Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Фармакодинамика и клиническая эффективность альфакальцидола в сопоставлении с его концентрацией в крови у женщин с остеопорозом и остеопенией в постменопаузальном периоде

V V "

О* ¿Л ^

На правил рукописи

СИНЕГУБ ИРИНА ЕВГЕНЬЕВНА

ФАРМАКОДИНАМККА И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АЛЬФЛКАЛЬЦИДОЛА В СОПОСТАВЛЕНИЙ С ЕГО КОНЦЕНТРАЦИЕЙ В КРОВИ У ЖЕНЩП» С ОСТЕОПОРОЗОМ и остеоиепикй в ПОСТгТЕНОПЛУЗ АЛЬБОМ ПЕРИОДЕ

Клиническая фармакология 14",СЮ;42 Акушерства я гинекалпггог 14.CQ.01

Автореферат диссертации на соискатше ученей- етенен» кандидата-мвдещжйких наук.

Москва 1099

Работа выполнена в Московской медицинской академии им И.М. Сеченова.

Научные руководители:

Академии"РАМН, профессор В.Г. Кукес

Член-корр. РАМН, профессор Н.С. Сидорова

Официальные оппонептыг д;.тг.к., профессор Белоусов К). Б.

член.корр. РАМН, профессор Мануйлова И. А.

Ведуща» органшацияг Московский Медащяискшг Стоиатологическитг Инспиуг та. Н.А. Семашко.

Защита диссертации" состоится_¡599 г. в_часов

па заседании диссертациопнота совета Д 074.65.11 Московской Медицинской Академии ям. НЛ1. Сеченова.

С диссертацией иоясвог ознакотигьсяг в библиотеке ММ Л (Москва, Зубовская- площадь, д.г) Автореферат разослана »_1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 0?4.й5.}

доктор медицинских наук; профессор О.Н. Чиченков

Актуальность проблемы.

Высока* распространенность остеогюроза и- связанных с никг переломов' костей скелета делает эту проблему одной н? наиболее важных дает современной медицины. Й настоящее время у женщин после- 65 лег повышается- рисю иозникновеяня переломов бедра или позвоночника, что снижает качество жизни. После перенесенных переломов каждая- третья женщина утрачивает способность к самообслуживянищ (И.А ЭашЬасЬст, Е.ЗйгасЬ^ 1996), Ежегодна» частота диагностируемые переломов в Европе составляет: позвоночника - 270.060; бедра -407.000; предплечья-340ДО (С,СоорегеГ а), 1992);

В период постменопаузьг происходит потер* костной минеральной- гоготнос-пт в-средаем- на: 2-3 % в год- егг уровня- пика массы костной" ткани- вг репродуктивное вадргтсте; аэтотпериод тосгевлиег более Т/3 жизни женщины, В Москве остеопирот поясничных* позвонков установлен- у 23,6 % женщин- н возрасте 50- легг и- старше (Андреев* С.В., Лзвдане Г. К., 1995); Таким образом" згго заболевание является-чзетй» причиной- яивгзвадюагглк, скертяаетп- я- уЫгяг&гачя раеходев- на-ЗдравОвхрйвение.

Оштпшшсг фармдкдггеряпшг астеопороза обусловлена' необходимостью поиска альтернативы общепринятой в постменопзузадьжж периоде заместительной гормональной терапии. Клиническая" эффективность эстроген1-геста генной ЗгмеСпггйвьЕОй гормональной терапии не вьйыкйт ебмяени», однако существует множество противопоказаний и побочных эффектов, а также распрО£трйнйяноё ойтерйжнйё отношение пациенток - данному виду лечени*.

При рассмотрении патогенетических: особенностей пиегменопаузальното остеопороз^ кроме дефицита гстрогегов, большую роль играет недостаточный

синто витамина Д Известно, чти витамин- Д стимулирует кишечную абсорбцию кальция, новышаег концентрацию- кальция в кости, а г го- Снижает- урсвень-паратиреоидного |\)рмона и, следовательно, угнетает процесс резорбции (ВгапсЛ М.Ь„ 1993); В связи с уши необходимым является- определение концентрации основного метаболита витамина Д- (тидрокеихолекальдаферола)' в крови, исследование фармакодинамических эффеетов алъфакотъцившщ на костный метаболизм' и его клинической" эффективности, Цель работы

Оптимизация фармакотерапии постменопаузалъного ссгсопороза на основании изучения" фармакодинамических- эффектов' на' кустннГг метабодизм-ионотерапии' альфакадБцидолои и комплексной терапии с эстроген-геегагевтеши'

Задами'

I; оценить исходное состояние костной минеральной плотности" (КМЩ, а также зависимость ее от возраста, длительности- псстменовдузального периода и болевого скндрйма.

2;- исследовать уровень зстрадаола, фстоткулостимулируклдего (ФСГ> и люгеннизирутощего (ЛГУ гормонов у женщин со сниженной КМП.

3, изучить исходный уровень и дкнамику гидроксихдлекалъцпферола к крови иа фоне монотерапии альфакальцияолом и комплексного применения с заместительной гормональной терапией (ЗГТ),

4, оценить изменения КМН, показателей кдаьций-фосфорного гомеостаза и маркеров' костного метаболизма на фоне ионотерапии- альфякальцидолом- и в сочетании-с-ЗГТ.

