Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Дифференцированный подход к гормональной терапии постменопаузального остеопороза

Г' Г Б од ¿3 л ЮЯ

На правах рукописи

МАРЧЕНКОВА Лариса Александровна

ДИФФЕРЕНЩ1РОВ АННЫЙ ПОДХОД К ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф.Владимирского

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Древаль А.В.

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Оноприенко Г.А.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Марова Е.И.

Защита диссертации состоится 5 октября 1999 года в 10 часов на заседании диссертационного совета (К.074.04.03) при Российской медицинской академии последипломного образования (123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования

Кандидат медицинских наук, профессор Потемкин В.В.

Ведущая организация: Московский медицинский стоматологический

институт им. Н.А.Семашко

Автореферат разослан 5 сентября 1999 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Окулов А.Б.

/ ^^ </*Г)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Постменонаузальный остеопороз -тяжелое, распространенное, но недостаточно изученное заболевание женщин среднего и старшего возраста, развивающееся на фоне эстрогенного дефицита в климактерии. В последнее десятилетие отмечается увеличение продолжительности жизни женщин, что сопровождается неуклонным ростом заболеваемости остеопорозом [Schneider E.L., Guralnik J.M., 1990]. По данным эпидемиологических исследований, остеопорозом страдает приблизительно 28% жительниц г.Москпы старше 50 лет и еще почти 50% женщин имеют остеопению, т.е. высокий риск развития остеопороза [Спиртус T.D., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И, 1997].

Клиническая картина и осложнения постменопаузалыюго остеопороза связаны с переломами костей. Материальные затраты на лечение и реабилитацию женщин с переломами огромны [National Osteoporosis Foundation, 1998J, поэтому разработка новых подходов к лечению и ранней диагностике постмснопаузалыгого остеопороза, несомненно, является одной из актуальных проблем здравоохранения.

В настоящее время самым перспективным методом исследования уровня костной массы и, следовательно, методом оценки риска переломов костей считается двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА). Диагностические возможности ДРА осевого скелета и ДРА периферического скелета до сих пор точно не определены [Baran D.T., Faulkner K.G. et al., 1997], поэтому весьма актуальным является исследование информативности этих методов денситометрии для оценки риска остеопоротических переломов.

По мнению ряда исследователей, более полное представление о характере течения болезни и активности патологического процесса в организме дает исследование ферментной активности лейкоцитов, в первую очередь, лимфоцитов и цейтрофилов [Мальцев С.В, 1970; Комиссарова И.А., 1983; Бакуев М.М., 1991; Нарциссов Р.П., 1997]. Энзиматический статус этих клеток рассматривают как своеобразное ферментное "зеркало"- состояния многих тканей [Комиссарова И.А., 1983], в том числе и костной [Мальцев С.В., 1970]. Поэтому, по нашему мнению, исследование ферментной активности лейкоцитов при постменопаузальной остеопении, несомненно, открывает новые возможности для разработки критериев диагностики и оценки эффективности терапии остеопороза.

Лечение остеопороза и его профилактика до сих пор окончательно не разработаны [Рожинская Л.Я.,1998], поэтому результаты поиска новых методов лечения ' остеопороза способны значительно увеличить продолжительность и качество жизни женщин в климактерии. В этой связи наибольший интерес, безусловно, представляет изучение клинических эффектов гормональных методов лечения постменопаузального остеопороза, таких как заместительная гормональная терапия (ЗГТ), терапия препаратами кальцитонина и активных метаболитов витамина D.

ЗГТ считают "золотым стандартом" лечения постменопаузального остеопороза и климактерических нарушений. Однако даже сочетание эстрогенов с прогестагенами не нивелирует в полной мере риск онкологических осложнений ЗГТ, связанный с пролиферативным эффектом эстрогенов на эстроген-зависимые органы [Beresford S.A., Weiss N.S. et al., 1997; Colditz G.A., 1998], чем обусловлен повышенный интерес к симптоматической терапии менопаузальных расстройств.

В этом аспекте заслуживают внимания препараты естественных метаболитов (Г1ЕМ) глицин и лимонтар. По нашему мнению, ПЕМ, благодаря специфике фармакологического действия [Hartles R., 1964; Корнеев А.А., Комиссарова И.А., 1994;

Комиссарова И.А., 1996, Нарциссов Р.П., 1997], самостоятельно или в сочетании с ЗГТ, могли бы оказать благоприятное воздействие на метаболизм костной ткани и течение некоторых климактерических нарушений.

Цель исследования. Оценить клиническую эффективность различных видов гормональной терапии постменопаузального остеопороза; разработать критерии выбора гормональной терапии в зависимости от особенностей течения заболевания и характера поражения скелета.

Задачи исследования.

1. Изучить состояние минеральной плотности костной ткани у женщин в ностменопаузе.

2. Оценить информативность двухзнергетической рентгеновской абсорбциометрии осевого и периферического скелета для определения риска осгеопоротических переломов.

3. Исследовать клиническую эффективность различных видов гормональной терапии постменопаузального остеопороза - заместительной гормональной терапии, альфакальцидола и комбинации капьцитонина и альфакальцидола - при малых сроках лечения; разработать критерии выбора гормональной терапии в зависимости от особенностей течения заболевания и характера поражения скелета.

4. Изучить клиническую эффективность комбинации препаратов естественных метаболитов глицина и лнмонтара при постменопаузальном остеопорозе и климактерическом синдроме; разработать принципы терапии менопаузального синдрома с использованием препаратов глицин и лимонтар.

5. Исследовать особенности ферментной активности лейкоцитов периферической крови при постменопаузальной остеопении и разработать на основе цитохимических тестов методологию выявления лиц с повышенным риском остеопороза.

Научная новизна работы. Исследована информативность двухзнергетической рентгеновской абсорбциометрии осевого скелета для оценки риска компрессионных переломов в грудном и поясничном отделах позвоночника; впервые дана оценка информативности двухзнергетической рентгеновской абсорбциометрии дистального отдела предплечья для определения риска компрессионных переломов позвонков.

Проведен сравнительный анализ клинической эффективности различных видов гормональной терапии постменопаузального остеопороза и изучена избирательность их воздействия на минеральную плотность костной ткани различных областей скелета при малых сроках лечения. Впервые изучена клиническая эффективность • препаратов естественных метаболитов глицина и лимонтара при постменопаузальной остеопении и климактерическом синдроме.

Впервые в мировой практике изучены особенности метаболического состояния лейкоцитов при постменопаузальной остеопении и было продемонстрировано, что терапия препаратами, воздействующими на метаболизм костной ткани, вызывает специфические изменения ферментного профиля лейкоцитов.

Практическое значенне работы. Определены возможности. двухзнергетической рентгеновской абсорбциометрии осевого и периферического скелета для оценки риска компрессионных переломов позвонков.

Разработаны критерии выбора гормональной терапии постменопаузального остеопороза исходя из особенностей течения заболевания и характера поражения

скелета. Кроме того, разработаны принципы лечения климактерического синдрома комбинацией заместительной гормональной терапии и препаратов естественных метаболитов глицин и лимонтар.

Разработаны практические рекомендации по использованию цитохимического исследования для выявления женщин с повышенным риском постмснопаузального остеопороза, а также для опенки эффективности терапии заболевания.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции МОНИКИ (22.12.1998 г.), научно-практической конференции «Альфакальцидол в лечении остеопороза и других заболеваний» (9.12.1998 г., г. Москва), заседании Московского областного общества эндокринологов «Современные методы терапии остеопороза» (7.04.1999 г.), 6 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (20.04.1999 г., г. Москва) и Международной конференции «Актуальные проблемы остеопороза» (2.09.1999 г., г. Евпатория). Материалы диссертации использованы при создании пособия для врачей и включены в учебный курс кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций.

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами и 15 рисунками. Библиофафия содержит 165 литературных источников, в том числе 25 отечественных и 140 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Группу обследованных формировали из числа женщин в перименопаузе или постменопаузе в возрасте от 45 до 70 лет без факторов риска вторичного остеопороза, обращавшихся в МОНИКИ с различными жалобами. Для исследования было отобрано 64 женщины, средний возраст которых составил 56,08±1,04 лет, а средняя продолжительность постменопаузы - 7.12+0,89 лет.

Обследование женщин проводили по следующим направлениям: 1 .Оценка клинических симптомов остеопороза и климактерического синдрома;

2.Исследование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и рентгенологической картины остеопороза;

3.Исследование биохимических показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма;

4.Гинекологическое обследование и маммография;

5.Цитохимическое исследование ферментной активности лейкоцитов.

Исследование клинических симптомов остеопороза включало оценку

интенсивности специфического болевого синдрома в костях и связанного с ним астено-невротического синдрома.

Исследование клинических проявлений климактерического синдрома проводили, оценивая степень тяжести климактерического синдрома в целом, а также выраженность отдельных видов климактерических нарушений: нейровегетативных, психоэмоциональных и урогенитальных.

