Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Фармакоэпидемиологические и фармакогенетические подходы к оптимизации антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий

На правах рукописи

005003385

КОРНЕВА Елена Валерьевна

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОПТИМИЗАЦИИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

14.01.04 - внутренние болезни 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 ДЕК 2011

Смоленск-2011

005003385

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России

Научные руководители:

Доктор медицинских наук профессор Доктор медицинских наук

Милягин Виктор Артемьевич Рачина Светлана Александровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Доктор медицинских наук доцент

Сычев Дмитрий Алексеевич Михалик Дмитрий Степанович

Ведущая организация -

ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России

диссертационного совета Д 208.097.01 при ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии

Защита состоится " / "

ч на заседании

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Л.В.Тихонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Фибрилляция предсердий - наиболее часто встречающееся нарушение ритма сердца, требующее лечения [Go A.S., et al, 2001, Stewart S., et al, 2001]. Фибрилляция предсердий нарушает внутри- и внесердечнуга гемодинамику и создает риск-артериальных тромбоэмболических осложнений, прежде всего, ишемического инсульта [Heppell R.M., et al, 1997, Benjamin E.J., et al, 1998, Prystowsky E.N., 2000].

Регулярное применение антитромботических лекарственных средств достоверно снижает частоту тромбоэмболических осложнений и улучшает прогноз у пациентов с фибрилляцией предсердий [Stewart S., et al, 2002, Hylek E.N., et al, 2003,. Kirchhof P.,et al, 2007]. В связи с этим мониторинг реальной практики использования данной группы препаратов при фибрилляции предсердий, ее соответствия существующим рекомендациям является ключевым компонентом качества оказываемой медицинской помощи.

Профилактика тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий в настоящее время проводится оральными антикоагулянтами или ацетилсалициловой кислотой (аспирином). Из группы оральных антикоагулянтов наиболее изученным и часто назначаемым препаратом является варфарпи [Hart R.G., et al, 1999, Fuster V., et al, 2006, Singer E.J., et al, 2008].

Несмотря на многолетний опыт использования, подбор дозы варфарина до сих пор представляет существенную проблему в связи с такими особенностями препарата, как узкий терапевтический диапазон, вариабельная фармакокинетика н фармакодинамика, многочисленные лекарственные взаимодействия, создающие угрозу развития избыточной гипокоагуляции, а значит и кровотечений [Linkins L.A., et а!, 2003, Wysowski D.K., et al, 2007].

Одной из причин вариабельного уровня гипокоагуляшш при приеме варфарина является индивидуальная чувствительность к препарату, обусловленная присутствием определенных вариантов гена CYP2C9, кодирующего цнтохром P45U CYP2C9, и гена VKORC1, кодирующего витамин К-эпоксид редуктазу [Сычев Д.А., и соавт., 2007, Cooper G.M., et al, 2008, Schwartz U.. et al. 2008, Wadelius M„ et al, 2009]. Наличие хотя бы одной клинически значимой мутации в гене CYP2C9 (CYP2C9*2 или CYP2C9*3) и/или VKORC1 (VKORCl*2) при прочих равных условиях определяет потребность пациента в более низкой дозе варфарина и является фактором риска избыточной гипокоагуляции [Сычев Д.А., и соавт., 2007, Cooper G.M., et al, 2008, SchwartzU.I., et al, 2008, Wadelius M, et al. 2009].

Ряд исследований свидетельствует о том, что использование данных о генетических особенностях пациента при подборе дозы варфарина позволяет снизить риск его передозировки и развития кровотечений [Voora D., et al, 2005, Hillman M.A., et al, 2005, Сычев Д.А., и соавт., 2010]. Однако для оценки перспектив использования фармакогенетического скрининга у пациентов с фибрилляцией предсердий в конкретном регионе необходимо изучение локальной эпидемиологии значимых полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1, исследование клинических л экономических преимуществ определения генетических характеристик, являющихся маркерами гиперчувствительности к варфарину.

Цель исследования

Оптимизировать применение оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий на основании оценки проводимой профилактики тромбоэм-болических осложнений в амбулаторных условиях и клинико-экономической целесообразности фармакогенетического скрининга при назначении варфарина.

Задачи исследования

1. Проанализировать практику применения лекарственных средств для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий в амбу-латорно-поликлинических учреждениях г. Смоленска в сравнении с существующими рекомендациями.

2. Изучить распространенность значимых полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*2. СУР2С9*3) и УКСЖС1 (УКОЯС1*2), определяющих гиперчувствителыюсть к варфарину среди пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области.

3. Определить возможность более быстрого достижения и стабилизации целевого уровня гипокоагуляции и снижения риска геморрагических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий при назначении им варфарина с учетом полиморфизма генов СУР2С9 и УКОЯС1.

4. Оценить возможность сокращения затрат на профилактику тромбоэмболических осложнений варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторных условиях с помощью проведения фармакогенетического исследования (определение полиморфизмов генов СУР2С9 и УКОЯС1) до начала терапии по сравнению с традиционным методом подбора дозы варфарина.

Научная новизна Впервые:

1. Проанализирована практика назначения лекарственных препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий у пациентов г. Смоленска в амбулаторных условиях; установлено, что качество профилактики тромбоэмболических осложнений не соответствует существующим рекомендациям.

2. Получены данные о распространенности полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*1, СУР2С9*2, СУР2С9*3) и УКОЛС1 (УКОЯС1*1, УКШС1*2) среди пациентов Смоленской области с Фибрилляцией предсердий; показано, что мхта-ции в генах СУР2С9 (СУР2С9*2 и/или СУР2С9*3) и/или УК011С1 (УКОКС1*2). определяющие гиперчувствительность к варфарину. широко распространены среди исследованной популяции.

