Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Факторы воспаления в развитии рестеноза у больных ишемической болезнью сердца после коронарного стентирования
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Факторы воспаления в развитии рестеноза у больных ишемической болезнью сердца после коронарного стентирования
На правах рукописи
Раимбекова Индира Раимбековна
ФАКТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ РЕСТЕНОЗА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО СТЕНТИРОВАНИЯ
14 00 06 - Кардиология 03 00 04 - Биохимия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 4 \Ш 2007
Москва - 2007
003059983
Работа выполнена в НИИ клинической кардиологии им A Л Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ доктор медицинских наук доктор медицинских наук, профессор
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ. ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава
-.i , / 1 ^ ' Защита диссертации состоится « * . » J* ^_2007 г в ' О на
заседании диссертационного совета К 208 073 01 по присуждению ученой
степени кандидата медицинских наук в ФГУ РКНПК Росздрава по адресу
121552, Москва, 3-я Черепковская, д 15-а
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росздрава Автореферат разослан « / У » tí с (><■*. А -Л_2007 г
Наумов Влад1шир Геннадьевич Масенко Валерий Павлович
Агеев Фаиль Таипович
Терентьев Александр Александрович
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук
ТЮ Полевая
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Ишемическая болезнь сердца (ИБС), обусловленная атеросклерозом коронарных артерий сохраняет ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения развитых индустриальных стран (Бабунашвили A M , 1996)
Рациональная система профилактических мероприятий и современная комбинированная медикаментозная терапия позволяет замедлить прогрессирование коронарного атеросклероза и улучшить прогноз заболевания (Аронов Д M, 2000, Оганов Р Г, 1990) Тем не менее значительная часть больных ИБС нуждается в проведении реваскуляризации миокарда, в частности коронарной ангиопластики со стентированием Проведение коронарного стентирования позволило существенно повысить эффективность лечения, однако породило новую проблему, связанную с развитием рестенозов после стентирования, даже при использовании стентов с лекарственным покрытием Рестеноз обусловлен воспалительной реакцией, возникающей в ответ на травму сосудистой стенки в месте проведения ангиопластики со стентированием (Costa MA et al, 2001, Dangas G et al, 1996, Inoue T et al, 2000) Он представляет собой комбинацию тромботического процесса, ремоделирования сосудистой стенки и клеточной пролиферативной реакции, которая сопровождается выбросом значительного количества медиаторов воспаления Если роль медиаторов воспаления в развитии рестенозирования после стентирования понятна, то их значение как предикторов рестеноза изучена недостаточно Можно предположить, что оценка исходного уровня провоспалительных реакций позволит выявлять группу больных с высокой вероятностью развития рестенозов Спорным остается вопрос о профилактическом эффекте статинов в плане развития коронарных рестенозов после стентирования, учитывая, что наряду гиполипидемическим действием, они обладают и противовоспалительным действием
(
Цель исследования- Изучить связь медиаторов воспаления с развитием рестенозов у больных ИБС, перенесших стентирование коронарных артерий и оценить эффективность терапии статинами
Задачи исследования:
1 В проспективном наблюдении больных ИБС, прошедших коронарную ангиопластику с имплантацией стентов, на основании клинических данных, проб с физической нагрузкой и повторной коронароангиографии выявить пациентов с формированием рестеноза стента
2 Определить и сравнить концентрацию медиаторов воспаления у больных ИБС с рестенозом и без рестеноза исходно и через 6-12 месяцев после агентирования
3 Изучить взаимосвязь между уровнем медиаторов воспаления и развитием рестенозов у больных ИБС
4 Сравнить частоту возникновения рестенозов и динамику концентрации медиаторов воспаления до и после стентирования у больных ИБС при использовании стентов с лекарственным покрытием и без покрытия
5 Оценить влияние терапии статинами после ангиопластики на частоту развития рестенозов и показатели медиаторов воспаления
Научная новизна Проведено сравнительное изучение развития рестенозов у больных ИБС после имплантации стентов с лекарственным покрытием и без него Показано, что при использовании стентов с лекарственным покрытием рестенозы выявляются в 2 раза реже Изучена связь маркеров воспаления с развитием рестенозов Показано, что в группе больных ИБС после коронарного стентирования с развитием рестенозов исходный уровень С-реактивного белка (СРБ) в 50% случаев выше 3 мг/л Установлено, что концентрация интерлейкина-6 (ИЛ-6) у больных ИБС с рестенозом выше, чем у больных ИБС без рестеноза как до, так и после стентирования Показано, что частота развития рестеноза достоверно взаимосвязана с уровнем ИЛ-б как исходно, так и после ангиопластики Показано, что концентрация ИЛ-б у