МПКТ исследовали метолом ДРА. MIIKT поясничного отдела позвоночника (L,-L4), проксимального отдела бедра с избирательной оценкой МПКТ в его отдельных зонах (шейка бедра, область Варда и большой вертел), а также всего скелета с определением средней плотности костной ткани рук, ног, туловища и таза исследовали на денситометре DPX фирмы "Lunar" (США) в кабинете остеоденситометрии ГКБ №23 им. Медсантруд (заведующий - к.м.н. Рубин МП.)- МПКТ дисталыюго отдела предплечья определяли на денситометре DTX-200 фирмы "Ostcometer'- (Дания) в отделении терапевтической эндокринологии МОНИКИ (зав. отд. - д.м.н., проф. Древаль A.B.).

Количественно МПКТ выражали в абсолютных значениях (г/см2) и в виде Т-кригерия (отношение фактической костной плотности обследуемой женщины к плотности костной ткани здоровых женщин в возрасте 25-30 лет, рассчитываемое в процентах и выражаемое в стандартных отклонениях (SD)). Для того чтобы точнее оценить характер воздействия терапии на МПКТ различных областей скелета, через 6 месяцев лечения оценивали динамику костной плотности не только в группе в целом, но и у каждой больной. Поскольку ошибка воспроизводимости используемых денситометров составляет менее 2% [Багап D.T., Faulkner К.G. et al., 1997], увеличение или уменьшение Т-кршерия у конкретной больной на 2% и более расценивали соответственно как повышение или снижение МПКТ. Изменение Т-критерия у больной не более чем на 1%, т.е. в пределах ошибки воспроизводимости метода, расценивали как отсутствие динамики МПКТ.

Рентгенологическую картнну остеопороза оценивали визуально по боковым рентгенограммам грудного и поясничного отделов позвоночника. Рентгенологическое исследование проводили в отделении рентгенологии МОНИКИ (зав. отд. - д.м.н., проф. Портной Л.М.).

Состояние калышй-фосфорного обмена определяли по уровню кальция общего (норма 2,20-2,74 ммоль/л) и ионизированного (1,08-1,31 ммоль/л),. неорганического фосфора (0,65-1,29 ммоль/л) и наратиреоидного гормона (ПТГ, 15-60 пг/мл) в плазме крови, а также по отношению экскреции кальция к экскреции креатинина в утренней порции мочи (0.2-0,8) [Nordin В.Е., 1976].

Интенсивность костного метаболизма оценивали по уровню общей щелочной фосфатазы в плазме крови (норма 80-295 ед/л).

Биохимические показатели исследовали на автоанализаторе "Hitachi-511" с помощью наборов фирмы Boehringer Mannheim, а ПТГ - радиоиммунным методом наборами фирмы Elsa. Биохимические и гормональные исследования проводили н биохимической лаборатории МОНИКИ (зав. лабораторией-д.м.н., проф. ТишенинаP.C.)

Гинекологическое обследование и маммографию проводили до начала терапии с целью исключения противопоказаний к назначению эстрогенов и через 6 месяцев лечения ЗГТ для идентификации возможных осложнений. Осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах, онкоцитологическое исследование мазка и ультразвуковое исследование органов малого таза проводили на кафедре акушерства и гинекологии 2 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (зав. каф. -д.м.н., проф. Стрижаков), а маммографию - в отделении рентгенологии МОНИКИ (зав. отд. - д.м.н., проф. Портной Л.М.).

Для цитохимического исследования с целью изучения ферментной активности лейкоцитов при постменопаузальной остеопении из общей группы обследованных было отобрано 49 женщин в возрасте. 45-70 лет, не имеющих заболеваний или других факторов, влияющих на результаты цитохимических тестов [Комиссарова И.А., 1983. Нарциссов Р.П., 1997J. 39 больных с диагностированным остеопорозом или остеопенией составили группу «остеоиения», а 10 женщин с нормальными значениями МПКТ - контрольную группу.

Цитохимическое исследование включало определение активности миелопероксидазы в нейтрофилах (МПН), щелочной фосфатазы в нейтрофилах (ЩФН), сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах (СДГЛ) и сукцинат: цитохром-С-оксидоредуктазы в лимфоцитах (CCOPJI). Выбор данных ферментов был обусловлен тем, что, находясь в различных клеточных органеллах и участвуя в разносторонних обменных процессах, они достаточно полно характеризуют метаболическое состояние нейтрофилов и лимфоцитов [КомиссароваИ.А., 1983; Хейхоу Ф.Г.Д., Кваглино Д., 1983].

Активность МПН определяли с помощью реакции окисления бензидина перекисью водорода по методу Graham Knoll [Хейхоу Ф.Г.Д., Кваглнно Д., 1983]. Активность ЩФН исследовали методом азосочетаний с нафгол-АЯ-Мх-фосфатом в качестве субстрата и дйазотированным парарозапилином [Heyhoe F.G.J., Quaglino D., 1958]. Активность СДГЛ определяли с использованием пара-Нитротетразолиевого фиолетового [Нарциссов Р.П., 1969]. Активность CCOPJI исследовали с помощью пара-Нитротетразолиевого синего [Хейхоу Ф.Г.Д., Кваглино Д., 1983]. Количественно активность МП, ЩФН и ССОРЛ выражали индексом Кеплоу [Хейхоу Ф.Г.Д., Кваглино Д., 1983], а СДГЛ - в виде среднего количества гранул формазана в 1 лимфоците [Нарциссов Р.П., 1969].

Цитохимическое исследование лейкоцитов проводили в лаборатории Медицинского научно-производственного комплекса «Биотики» (руководитель - д.м.п. Комиссарова И.А.).

48 больным с диагностированной постмеиопаузалыюй остеопенией или остеопорозом на 6 месяцев была назначена терапия гормональными препаратами, воздействующими на метаболизм костной ткани - ЗГТ, альфакальцидол или комбинация кальцитонина и альфакальцидола. Мы отнесли альфакальцидол к гормональным препаратам, поскольку он является синтетическим аналогом активных метаболит он витамина D3, считающегося в настоящее время стероидным D-гормоном, входящим в эндокринную D-систему [Шварц Г.Я., 1998].

ЗГТ получали 22 женщины в возрасте 45-60 лет с остеопенией, клиникой климактерического синдрома и отсутствием противопоказаний к назначению эстрогенов. Женщинам в перименопаузе (12) была назначена циклическая терапия . (климеи, «Schering», Германия), а больным в постменопаузе (10) - пролонгированная форма ЗГТ внутримышечно 1 раз в 40 дней (гинодиан-депо, «Schering», Германия).

У 11 из 22 больных (циклическая ЗГТ-6, парентеральная-5) ЗГТ комбинировали с ПЕМ (производства МНПК «Биотики», Россия) - глицином (аминокислота гликокол, 400 мг/сут.) и лимонтаром (лимонная кислота 400 мг/сут. и янтарная кислота 100 мг/сут.). Вначале на 2 недели назначали только ПЕМ (с целью оценки их самостоятельного эффекта при климактерических нарушениях), далее в ' течение 6 месяцев глицин и лимонтар сочетались с ЗГТ (для оценки эффективности комбинированной терапии ЗГТ и ПЕМ).

Терапия ал ь ф а к а л ь ц н д о л о м (альфа-Дз, «TEVA», Израиль) в дозе 0,5 мкг/сут. была назначена 14 женщинам в возрасте 45-67 лет с различной выраженностью остеопении и наличием противопоказаний к назначению эстрогенов.

Комбинированную терапию кальцитонином (миакальцик, «Novartis», Швейцария) и альфакальцидол ом получали 12 больных п возрасте 59-70 лет с тяжелым остеопорозом, сопровождающимся выраженным болевым и астено-невротическим синдромами. Альфакальцидол больные получали в течение 6 месяцев в дозе 0,5 мкг/сут, а кальцитонин - в течение первых 3-х месяцев лечения внутримышечно в дозе 50 ME.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью пакета Microsoft Statistica 5.0 с использованием методов вариационной статистики и

корреляционного анализа. Достоверность различия показателей рассчитывали по I-критерию Стьюдента, а коэффициент корреляции г - по методу Пирсона. Показатели считались статистически значимыми при критерии достоверности р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние костной ткани у женщин в постменопаузе по данным деиситометрии и рентгенографии

Результаты денет о метрического обследования случайной выборки женщин 4570 лет (п=64) показали, что частота выявления остеопороза в различных областях скелета значительно различается (рис. 1): наибольшая - отмечается в позвоночнике и области Варда бедренной кости (в 32% и 26% случаев соответственно), а наименьшая - в большом вертеле бедренной кости (в 8% случаев).