3. Изучена клиническая и экономическая целесообразность рутинного фармакогенетического скрининга (определение полиморфизмов генов СУР2С9 и VK.OR.Cl) у пациентов Смоленской области с фибрилляцией предсердий при назначении вар-.фарина; выявлена тенденция к снижению частоты случаев избыточной гппокоагу-ляции и более стабильному пребыванию уровня гипокоагуляции в целевом диапазоне.

Практическая значимость работы

1. Внедрено исследование полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*1, СУР2С9*2, СУР2С9*3) и УКОЯС1 (УКОЯС1*1, УКОЯС1*2) в образцах цельной крови, позволяющие определить индивидуальную чувствительность пациентов к варфарину.

2. Разработан и внедрен алгоритм выбора стартовой дозы варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий, основанный на учете возраста, анамнеза, генотипа, сопутствующих заболеваний и получаемой фармакотерапии, что индивидуализирует подход к использованию оральных антикоагулянтов (варфарина).

3. Разработаны брошюры для пациентов с рекомендациями по применению оральных антикоагулянтов, которые повышают степень их информированности об особенностях антпкоагулянтной терапии.

4. Открыт прием специалиста по вопросам использования антитромботических препаратов, повышающий уровень доступности и качества оказания медицинской помощи пациентам, нуждающимся в антпкоагулянтной терапии в Смоленской области.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Качество профилактики тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторных условиях г. Смоленска не соответствует существующим рекомендациям.

2. Клинически значимые мутации в генах СУР2С9 и УК(ЖС1, определяющие избыточную чувствительность к варфарину, широко распространены среди пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области.

3. Учет генетических особенностей пациентов с фибрилляцией предсердий не ведет к более быстрому достижению целевого уровня гнпокоагуляшш, но может снизить риск избыточной гипокоагуляции и обеспечить более стабильное пребывание международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне.

4. Определение полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*1, СУР2С9*2, СУР2С9*3) и УКОЯС1 (УКОЯС 1*1, УКОЯС1*2) у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области до начала приема варфарина не приводит к сокращению затрат на профилактику тромбоэмболических осложнений по сравнению с методом традиционного подбора дозы препарата.

Внедрение результатов в практику

Алгоритм подбора дозы варфарина, основанный на учете возраста, анамнеза, генетических особенностей пациентов, сопутствующих заболеваний и получаемой фармакотерапии, информационные брошюры для пациентов используются в работе Смоленской областной клинической больницы и Городского отделения диагностики и лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением сердечного ритма и гемостаза г. Смоленска. В работу лаборатории молекулярной диагностики НИИ антимикробной химпотершш СГМА внедрено исследование генетических нарушений фармакокинетики и фармакодинамики варфарина в образцах цельной крови.

Основные положения работы излагаются при проведении занятий со слушателями, ординаторами, аспирантами кафедры терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и ППС, со студентами, ординаторами, аспирантами кафедры клинической фармакологии СГМА..

Апробация

Основные положения диссертации доложены" и обсуждены на совместном заседании кафедр терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и ППС, клинической фармакологии, пропедевтики внутренних болезней, госпитальной терапии, терапии педиатрического и стоматологического факультетов, сотрудников НИИ АХ СГМА, сотрудников СОКБ (Смоленск, 2011), круглом столе для врачей: «Применение непрямых антикоагулянтов» (Смоленск, 2006 г.), на научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), на 8-й летней школе Европейской ассоциации клинической фармакологии и терапии «Индивидуализированная медицина в постгеномную эру» (Германия, 2010), на 33-ей, 37-ой, 38-ой и 39-ой конференциях молодых ученых (Смоленск 2005, 2009, 2010, 2011), на 10-ом конгрессе Европейской ассоциации клинической фармакологии и терапии (Венгрия, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 статьи ■ в журналах, входящих в перечень, рекомендуемый ВАК. 2 публикации в зарубежных научных изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список'Литературы включает 232 источников, в том числе 31 отечественных и 201 иностранных Работа иллюстрирована 26 таблицами и 12 рисунками.

Диссертация выполнялась по основному плану научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (номер государственной регистрации темы 01200706229).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

1. Общая характеристика исследования

Для решения поставленных задач были запланированы и проведены бедующие исследования:

• фармакоэпидемиологический одномоментный анализ существующей стратегии назначения лекарственных средств (ЛС) у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий (ФП) для профилактики артериальных тромбоэмболпческпх осложнений (ТЭО);

л;т^?ИЗ РаспР°стРаненности значимых полиморфизмов генов СУР2С9 и УКОКС1 в популяции пациентов с ФП в Смоленской области;

• проспективное рандомизированнное исследование клинической и экономической эффективности рутинного определения значимых полиморфизмов генов

CYP2C9 и VK0RC1 у амбулаторных пациентов с ФП, нуждающихся о приеме вар-фарина, в сравнении со стандартной практикой.

Работа выполнялась на протяжении 2005-2010 гг. на базе кафедры терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и ППС СГМА, кафедры клинической фармакологии СГМА, НИИАХ СГМА, СОКБ, Городского отделения диагностики и лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением ритма и гемостаза г. Смоленска, а также МЛПУ «Поликлиника №3», МЛПУ «Поликлиника Л'°6», МЛПУ «Поликлиника №7».

2. Фармакоэпидемиологический анализ качества профилактики тромбоэмбо-лических осложнений у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердпй

Исследование являлось одномоментным и проводилось в 2005 г. Источником информации о назначенных препаратах являлись амбулаторные карты пациентов из трех поликлиник, случайным образом отобранных из всех амбулаторно-поликлинических учреждений города. Анализировались карты пациентов, обращавшихся за медицинской помощью во втором полугодии 2004 г. Анализируемый период составил 6 месяцев.

Критериями включения в исследование являлись:

• возраст > 18 лет,

• постоянная форма ФП,

• протезированные клапаны сердца при наличии постоянной формы ФП,

• отсутствие других заболеваний, требующих назначения оральных антн-коагулянтов (OAK).

Для оценки адекватности проводимой профилактики ТЭО использовались рекомендации Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов, 2001 г.