5 Исследовать влияние комбинированной терапии на кдамактеричеукие нарушения.

• Научиая-.новиона

Впервые проведено комплексное' обследование женщин в постменопаузальном периоде с исследованием гормонального уровня, костной минеральной плотности, биохимических маркеров; ремодепировзния, кальций-фосфорного гомеоегаза и концентрации основного метаболита витамина Д в крови

У становлепа, что для- пациентов с осгеопорозом иг оегеопенией характерна более низкая концентрация' гидроксихолеказгьцпферола в крдшг по сравнению со здоровыми пациентами.

Выявлено, что несмотря- на вггд тераппи; в первые шесть месяцев происходи дальнейшей снижение костной мяверальквя плотности в проксимальном- отделе бедренной кости и лишь через год наблюдается" достоверный ее" прирост, Доказано, что лечение зяп.фзкадгьщгдодим является не менее эффективным, чем комбинированная терапия с зстроген-гестагеннымн препаратами.

Практическая: двтаимость В настоящей- работе представлены" данные о диагностической ценности-определения конпянтрдции основ дал у метаболита витамина Д в крови на фоне использования современней мётбдякн - двухзнергетичейсой рёнтгеновехой абсорбциотаетрии.

По нашим данным; для уменьшения- потере гСМП и последующего ее прироста-монотералия а;[ьфякздгьщшолом в доте I мкг является клинически" эффективным методом лечения, для больных у которых наблюдаясь тенденция к снижению основного метаболита витамина Д в криви. Результаты наэтоящепт исследования

(г

методом- лечения; дапг бальных у которых наблюдалась тенденция к" снижению' основного метаболита витамина Д в крови. Результаты настоящего исследования показывают, что сичетенное использование аяьфакадгьцидола и ЗГТ те приводит к большему увеличению костной массы через 12 месяцев терапии, по сравнению с монотерапией альфакальцидолом, хот» в первые 6' месяцев' в поясничном- отделе позвоночника наблюдается- больший' процент- прироста КМП, а в проксимальном отделе бедра - меньшее падение КМП.

Кроме того, следует пониить, что для назначения ЗПГ существует целый- ряд противопоказанийиг значительный риск побочных эффектов.

Добавление эсхроген-геегагеипых препаратов являете» целесообразным- при наличии у пациентки- нейра-вегетатизной, психо-умоционздгьной и обменна-Эндйкриннйй йимптбматики. Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику лечения- больных- с постмешпаузальньш-остеопорозоивггинеколотаческихсггделешгах-Г^ >6-23 н31, на кафедре акушерства к гинекологии- ФПП©; а также на кафедре клинической фармакологии к пропедевтической терапии- ММА им. ИМ; Сеченова, ДпроОациу рв(?у1ъг

Материалы диссертации обсуждены на совместной конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии и пропедевтической терапии, акушерства и гинекологии- ФУ& ММА гаг ИМ".Сеченова и сотрудников 23 городской клинической больницы; представлены на международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997); По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем ряСххгы

Диссертация состоят из ведения; обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, четырех глав, в которых изложены полученные результаты, обсуждения, выводов, практических рекомендации и библиографического указателя, который включает 153 отечественных: и зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и мсгтзы. исследования

Для репгения поставленных' задач в 1996-1998 гг, на базе 23 ПСБ 72 женщинам в возрасте от 4$ да 56 лет и- длительностью постмсттотуталъпого периода от 3 да 9 лег проводилось измерение шт&гаоети- костной ттйнн с иомощыо-двухэнергетической рентгеновской" аОсорбциомегрии (остодаенситомегрии); В-ясследевйние вазтючеяы женщины^ у которых при йстеодеяентометри» выявлена-

отклонение (о) от" нормативного пика костной массы, Этому критерию удовлетворяли результаты 49 пациенток, которые были включены в исследование с последующи» назначением терапш*.

Ног условиям протокол» изяачаявпог критериями исключения являлись: печепочная а почечная недостаточность, мочекаменная и желчнокаменная- болезнь, сахарный диабет, перенесенные тромбозы и тромбоэмболия, опухоли матки- ж прядзтхов, эндометрий», дмегормйналъная патология молочных жеяёз, гиперплаегические процессы в- эндометрии; ожирение 3-4 степени; употребление-алкоголя и наркотиков, Больные не должны были длительно получать в предыдущие 12 месяцев ппококортикоиды, гепарин, барбитурат, прогивосудорожные препараты; бифосфонагьг, кадьцнтонин, гормональные

в каком-либо из отделов костной системы на 1 и

препараты. 'Грпг пациентки были исключены из исследования в связи с нежеланием применения аллопатических средств-.

Для оценки субъективного состояния больного, и также с целью выявления предрасполагающих факторов к развитию остеопороза и противопоказаний к назначению терапии, на отобранных 49 пациентов были заведены истории болезни с анализом-жалоб, анамнестических, лабораторных, инструментальных'данных. При'анжгазе жалоб пациентов" обращаегна себя внимание болевой синдром;

24 женщины отмечали постоянные ноющие боля в покое в области позвоночника, гсгних-у 7-человек'также наблюдались боли в-нижних конечностях. 9 чепокек отмечали появление болей при движении в области бедренной кости. У остальных больных' болевого синдрома не было, однако И' человек жаловались на слабость, у 3 -наблюдались судоропг пальцев нижних конечностей. Выраженность болевого синдрома оценивалась пи бальной системе.