Позвоночник (L1- Шейка бедра Область Варда Большой вертел Предплечье L4)

□ Нормальная МПКТ

□ Остеопения

В Остеопороз

Рисунок 1. Результаты денситометрического обследования женщин 45-70 лет (п=64)

Остеопения, т.е. высокая степень риска развтия остеопороза, обнаружена у каждой второй женщины во всех отделах скелета за исключением большого вертела бедренной кости, где у большинства обследованных диагностирована нормальная плотность костной ткани (рис. 1).

Полученные результаты о частоте остеопороза и остеонении среди женщин данной возрастной группы, проживающих в Московской области, согласуются с данными зарубежных исследований [Melton L.J. 3rd, 1995, 1997], а также с данными эпидемиологического обследования женщин г. Москвы' [Спиртус Т.В., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., 1997].

Таблица 1. Корреляция

(г) между МПКТ различных областей

inn пригитлиртпии (n=f\A * _ n^ft fi^

Области исследования Шейка бедра Область Варда Большой вертел Предплечье

г % г % г % г %

LrU 0,68* 23 . 0,74* 8 0,59* 54 0,17 35

Шейка бедра - - 0,92* 15 0,84* ' 38 -0,01 42

Область Варда - - - - 0,81* 54 0,06 28

Большой вертел - - - - - - - -0,37 71

Положительная корреляция между МПКТ позвоночника и всех областей бедра показывает, что в постмеиопаузе потеря костной массы в позвоночнике и проксимальном отделе бедра протекает одновременно (табл. 1), однако скорость этого процесса различна, на что указывает неодинаковая частота обнаружения остеопороза в этих отделах (рис. 1). Очевидно, что высокая частота совпадений результатов денситометрии в сравниваемых точках, например, в позвоночнике и области Варда (табл. 1) отражает равную скорость потери костных минералов, что, в конечном счете, ведет к одновременному развитию остеопороза

Анализ состояния МПКТ у женщин с различной продолжительностью постменопаузы показал, что в климактерии потеря костной массы наиболее интенсивно протекает в позвоночнике, области Варда и большом вертеле бедренной кости, т.е. в костных отделах с преимущественно трабекулярным типом строения (рис. 2).

МПКТ (Т-критерий, БЭ)

Ь4)

0 Постменопауза до 10 лет (п=43) □ Постменоиауза более 10 лет (гг=21)

Рисунок 2. Состояние минеральной плотности костной ткани у женщин с различной продолжительностью постменопаузы (* - р<0,05)

Достоверную взаимосвязь между продолжительностью постменопаузы и выраженностью остеопении в позвоночнике и области Варда подтверждают также результаты корреляционного анализа (табл. 2).

Таблица 2. Корреляция между значениями МПКТ (Т-критерий, %) и возрастными показателями (п=64)

Области исследоваш1я Возраст, годы Продолжительность постменопаузы, годы

и -0,60 (р<0,05) -0,54 (р<0,05)

12 -0,63 (р<0,05) -0,68 (р<0,05)

и -0,60 (р<0,05) -0,65 (р<0,05)

ь4 -0,59 (р<0,05) -0,62 (р<0,05)

-0,64 (р<0,05) -0,66 (р<0,05)

Шейка бедра -0,35 -0,35

Область Варда -0,47 (р<0,05) -0,42 (р<0,05)

Большой вертел -0,24 -0,35

Предплечье -0,40 0,23

Высокий процент расхождений результатов денситометрии (табл. 1) и различная частота выявления патологии в отдельных областях скелета показывают (рис. 1), что судить о характере поражения скелета и выраженности остеопороза в целом по результатам исследования какой-либо одной области фактически невозможно. Это диктует необходимость проводить одновременное денситометрическое исследование всех «критических» для остеопороза зон, в первую очередь позвоночника и области Варда, где риск развития остеопороза наиболее высок.

По результатам рентгенографии признаки остеопороза в поясничном отделе ■ позвоночника выявлены у 28% обследованных, в том числе у 8% - компрессионные деформации тел позвонков. В грудном отделе позвоночника по данным рентгенографии остеопороз обнаруживался в 2,5 раза чаще, чем в поясничном (в 68% случаев, р<0,05), а компрессионные деформации позвонков - в 4,5 раза чаще (в 36% случаев, р<0,05).

Таблица 3. Сопоставление результатов денситометрии поясничных позвонков и рентгенографии позвоночника (п=64)

Результат Рентгенологические признаки В том числе компрессионные

денситометрии Li-Li остеопороза (1-4 балла) деформации тел позвонков (3-4 балла)

Поясничный отдел позвоночника

Норма Нет Нет

Остсопения 11% Нет

Остеопороз 100% 38% ' '

Грудной отел позвоночника

Норма 50% 28%

Остеопення 72% 30%

Остеопороз 100% 76%

Изменения на рентгенограммах поясничного отдела позвоночника в целом соответствовали степени снижения плотности костной ткани в поясничных позвонках по данным денситомегрии (табл. 3). В то же время у 50% женщин с нормальными значениями МПКТ L1-L4 обнаружены рентгенологические признаки остеопороза грудных позвонков, в том числе у 28% больных - компрессионные переломы.

Таким образом, стандартная программа ДРА поясничного отдела позвоночника (L]-L4) точно оценивает только риск переломов поясничных позвонков, однако не дает объективного представления о риске компрессионных переломов в грудном отделе позвоночника. По мнению ряда исследователей, выявление компрессионных переломов в грудном отделе позвоночника методом рентгенографии или рентгеноморфометрического анализа полностью исключает необходимость проведения денситометрии позвоночника [Grey С., Young R. et al., 1996].

Для оценки диагностической информативности ДРА дисталыюго отдела предплечья проведено сопоставление результатов денситометрии предплечья и денситометрии позвоночника и проксимального отдела бедра (табл. 1). Какой-либо корреляции между МПКТ предплечья и других костных отделов не выявлено и обнаружен высокий процст расхождений результатов денситометрии (28% - 71%).

Однако сопоставление данных ДРА предплечья и рентгенографии позвоночника показало, что остеопоротические. деформации тел позвонков имеются у всех обследованных, у которых по результатам денситометрии в предплечье выявлен остеопороз.

Таким образом, периферическая ДРА не дает представления о состоянии МПКТ позвоночника и проксимального отдела бедра, однако наличие остеопороза в дисталыюм отделе предплечья косвенно указывает на развитие тяжелого остеопороза в позвоночнике,.

осложненного компрессионными деформациями тел позвонков. Следовательно, у женщин в посгменопаузе ДРА предплечья может использоваться не только для оценки риска перелома лучевой кости в типичном месте, но и для грубой оценки риска компрессионных переломов позвонков.

Оценка эффективности гормональных методов терапии постменопаузального остеопороза

Клиническую эффективность лечения оценивали по динамике болевого и астено-невротического синдромов, характеру изменения МПКТ, кальций-фосфорного обмена и интенсивности процессов костного ремоделирования.

Заместительная гормональная терапия

Результаты исследования продемонстрировали, что при постменопаузальной остеопении ЗГТ обладает выраженным клиническим эффектом и оказывает самое мощное воздействие на уровень МПКТ по сравнению с другими методами терапии.

У женщин, получавших только ЗГТ, через 6 месяцев наблюдалось достоверное повышение плотности костей предплечья (с 85,5+1,4% до 93,1 ±3,0%, р<0,05), туловища (с 93,7±3,9% до 106,0+4,0%, р<0,05) и таза (с 94,6+7,2% до 119,3+7,9%, р<0.05). Кроме того, у большинства женщин на фоне лечения увеличилась костная плотность всех исследуемых областей скелета, за' исключением большого вертела бедренной кости, где МПКТ повысилась у 36.4% больных и не изменилась - у 45,5% (рис. 3). Принимая во внимание акгивную потерю костных минералов в постменопаузе, связанную с эстрогенным дефицитом [Christiansen С., Riis BJ., 1990], отсутствие отрицательной динамики МПКТ большого вертела у большинства больных свидетельствует о замедлений процесса потери костной массы в этом отделе.

Процентное соотношение больных (n=l 1)

□ Снижение МПКТ

□ Отсутствие динамики МПКТ Q Повышение МПКТ

Рисунок 3. Динамика МПКТ (Т-критерий, %) у больных, получавших ЗГТ

Эффективность ЗГТ при постменопаузальной остеопении обусловлена, прежде всего, антирезорбтивным действием эстрогенов, ингибирующих активность остеокластов [Lindsay R., 1996]. Косвенным указанием на ослабление активности костной резорбции является снижение уровня неорганического фосфора в плазме крови через 6 месяцев лечения - с 0,94±0.05 до 0,85+0,03 ммоль/л, р<0,05 [Nordin В.Е., 1976].

Таким образом. ЗГТ за счет подавления костной резорбции предотвращает потерю костной массы в большом вертеле и способствует увеличению плотности костной ткани во всех остальных областях скелета, причем наиболее интенсивно - в диетальном отделе предплечья, туловище и тазовых костях.