3. Анализ распространенности значимых мутаций генов CYP2C9 и VKORC1 у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий

В исследование отбирались взрослые пациенты европеоидной расы с ФП с 01 марта 2009 по 01 июня 2010 гг. У каждого пациента проводилось определение вариантов генотипа CYP2C9 и VKORC1. Определялось присутствие немутантпого аллеля CYP2C9*1 и мутантных аллелей CYP2C9*2, CYP2C9*3, также определялось наличие немутантного аллеля VKORCl*l и мутантного VKORCl*2.

В качестве биологического материала использовалась цельная кровь из ку-битальной вены. Для детекции перечисленных полиморфизмов был использован метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с эффектом гашения флуоресценции зонда праймером. Мультиплексная ПЦР в режиме реального времени и анализ кривых плавления зондов выполнялась с помощью системы Rotor Gene 2000 (Corbett Research, Австралия) в лаборатории молекулярной диагностики НИИАХ СГМА.

4. Клинико-экономический анализ целесообразности подбора дозы варфарн-на на основании определения значимых мутаций генов CYP2C9 и VKORC1 у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий

Данная часть работы представляла собой проспективное сравнительное рандомизированное исследование. Критериями включения в клинико-экономическпй анализ были наличие ФП и одного или более факторов риска ТЭО (предшествующий ишемический инсульт и/или другие артериальные тромбоэмболии в анамнезе, возраст более 75 лет, артериальная гипертензия, требующая медикаментозной терапии, хроническая сердечная недостаточность и/или фракция выброса левого желудочка менее 35%, сахарный диабет).

В исследование не включались пациенты, принимавшие ранее OAK, имевшие другие состояния/заболевания, требующие назначения OAK, заболевания, требующие хирургической коррекции в ближайшие 3 мес. с момента включения в исследование, злокачественные новообразования, противопоказания к приему OAK.

Пациенты случайным образом распределялись в две группы в соотношении 1:1 с помощью рандомизационной таблицы. Выбор стартовой дозы варфарина в исследуемой группе (1 группа) осуществлялся с учетом клинических характеристик, анамнестических данных и результатов исследования полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1. В контрольной группе (2 группа) стартовая доза варфарина определялась на основании общепринятых критериев без учета информации о генотипе пациентов. Алгоритмы выбора стартовой дозы варфарина в 1 я 2 группах представлены в таблицах 1 и 2. Изменение дозы варфарина в процессе наблюдения за пациентом осуществлялось согласно стандартной практике. После стабилизации терапевтического уровня международного нормализованного отношения (MHO) в диапазоне от 2 до 3, контроль MHO осуществлялся 1 раз в 28 дней. MHO определяли с помощью тромбопластина НПО «Ренам» (Россия) на коагулометре Coagulation Analizer TS 4000 (США) в биохимической лаборатории ОГУЗ СОКБ. Общая продолжительность наблюдения составила 3 месяца с одной промежуточной точкой для анализа - периодом достижения стабильного терапевтического уровня гипокоа-гуляции.

Таблица 1

Стартовая суточная доза варфарина при известном генотипе пациента с учетом полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1

Генотип VKORCl*l/*l VKORCl*l/*2 VKORCl*2/*2

Факторы риска кровотечений Есть Нет Есть Нет Есть Нет ,

CYP2C9* I 5 мг 2,5 мг 3,75 мг 1,25 мг 3,125 мг 0,625 мг :

CYP2C9*l*/2 4,375 мг 1,875 мг 3,125 мг 0,625 мг 2,5 мг 0,625 мг

CYP2C9* 1 */3 3,75 мг 1,25 мг 2.5 мг 0,625 мг 1,875 мг 0,625 мг в 2 сут.!

CYP2C9*2*/2 3,75 мг 1,25 мг 2,5 мг 0,625 мг 1,875 мг 0,625 мг в 2 сут. !

CYP2C9*3*/3 2,5 мг 0,625 мг 1,875 мг 0,625 мг в 2 сут. 1,25 мг 0,625 мг в 3 сут. 1

CYP2C9*2*/3 3,125 мг 0,625 мг 2,5 мг 0,625 мг 1,25 мг 0,625 мг в 3 сут. i

Таблица 2

Алгоритм выбора стартовой дозы варфарина без определения полиморфизма генов СУР2С9иУК(ЖС1*

Факторы риска кровотечения/избыточной гипокоагуляции Балл ! 1

Возраст более 75 лет 2 1

Анемия (гемоглобин менее 100 г/л) 1 i 1

Увеличение АЛТ/АСТ >2 верхних границ нормы 1 ! 1

Кровотечения, потребовавшие госпитализаций, переливания кро-ви/кровезамещающих растворов, оперативных вмешательств 2 ■ !

Сопутствующая терапия статинами/амиодароном 1. i

Инсульт в анамнезе 1 1

* При сумме баллов 2 и более стартовая доза варфарина составляет 2,5 мг в сутки в остальных случаях - 5 мг в сутки.

Группы сравнивались по следующим параметрам: сроки достижения стабильного целевого уровня гипокоагуляции, доля пациентов с избыточной гппокоа-гуляцней, частота геморрагических осложнений и ТЭО, процент пребывания MHO в'терапевтическом диапазоне, прямые, непрямые и общие затраты. Дозу варфарина расценивали как подобранную, если она обеспечивала стабильный терапевтический уровень гипокоагуляции (MHO в диапазоне 2-3) при двух последовательных определениях, промежуток между которыми составлял не менее 24 ч. К избыточной гипокоагуляции относили все эпизоды, при которых MHO превышало терапевтический диапазон (MHO более 3). Процент пребывания MHO в терапевтическом диапазоне рассчитывался как отношение результатов теста, находящихся в терапевтическом диапазоне, к общему числу выполненных тестов за исследуемый период, выраженное в процентах.

Потребляемые ресурсы, использовавшиеся в настоящем исследовании для расчета затрат, и их стоимость представлены в таблице 3.