О переломах в анамнезе сообщили 2" пациентки. У одной из них имел место компрессионный перелои грудных(ТМ-ТЬТ)-позвонков, у другой- два перелома -в области" шейного отдела позвоночника (С6-С7} и перелоя- ключицы. Среди всех исследуемых 20- человек курили; 44- - употребляли- кофе, 7 человек- отметили' плохое питание в детстве, аборты я анамнезе стиечеиьг у-38 женщин; из них- у 24 -белее-двух абортов.

В настоящей работе основным методом исследования костной системы являеют двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, проводимая на денситометре фирмы «ЛУНАР», Помимо выявления остеопороза и остеопении у женщин в: постмепопаузальном- периоде; проводилось изучение динамики КМИ на фоне лечения (через б и 12- месяцев); Обследовался" поясничный отдел позвоночника, бедренная- кость и кости всего скелета. Однако особое внимание при

оценки результатов удалялось динамики КМП в основных, общепринятых: отделах, по которым можно судить о состоянии всей костной тадни. L2-L4, обасть Варда, шейка бедра, большой вертел бедренной костит.

Динамика костной минеральной плотности на фоне лечения оценивалась в процентном- отношении к пику костной массы молодых женщин (Т-критерий), так как по решению ВОЗ такое сообщение результатов у пожилых женщин является наиболее целесообразным.

Величина сот -I до -2,5 (по 7-критерию)"трактовалась как проявление яоклии ических форм" метаболических: остеопатии (остеопения); При отклонениях о" более -2,5 ставился диагноз «остетпороз», Для рентгеновского денситометра характерна минимальная лучевая нагрузка 2-3 M&g и точность измерения- костных-потерь на: ранних стадиях-до 1%. Время исследования-- 6-15 мин:

Из биохимических мещдов исследования основное внимание было уделено определений t помощью стандартных методик уровней кальция, креатинина, неорганического фосфора; активности щелочной и кислой тзрграт-резистентний фосфагаз в крови, кальция: и креаггинина - в моче, 3a<wp образцов крови проводился в одно и то же врем* в уаренние часы натощак; Сбор мочи проводился" в амбулаторных условиях в течение суток: tr емкость в ириеучешии консерванта. Оценка биохимических показателей производилась в исходе, через 3, 6 и 12 месяцев леченая-.

Также в задачи нашего исследования входило определение- равновесной

крови: Измерение проводилось в исходе; через- 6 и 12 месяцев лечения. Для

основного метаболита витамина Д (тидроксихолекальциферолз) в

определения

использовался р-счегчик 12i5-RACKBETA-

II фирмьт LKB - WALLAC (Швеция):

го-

Помимо перечисленных методок исследования на баз*; 31 ГК'Б, всем больным проводились УЗИ малого газа, маммография, цитологическая- диагностика мазка-соскоба с шейки матки, коагулограмма с целые выявления противопоказаний к назначению 3FT, Повторно эти исследования' были назначены больным, включенным- в исследование и- прошедшим- 6- и' ГС-месячный курс ЗГТ, дл>г исключения возможного побочного действия,

В- зависимости огполучаемой терапии' наблюдаемые пациентки- были разделены на ¿группы.

22 пациееткам (t группа исследуемых;) бет существенных проявлений климактерического синдрома рекомендовалась мототерапии альфакальцидолом (Альфа-ДЬ-Тева фирмы «TEVA», Израиль) по 2-капсулы 2-раза в день (i мкг в сут)-в непрерывном-режиме в-течение- f- года:.

27-пациенткам; у которых-кроме диагностированного снижения* КМП (осгеопения-щпг осгеопорозУ наблюдалась нейро-вететегивняя, обиеннр-эндокринндаг и пепхо-эм0цж)н4льн±» симптоматику рекомендовался иймолекснбе лечение авьфакапБцидолом с зстротат-гсстагенными препаратами (2 группа исследуемых); В- качестве ЗГТ использовались цикло-прогинова ("Jenapharm GMbH", Германия)- и вдшмонорм ("Schemig AG", Германия), которые представляют собой 2-х фазные комбинированные гормональные препараты на основе зегрогенного и геетагенного кдыябн&пЭД,

Эстрогенг-гестатенные препараты назначались внутрь по одной таблетке в день в течение i гсда. После 21 дня- приема - 7-дневный переры» на менегруальнотюдобную реакцию,

Дня определения степени- выраженности климактерического синдрома (КС)' во 2 группе, а также с целью мониторинга лечебного эффекта использовался модифицировавши менопаузальный индекс Е.В;Уваровой

За время исследования из 1-ой группы выбыла одна пациентка через 6 месяцев лечения по семейным обстоятельствам, из 2-ой группы - пять пациенток в связи с развитием побочных-эффектов, связанных с зстроген-гестагеннойтерапией Эффективность терапии оценивалась по влиянию используемых видов лечения на минеральную плшпосгь костной ткани, маркеры костного метаболизма, калыщй-фосфорный гомеоогаз, концентрацию основного метаболита витамина Д в крови (гидроксихолекальциферола), климактерические расстройства (для 2 группы)* и частоту возникновения побочных эффектов.