Циклическая ЗГГ переносилась лучше парентеральной - в последнем случае умеренно выраженные побочные реакции отмечены у 50% больных.

Присоединение к ЗГТ глицина и лимонтара существенно отразилось лишь на состоянии МГ1КТ предплечья, где не было обнаружено повышения костной плотности, наблюдавшегося у большинства больных на фоне ЗГТ. Кроме того, Г1ЕМ в сочетании с ЗГТ оказали влияние на динамику биохимических показагелей - через 6 месяцев снизились • уровни щелочной фосфатазы (с 183,5±16,7 до 130,7+12,8 ммоль/л, р<0,05) и общего кальция в плазме крови (с 2.58+0,03 до 2,4110,07 ммоль/л, р<0,05) при неизменном уровне неорганического фосфора (0,9210,05 и 0,98+0,16 ммоль/л соответственно, р>0,05), а также увеличилась экскреция кальция с мочой (с 0,30+0,15 до 0,94+0,22, р<0,05).

Отсутствие положительного эффекта ПЕМ в отношении МПКТ связано, скорее всего, с действием лимонной кислоты, которая в костной ткани служит источником образования ацетил - и цитрилфосфатов [Hartles R.L., 1964]. По-видимому, повышение концентрации этих веществ в костном веществе приводит к ослаблению процесса костеобразования, о чем свидетельствует снижение уровня щелочной фосфатазы в плазме крови [Takahashi М., Kushida К. et al., 1997]. Гипокальциемический эффект комбинированной терапии обусловлен, вероятно, активным связыванием лимонной кислотой ионов кальция в плазме и выведением его через почки в виде цитрата, следствием чего является увеличение экскреции кальция с мочой. Отрицательный кальциевый баланс может также свидетельствовать об усилении резорбции костной ткани под воздействием ПЕМ [NordinB.E., 1976].

Учитывая полученные данные о влиянии ПЕМ на метаболизм костной ткани и кальций-фосфорный обмен, назначение глицина и лимонтара при поегменопаузальной остеопении или остеопорозе нецелесообразно.

Судить о влиянии ЗГТ и ПЕМ на динамику болевого и аетено-невротического синдромов при остеопорозе не представлялось возможным. Средняя интенсивность болевого синдрома в обеих группах женщин, принимавших 31Т, статистически не ' отличалась от нуля (0,3±0,15 балла). Соответственно астено-неврогические симптомы в этих группах были связаны не с костными болями при остеопорозе, а являлись следствием климактерических нарушений.

Терапия малыми дозами альфакальиидола

Результаты исследования продемонстрировали клиническую эффективность низких доз альфакальцидола при постменопаузалыюм остеопорозе с выраженным болевым синдромом и психоэмоциональными нарушениями. Снижение болевого синдрома наблюдалось в течение первого месяца лечения (с 1,2310,26 до 0,92±0,11 балла, р<0,05), а уменьшение интенсивности астено-невротического синдрома было отмечено через 3 месяца (с 1,23+0,26 до 0,92+0,11 балла, р<0,05).

Альфакальцидол не оказывает прямого анальгетического эффекта, однако, по некоторым данным, обладает способностью индуцировать синтез кальцитонина, который в свою очередь обладает анальгетической активностью [Quesada J.M.,- Mateo А. et al., 1994]. Кроме того, альфакальцидол способствует репарации микроструктурных повреждений в костях и повышению "качества" костной ткани [Дамбахер М.А., Шахт Е., 1996]. Все это, очевидно, обусловливает значительное уменьшение костных болей и улучшение психоэмоционального статуса больных остеопорозом.

По результатам денситометрии через б месяцев лечения альфакальнидолом обнаружено достоверное повышение только МПКТ таза (Т-крнтерий до лечения и после окончания терапии 89,31±3,53% и 99,45±3,08% соответственно, р<0,05). Оценка динамики МПКТ у больных показала выраженный эффект альфакальцидола на костную массу тазовых костей, где МПКТ увеличилась у 92,3% больных, а также костную массу области Варда - повышение МПКТ в 61.5% случаев (рис. 4). В позвонках, шейке бедра, большом вертеле, нижних конечностях и туловище у большинства женщин на фоне лечения динамики МПКТ обнаружено не было, что можно расценивать как замедление процесса снижения костной массы в этих отделах.

Процентное соотношение больных (п=14)

Псивпночник Шейка бедра Обл. Варда Бол вертел Предплечье Руки Ноги Туловище Taj Весь скелет

□ Снижение МПКТ

□ Отсутствие динамики МПКТ

□ Повышение МПКТ

Рисунок 4. Динамика МПКТ (Т-критсрий, %) у больных, лечившихся альфакальцидолом

Плотность костной ткани рук и, в частности, дистального отдела предплечья снизилась в 46,2% случаев, т.е. эффект терапии в отношении МПКТ этих областей скелета отсутствовал почти у половины пациентов. Аналогичные данные были получены в ретроспективном исследовании 81пгак1 М., Но П. с соавт. (1993), которое показало, что даже продолжительное лечение альфакальцидолом способствует повышению плотности лучевой кости только у половины больных остеопорозом.

На фоне терапии альфакальцидолом были выявлены существенные изменения кальциевого гомеостаза (табл. 4). Повышение на фоне лечения уровня кальция в плазме обусловлено увеличением абсорбции кальция в кишечнике за счет активации под воздействием альфакальцидола синтеза кальций-связывающих белков. Усиление экскреции кальция с мочой в свою очередь является закономерным следствием гиперкальциемии [Дамбахер М.А.. Шахт Е., 1996].

На фоне лечения альфакальцидолом, вероятно, уменьшается интенсивность процессов костного ремоделирования, о чем свидетельствует значительное снижение уровня щелочной фосфатазы в плазме крови (табл. 4) [ТакаЬаБЫ М., КиБЫ(1а К. й а1., 1997]. Полученные данные согласуются с результатами других исследований, свидетельствующих о понижении уровня щелочной фосфатазы у больных постменопаузальным остеопорозом, получающих альфакальцидол [БЫгак! М., Огптю Н. йа!., 1985],

Таблица 4. Показатели кальций-фосфорного обмена и костного . метаболизма у больных, лечившихся альфакальцидолом (п=14)

Показатель До лечения 3 мес. лечения 6 мсс. лечения

Кальций общий в плазме крови, ммоль/л 2,58±0,03 2,82±0,07* 2,55±0,06У

Кальций ионизированный в плазме крови, ммоль/л 1,18±0,02 1,30±0,02* 1.22±0,02У

Фосфор неорганический, ммоль/л 0,92±0,05 1,001:0,05 0,89±0,05

Щелочная фосфатаза, ед/л 233,3±22,2 201,6±20,9 163,1±14,8*

ПТГ, пг/мл 30,50±3,14 25,8±3,85 34,91±4,08

Кальций мочи / креатинии мочи 0,36±0,08 0,91 ±0,21* 0,82±0,17*

* - р<0,05 по отношению к уровню до лечения V - р<0,05 по отношению к уровню через 3 месяца лечения

Побочных реакций при лечении альфакальцидолом не наблюдалось. Хорошая переносимость препарата отмечается также многими зарубежными и отечественными авторами. В частности, по данным Опшо П. (1994) частота осложнений терапии альфакальцидолом не превышает 1,1%. в том числе гипсркальциемии - 0,22%.

Комбинированная терапия калыгитонином и альфакальцидолом У больных тяжелым постменопаузальным остеопорозом при лечении комбинацией кальцитонина и альфакальцидола снижение интенсивности болевого синдрома (с 2,00±0,39 до 1.40+0,37 балла, р<0,05) и астено-невротического синдрома (с 1,4010,34 до 0,60±0,27 балла, р<0,05) отмечалось уже после первого месяца терапии. Кальцитонин обладает прямым анальгетическим эффектом, в первую очередь, за счет способности повышать уровень бета-эндорфинов в плазме крови, с чем, очевидно, связано более быстрое купирование астено-невротических нарушений на фоне комбинированной терапии по сравнению с монотерапией альфакальцидолом.

Хотя динамика средних значений МПКТ на фоне лечения была недостоверной, через 6 месяцев у большинства больных обнаружено повышение плотности костной ткани позвонков (в 66,7% случаев), области Варда (66,7%) и большого вертела (50,0%), т.е. костных отделов с преимущественно трабекулярным типом строения (рис. 5).

Процентное соотношение больных (п=12)

Полвоночкик Шейка бс,1ра Обл Барла Бил игртс'1 Предплечье Рчки Ноги Туловище Таз Весь скелет

й Снижение МПКТ П Отсутствие динамики МПКТ В Повышение МПКТ

Рисунок 5. Динамика МПКТ (Т-критерий, %) у больных, получавших комбинированную терапию кальцитонином и альфакальцидолом

Более умеренное воздействие комбинация катьцитотша и альфакальцидела оказала на костную массу кортикального вещества - в шейке бедра МПКТ повысилась лишь у 33,3% больных, а в костях дисталыюго отела предплечья эффект терапии фактически отсутствовал - у 58,33% больных плотность костной ткани снизилась (рис. 5).