Таблица 3

Структура потребляемых ресурсов, использовавшихся при расчете затрат у амбулаторных пациентов с ФП, и их стоимость

№ Наименование СТОИМОСТЬ, руб. ;

1 Определение фармакогенетических характеристик пациента 500,0 ;

1 Визит к врачу в поликлинику 130.0

2 Определение МНО 158,12

3 Поездка па визит натакси/личной машине 100,0

4 Поездка на маршрутном такси/общественном транспорте . 10.0

5 Недополученный доход при пропуске 1 рабочего дня 697,65

5. Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных выполнялась в системе SAS (программный пакет SAS института, США, версия 8.2). Описательная статистика была проведена для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной (качественный, количественный). Проверка количественных признаков на нормальность распределения осуществлялась с использованием критерия Шапиро-Уилка, проверка гипотезы о равенстве дисперсий - с помощью критерия Левена.

Количественные признаки, соответствующие нормальному распределению, описывались в виде минимального, максимального, среднего значения, стандартного отклонения (СО); признаки, отличающиеся от нормального распределения - в виде медианы, 25%-ного и 75%-ного перцентилей. Качественные признаки представлялись в виде долей (%) и абсолютных чисел.

Сравнение количественных признаков, удовлетворяющих условиям нормального распределения и равенству дисперсий, проводилась с помощью t-критерия Стыодента, не удовлетворяющих условиям нормального распределения или равенству дисперсий - с помощью критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью критерия Хи-квадрат с поправкой Йетса и точного двустороннего критерия Фишера. Различия в показателях считались достоверными при значении р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Фармакоэпидемиологический анализ качества профилактики тромбоэмбо-лических осложнений у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий

Проведен фармакоэпидемиологический анализ 100 амбулаторных карт взрослых пациентов с ФП. В исследованной популяции преобладали женщины, их число составило 59/100 пациентов (59%). Средний возраст пациентов составлял 73,3±11,3 лет и варьировал от 44 до 99 лет. Структура назначаемых ЛС для профилактики ТЭО в исследуемой популяции представлена на рисунке 1.

Аспирин 325 мг/сут 2%

Барфарин

1%

\

Нет терапии

Аспирин 50-160 мг/сут

67%

Рис. 1. Структура назначаемой антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий в г. Смоленске (п=100)

Следует отметить, что все 100 пациентов, включенных в исследование имели факторы высокого риска ТЭО и нуждались в назначении адекватной профилактической терапии. Противопоказания к назначению OAK имели 43/100 (43%) больных. Следует обратить внимание, что у 67/100 (67%) пациентов аспирин назначался в дозе более низкой, чем рекомендовалось на момент проведения исследования (50-160 мг в сутки). Адекватную дозу аспирина, равную 325 мг в сутки, получали 2/100 (2%) пациента, они же имели и противопоказания к терапии OAK. OAK (вар-фарнн) получал 1 больной, имеющий ФП и протезированный механическим протезом клапан сердца, но подобранная доза не позволяла достичь адекватного уровня гипокоагуляции. Среди исследуемой популяции частота встречаемости ТЭО (ИИ) за анализируемый период составила 5/100 (5%).

Таким образом, несмотря на существующие рекомендации, регламентирующие проведение профилактики ТЭО у разных групп пациентов с ФП, приверженность им остается низкой, что отражается на исходах заболевания.

2. Анализ распространенности значимых мутаций генов С YP2C9 и VKORC1 у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий

В исследование было включено 66 пациентов в возрасте от 39. до 79 (60,4+8,3) лет. Основные характеристики пациентов представлены в таблице 4.

Таблица 4

Основные характеристики пациентов с фибрилляцией предсердий, включенных в фармакогенетическое исследование (п=66)

Характеристика Значение

Возраст, среднее + СО, лет 60,4+S,3

Пол: доля мужчин, п/% 36/54

Формы ФП

- постоянная, п/% 41/62

- пароксизмальная. п/% 24/36,5

- перснстирующая, п/% 1/1,5

Доля пациентов с мутантными аллелями, п/% 36/54

При анализе генотипов выявлено, что больше половины пациентов несли мутантные аллели в генах СУР2С9 (СУР2С9*2 и/или СУР2С9*3) и/или УК011С1 (УК011С1*1). Наиболее распространенным генотипом при исследовании полиморфизмов гена СУР2С9 являлся СУР2С9*1/1, доля пациентов с генотипами СУР2С9*1/2 и СУР2С9*1/3 и СУР2С9*2/3, наличие которых может привести к избыточной гипокоагуляции представлены на рисунке 2.

СУР2С9М/3 10,5%

СУР2С9*2/3 г 2%

СУР2С9"1/2 10,5% 7

СУР2С9-1/1 77%

Рис. 2. Структура генотипов СУР2С9 у пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области (п=66)

При исследовании полиморфизмов гена УКСЖС1 у 51% пациентов выявлен генотип УК(ЖС1*1/1. У остальных пациентов обнаруживались генотипы УКСЖС 1*1/2 или УКОЛС 1*2/2, ассоциированные с гиперчувствительностью к варфарину (рис. 3).

Рис. 3. Структура генотипов УКСЖС1 у пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области (п=6б)

При анализе комбинаций генов СУР2С9 и УКСЖС! было выявлено, что у 13/66 (19,5%) пациентов имелись генотипы, которые можно отнести к опасным, так-как они будут требовать значительного снижения дозы варфарина (табл. 5). К ним относятся следующие комбинации: СУР2С9*1/1 и УКСЖС 1*2/2, СУР2С9*1/3 и УКСЖС 1*2/2, СУР2С9*1/2 и УКСЖС 1*2/2, СУР2С9*1/3 и УКСЖС 1*1/2, СУР2С9*2/3 и УКСЖС 1*1/2.

