы. BLNAR штаммы H.influenzae отсутствовали.

6. Данные по резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, полученные при назофарингеальном носительстве у детей, нельзя экстраполировать на взрослую популяцию.

7. В качестве средств стартовой антибактериальной терапии вне-больничной пневмонии средней и тяжелой степени тяжести рекомендуется использовать бета-лактамные антибиотики или респираторные фторхино-лоны. Не рекомендуется использовать для эмпирической терапии внебольничной пневмонии средней и тяжелой степени тяжести макролиды, тетра-циклины и ко-тримоксазол.

ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с высоким уровнем носительства антибиотикорезистент-ных штаммов S.pneumoniae и H.influenzae среди детей из организованных детских коллективов, целесообразен периодический фармакоэпидемиоло-гический мониторинг резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, а также специфическая иммунизация детей из детских домов/домов ребенка и детских садов, с целью предупреждения распространения полирезистентных штаммов.

2. Необходим постоянный мониторинг резистентности S.pneumoniae и H. influenzae, выделенных из клинического материала для предоставления периодически меняющейся региональной картины резистентности данных патогенов, с целью создания обновляемых региональных рекомендаций для эмпирической антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей.

3. В качестве эмпирической антибактериальной терапии внеболь-ничной пневмонии средней и тяжелой степени тяжести рекомендуется использовать бета-лактамные антибиотики (аминопенициллины; цефалоспо-рины I-III поколений) или респираторные фторхинолоны.

4. Нецелесообразно назначать тетрациклин, ко-тримоксазол в качестве эмпирической терапии инфекций нижних дыхательных путей.

5. Нецелесообразно назначение макролидных антибиотиков в качестве стартовой атибактериальной терапии больным с внебольничной пневмонией средне-тяжелой степенью тяжести в связи с высоким уровнем резистентности к макролидам S.pneumoniae.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Назофарингеальное носительство 8рпеытопае и Илп/1ыещ,ае у детей в дошкольных учреждениях Волгограда / А.А. Карамышева, Д.Н. Боч-карев, Н.А. Сосонная, А.В. Красильникова // Человек и лекарство. Материалы УШ Рос. нац. конгр.- М., 2001,- С. 39.

2. Назофарингеальное носительство и профиль резистентности 8рпеытотае у детей детских дошкольных учреждений / А.А. Карамышева, И.В. Смоленое, Н.А. Сосонная, А.В. Красильникова // Медицина в начале нового века: достижения и перспективы. Материалы 60-й Юбилейной открытой итоговой науч. конф. студентов и молодых ученых ВМА.- Волгоград, 2002.-С. 19.

3. Антибактериальная терапия внебольничных пневмоний: результаты фармакоэпидемиологического исследования / А.А. Карамышева, М.М. Малахова, И.В. Сивокозов и др. // Материалы VII регион, конф. молодых исследователей Волгогр. области.- Волгоград, 2002.- С. 103-104.

4. Объемы потребления антибактериальных препаратов при лечении внебольничных пневмоний / А.А. Карамышева, М.М. Малахова, И.В. Сивокозов и др. // Человек и лекарство. Материалы X Рос. нац. конгр.- М., 2003.-С. 31.

5. Фармакоэкономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внебольничной пневмонии у взрослых / А.А. Карамышева, И.В. Смоленое, А.В.Красильникова и др. // Материалы тринадцатого нац. конгр. по болезням органов дыхания.- СПб., 2003.- С. 15.

6. Резистентность штаммов 8.рпеытотае, выделенных у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких / А.А. Карамы-шева, И.В. Смоленов, НА. Сосонная и др. // Материалы тринадцатого нац. конгр. по болезням органов дыхания.- СПб., 2003.- С. 16.

7. Частота носительства и профиль резистентности 8рпеытотае, выделенных у здоровых детей из организованных коллективов / А.А. Карамышева, И.В. Смоленов, Д.Н. Бочкарев, А.В. Красильникова // Современные проблемы антимикробной химиотерапии. Материалы У Рос. конф.- М., 2003.- С. 20.

8. Структура и объемы потребления антибактериальных препаратов при лечении внебольничных пневмоний в стационарах г. Волгограда / А.А. Карамышева, И.В. Смоленов, Д.Н. Бочкарев, М.М. Малахова // Современные проблемы антимикробной химиотерапии. Материалы У Рос. конф.-М., 2003.- С. 66.