Статистическая обработка- результатов проводилась на персональной ЭВМ - IBM-PC/AT с помощью программ статистического анализа' Microsoft" Ezcel 97 я Slalisliea S.Ö:

Для оценки достоверности изменений KMfT бьцг применен- Т-тесг Стыодента для парных выборок,

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ В результате остеоденситомегрического исследование проведенного 72 женщинам- в исходный моментвремени, было выявлено 23 здоровых человека и 49 человек-сот сниженнойКМП. Причему-З&пациентов диагностирована доклиническая форма осгеопороза - осгеопения и*у 19 - остеопорот. Выявлено, что наибольшая потеря костной ткашт у обследуемых женщин наблюдалась в поясничноэт отделе позвоночника, на основании чего этим больным и был поставлен диагноз остеопороз. Т-критерий составляя от -2,4 ¡±0,2 СО; что

соотвепл-вуег 84,35±2,99% от возрастных нормальных значений' костной массы'по 2-критерию" в Ья до -2,76±0,17 СО, что соответствует 79,12±2,27% по 2-критерию в 1.1. Однако, в литературе для" оценки состояния КМП' поясничного отдела позвоночника чаще- приводятся результаты В настоящем- исследовании этот показатель по Т-критериго составил"-2,53±0,2- СО и" по г-крнтерию - 83,24+2,92%.

При- рассмотрении исходных результатов, полученных по другим отделам скелету становится ясно, чте значительна» потеря костной- псани у женщин пйСтменетйузапьнего периода происходит не -голый- в вйяеяичнбм сггделе позвоночника, ноив областиВарда, где Т-критерийсоставлял-2,>4+0,212 СО; что соответствует 84,94±3,312% по г-критерию. Третье место па степени- поражения" занимает шейка бедра. Здесь потеря" КМП оставила от - Г,76+0,2- СО гто Т-критерию, что соответствует 88,82+2,54% пот 2-критергаСг. Остальные- отделы скелета страдают в. м&ньтен- степени.

У' больных с остеопенией наибольшая потеря КМП' отмечена в области' Варда -1,5±0;Т5 (по Т-критерию); что соответствует 90;26±2;63% по 2;-критерин?, тогда как* в- поясничном- отделе позвоночника снижение КМП составило- от -1,03±0,МСеКтго Т-критерию), что соответствует по 2-критерию 94,96±1",89% в Ьз до -Т',25±О;24С0 (по Т-критерию), что соответствует по 2-критерию 93,32x2,91% в £-4. В шейке бедра - -1,03±0,17СО- по Т-крвтерию, что соответствует 94,3±2,2% по 2-критерию.

При- сравнении- возрастных- характеристик- пациенток- с остеопенией и осгеопоротж было выявлено, что у пациентов с остеопенией средний возраст составил (М±гп)- 50;32±ТД года, а у пациентов с остеопорозом - 53,0±1,74 лег, однако, это различие не достигло статистической значимости (р=0,17). Таким образом; в- данных выборках пациентов мы наблюдаем лишь тенденцию к

прогрессировавши потери КМП с возрастом" Однако по продолжительности постменопаузы гуппы достоверно ( р<0,01) различаются, В группе пациентов с остеопорозом длительность постменопаузы составила (М±гп) 7,52±1,32 лет, а в группе с оегеопениея - 4,96+0,84 г. Таким образом, мы еще раз продемонстрировали, что величина потери КМГГ связана с- длительностью иосгменопаузы, а с возрастем — лишь вторично.

С помощью бальной системы (СМ) определялась взаимосвязь между наличием- к интенсивностью болей со степенью потери КМП. Сопоставление групп" по наличию и интенсивности болей проводилось с использованием критерия у2. Пациентки обеих групп бидаг разделены на 2 группы по интенсивности болей (0-2 балла и" 3-4 балла)". Анализ показал, что достоверных" различий между группой остеопорозз и группой оетеопении по выраженности болей не было (р — 0,51) Также сравнивались обе группы по количеству' женщин с максимальной выраженностью болей (4 балла) и с отсутствием болей (0" баллов), И в первом, и во втором Случаях статистически значимых различий между группами не отмечено (р=0,55 и р=0;71, соответственно), Следовательно зависимости болевого синдрома от-степени потери КМП нами не выявлено.

При определении исходного гормонального уровня, у- всех женщин-обнаружено снижение содержания зстрадиола в крови, что свойственно для постменопаузального периода в связи с угасанием- функции яичников" (таШ), В" подтверждение тому, что продукция гонадОтрйпинйв регулируется уровнем эстрогенов, у всех женщин-определялся-повышенный уровень ЛГ я* ФСГ. Однако, из двух обследованных грутпг более низкий уровень зстрадиола наблюдался" у пациентов с осгеопегшей (р<0,05). Содержание грнадогропных гормонов имело тенденцию к более высокому уровню у больных с остеопенией, но упт данные не

м

были достоверными. Подобные результаты' были' описаны в литергпуре, но пациенты с остей пйрейом сравнивались со здоровыми- женщинами в-постаеновдузе. Можно сделать предположение, что более умеренное снижение эстрадиола у женщин- С ОСтеОпОрСйсм связано с включением компенсаторных механизмов.