УКОЯС1*2/2

14% \

\ZKORC 1*1/2 35%

Таблииа 5

Комбинации полиморфизмов генов СУР2С9 и УК011С1 у пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области (п=6б)

Генетические варианты УК(ЖС1 *1/*1 УК(ЖС1 *1/*2 УКОЯС! *2/*2

СУР2С9 *1/*1 30/66 (46%) 18/66 (27%) 3/66 (4,5%)

СУР2С9 *1/*2 4/66 (6%) 1/66(1,5%) 2/66 (3%)

СУР2С9 *1/*3 - 3/66 (4,5%) 4/66 (6%)

СУР2С9 *2/*3 - 1/66(1,5%) -

Анализируя полученные нами данные, можно заключить, что клинически значимые мутации в генах СУР2С9 и УК(ЖС1, определяющие повышенную чувствительность к варфарину, его более вероятную передозировку и риск кровотечений, широко распространены среди пациентов с ФП в Смоленской области.

3. Клинико-экономическнй анализ целесообразности подбора дозы варфарн-на на основании определения значимых мутаций генов СУР2С9 и УК(ЖС1 у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий

В первую (исследуемую) группу и во вторую (контрольную) было рандоми-знровано по 33 пациента, 3 пациента в первой и 2 во второй группе выбыли из исследования до назначения варфарина и не вошли в группу оценки эффективности и расчета затрат. Таким образом, в первую группу было включено 30 пациентов, во вторую группу - 31 пациент, основные характеристики которых представлены в таблице 6.

Таблица б

Основные характеристики пациентов с фибрилляцией предсердий, включенных в исследование

Характеристика 1 группа (п=30) 2 ^ппа (п=3 П

Возраст, среднее + СО, лет 61,0+7,1 59.0+8.8

Доля мужчин, п/% 22/73 12/39

Социальный статус: - работающие пациенты, п/% - пенсионеры, п/% - инвалиды, а/% 10/33 13/44 7/23 11/36 15/48 5/16

Формы ФП: - постоянная, п/% - пароксизмальная, п/% - персистирующая, п/% 18/60 12/40 20/65 10/32 1/3

Доля пациентов с сопутствующими болезнями, п/% 30/100 31/100

Доля пациентов с сопутствующей терапией, п/% 24/80 26/84

Доля пациентов с мутациями в генах СУР2С9 и УКОЯС!. п/% 16/53 15/48

Еще 3 пациента в первой группе выбыли из исследования после достижения терапевтического уровня гипокоагуляции.

Статистически значимых различий между группами по исходным характеристикам, за исключением пола, выявлено не было. На протяжении всего исследования факторы, которые могли повлиять на действие варфарина, встречались с одинаковой частотой в обеих группах.

Медиана сроков достижения терапевтической гипокоагуляции составила 24 и 18 дней в первой и второй группе соответственно (р=0,3). Частота избыточной гипокоагуляции на этапе подбора дозы варфарина была выше во второй группе (р=0,6), в последующий период 3-х месячного наблюдения тенденция осталась прежней (р=0,4).

Медиана процента пребывания МНО в терапевтическом диапазоне в первой и второй группах составила 100 и 86% соответственно (р=1,4). Развития геморрагических или тромбоэмболических осложнений в ходе исследования выявлено не было.

Результаты наблюдений представлены в таблице 7.

Таблица 7

Клинические исходы при разных режимах подбора дозы варфарина

Показатель Период 1 * Период 2**

1 группа (п=30) 2 группа (п=31) 1 группа (п=27) 2 группа (п-31)

Сроки достижения терапевтической гипокоагуляции, медиана/25% / 75% перценти-ли, дни 24/12/35 18/11/35 - -

Доля пациентов с эпизодами избыточной гипокоагуляции, п/% 11/37 14/45 13/48 19/61

Прэцент пребывания МНО в терапевтическом диапазоне, медиана/25%/75% пер-центили - - 100/78/100 86/71/100

* До достижения терапевтической гипокоагуляции, ** в течение 3-х месяцев с момента включения в исследование.

Результаты экономического анализа представлены в таблице 8. Добирались до клиники пациенты в большинстве случаев на личном или общественном транспорте, реже пешком. Количество визитов в клинику на этапе подбора дозы варфарина в группах существенно не различалось, при дальнейшем наблюдении было выявлено достоверное уменьшение частоты визитов в группе, где фар.макогенети-ческое исследование проводилось до начала терапии (табл. 8). Все визиты к врачу сопровождались определением МНО.

Таблнца 8

Потребляемые ресурсы и затраты при разных режимах подбора дозы варфарина

Показатель Период 1* Период 2**

1 группа (п=30) 2 группа (п=31) 1 группа (п=27) 2 группа (п=31).

Визиты к врачу, медиана/ 25%/75% перцентили 6/4/8 5/4/7 9/8/10 10/9/11

Структура визитов: - на машине/такси, п/% - на общественном транспорте, п/% - пешком, п/% 46/32 74/52 22/16 61/41 79/53 10/7 72/35 111/54 22/11 ' 77/28 175/65 18/7

Определение МНО, медиана/ 25% /75% перцептили 6/4/8 5/4/7 9/8/10 1 10/9/11

Прямые медицинские затраты, медиана/25% /75% перцентили, руб. 1364/1076/2229 864/576/1729 3957/3381/4534 4034/3457/4322

Немедишшские затраты, медиана/ 25%/75% перцентили, руб. 120/40/240 80/40/600 300/160/2200 280/240/2000

Общие прямые затраты, медиана/ 25% /75% перцентили, руб. 1848/1116/2349 1233/616/1953 4814/3957/5869 4314/3697/5857

Непрямые затраты, медиана/ 25% /75% перцентили, руб. 0/0/0 0/0/0 0/0/698 0/0.0

Общие затраты, медиана/ 25% /75% перцентили, руб. 2041/1116/2657 1233/616/3817 4814/3957/6383 4622/3697/7023

* До достижения терапевтической гипокоагуляции, ** в течение 3-х месяцев с момента включения в исследование

Медиаиа прямых медицинских затрат, рассчитанных в период лечения до достижения стабильной гипокоагуляции составила в первой группе 1364 руб., во второй - 864 pv6. (р=0,014). Медиана общих прямых затрат составила 1848 руб. в первой группе и 1233 руб. во второй группе (р=0,026). По непрямым и общим затратам группы достоверно не различались (табл. 8).