Средняя минеральная плотность скелета в целом в 100% случаев не изменилась, однако отмечалась тенденция к перераспределению минеральной насыщенности его отдельных сегментов - к повышению МПКТ таза и конечностей и снижению плотности костей туловища (рис. 5).

Таким образом, комбинированная терапия кальцитонином и альфакальцвдолом улучшает минеральную насыщенность трабекулярной костной ткани, костей конечностей и таза, замедляет потерю костной массы в шейке бедра и не оказывает какого-либо эффекта на МПКТ туловища и дистального отдела предплечья.

В отличие от терапии альфакальцидолом уровень щелочной фосфатазы в плазме оставался неизменным, т.е. интенсивность костного ремоделирования у больных, получавших комбинированную терапию, вероятно, в целом существенно не изменилась. Однако в процессе лечения кальцитонином наблюдалось снижение уровня неорганического фосфора в плазме крови (с 0,95±0,05 до 0,81±0,02,ммоль/л, р<0,05), косвенно свидетельствующее об ослаблении костной резорбции [Nordin В.Е., 1976]. Кроме того, во всех случаях, когда до лечения были выявлены повышенные значения общего кальция (у 25,0% больных), щелочной фосфатазы (33,3%) или ПТГ в плазме крови (8,3%), через 6 месяцев терапии отмечалась нормализация данных показателей.

Умеренно выраженные побочные реакции после инъекций кальцитонина наблюдались в 33,3% случаев и у одной больной (8,3%) после первой инъекции кальцитонина развилась анафилактическая реакция, в связи с чем препарат был отменен.

Таким образом, результаты исследования показали, что отдельные виды гормональной терапии постменопаузалыюго остеопороза обладают различными клиническими эффектами и, в частности, спецификой воздействия на МПКТ различных областей скелета, кальций фосфорный обмен и процессы костного ремоделирования. Получешше данные могут, вероятно, служить критериями выбора гормональной терапии постменопаузалыюго остеопороза исходя из особенностей течения заболевания и характера поражения скелета у конкретной больной.

Ферментная активность лейкоцитов как биохимический маркер постменопаузальной остеопении

По результатам цитохимического исследования при остеопении активность ЩФН оказалась достоверно повышенной в 2,8 раза по сравнению с контролем (47,20±6,75 и 17,20+4,47 соответственно, р<0,05), а активность СДГЛ - в 1,2 раза (21,38±0,66 и 18,13±1,08 соответственно, р<0,05). Различий средних значений активности ССОРЛ (141,42±3,54 и 145,20±6,99 соответственно, р>0,05) и МПН (193,68±5,89 и 189,20+10,96 соответственно, р>0,05) в группах выявлено не было.

Значительное повышение активности ЩФН и СДГЛ при постменопаузальной остеопении могло быть связано либо с большей продолжительностью постменопаузы у женщин в этой группе по сравнению с контролем (7,34±0,96 и 3,50±1,19 лет соответственно, р<0,05), либо с наличием самого остеопснического синдрома.

Для уточнения степсии взаимосвязи активности исследуемых лейкоцитарных фермеотов с продолжительностью постменопаузы все женщины, отобранные для цитохимического исследования, независимо от показателей МПКТ, были разделены на три группы по продолжительности постменопаузы: постменопауза 1-3 года, постменопауза 4-10 лет и постменопауза более 10 лет.

Достоверное различие активности ЩФН (в 1,9 раза) выявлено только у женщин с продолжительностью постменопаузы 1-3 года и более 10 лет (31,21 ±4,41 и 60,69±9,91 соответственно, р<0,05); но средним значениям МПКТ и интенсивности болевого синдрома в костях достоверно различались (р<0,05) также только эти группы.

Таким образом, в выделенных группах, достоверно различающихся по продолжительности поспгмснопаузы, изменение активности ЩФН обнаруживалось только тогда, когда группы достоверно различались по выраженности остеопении. Следовательно, основным фактором, стимулирующим активность ЩФН нейтрофилов в постменопаузе, является именно остеопения, а не продолжительность постменопаузы.

ЩФН является специфическим биохимическим маркером функциональной активности нейтрофилов. Поскольку состояние нейтрофилов в организме в определенной степени отражает течение процессов деструкции [Комиссарова И.А., 1983; Басин Б.Л., Корнесв Б.В., Захаров Н.П., 1992], возрастание средних значений ЩФН при постменопаузалыюй остеопении можно, по-видимому, считать естественной реакцией нейтрофилов на повышение интенсивности костной резорбции.

Активность СДГЛ, М1Ш и COOPJI с увеличением продолжительности постменопаузы достоверно не менялась. Отсутствие изменения активности СДГЛ по мере удлинения постменопаузы можно объяснить влиянием возрастного фактора - после 50 лет но мере старения активность СДГЛ физиологически снижается [Комиссарова И.А., 1983]. Возраст и остеопения, вероятно, оказывают разнонаправленное влияние на активность СДГЛ, с чем связано умеренное повышение уровня СДГЛ при остеопении по сравнению со значительным увеличением активности ЩФН.

Активность СДГЛ отражает функциональное состояние митохондрий и течение энергетических реакций в клетке [Комиссарова И.А., Нарциссов Я.Р., Бурбенская Н.М., 1996]. Следовательно, выявленное увеличение активности СДГЛ указывает на активизацию при остеопении энергопотребляющих внутриклеточных процессов.

Для уточнения взаимосвязи между ферментной активностью лейкоцитов и патологическими проявлениями остеопении полученные данные были подвергнуты корреляционному анализу. В результате была выявлена отрицательная корреляция между активностью ЩФН и МПКТ Lb L3 и сегмента Li-L4, а также между активностью СДГЛ и МПКТ шейки бедра (табл. 5). Кроме того, обнаружена положительная корреляция между активностью СДГЛ и МПКТ предплечья.

Таким образом, в постменопаузе активность ЩФН, вероятно, больше связана со степенью выраженности остеопении в позвоночнике, а СДГЛ - в шейке бедра. Отрицательные значения коэффициента корреляции указывают на то, что активность этих ферментов тем выше, чем выражешюе остеопения. Положительная корреляция между активностью СДГЛ и МПКТ предплечья при одновременной отрицательной корреляции между активностью СДГЛ и МПКТ шейки бедра, вероятно, объясняется различной скоростью потери костных минералов в предплечье и других отделах скелета.

Характер корреляции между активностью СДГЛ и ЩФН и значениями МПКТ меняется в зависимости от продолжительности постменопаузы (табл. 5). Наибольшее число достоверных коррелятивных связей между активностью исследуемых ферментов и МПКТ позвонков обнаружено в первые три года постменопаузы, когда структурные изменения в позвоночнике наименьшие, а интенсивность потери костной массы -наибольшая [Christiansen С., Riis B.J., 1990]. Следовательно, выявленные изменения активности СДГЛ и ЩФН не являются реакцией на хронические макро- и микропереломы позвонков при остеопорозе, т.е. воспаление как таковое, а обусловлены повышением интенсивности потери костной массы в постменопаузе.

Таблица 5. Корреляция между МПКТ различных областей скелета (г/см2) н активностью СДГЛ и ЩФН (* - р<0,05)__

Области Фермент Исследуемые группы

Постменопауза Постменопауза Постменопауза Все женщины

скелета 1-3 года (п=19) 4-10 лет (п-14) >10 лет(п=16) (п=49)

и СДГЛ -0,10 -0,54* -0,11 -0,25

ЩФН -0,37 -0,19 -0,56* -0,35

и СДГЛ -0,42* -0,34 -0,34 -0,32

ЩФН -0,58* -0,33 -0,27 -0,41*

и СДГЛ -0,58* -0,41* -0,14 -0,29

ЩФН -0,49* -0,36 -0,67* -0,49*

и СДГЛ -0,64* -0,31 -0,15 -0,27

ЩФН -0,27 -0,50* -0,32 -0,38

Ь]-Ь4 СДГЛ -0,49* -0,41* -0,01 -0,30

ЩФН -0,47* -0,35 -0,49* -0,44*

Шейка бедра СДГЛ 0,05 -0,16 -0,70* -0,48*

ЩФН 0,09 -0,48* -0,07 -0,08

Область СДГЛ -0,02 -0,24 0,04 -0,14

Варда ЩФН 0,05 -0,71* -0,57* -0,33

Большой СДГЛ 0,16 -0,17 0,06 -0,11

вертел ЩФН -0,15 -0,26 -0,22 -0,21

Предплечье СДГЛ 0,09 0,09 0,56* 0,42*

ЩФН 0,31 -038 -0,19 0,06

Учитывая установленную достоверную взаимосвязь между ферментной активность лейкоцитов и выраженностью постменопаузальной остеопснии, мы решили выяснить, какое влияние на активность лейкоцитарных ферментов оказывают гормональные препараты, применяемые для терапии постменопаузалыгого остеопороза. Мы полагали, что изучение энзиматического статуса лейкоцитов на фоне лечения позволит выявить новые аспекты воздействия различных видов гормональной терапии на метаболизм костной ткани при постменопаузальном остеопорозе.