Таблица I', Исходный гормональный уровень.

Гнутой Эстрадной (пшии^л) ФСг(Егда) ЛПВДГл)

Пациенты с оетеопеняе« 73.Ш.2У 48,7±4,22 50,1±3,М

Пациенты с остюпорсоом п=21 88,1±3,35 44,3±5,11 45,9±6,5

На КМП, верозггяо, в большей степени оказывает влияние не батальный уровень эстрогенов, а продолжительность эстрогенного дефицита. И все же, полученные результаты еще р» доказывает, чго- зетрегенная- нйзй£татйчнееп>- ве являете» основным фактором в патогенезе постменопаузальногсг оегеопороза.

При анализе исходных* лабораторных данных* -в среднем по группам была выявлена гипофосфэтемия и* гишляльциуряя, У пациентов с остдаторозом неорганический фосфор составлял* (М±ш)" 1*,16±0;06 мювдпь/л, у* пациентов с остеопенией - Т, Ш±0,05 мкио,иь/л, при норме 1*,3-1,8 мкмольЛт. Снижение кальцгог в суточной моче наиболее значительно у больных с остеопенией (*2,02±0,25 ммдаь/сут). Нормальное содержание кальция в суточной моче - 2,5-6,2* ммоль/сут: При* анализе других лабораторных показателей изменений не обнаружено, за исключением 4 больных, у которых была повышена кисла* фосфат-аза (от 5,5 до 6,5 ЕДОт, при норме 0^5,4* ЕДЭД иу !* больной - щелочная фосфатаза, которая достигала 212* ЕД/;г при норме О-1*40* ЕДбт, Статистическое сравнение групп* пациенток с оегеопррозом и остеопенией с помощью Т-теста для независимых выборох не

выявило достоверных различий между группами по биохимическим показателям' крови и мочи. Лишь уровень креатинина: сыворотки в группе с остеопенией имел склонность быть выше, чем в группе остеопороза; но различие не достигло статистической значимости (р=0,0552)-.

Так* как дефицит витамина Д является важный патогенетическим механизмом- остеопороза, определение основного его метаболита 25-(ОН)Дз -гидроксихолекзльциферола в крови у пациентов го сниженной К МП п здоровых лиц (контрольная^ группа), являлось одной из основных задач настоящего «следования. Контрольную- группу составили 11 здоровых женщин в постенопаузадьном периоде, в возрасте 48-56 лет, безг лечения;

Таблица: 2, Нормальные значения- концентрации основной; метаболита витамина Д в крови.

С&шнвость Якварь-шрт 15-47 иг/мл ' КГ-ПЗ кмодь/л

Апрель-июнь 32-4)4 яг/мл Ш-ПО нмолъ/л

Июль-сеягябрь " 53-77 нг/мл 133-193имоль/л

Октябрь-декабрь 49-69 нт/ил 124-172нмоль/л

Вотраст До 60 лег 37-46 нг/мл 93-117 нмолъ/л

Старше 70 лег 25-32 нгАы 57-81 ямолъ/л

В нашей работе, учитывая сезонные колебания (1-ый забор крови в апреле)' и возраст пациентов (45-56 лег)-исходная- концентрация гидроксихолекальцпферола в крови, во всех: группах, находилась в пределах физиологической нормы (таб.З) Однако, у здоровых" лиц концентрация достоверно выше, чем: у пациентов со сниженной КМП (на нижней границы нормы) Наиболее низкая концентрация отечена в группе, планируемой на комбинированную терапию. Через 6 месяцев достоверное увеличение 25-(ОК)Дз наблюдается во всех группах, что вероятно

связано с сезонными колебаниями (2-ой забор крови - в октябре}; 'гак как в контрольной группе также отмечается повышение концентрации. Через 12 месяцев-концентрация гидроксихолекальциферола в крови- несколько снижается, но все равно достоверно превышает исходный уровень у пациентов на фоне монотерапии альфакальпидолом гг совместного его применения с ЗГТ, а в контрольной группе наблюдается достоверное снижение концентрации- 25-(ОН) Д1, Достоверных различий в концентрации гидроксихолекальциферола между группами- не выявлено, как- в- исходе, так- и через Ь и- Т2 месяцев лечения.

Таблица 3, Концентрации-основного метаболита витамина Д в крови.

Тип лечения Концентрация в крови. нг/мл(М±СО) С

Исхаа 6 месяцев 12 месяцев Исх-€м. Исх-1г.

Альфакалышдол . 36,2±Ц2 50,36+2.47 49,0±0,82 <0,001 <0,001

АЛЦдекйь .ВДйдЕЗГТ 32.fi.tU 52ДЗ±2Д4 <0,001 .0,001

. кошродн». ИЗ* груттпя +5,4x1,3. 51,63±1,18. 40,1112,1 <0,01. <0,05

Полученные результаты говорят о том, что применение альфакальцидола в дозе I мкг в сутки в течение года повышает концентрацию основного метаболита витамина Д в- крови; что оказывает положительное- влияние' на- костный метаболизм. Доказательством этого является предотвращение дальнейшей потери КМП и некоторый ее приростза- год терапии.