Медиана общих затрат, рассчитанных в период последующего наблюдения, составила в первой группе 4814 руб., во второй - 4622 руб. (р=0;96). По прямым и непрямым затратам группы также достоверно не различались (табл. 8).

Таким образом, в результате проведенного клинико-экономического анализа в исследуемой группе была получена тенденция к снижению частоты случаев избыточной гипокоагуляции и более стабильному пребыванию международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне. Экономических преимуществ при использовании фармакогенетического скрининга перед назначением варфарина у амбулаторных пациентов с ФП, нуждающихся в приме ОАК, выявлено не было.

выводы

1. Качество профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий в амбулаторно-поликлинических учреждениях г. Смоленска не соответствует существующим рекомендациям, лекарственные средства для профилактики не получают 30% пациентов; адекватная профилактика тромбоэмболических осложнений проводится только 2% больных.

2. Мутации в генах СУР2С9 и/или УКОЯС1, определяющие гиперчувст-вптельность к варфарину, широко распространены среди пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области (выявлены у 54% обследованных).

3 У 19 5% лиц с фибрилляцией предсердий обнаружены комбинации мутантных аллелей в генах СУР2С9 и/или УКСЖС1: СУР2С9Ч/1 + УКОЯС 1*2/2. СУР2С9*1/3 + УКОЯС 1*2/2, СУР2С9*1/2 + УКСЖС1*2/2, СУР2С9Ч/3 -УКОЯС 1*1/2 СУР2С9*2/3 + УКСЖС 1*1/2, требующие существенного снижения дозы варфарина.

4. У пациентов с фибрилляцией предсердий при выборе стартовой дозы варфарина с учетом генотипа наблюдалась тенденция к снижению частоты случаев избыточной гипокоагуляции (48 уб 61% в группе традиционного подбора дозы варфарина) и более стабильному пребыванию международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне (100 уб 86% в группе традиционного подбора дозы варфарина).

5. При выполнении фармакогенетического тестирования у лиц с фибрилляцией предсердий выявлено достоверное увеличение прямых затрат на профилактику тромбоэмболических осложнений в период лечения до достижения стабильного уровня гипокоагуляции (1848 уэ 1233 руб. в группе традиционного подбора дозы варфарина).

6. Общие затраты на профилактику тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий в группе фармакогенетического тестирования в период лечения до достижения стабильного уровня гипокоагуляции и последующего наблюдения составили 2041 и 4814 руб. и были сопоставимы с группой традиционного подбора дозы варфарина (1233 и 4622 руб.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения качества профилактики тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторной практике г. Смоленска необходима разработка и внедрение комплекса мер образовательного и административного характера, направленного на повышение приверженности врачей современным рекомендациям.

2. При назначении варфарина амбулаторным пациентам с фибрилляцией предсердий в Смоленской области в настоящее время предпочтительно использовать традиционный метод подбора дозы варфарина, основанный на учете возраста, анамнеза, сопутствующих заболеваний и фармакотерапии.

3. Выявление клинически значимых полиморфизмов генов СУР2С9 и УКОЯС! до начала терапии варфарином при фибрилляции предсердий следует проводить пациентам с высоким риском кровотечений и/пли нестабильной гнпо-коагуляцией при предшествующем приеме оральных антикоагулянтов.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1) Корнева Е.В., Рачина С.А., Милягин В.А. Профилактика тромбоэмбо-лнческих осложнений у пациентов с мерцательной аритмией в амбулаторной практике г. Смоленска // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - № 4.. -С. 121-122.

2) Корнева Е.В., Рачина С.А., Милягин В.А., Эйдельштейн М.В., Романов

A.В. Пути оптимизации антитромботаческой терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий // Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - № 20 ( 1 ). - С. 47-51.

3) Корнева Е.В., Романов А.В., Милягин В.А., Рачина С.А., Эйдельштейн М.В., Алексеев Я.И. Анализ генетических маркеров гиперчувствптельностн к непрямым антикоагулянтам и подбор режима их дозирования в амбулаторной практике г. Смоленска у пациентов с мерцательной аритмией // Актуальные проблемы клинической медицины: Матер, научн. конф. - Смоленск, 2009. - С. 146-151.

4) Корнева Е.В., Рачина С.А., Милягин В.А., Романов А.В., Эйдельштейн М.В. Распространенность генов CYP2C9 и VKORC1 у пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области // Вестник Смоленской медицинской академии. -2011.-№ 1.-С. 87-88.

5) Рачина С., Корнева Е., Миляпш В., Кожухова Л., Романов А., Козлов Р.. Эйдельштейн М. Целесообразность фармакогенегического скрининга при фибрилляции предсердий // Врач. -2011. -№ 6. - С. 51-54.

6) Корнева Е.В., Рачина С.А., Романов А.В., Эйдельштейн М.В.. Милягин

B.А., Кожухова Л.Л. Исследование фармакогенетических особенностей пациентов с фибрилляцией предсердий, нуждающихся в приеме оральных антпкоагулянтов // Уральский медицинский журнал. - 2011. -№ 10 (88). - С. 53-57.

7) Е. Korneva, S. Ratchina, A. Romanov, M. Edelshtein. Prevalence of CYP2C9 and VICORC1 genotypes in patients with atrial fibrillation in Smolensk region // 8"1 European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics Summer School. Programme and Abstracts. - Dresden. Germany, 2010. - P. 37.