Результаты цитохимического исследования показали, что терапия гормональными препаратами, воздействующими на метаболизм костной ткани, вызывает специфические изменения ферментного профиля лейкоцитов (табл. 6).

Учитывая наличие достоверной отрицательной корреляции между активностью ЩФН и СДГЛ, с одной стороны, и МПКТ, с другой, обнаруженная динамика активности этих ферментов на фоне терапии альфакальцидолом (табл. 6) может указывать на фазовый характер изменения МПКТ в процессе лечения, т.е. на фазовый характер воздействия малых доз альфакальцидола на плотность костной ткани.

По-видимому, альфакальцидол в дозе 0,5 мкг оказывает максимальный эффект на МПКТ в первые 3 месяца терапии, что подтверждает тенденция к уменьшению активности ЩФН (р=0,06) и стабильность уровня СДГЛ. При продолжительности лечения более трех месяцев активность исследуемых лейкоцитарных ферментов повышается (р<0,05), что, вероятно, свидетельствует об усилении резорбции костной ткани и замедлении прироста МПКТ.

В костной ткани основными клетками-мишенями для действия препарата являются остеобласты [Дамбахер М.А., Шахт Е., 1996]. Ослабление активности малых доз альфакальцидола через 3 месяца терапии, очевидно, приводит к снижению функции остеобластов и уменьшению интенсивности костеобразования, о чем может

свидетельствовать понижение уровня щелочной фосфатазы в плазме крови (табл. 4). Снижение уровня кальция в плазме в последние 3 месяца наблюдения (табл. 4), свидетельствующее об уменьшении активного транспорта кальция через кишечную стенку, также может указывать на ослабление эффективности терапии в этот период.

Таблица 6. Активность лейкоцитарных ферментов у больных, получавших различные виды гормональной терапии.

Виды терапии Этапы исследования ЩФН СДГЛ ССОРЛ МЛН

ЗГТ (п=11) До лечения 1 мес. терапии 3 мес. терапии 6 мес. терапии 43,2±6,96 47,2*10,78 46,4±10,73 42,4± 10,49 21,4*1,82 18,3±1,10 20,7*1,06 21,8±1,20 151,4±8,52 133,0*1,78* 127,8*6,74 143,0*8,14 199,7±9,12 212^±8,78 207,8±14,77 199,0±8,52

ЗГТ+ПЕМ (п=11) До лечения ПЕМ -2 недели ЗГГ+ПЕМ-1 мес. ЗГТ+ПЕМ-З мес. ЗГТ+ПЕМ-6 мес. 30,6±6,80 32,7±4,67 38,&±11,62 35,5*10,74 60,5±12,25*У# 19,1±1,24 20,6±0,91 21Д±0,51 23,0*1,21* 22,1 ±1,23 139,0*6,31 147,2*10,89 133,3*7,72 139,6±8,79 136,0±6,32 195,6±11,27 209,7±7,93 184,1±7,81У 197,3 ±9,61 176,4±8,04У

Альфакаль-цидол (п=14) До лечения 1 мес. терапии 3 мес. терапии 6 мес. терапии 29,1±6,47 22,3±6,47 17,3±5,83 33,4±7,02# 17,3±0,97 19,9±0,98 21,7*1,31* 23,5±1Д5* 1263*7,87 147,8*8,46 142,8*9,39 146,4*5,90 178,0±14,31 201,6±6,85 196,1 ±4,04 196,9±5,14

Калыдатонин + альфакаль-цидол(п=12) До лечения 1 мес. терапии 3 мес. терапии 6 мес. терапии 41,8±11,71 23,9*6,22 24,9*8,79 36,5±8,09# 21,0*1,85 19,4*1,27 21,2*1,39 22,5±1,56 133,2*8,11 144,5*7,49 139,0±8,97 148,3±9,77 188,2*12,46 203,1±11,30 201Д±8,69 200,3±6,53

Достоверность изменения показателя (р<0,05):

* - по отношению к активности фермента до лечения

# - по отношению к активности фермента после 3 месяца терапии

V - но отношению к активности фермента после 2 недель приема ПЕМ

Таким образом, несмотря на достоверный клинический эффект альфакальцидола в дозе 0,5 мкг при костных болях и психоэмоциональных нарушениях, приблизительно через 3 месяца положительное влияние малых доз препарата на МПКТ, вероятно, исчерпывается. Следовательно, при постменопаузальном остеопорозе назначение альфакальцидола в дозе 0,5 мкг, по-видимому, показано на срок не более чем 3 месяца, а затем целесообразно повышение дозы до 0,75-1,0 мкг в сутки.

Повышение активности ЩФН в последние 3 месяца лечения у больных, получавших комбинацию кальцитонина с альфакальцидолом (табл. 6), вероятно, также свидетельствует о замедлении увеличения МПКТ после прекращения терапии кальцитонином на фоне постепенного ослабления эффекта альфакальцидола.

У больных, получавших только ЗГТ, активность СДГЛ и ЩФН в процессе лечения достоверно не менялась (табл. б), следовательно, клиническая эффективность ЗГТ, по-видимому, оставалась одинаково высокой на протяжении всего периода исследования. Кроме того, в течение первого месяца ЗГТ наблюдалось снижение активности ССОРЛ, характеризующей, как и СЛГЛ, функциональное состояние митохондрий [Комиссарова И.А., Нарциссов Я.Р., Бурбенская Н.М., 1996]. Уменьшение активности дшшого фермента свидетельствует о снижении интенсивности биохимических реакций в митохондриях, т.е. об уменьшении выраженности клеточной гипоксии в течение первого месяца лечения эстрогенами.

ПЕМ повышают активность большинства лейкоцитарных ферментов, в частности СДГЛ и ЩФН [Нарциссов Р.П., 1997], поэтому увеличение активности данных ферментов у больных, получавших комбинацию ЗГТ и ПЕМ (табл. 6), скорее всего, было обусловлено прямым воздействием глицина и лимонтара на функциональное состояние лейкоцитов. Однако, учитывая, что на фоне комбинированной терапии ЗГТ и ПЕМ отмечается ослабление процесса костеобразования, отрицательный кальциевый баланс, а также более слабое увеличение костной массы по сравнению с ЗГТ, повышение активности ЩФН и СДГЛ может указывать на ослабление эффекта эстрогенов на МПКТ под воздействием ПЕМ.

Поскольку не было обнаружено зависимости активности МПП от выраженности остеопении, выявленные на фоне комбинированной терапии ЗГТ и ПЕМ изменения активности этого фермента (табл. 6), очевидно, были связаны не с изменениями в костной ткани, а с прямым воздействием лимонной и янтарной кислот на функциональное состояние нейтрофилов [Нарциссов Р.П., 1997].

Таким образом, в результате исследования была установлена достоверная взаимосвязь между снижением МПКТ у женщин в постменопаузе и повышением активности ГЦФП и СДГЛ, следовательно, эти ферменты, по-видимому, можно рассматривать как метаболические маркеры постменопаузальной остеопении. Обнаруженная корреляция между ферментной активностью лейкоцитов и МПКТ определенных областей скелета позволяет предположить, что результаты цитохимического исследования ЩФН и СДГЛ могут, вероятно, указать на повышенную активность процесса в определенных областях скелета, а также позволить оценить эффективность и прогноз терапии постменопаузалыюго остеопороза на клеточном биохимическом уровне.

Комбинация заместительной гормональной терапии и препаратов естественных метаболитов глицин и лимонтар в лечении климактерического синдрома

Результаты исследования продемонстрировали эффективность ЗГТ при всех типах климактерических нарушений - нейровегетативных, психоэмоциональных, урогенитальных. Нейровегетативный синдром у больных, получающих только ЗГТ, уменьшается в среднем в течение первого месяца лечения (табл. 7), а психоэмоциональные (табл. 8) и урогенитальные нарушения - через 3 месяца.

ПЕМ не оказали какого-либо влияния на течение нейровегетативного синдрома ни в качестве монотерапии в первые две недели лечения, ни в сочетании с ЗГТ, хотя обладали самостоятельным терапевтическим эффектом при головных болях (табл. 7).

Позитивное влияние ПЕМ на интенсивность головных болей, очевидно, связано с агадренолитическими свойствами глицина [Комиссарова И.А., 1996], а также с улучшением микроциркуляции в сосудах головного мозга за счет антикоагуляционного действия лимонной кислоты, входящей в состав лимонтара.