В литературе для оценки эффективности лечения наиболее часто прттвоаятся результаты КМП- Ьз-Ь-ц шейки бедра, треугольника Варда и- большого вертепа бедренной косто, Кроме этого, в нашем исследовании было решено привести данные, полученные вг костях таза, ввиду достаточно прироста- КМП; несвойственного зтому отделу. В' обеих группах через б месяцев лечения увеличилась КМП поясничного отдела позвоночниха. Наибольшее увеличение

КМГГ наблюдается в группе больных, применяющих комбинированную терапию. К MII в L2-L4 увеличилась на 2,5% (Р<0,05), Меньший прирост отмечен у больных на ионотерапии - i ,6% (Р<0,05); КМП в костях таза через 6 месяцев увеличилась на 1,29% в t -ой группе и па Î ,36% - во 2-ой группе, но не достигла статистической достоверности, Однако, в проксимальном отделе бедра наблюдалось падение КМП в обеих группах, несмотря на прс . одимое лечение. & шейке бедра в Кой группе снижение составило -3,3% (Р<0,05); во 2-ой группе - -1,35% (Р>0,05); в треугольнике Варда в i-ой группе —2,9% (Р<0,05), во 2-ой группе - -0,53% (Р>0,05); в большом вертеле в 1-ой группе - -2,25% (Р<0,05); во 2-уй группе - -0,016% (Р>0,05), С 6-го по 12-ый месяц лечения во всех отделах наблюдается тенденция к- увеличению КМП в обеих группах. В- L2-L4 прирост составил 2;88% (Р<0,05) к 1-ой i руине и 1,25% (Р>0,05) во 2-ой группе, в костях таза КМП увеличилась на 2; 17% (P>0y05f в Т-ойгруппе и тщ 1,64% (Р>0,05)- - во 2-ой группе;' в шейке бедра - на 3,63% (Р<0,05} - в 1-ой группе и на 2,03% (Р>0,05> - во 2-ой группе,'» треугольнике Варда - наЗ,83%(Р<0;05)-иТ-ойтру1теи 1,5% (Р>0,05) - во 2-ой группе; в большом вертеле - на 4,4% (Р<О,05у в î-ой группе и на 0,83% (Р>0,05) - во 2-ой группе.

Наибольший интерес представляет увеличение КМП через 12 месяцев терапии по сравнению с исходом. & L2-L4 прирост КМП за год лечения составил 4,48% (Р<0,05)" в 1-ой группе и 3,75% (?<0,05)" - во 2-ой группе, в костях таза -3,45% (Р<0,05) в i-ой группе и 3,5% (Р<0,05У - во 2-ой группе, в шейке бедра -0;33% (Р>0,05)- в Г-ой группе и 0;57% (Р>0,05) - во 2-ой группе, в треугольнике Варда - 0,94% (Р>0,05) в 1-ой группе и 0,86% (Р>0,05) - во 2-ой груште, в большом вертеле бедренной кости - 2; 15% (Р>0,05) в 1-ой группе и 0,78% (Р>0,05) - во 2-ой группе.

IS

На примере ионотерапии альфакальцидолом обнаружено, чти в поясничном сгдсле позвоночника большее увеличение КМП за 12 месяцев лечения наблюдалось у больных о остеопорозом, чем с оетеоненией. Прирост КМГ1 в L3-L4 составил 6,49% у больных с остеопорозом- и 2,66% у больных с оетеопенией. Увеличение КМП- вг костях таза носило постепенный характер и не эаиисгаю от исходных данных". Прирост составил ^,94%.

В проксимальном отделе бедра остеопороз не диагностирован, однако у больных с выраженными нарушениями, а также в большом вертеле отмечено дальнейшее падение КМП, И только при незначительной исходной потери" КМП наблюдался' ее приросте шейке бедра 1,96% и-области Варда 3,89%,

Через 6 месяцев на совместной терапии наблюдается" меньшее, хота и недостоверное» падение КМП в проксимальном отделе бедра и больший прирост КМП в- поясничном- отделе позвоночника и костях таза; чем- при монотералгаг альфдазд ьцидолом: Однако за год лечения существенных отличий в приросте КМП гго группам не было.

Наибольший достоверный эффект егг 12-месячного курса лечения получен в поясничном отделе позвоночника (прирост КМП к 1-ой группе несколько больше, чей во 2-ой), а также в костях таза (результаты по группам- одинаковые); То, что лечение оказало меньший эффект на проксимальный отдел бедра, полностью подтверждает данные, описанные »литературе.