8) Korneva E., Ratchina S., Milijagin V., Kozhuhova L., Romanov A., Eideish-tein M Evaluation of pharmacogenetic-based warfarin therapy in patients with atria! fibrillation in Smolensk region of Russia: results // Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. Abstracts of the 10'h Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2011. - Vol. 9 (Suppl.l). - P. 27-28.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИИ - ишемический инсульт ЛС - Лекарственные средства

МНО - Международное нормализованное отношение

OAK - Оральные антикоагулянты

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СО - Стандартное отклонение

ТЭО - Тромбоэмболические осложнения

ТЭЛА - Тромбоэмболия легочной артерии

ФП - Фибрилляция предсердий

Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Печ. листов 1,0. Дата сдачи в печать 17.11.2011 г. Заказ № 7877/1.

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», Смоленск, пр-т Гагарина, 21. Тел.: (4812) 32-80-70

Актуальность проблемы

Патология сердечно-сосудистой системы - серьезная проблема для современного общества, так как она является основной причиной заболеваемости и смертности населения [9,31]- Немаловажную роль среди заболеваний сердечно-сосудистой системы играют аритмии, в том числе фибрилляция предсердий (ФП), наиболее часто встречающееся нарушение ритма сердца, требующее лечения [91,193]. Распространенность ее в популяции составляет 1-2% [91,193]. Число пациентов с ФП в ближайшие годы будет неуклонно расти, что иллюстрируют расчеты американских ученых, ожидающих увеличения количества таких больных в США к 2050 г. до 5,6-12,1 млн. человек [91,156]. Эта тенденция, вероятно, будет наблюдаться во всех странах со стареющим населением.

ФП нарушает внутри- и внесердечную гемодинамику и создает риск артериальных тромбоэмболических осложнений (ТЭО), прежде всего, ишемиче-ского инсульта (ИИ). Кроме того, на фоне ФП возможно развитие тромбоэмболии почечных, мезентерильных артерий, артерий верхних и нижних конечностей [44,107,172,224].

Профилактика ТЭО при ФП в настоящее время чаще всего проводится оральными антикоагулянтами (OAK) или аспирином. Выбор режима профилактики зависит от наличия у пациента ряда состояний и заболеваний (факторов риска), увеличивающих вероятность развития артериальных тромбоэмбо-лий при ФП [82,98,164]. Во многих странах мира, в том числе и в России, разработаны рекомендации, основанные на доказательной базе, дающие практикующему врачу ясное представление о том, какой препарат следует выбирать для конкретного пациента с ФП [18,82,83,94,188]. Из рекомендаций следует, что в настоящее время наиболее эффективной профилактикой ТЭО при ФП у пациентов с факторами риска остается назначение OAK [82,185,188,196,207].

Из группы OAK наиболее изученным и часто назначаемым препаратом является варфарин [170].

Однако, несмотря на многолетний опыт использования варфарина, подбор его дозы до сих пор представляет существенную проблему в связи с такими особенностями OAK, как узкий терапевтический диапазон, вариабельная фармакокинетика и фармакодинамика, многочисленные лекарственные взаимодействия, создающие угрозу развития избыточной гипокоагуляции и серьезных кровотечений [139]. Именно этот факт вероятнее всего объясняет существующую во многих странах мира ситуацию необоснованного отказа от назначения OAK, приводящую к тому, что часть пациентов получает менее эффективную профилактическую терапию, чем могла бы [10, 58,72,75,90,138,145,146].

Одной из причин вариабельного уровня гипокоагуляции при приеме варфарина является индивидуальная чувствительность к препарату, которая обусловлена в том числе и наличием у пациента того или иного полиморфизма гена CYP2C9, кодирующего цитохром Р450 CYP2C9, и полиморфизма гена VKORC1, кодирующего витамин К-эпоксид редуктазу [62,27,182,215]. Как показывают исследования, присутствие одной и более клинически значимой мутации в генах CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3) и VKORC1 (VKORCl*2) при прочих равных условиях (характер питания, сопутствующие заболевания, проводимая фармакотерапия и др.) определяет потребность пациента в более низкой дозе варфарина и является фактором риска избыточной гипокоагуляции [62,27,215,182]. Некоторые исследователи полагают, что использование данных о генетических особенностях пациента при подборе дозы варфарина позволит минимизировать риск его передозировки и развития кровотечений, а также сократить расходы на визиты к врачу и лабораторный контроль состояния гемостаза [21,63,77,136,159,42,230]. Однако в связи с отсутствием однозначных результатов проспективных рандомизированных исследований клинической и экономической эффективности фармакогенетического тестирования, целесообразность его рутинного использования при назначении варфари-на пациентам с ФП остается не доказанной.

Таким образом, учитывая доказанную высокую эффективность варфа-рина, необходимость тщательного контроля при его назначении, отсутствие локальных данных о том, каким образом проводится профилактика ТЭО у пациентов с ФП в амбулаторных условиях, представляется целесообразным изучить реальную практику назначения антитромботических лекарственных средств (JIC) данной группе пациентов.

Для оценки клинических и экономических перспектив использования фармакогенетического скрининга перед назначением пациентам с ФП варфа-рина в амбулаторных условиях в Смоленской области необходимо изучить локальную эпидемиологию значимых полиморфизмов гена CYP2C9 и полиморфизмов гена VKORC1, а затем сравнить фармакогенетический подход с общепринятой тактикой ведения пациентов с ФП, нуждающихся в приеме OAK.

Цель исследования

Оптимизировать применение оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий на основании оценки проводимой профилактики тромбоэмболических осложнений в амбулаторных условиях и клинико-экономической целесообразности фармакогенетического скрининга при назначении варфарина.

Задачи исследования 1. Проанализировать практику применения лекарственных средств для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторно-поликлинических учреждениях г. Смоленска в сравнении с существующими рекомендациями.

2. Изучить распространенность значимых полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*2, СУР2С9*3) и УК(ЖС1 (УК(ЖС1*2), определяющих гиперчувствительность к варфарину среди пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области.

3. Определить возможность более быстрого достижения и стабилизации целевого уровня гипокоагуляции и снижения риска геморрагических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий при назначении им варфарина с учетом полиморфизма генов СУР2С9 и УКОЯС1.