Был выявлен самостоятельный эффект комбинации глицина и лимонтара при астено-невротическом синдроме в целом и при отдельных психоэмоциональных симптомах - раздражительности, лабильности настроения, нарушении сна (табл. 8). Кроме того, при наличии у больных общей слабости ПЕМ ускоряют наступление клинического эффекта ЗГТ, а при снижении настроения и либидо - расширяют спектр положительного влияния ЗГТ.

Эффективность ПЕМ при психоэмоциональных климактерических нарушениях обусловлена, вероятно, сочетанием антистрессового действия лимонной и янтарной кислот, входящих в состав лимонтара [Нарциссов Р.П., 1997], с седаггивным эффектом

глицина, который за счет взаимодействия с глицинергическкми рецепторами головного мозга активирует процессы торможения [Комиссарова И. А., 1996].

Таблица 7. Динамика нейровегетатнвных нарушений у больных, получавших ЗГТ

Этап исследования 3IT (п=11) Комбинация 31 "Г и ПЕМ (п=11)

до лечения 1,3 ±0,29 1,4±0,4

Нейровегетативный ПЕМ - 2 недели - 1,2±0,36

синдром, баллы ЗГТ -1 месяц 0,5±0,22* 0,1±0,1*

ЗГТ - 3 месяца 0,0±0,00» 0,0±0,00*

ЗГТ - 6 месяцев 0,0±0,00» 0,0±0,00*

Нейровегетативные симптомы

до лечения 9,0±2,42 10,9±4,62

Среднее количество ПЕМ - 2 недели - 10,2±4,26

приливов в сутки ЗГТ -1 месяц 2,1±1Д7* 1,4±1,00*

ЗГТ - 3 месяца 0,0±0,00* 0,0±0,00*

ЗГТ - 6 месяцев 0,0±0,00* 0,0±0,00*

до лечения 0,9±0,31 о,б±одб

Высота артериальной ПЕМ - 2 недели - 0,6±0,26

гипертензии, баллы ЗГТ - 1 месяц 0,6±0,27 0,6±0,26

ЗГТ - 3 месяца 0,7±0Д6 0,4±0,13

ЗГТ - 6 месяцев 0,7±0,27 0,4±0,13

до лечения 1,4±0,27 0,9±0,31

Частота перепадов АД, ПЕМ - 2 недели - 0,910^1

баллы ЗГТ - 1 месяц 0,9±0,29 0,8±0Д7

ЗГТ - 3 месяца 1,1±0,27 0,7±ОДЗ

ЗГТ - 6 месяцев О,8±0ДЗ* 0,3±0,13*

до лечения 1,7±0,26 1,6±031

ПЕМ - 2 недели - 1,2±0ДЗ*

Головные боли, баллы ЗГТ -1 месяц 1,4±0,34 0,8±0,25*

ЗГТ - 3 месяца 1,1±0,28*# 0,3±0,15*#

ЗГТ - 6 месяцев 1,0±0,26'# 0,3±0,15*#

До лечения 1,2±0,36 0,8±0,31

ПЕМ - 2 недели - 0,8±0,31

Головокружения, баллы ЗГТ - 1 месяц 0,9±0,38 0,5±0Д7

ЗГТ - 3 месяца 0,6±0,34* 0,2±ОДО*

ЗГТ - 6 месяцев 0,5±0,27* 0Д±0,20*

* - р<0,05 но отношению к уровню до лечения;

# - # - р<0,05 между выраженностью симптома на соответствующем этапе исследования

Глицин и лимонтар ускоряют наступление клинического эффекта ЗГТ при атрофических изменениях мочеполовой системы, обусловленных эстрогенной недостаточностью. При комбинированной терапии достоверное уменьшение урогенитальных симптомов было отмечено через 1 месяц после назначения ЗГТ (с 0,9±0,31 до 0,20±0,21 балла, р<0,05), в то время как у больных, получавших только ЗГТ, урогениталъные нарушения уменьшились только через 3 месяца лечения (с 0,9±0,28 и 0,10±0,10 балла, р<0,05).

Комбинация глицина, лимонной и янтарной кислот, по-видимому, улучшает трофику тканей нижних отделов урогениталыюго тракта [Корнеев A.A., Комиссарова И.А., 1994; Нарциссов Р.П., 1997], что в сочетании с патогенетической терапией эстрогенами способствует быстрому купированию урогенитальных симптомов.

Таблица 8. Динамика психоэмоциональных симптомов у больных, получавших ЗГТ

Этап исследования ЗГГ (п=11) Комбинация ЗГГ и ПЕМ (п=11)

до лечения 1,1±0,18 1,1±0,10

Астено-невротический ПЕМ - 2 недели - 0,7±0,15*

синдром,баллы ЗГТ-1 месяц 0,7±0,22 0Д±0,13*

ЗГТ - 3 месяца 0,1±0,10» 0Д±0,13*

ЗГТ - 6 месяцев 0,1±0,10* 0,2±0,13*

Психоэмоциональные симптомы, баллы

до лечения 1,2±0Д9 0,9±0,28

ПЕМ - 2 недели - 0,5±0Д2

Общая слабость ЗГТ -1 месяц 0,8±0,33# 0,0±0,00*#

ЗГТ - 3 месяца 0,2±0,20* 0,1±0,10*

ЗГТ - 6 месяцев 0,2±0,20* 0,0±0,00*

до лечения 1,6±0,34 1,5±0,34

ПЕМ - 2 недели - 0,8±0,29*

Раздражительность ЗГТ - 1 месяц 0,7±0,26* 0,6±0,27*

ЗГТ - 3 месяца 0,6±0Д2* 0,5±0,27*

ЗГТ - 6 месяцев 0,6±0,22* 0,5±0Д7*

до лечения 1,1±0,38 1,3±0,21

Лабильность ПЕМ - 2 недели - 0,7±0,21*

настроения ЗГТ -1 месяц 0,8±0,36 0,1 ±0,10*

ЗГТ - 3 месяца 0,3±0,21* 0,1±0,10*

ЗГТ - 6 месяцев 0,2±0,13* 0,0±0,00*

до лечения 0,9±0,34 1,2±036

1ГЕМ - 2 недели - 0,6±0,31

Снижение настроения ЗГТ - 1 месяц 0,710,21 0,2±0Д0*

ЗГТ - 3 месяца 0,6±0,18 0,1±0,10*

ЗГТ - 6 месяцев 0,6±0,18 0,1±0,10*

до лечения 1,2±0,33 1,7±0,37

ПЕМ - 2 недели - 0,9±0^8*

Нарушение сна ЗГТ - 1 месяц 0,6±0,30 0,4±0Д2*

ЗГТ - 3 месяца 0,5±0,31* 0,2±0,13*

ЗГТ - 6 месяцев 0,7±0,34* 0,2±0,13*

до лечения 1,3±0,30 1,0±0,26

I1EM - 2 недели - 1,0±0Д6

Снижение памяти ЗГТ -1 месяц 0,2*0,29 1,0±0,26

ЗГТ - 3 месяца 1,1±0,28 0,8±0,17

ЗГТ - 6 месяцев 0,8±0ДЗ* 0,5±0,17*

До лечения 2Д±0,39 2,5±0,31

ПЕМ - 2 недели - 2,5±0,31

Нарушение либидо ЗГТ -1 месяц 2Д±0,39 2,1 ±0,41

ЗГТ - 3 месяца 2,2±0,39 1,6±0,40*

ЗГТ - 6 месяцев 2,2±0,39 1,6±0,40*

* - р<0,05 но отношению к уровню до лечения;

#- # - р<0,05 между выраженностью симптома на соответствующем этапе исследования

Получишыс данные о влиянии ПЕМ на течение различных менопаузальных расстройств позволяют предположить, что комбинация глицина и лимонтара в сочетании с ЗГТ при отсутствии остеопении может широко применяться для лечения психоэмоциональных и урогенотальных климактерических нарушений. Кроме того, если климактерический синдром представлен преимущественно астено-невротическими симптомами, - эффективно назначите только глицина и лимонтара, без ЗГТ.

выводы

1. Результаты денситометрического обследования случайной выборки 64 женщин 4570 лет показали, что частота выявления осгсопороза в различных областях скелета значительно различается: наибольшая - отмечается в позвоночнике и области Варда (в 32% и 26% случаев соответственно), а наименьшая - в большом вертеле (в 8% случаев). Остеопения, т.е. высокая степень риска развития остеопороза, обнаружена у каждой второй женщины во всех отделах скелета за исключением большого вертела, где у большинства обследовшшых диагностирована нормальная плотность костной ткани.

2. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия поясничного отдела позвоночника точно оценивает только риск переломов поясничных позвонков, однако не дает объективного представления о риске компрессионных переломов в грудном отделе позвоночника. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия дистального предплечья не дает представления о состоянии плотности костной ткани позвоночника и проксимального отдела бедра, однако наличие осгсопороза в дистальном отделе предплечья косвенно указывает на развитие тяжелого остеопороза в позвоночнике, осложненного компрессионными деформациями тел позвонков.