Полученные результаты еще раз говорят о взаимосвязи между уровнем концентрации основного метаболита витамина Д в крови у женщин в посты еноттаузальном периоде и приростом- КМП. Вероятно это связано с тем, что прием* альфакальщвдола повышает кишечную абсорбцию кальцгиг и* поступление его в костную ткань, нормализует процессы ремоделирования. Ведь известно, что

низкая абшрбция кальция из-за дефицита активных метаболитов или дефицита рецепторов к витамину Д - это основной симптом приблизительно у 60-70% женщин в период постменопаузьг с остеопорозои 1-ого типа:

У пациентов 1 группы в исходе отмечалась гипофосфатемия и гипокальциурия. Неорганический" фосфор составлял 1", 17±0,06 мкмоль/л" (N-1,3-1,3 мкмоль/л)". Суточная экскреция" кальция с МОЧОЙ 2,18+0,02' ммоль/сут (К - 2,5-6,2 ммоль/'сут). На фоне тераптт эти показатели достиппг нормальных значений; неорганический фосфор к 12" месяцу (1 ,3+0,03 мкмоль/л), экскреции кальция к- 3 месяцу терапии (3,68+0,42 ммоль/сут)-, Во 2 группе также" наблюдалась гипофосфатемия, Средний показатель неорганического фосфора крови составлял Т,15±0;03 мкмольйг (N=1,3-1,8 мкмоль/л); В отличие от 1-ой группы; увеличения" его концентрации во 2-ой группе не наблюдалось; скорее наоборот, прослеживалась тенденция к- снижениях {{сходные значения- суточной экскреции' кальция с мочой во-2-ой группе; в-отличие от 1 -ой группы, находились в-пределах нормальных значений. Через- 3 месяца отмечалось снижение- экскреции- калыдаг ниже нормальных значений; последующий неяйчвтеяькый- прирост не доетнг статистической значимости.

Интересно отметить тенденцию г уменьшению активности- щелочной- и-костной кислой" фосфатазы в обеих группах- с каждым последующим забором крови; Достоверно? снижение костной кислой фосфатазьт отмечено через 3 месяца терапии. Это может говорить о снижении костного оборота на фоне лечения. С 6-го по 12-ый месяц выявлено достоверное уменьшение креатинина: от 100±2;22" мкмоль/я до 90,5+4,11 мкмоль/л. Остальные показатели колебались в пределах физиологической нормы.

При стенки динамики субъективного состояния пациентов 2' группы видно, что уменьшение нейро-веплативной симптоматики наблюдалось уже через 3 месяца лечения; с последующим постепенным улучшением, К наиболее ранним и стабильным результатам относится' прекращение приливов жара или уменьшение их количества за Сугси, нормализация артериального- давления, Отсутствие приступов сердцебиения в покое, улучшение сна При рассмотрении результатов по обменно-эндокринному симшомокомплексу, положительная" динамика наблюдалась к 6-му месяцу лечения, причем отмечался явный аналывдирувдпщй' эффект на костно-мышечнуго систему; а также положительное действие на урогенитаяьные расстройства; Вероятно, аналвгезирующее действие- оказывает и-альфавдацидол, так как больные I группы также отмечали уменьшение болей в позвоночнике- и конечностях; повышение подвижности: Нсихсьзмоцшнальное-Сбетйяние пациенток у лучшалось постеленно е- течение вйего лечения-.

Получешшет результаты- еще раз- подтверждают, что- эстрогенчгестатеттазг тбралня окагывает положительное кпоише ш все симптймы климактерия. Побочные эффекты. Следует отметить, что альфакядьцидол в целом хорошо переносиясяг пациентами; Лишь у- одной пациентки- появилась тошнота и-незчачшельные боли- в зшцздлуальной облает в первые 3-4 дня; которые можно объяснить наличием сопутствующего хронического агрофического гастрита. Иг этой группы выбыла I пациентка по личным обстоятельствам.

Во еторой группе частота побочных эффектов была существенно больше. Из: 27- женщин; вошедших в исследование, завершили его 22. Ощущение тошноты невысокой интенсивности отмечала одна пациентка; Увеличение массьг тела наблюдалось у 5 женщин; это увеличение было небольшим и составило 2-5 кг, О натрубанииг молочных желез сообщили б женщин. Периодические головные боли

беспокоили 3 женщин, Все вышеперечисленные явления наблюдались в первыетрн месяца терапии, не требовали лечения, прогпли со временем самостоятельно и не потребовали прекращения терапии. Аналогично, у 3 женщин, принимавших препарат Циюга-гсрогинова; в течение первых трех менструальных циклов отмечались кровянистые необильные межменструальные выделения, которые с течением времени прекрагились п не щгужили причиной выбытия из исследования.

У одной пациентки, у которой в- исходе при ультразвуковом исследовании малото таза отклонений обнаружено не было, через 6 месяцев при повторном УЗИ была выявлена железисго-кистозная гиперплазия эндометрия, Пациентка была направлена на раздельное диагностическое выскабливание, после которого участие в исследовании-прекратила,

У второй выбывшей пациентки через полгода на контрольной маммографии быи диагностирована узловая мастопатия, хотя при исходном исследовании патологии молочных желез обнаружено не было. Эта больная была исключена из дальнейшего-иселедования.

У третьей выбывшей пациентки спустя- 8" месяцев лечения появились боли и ощущение напряжения- в нижних- конечностях. & результате обследования были диагностирован тромбофлебит глубоких вен голеней; поел? чего пациентка выбыла для- лечения.