9. Клиническая и затратная эффективность применения азитромици-на различных производителей при внебольничной пневмонии у взрослых / А.А. Карамышева, И.В. Смоленов, Д.Н. Бочкарев, А.В. Красильникова и

др. // Современные проблемы антимикробной химиотерапии. Материалы V Рос. конф.- М, 2003.- С. 136.

10. Карамышева А.А. Эффективность антибактериальной терапии внебольничных пневмоний генерическими препаратами азитромицина (предварительные результаты) / А.А. Карамышева, А.В. Красильникова, А.С. Зайцева // Материалы 61-й науч. конф. студентов и молодых ученых ВолГМУ,- Волгоград, 2003.- С. 129.

11. Структура возбудителей обострений хронической обструктивной болезни легких как обоснование выбора препаратов для эмпирической антибактериальной терапии / А.А. Карамышева, Н.А. Сосонная, А.В. Красильникова, А.С. Зайцева // Материалы 61-й науч. конф. студентов и молодых ученых ВолГМУ.- Волгоград, 2003.- С. 127.

12. Стереотипы антибактериальной терапии внебольничной пневмонии: результаты фармакоэпидемиологического исследования / А.А. Карамышева, Т. И. Стуколова, М.М. Малахова, И.В. Сивокозов и др. // Веста. Волгогр. гос. мед. ун-та.- 2003.- Т. 59, вып. 9.- С. 68-72.

Подп. в печать 26.04.04. Формат 60х 84/16Бум. тип. N1. Печать офсетная. Усл. пен, л. 1.0 Тираж 100. Заказ 14.

Волгоградский государственныймедицинскийуниверситет, 400131, Волгоград, Пл. Павших борцов, 1.

»118 7 2

Актуальность проблемы

Недавно появившаяся (и уже получившая широкое признание) новая научная дисциплина - фармакоэпидемиология - использует эпидемиологические методы для решения основной задачи клинической фармакологии -безопасного и эффективного применения лекарственных средств у человека (Strom B.L., 1994; Einarson T.R., et al, 1997; Hartzema A.G., et al, 1987). Результаты фармакоэпидемиологических исследований, проводимых во многих странах мира, оказывают влияние на политику применения лекарственных средств как в рамках конкретного лечебного учреждения (использование или отказ от применения лекарственного средства у пациента), так и в государстве в целом (ограничение или запрещение применения одних лекарственных средств и более активное использование других; разработка образовательных программ, направленных на улучшение качества лечения пациентов) (Strom B.L., 1994; Tilson Н.Н., 1988). В отличие от зарубежных стран, фармакоэпидемиология в России только начинает интересовать учёных, практикующих врачей и организаторов здравоохранения (Карпов О.И. и др., 2000). Настоящее исследование является одним из таких первых шагов и посвящено оптимизации антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей.

Инфекционные заболевания органов дыхания занимают одну из лидирующих позиций в структуре болезней человека по социально-экономическому ущербу, влиянию на уровень здоровья и качество жизни пациентов (Чучалин А.Г., 2001). Среди инфекций нижних отделов дыхательных путей наиболее актуальной остаётся проблема лечения внебольничной пневмонии, для которой сохраняется тенденция к росту заболеваемости и смертности, как в российском, так и в общемировом масштабе (ATS, 2000; ERS, 1997). Одной из причин этому является распространение резистентных к антибиотикам бактериальных патогенов инфекций дыхательных путей, а также увеличение перечня антимикробных препаратов, к которым не чувствительны возбудители респираторных инфекций (Cizman М, 2003). При анализе результатов многих эпидемиологических исследований (Woodhead MA, et al, 1987; Finch RG, et al, 1998; Heiskanen-Kosma T, et al, 1998; Jokinen C, et al, 2001) при внебольничной пневмонии, выявлено, что наиболее частым бактериальным патогеном является пневмококк, второй по значимости возбудитель - гемофильная палочка. Большое беспокойство вызывает значительный рост антибиотикорезистентности S.pneumoniae и H.influenzae (Das ВК, et al, 2002; Zhanel GG, et al, 2003; Murphy TF, 2003).