4. Оценить возможность сокращения затрат на профилактику тромбоэмболиче-ских осложнений варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторных условиях с помощью проведения фармакогенетического исследования (определение полиморфизмов генов СУР2С9 и УКОЫС1) до начала терапии по сравнению с традиционным методом подбора дозы варфарина.

Научная новизна Впервые:

1. Проанализирована практика назначения лекарственных препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий у пациентов г. Смоленска в амбулаторных условиях; установлено, что качество профилактики тромбоэмболических осложнений не соответствует существующим рекомендациям.

2. Получены данные о распространенности полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*1, СУР2С9*2, СУР2С9*3) и УКОЯС1 (УКОЯС1*1, УКОЯС1*2) среди пациентов Смоленской области с фибрилляцией предсердий; показано, что мутации в генах СУР2С9 (СУР2С9*2 и/или СУР2С9*3) и/или УКОЯС1 (УКОЛС 1*2), определяющие гиперчувствительность к варфарину, широко распространены среди исследованной популяции.

3. Изучена клиническая и экономическая целесообразность рутинного фармакогенетического скрининга (определение полиморфизмов генов СУР2С9 и

УК(ЖС1) у пациентов Смоленской области с фибрилляцией предсердий при назначении варфарина; выявлена тенденция к снижению частоты случаев избыточной гипокоагуляции и более стабильному пребыванию уровня гипокоа-гуляции в целевом диапазоне.

Практическая значимость работы

1. Внедрено исследование полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*1, СУР2С9*2, СУР2С9*3) и УК(ЖС1 (УК(ЖС1*1, УК(ЖС1*2) в образцах цельной крови, позволяющие определить индивидуальную чувствительность пациентов к варфарину.

2. Разработан и внедрен алгоритм выбора стартовой дозы варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий, основанный на учете возраста, анамнеза, генотипа, сопутствующих заболеваний и получаемой фармакотерапии, что индивидуализирует подход к использованию оральных антикоагулянтов (варфарина).

3. Разработаны брошюры для пациентов с рекомендациями по применению оральных антикоагулянтов, которые повышают степень их информированности об особенностях антикоагулянтной терапии.

4. Открыт прием специалиста по вопросам использования антитромботиче-ских препаратов, повышающий уровень доступности и качества оказания медицинской помощи пациентам, нуждающимся в антикоагулянтной терапии в Смоленской области.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Качество профилактики тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторных условиях г. Смоленска не соответствует существующим рекомендациям.

2. Клинически значимые мутации в генах СУР2С9 и УКСЖС1, определяющие избыточную чувствительность к варфарину, широко распространены среди пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области.

3. Учет генетических особенностей пациентов с фибрилляцией предсердий не ведет к более быстрому достижению целевого уровня гипокоагуляции, но может снизить риск избыточной гипокоагуляции и обеспечить более стабильное пребывание международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне.

4. Определение полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*1, СУР2С9*2, СУР2С9*3) и УКОЯС1 (УКОЯС1*1, УКОЯС1*2) у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области до начала приема варфарина не приводит к сокращению затрат на профилактику тромбоэм-болических осложнений по сравнению с методом традиционного подбора дозы препарата.

ВЫВОДЫ

1. Качество профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий в амбулаторно-поликлинических учреждениях г. Смоленска не соответствует существующим рекомендациям, лекарственные средства для профилактики не получают 30% пациентов; адекватная профилактика тромбоэмболических осложнений проводится только 2% больных.

2. Мутации в генах СУР2С9 и/или УКОЯС1, определяющие гиперчувствительность к варфарину, широко распространены среди пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области (выявлены у 54% обследованных).

3. У 19,5%) лиц с фибрилляцией предсердий обнаружены комбинации мутантных аллелей в генах СУР2С9 и/или УКОЯС1: СУР2С9*1/1 + УКОЯС 1*2/2, СУР2С9*1/3 + УКОЯС1*2/2, СУР2С9*1/2 + УКОЯС1*2/2, СУР2С9*1/3 + УКОЯС 1*1/2 СУР2С9*2/3 + УКОЯС1*1/2, требующие существенного снижения дозы варфарина.

4. У пациентов с фибрилляцией предсердий при выборе стартовой дозы варфарина с учетом генотипа наблюдалась тенденция к снижению частоты случаев избыточной гипокоагуляции (48 уб 61% в группе традиционного подбора дозы варфарина) и более стабильному пребыванию международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне (100 уб 86% в группе традиционного подбора дозы варфарина).

5. При выполнении фармакогенетического тестирования у лиц с фибрилляцией предсердий выявлено достоверное увеличение прямых затрат на профилактику тромбоэмболических осложнений в период лечения до достижения стабильного уровня гипокоагуляции (1848 уб 1233 руб. в группе традиционного подбора дозы варфарина).

6. Общие затраты на профилактику тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий в группе фармакогенетического тестирования в период лечения до достижения стабильного уровня гипокоагуляции и последующего наблюдения составили 2041 и 4814 руб. и достоверно не отличались от затрат в группе традиционного подбора дозы варфарина (1233 и 4622 руб.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения качества профилактики тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторной практике г. Смоленска необходима разработка и внедрение комплекса мер образовательного и административного характера, направленного на повышение приверженности врачей современным рекомендациям.

2. При назначении варфарина амбулаторным пациентам с фибрилляцией предсердий в Смоленской области в настоящее время предпочтительно использовать традиционный метод подбора дозы варфарина, основанный на учете возраста, анамнеза, сопутствующих заболеваний и фармакотерапии.

3. Выявление клинически значимых полиморфизмов генов СУР2С9 и УКОЯС1 до начала терапии варфарином при фибрилляции предсердий следует проводить пациентам с высоким риском кровотечений и/или нестабильной гипокоагуляцией при предшествующем приеме оральных антикоагулянтов.