Две пациентки выбыли из исследования по неизвестным причинам. Таким- образом; необходимость применения- штьфакальцидола "Р" остеопорозе и- остеопскни- не вызывает Сомнения н- подтверждается- как повышением* концентрации основного метаболита витамина Д в крови, так и приростом- КМП; Монотерапия" альфакальаидолом не уступает комплексной терапии с эстраген-гестагенными" препаратами па клинической- эффективности" л

п

фнрмакоданамическим эффектам- па костный метаболизм. Принимая во внимание положительное влияние гормональной терапии на нейро-вегегативную, обменно-эндокринную ц. пСихо-Эмоциональную симптоматику, но- при этом наличие множества противопоказаний и высокий риск побочных эффектов, наиболее целесообразно ее назначение только при климактерических расстройствах,

вывода

I. Потеря костной минеральной плотности- у женщин- в постменопаузальном-перлоде наиболее выражена в поясничном отделе позвоночника, области- Барда и шейке бедрх

2; Потерт костной -минеральной плотности зависит- в большей степени* от длггтельк04тыйп<1йтменйпаузальн0г& периода, чем От- вйзрагта. 3", Взаимосвязи между- выраженностью бэлевоп? синдрома и- степенью потери* к64тнйй мин4р4льнйй шютшсти не существует.

4. Концентрация- гщцюксихилекальциферола в криви подвержена сезонным-колебаниям- и снижена у больных с остеитгорозок и: остеопенией по сравнению со Здорйвыш* лицами,

5. Костная- минеральная- плотность достовериог увеличивается при- монотерапии-альфакальшоотом- я в сочетании с ЗГТ через XI месяцев лечения; также как наблюдается повышение концентрации основного метаболита витамина Д в крови.

6. Наибольшая-клиническая- эффективность альфакальцидола как при монотерапи^ та» и в. сочетании е эетротен-гестатеннызди препаратам» отмечена в-поясничном*отделе позвоночника и костях таза; более выраженный прирост КМП наблюдается при остеопорозс поясничного сггдела позвоночника (6,5%); чем- при остеопенигаг в этом отделе (2,7%), ^

7. Добавление заместительной гормональной тератпш оказывает положительное действие на нейро^вегетативную, психо-эмоционаяьную и обменно-зндокринную симптоматику; однако большего прироста костной минеральной плотности, чем на ионотерапии" альфакальцидолом не отмечается.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Определение концентрации основного метаболита витамина Д в крови и проведение двухэнергетической рентгеновской" абсорбщвдметрии следует проводить всем- женщинам- с наступлением- менопаузы. Контроль через-1" год. 2; Пациенткам с уменьшением КМП и (или)- концентрации- основного метаболита витамина Д (гпдрокеихолекяльцифероля> для нормализации костного метаболизма можно рекомендовать терапию альфакальцидолом в дозе ' мкг в сутки; 3. При- наличии у женщин- климактерических расстройств следует назначать альфакялышдол в сочетании с зстроген-гесгагенными- препаратами;

СПИСОК РАВОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПОТЕЗЖ ДИССЕРТАЦИЯ 1, Ciassrfrcatioir of side effects; Abstracts' of fi-wf Congress of Earopeair Association of ciirricai" pharmacologists' and therapeutics. U Earopean journal" of Clinical Pharmacology, v.52, 1997, p. A-96, abs. N 260, (соавт.: Красавина M,K>., Кукес BF,).

2; Оценка эффективности и* побочного действия заместительной i и климактерических расстройств у женщин. It Материалы научно-п конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики- внутренних болезней ММ А, посвященной 60-леттоо профессору Шатихина А.И. Москва, стр. 30., 199Sr, (соавг.; Караченцев AM., Кисриева A.C., АванесянР.Й,); 3, Оценка эффективности- «совместного и раздельного использования ззмеслпетьной гормональной терапии ж препарата: Аяьфа-ДЗ-Тена щт

остеопорозе к осгеопении у эстроген-дефщитных' женщин; ft V-ый Российский Национальный конгресс- «Человек- и лекарство». Тезисы- докладов. Москва, 21 -25 апреля I9S8 г., стр. ¡95.

4; К" «прогностически: неблагоприятному» действию заместительной гормонотерапии- при- постменопаузальном синдроме. //' Сборник материалов V Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии». Москва, 1998 г., стр. 50; (Соавт:Караченцев А.Н„ Шварц Г.Л„ Кисриева A.C., АванесянР.И.)

5. Эффективность применения' заместительной гормональной терапии при остеопорозе в зависимости от возраста и дшгельнйста ностмйнопгузальнога периода, // Ежегодный сборник научных' работ кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, института традиционных методов- лечения МЗ РФ, проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу- лекарственных средств РАМН: Москва, 1999- г., стр. 59:

6, Оценка влияния- препарата Альфа-ДЗ -Тева при ионотерапии п в сочетают с 34меспиельвой гбрмОкальной терапий» н4 концентрацию- основного-мегаболита витамина Д- в крови /(■ Ежегодный сборник-научных работ кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, института традиционных методов лечения МЗ РФ, проблемной лаборатории по' разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН; Москва; 1999т., стр. 40 (Соа»т. г Краснову Л.Б.У