За рубежом изучению резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, a также влиянию объема потребления антибактериальных препаратов на формирование резистентности посвящено множество исследований (Finch RG, et al, 1998; Rey LC, et al, 2002; WT Lo, et al, 2003; F Jr Schettini, et al, 2003). В России мониторинг резистентности респираторных патогенов начал осуществляться сравнительно недавно и лишь в некоторых регионах (Страчунский Л.С., 2002).

Существуют объективные трудности в выделении таких «прихотливых» микроорганизмов, как S.pneumoniae и H.influenzae (частое отсутствие продуктивного кашля при внебольничной пневмонии, невозможность своевременной доставки материала в лабораторию, проведение предшествующей антибактериальной терапии, недостаточная материально-техническая оснащенность лабораторий) (Beam T.R., 1996; Страчунский Л.С., 2002). Во множестве зарубежных исследований (Rey LC, et al, 2002; Borer A, et al, 2001; Ritsa K, et al, 2001) доказана корреляция между штаммами S. pneumoniae и H.influenzae, полученными у детей из клинического материала (мокрота, жидкость среднего уха, спинномозговая жидкость) и носоглотки. При проведении вакцинации пневмококковыми вакцинами у детей также наблюдается снижение пневмококковыми заболеваниями у взрослых (от 8 до 32% в различных возрастных группах) (Cynthia G., et al, 2003; Bogaert D., 2004; CDC,

2000), что косвенно указывает на существование передачи респираторных патогенов от детей взрослым членам сообщества.

Необходимость прогнозирования эффективности/неэффективности антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей в различных регионах потребовала введения нами в категориальное поле клинической фармакологии нового понятия - «фармакоэпидемиология антибиотикорези-стентности» (т.е. сложившаяся в реальной клинической практике устойчивость возбудителей заболеваний к различным антибиотикам в зависимости от внутренних (структура и объем потребления антибактериальных препаратов) и внешних (экология, климат, распространенность типа возбудителя и заболевания) факторов в конкретном регионе.

Таким образом, проведение фармакоэпидемиологических исследований антибиотикорезистентности на локальном уровне позволит получить современные данные о сложившейся модели потребления антибактериальных препаратов в реальной клинической практике, картину резистентности к антибиотикам наиболее значимых респираторных патогенов (S.pneumoniae и H.influenzae) и разработать пути оптимизации антибактериальной фармакотерапии инфекций нижних дыхательных путей.

Цель исследования: оптимизация антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей с учётом фармакоэпидемиологии и региональных особенностей профиля резистентности S.pneumoniae и H.influenzae.

Основные задачи исследования

1) Оценить этиологическую роль S.pneumoniae и H.influenzae при инфекциях нижних дыхательных путей.

2) Провести сравнительный анализ регионального спектра возбудителей внебольничной пневмонии с международными данными.

3) Изучить профиль резистентности выделенных возбудителей (S.pneumoniae и H.influenzae) к антибактериальным препаратам.

4) Провести фармакоэпидемиогическое исследование антибактериальных средств, используемых для лечения инфекций нижних дыхательных путей (внебольничной пневмонии).

5) Оценить прогностическую значимость уровня резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, выделенных от здоровых детей из организованных детских коллективов (детских садов и детских домов/домов ребенка) для оценки уровня резистентности клинических штаммов, выделенных от пациентов с внебольничной пневмонией.

6) Разработать рекомендации по выбору антибактериальных препаратов для эмпирической терапии инфекций нижних дыхательных путей.

Научная новизна

1) Впервые предложено новое понятие «фармакоэпидемиология ан-тибиотикорезистентности» как фактора прогнозирования эффективности/неэффективности антибактериальной терапии.

2) Впервые изучен региональный спектр возбудителей инфекций нижних дыхательных путей (внебольничной пневмонии).

3) Впервые получены региональные фармакоэпидемиологические данные о резистентности S.pneumoniae и H.influenzae.

4) Впервые оценена возможность прогнозирования резистентности S.pneumoniae и H.influenzae при инфекциях нижних дыхательных путей у взрослых на основании уровня резистентности данных патогенов у здоровых детей-носителей.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования

1) Разработаны методические рекомендации по выбору эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии с учетом региональных данных резистентности ведущих бактериальных возбудителей внебольничной пневмонии.

2) Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для слушателей факультета усовершенствования врачей, включены в практические рекомендации и руководства.

Положения, выносимые на защиту

1) Необходим постоянный фармакоэпидемиологический мониторинг резистентности S.pneumoniae и Н. influenzae, получаемых из клинического материала у взрослых и носоглотки здоровых детей из организованных детских коллективов, с целью динамического обновления рекомендаций по эмпирической терапии инфекций дыхательных путей.

2) Данные резистентности S.pneumoniae и Н.influenzae, полученные при назофарингеальном носительстве у детей, нельзя экстраполировать на взрослую популяцию.

Апробация работы

По результатам диссертации опубликовано 12 печатных работ (из них 7 в центральной печати).

Полученные результаты включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей, изданные в 2004 г.

Материалы диссертации представлены и обсуждены на VIII и X Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2003), I Поволжском конгрессе по болезням органов дыхания (2001), XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (С.-Петербург, 2003), V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2003), конференциях молодых ученых Волгоградского Государственного медицинского университета (Волгоград, 2002, 2003), VII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2002).

Объём и структура работы

Материалы диссертации изложены на 120 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 42 отечественных и 162 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 24 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Региональная структура возбудителей внебольничной пневмонии в целом соответствует зарубежным и отечественным данным. Этиологический диагноз пневмонии установлен в 50,5%. В структуре выделенных патогенов лидирующие позиции занимают H.influenzae (40,9%) и S.pneumoniae (31,8%).

2. Выявлен высокий уровень резистентности клинических штаммов S.pneumoniae к ко-тримоксазолу (28,6%) и тетрациклину (22,8%). Отмечается высокая резистентность пневмококков к макролидам (20%), при сохранении достаточной чувствительности к пенициллинам (8,6% резистентных штаммов).

3. Выявлена высокая резистентность клинических штаммов H.influenzae к ко-тримоксазолу (17,7%) и тетрациклину (17,7%). 4,4% клинических H.influenzae вырабатывают бета-лактамазы. BLNAR штаммы H.influenzae отсутствовали.

4. Для лечения ВП в реальной клинической практике основными препаратами являлись бета-лактамные антибиотики (44%) (чаще ампицил-лин/оксациллин) и аминогликозиды (20%).

5. Уровень резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, выделенных от детей при назофарингеальном носительстве был выше, чем у клинических изолятов. К ко-тримоксазолу резистентны в детских садах и детских домах 62% и 82%, соответственно, к тетрациклину - 44% и 62%, соответственно, оксациллину - 17% и 14%, соответственно. 7,3% штаммов H.influenzae вырабатывают бета-лактамазы. BLNAR штаммы H.influenzae отсутствовали.

6. Данные по резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, полученные при назофарингеальном носительстве у детей, нельзя экстраполировать на взрослую популяцию.

7. В качестве средств стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии средней и тяжелой степени тяжести рекомендуется использовать бета-лактамные антибиотики или респираторные фторхи-нолоны. Не рекомендуется использовать для эмпирической терапии внебольничной пневмонии средней и тяжелой степени тяжести макролиды, тетрациклины и ко-тримоксазол.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с высоким уровнем носительства антибиотикорезистентных штаммов S.pneumoniae и H.influenzae среди детей из организованных детских коллективов, целесообразен периодический фармакоэпидемиологи-ческий мониторинг резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, а также специфическая иммунизация детей из детских домов/домов ребенка и детских садов, с целью предупреждения распространения полирезистентных штаммов.

2. Необходим постоянный мониторинг резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, выделенных из клинического материала для предоставления периодически меняющейся региональной картины резистентности данных патогенов, с целью создания обновляемых региональных рекомендаций для эмпирической антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей.

3. В качестве эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии средней и тяжелой степени тяжести рекомендуется использовать бета-лактамные антибиотики (аминопенициллины; цефалоспорины I-III поколений) или респираторные фторхинолоны.

4. Нецелесообразно назначать тетрациклин, ко-тримоксазол в качестве эмпирической терапии инфекций нижних дыхательных путей.

5. Нецелесообразно назначение макролидных антибиотиков в качестве стартовой атибактериальной терапии больным с внебольничной пневмонией средне-тяжелой степенью тяжести в связи с высоким уровнем резистентности к макролидам S.pneumoniae.