3. Заместительная гормональная терапия за счет антирезорбтивного действия замедляет потерю костной массы в большом вертеле бедренной кости и способствует увеличению нлотности костной ткани во всех остальных областях скелета, причем наиболее интенсивно - в дистальном отделе предплечья, туловище и тазовых костях. Заместительная гормональная терапия также эффективна при климактерических нарушениях - нейровегстативных, психоэмоциональных, урогенитальных.

4. Терапия альфакальцидолом в дозе 0,5 мкг уменьшает болевой синдром в течение первого месяца лечения, а психоэмоциональные нарушения - через 3 месяца, повышает костную плотность в области Варда бедренной кости и тазовых костях, замедляет потерю костной массы в позвоночнике, шейке бедра, нижних конечностях, туловище и не оказывает какого-либо эффекта на плотность костей рук и, в частности, дистального отдела предплечья. На фоне терапии альфакальцидолом уменьшается интенсивность костного ремоделирования, повышаются уровень кальция в плазме крови и экскреция кальция с мочой.

5. У больных тяжелым постменопаузальным остеопорозом комбинация кальцитонина и альфакальцидола уменьшает костные боли и психо-эмоциональные нарушения в течение первого месяца лечения. Сочетание альфакальцидола с кальцитонином благоприятно отражается на состоянии кальций-фосфорного обмена и процессах костного ремоделирования, улучшает минеральную насыщенность трабекулярной костной ткани, костей конечностей и таза, замедляет потерю костной массы в шейке бедра и не оказывает какого-либо эффекта на плотность костей туловища и дистального отдела предплечья.

6. Комбинация глицина с лимонтаром эффективна при астено-невротическом синдроме в целом и при отдельных психоэмоциональных симптомах в климактерии -раздражительности, лабильности настроения, нарушении сна. Кроме того, при наличии у больных общей слабости и урогенитальных нарушений, обусловленных эстрогенной недостаточностью, глицин и лимонтар ускоряют наступление клинического эффекта заместительной гормональной терапии, а при снижении настроения и либидо -расширяют спектр ее положительного влияния. Положительного эффекта комбинации глицина и лимонтара при постменопаузальной остеопешш не выявлено.

7. В результате исследования установлена достоверная взаимосвязь между снижением плотности костной ткани у женщин в постменопаузе и повышением активности щелочной фосфатазы в нейтрофилах и сукцинатдегидрогеназы в

лимфоцитах; эти ферменты, вероятно, можно рассматривать как метаболические маркеры постменопаузальной остеопении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин в постменопаузе необходимо проводить одновременное денситометрическое исследование всех «критических» для переломов зон, в первую очередь позвоночника и области Варда бедренной кости, где риск развития остеопороза наиболее высок.

2. При денситометрически выявленной остеопении поясничных позвонков необходимо рентгенологическое исследование грудного отдела позвоночника.

3. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия дистального отдела предплечья может использоваться не только для оценки риска перелома лучевой кости в типичном месте, но и для грубой оценки риска компрессионных переломов позвонков.

4. Назначение заместительной гормональной терапии эффективно при постменопаузальной остеопении всех областей скелета, а также при всех типах видах климактерических расстройств: нейровегетативных, психоэмоциональных, урогенитальных.

5. Несмотря на эффективность альфакальцидола в дозе 0,5 мкг при болевом и астено-невротическом синдроме, при постменопаузалыюм остеопорозе назначение альфакальцидола в этой дозировке, вероятно, целесообразно на срок не более чем 3 месяца, а затем необходимо повышение дозы до 0,75-1,0 мкг в сутки. Назначение альфакальцидола не показано при наклонности к гиперкальциемии или гнперкальциурии.

6. Сочетание альфакальцидола с кальцитоишюм показано при тяжелом остеопорозе с выраженным болевым синдромом и астено-невротическими нарушениями, при высокой активности костной резорбции и при преобладании остеопении в трабекулярных костных структурах, конечностях и тазовых костях.

7. Комбинация глицина и лимонтара в сочетании с заместительной гормональной терапией при отсутствии остеопении может широко применяться -для лечения психоэмоциональных и урогенитальных климактерических нарушений. Если климактерический синдром представлен преимущественно астено-невротическими симптомами - эффективно назначение только глицина и лимонтара, без заместительной гормональной терапии.

8. Повышение в постменопаузе активности щелочной фосфатазы в нейтрофилах и сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах может служить косвенным критерием наличия остеопении или остеопороза. Результаты цитохимического исследования ферментной активности лейкоцитов мотуг, по-видимому, помочь выделить женщин с повышенным риском постменопаузалыюго остеопороза, а также позволить оценить эффективность и прогноз терапии этого заболевания на клеточном биохимическом уровне.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Проблемы инволюционного остеопороза // Материалы научно-практической конференции "Распространенные эндокринопатии". Иущино-1997. С.79-82. / Соавт. А.В.Древаль, Г.А.Оноприенко, О.П.Кузнецова.

2. Избирательное воздействие комбинированной терапии миакальциком и малыми дозами альфакальцидола на минеральную плотность кости различных сегментов скелета при тяжелом постменопаузалыюм остеопорозе // Остеопороз и остеопатии, 1998. №3. С.39-41. / Соавт. А.В.Древаль, Р.С.Тишснина, Б.И.Минченко, Н.М.Мылов, Г.А.Оноприенко, В.И.Шумский.

3.Постменопаузальный остсопороз: новые подходы к диагностике' и лечению // Альманах клинической медицины, т.1. М.-1998. С.145-153. / Соавт. А.В.Древаль, Г.Л.Оноприенко, В.И.Шумский, О.П.Кузнецова.

4. Использование изменений активности окислительно-восстановительных и гидролитических ферментов в лейкоцитах периферической крови для оценки эффективности терапии остеопороза // Тезисы докладов 5 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.-1998. С.150. / Соавт. Я.Р.Нарциссов, Т.Д.Солдатенкова, Т.Т.Кондрашева, Ю.В.Гудкова, И.А.Комиссарова, О.П.Кузнецова, А.В.Древаль.

5. Leykocytc redox and hydrolitical enzymes activity in postmenopausal osteoporosis. // Osteoporosis Int. 1998. V.8 (suppl. 3). P.87. / With O.P.Kuznetsova, A.V.Dreval, I.A.Komissarova, Ya.R. Nartsissov.

6. Клиническое значение окислительно-восстановительных ферментов лейкоцитов при постменопаузалыюй остеопении // Проблемы эндокринологии, 1999. №2. С. / Соавт. А.В.Древаль, О.П.Кузнецова, Г.А.Оноприенко, В.И.Шумский, И.А.Комиссарова, Я.Р.Нарциссов, Р.С.Тишенина, Ю.В.Гудкова, Т.Т.Кондрашева, Т.Д.Солдатенкова.

7. Комбинация заместительной гормональной терапии с препаратами естественных метаболитов (глицином и лимонтаром) в лечении менонаузального синдрома // Проблемы эндокринологии, 1999. №3. / Соавт. А.В.Древаль, Р.С.Тишенина, Б.И.Минченко, Г.А.Оноприенко, В.И.Шумский, И.А.Комиссарова, Я.Р.Нарциссов.

8. Сравнительная информативность денситометрии осевого и периферического скелета и рентгенографии в диагностике постменопаузалыюго остеопороза // Остеопороз и остеопатии, 1999. №1. С.25-28. / Соавт. А.В.Древаль, Н.М.Мылов, И.А.Новосельцсва, Г.А.Оноприенко, В.И.Шумский.

9. Эффективность терапии миакальциком при тяжелом постменоиаузальном остеопорозе // Тезисы докладов 6 Российского национального конгресса «Человек и лекарство» / Соавт. А.В.Древаль, Н.М.Мылов.

10. Остеопороз: современное состояние проблемы (обзор литературы) // Российский медицинский журнал (в печати).

11. Диагностическая эффективность рентгеноденситометрии скелета и рентгенографии при постменопаузальном остеопорозе // Альманах клинической медицины, т.2 (в печати) / Соавт. А.В.Древаль, Н.М.Мылов, И.А.Новосельцева, Г.А.Оноприенко, В.И.Шумский.

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АД - артериальное давление

ДРА - двухэнергстическая рентгеновская абсорбциометрия

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

МПН - миелопероксидаза в нейтрофилах

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ПЕМ - препараты естественных метаболитов

ПТГ - паратиреоидный гормон

СДГЛ - сукцинатдегидрогеназа в лимфоцитах

ССОРЛ - сукцинат: цитохром-С-оксэдоредукгаза в лимфоцитах

ЩФН - щелочная фосфатаза в нейтрофилах

L.J L^Lj,L4 - первый - четвертый поясничные позвонки

SD - стандартное отклонение