больных ИБС с развитием рестеноза после стентирования выше, чем у больных без рестеноза, независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без него Выявлено, что частота развития рестенозов достоверно ниже при терапии статинами независимо от вида стентов Установлено, что терапия статинами приводит к снижению концентрации ИЛ-6 у больных ИБС как в целом по группе, так и при имплантации стентов без и с лекарственным покрытием
Практическая значимость. Показано, что высокий уровень ИЛ-6 у больных ИБС до имплантации стента является предиктором развития рестенозов Сохранение высоких значений ИЛ-6 через 6-12 месяцев после стентирования может косвенным образом указывать на возможность развития рестенозов независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без него Уровень СРБ у больных ИБС более 3 мг/л существенно увеличивает вероятность развития рестенозов Применение статинов после процедуры стентирования значительно снижает частоту развития рестенозов
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им А Л Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава
Апробация работы. Основные материалы диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (октябрь 2004 г, Томск), на Научной конференции РКНПК МЗ и СР РФ и Всероссийской научной конференции молодых ученых-кардиологов (июнь 2005 г, Москва, Россия), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2006 г, Москва, Россия) Апробация диссертации состоялась 05 12 2006 г на межотделенческой конференции НИИ клинической кардиологии им А Л Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы
(библиографический указатель содержит 23 отечественных и 239 иностранных источников) Диссертация изложена на 148 страницах машинописи, иллюстрирована 39 таблицами и 32 рисунками
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ
В исследование были включены 124 больных ИБС (112 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 35 до 70 лет (средний возраст 57,3+8,6 лет) со стабильной стенокардией напряжения II-IV функционального класса
Всем пациентам проводилось общеюпшическое обследование, регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях, проба с дозированной физической нагрузкой (тредмил-тест на комплексе «Centra» фирмы Marquette по стандартному протоколу Bruce) и рентгенконтрастная селективная ангиография коронарных артерий по методике Judlans. Селективная коронароангиография (КАГ) по методике M Р Judkins (1967) выполнялась всем больным в лаборатории рентгенологии и ангиографических методов исследования и в лаборатории рентгено-эндоваскулярных методов лечения НИИ клинической кардиологии им АЛМясникова (руководители - проф А П Савченко и проф А H Самко) на ангиографической установке «BICOR ТОР» или «Coroskop» (Siemens, Германия)
Показанием к эндоваскулярному лечению было наличие хотя бы одного стеноза более 70% в технически доступном сегменте коронарной артерии в сочетании с приступами стенокардии напряжения или покоя и объективными признаками ишемии миокарда при проведении нагрузочных проб
При имплантации использовались стенты без лекарственного покрытия «Вх Velocity» (фирмы «Cordis Johnson & Johnson», США) и с антипролиферативным покрытием рапамицином «Cypher» (фирмы «Cordis Johnson & Johnson», США) Транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика (ТБКА) всем больным выполнялась в плановом порядке, после предварительно выполненной КАГ
б
Непосредственный ангиографический результат во всех случаях был оценен как положительный, резидуальный стеноз не имел гемодинамически значимых величин В случае возобновления ангинозных болей или положительной нагрузочной пробы после стентирования больным проводилась повторная коронароангиография
До коронароангиографии и стентирования коронарных артерий, а также через 2-12 месяцев после стентирования у больных утром натощак проводили забор крови для определения биохимических и иммунологических показателей Уровни ОХС, ТГ, ХС ЛВП определяли в сыворотке крови ферментативным колориметрическим методом на анализаторе "Hitachi 912" фирмы "Hoffman la Roche" (Щвейцария) в клинико-диагностической лаборатории (руководитель - проф В Н Титов) Содержание ХС ЛНП вычисляли по формуле Фридвальда (1972) ХС ЛНП = ОХС - ХС ЛВП - ТГ/2,2 (ммоль/л)
Концентрации ИЛ-6, интерлейкина-10 (ИЛ-10), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и трансформирующего фактора роста-ß (ТФР-ß) в сыворотке крови определяли в отделе нейрогуморальных и иммунологических исследований НИИ клинической кардиологии им АЛ Мясникова
Для определения уровня ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-10, ТФР-ß в сыворотке крови использовали иммуноферментные наборы фирмы "BioSource" (Бельгия)
Уровень высокочувствительного СРБ определяли на нефелометре BN ProSpec фирмы "DADE Behring" (Германия - США)
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных статистических программ STATISTICA (v 6 0) Для всех статистических критериев достоверными считались данные при значении р<0,05 Данные в таблицах представлены в виде М±с
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Состояние всех 124 больных было прослежено на протяжении 2-12 месяцев (в среднем 7,6±5,3 месяцев) 19 больных ИБС, у которых уровень СРБ превышал 10 мг/л, были исключены из анализа, поскольку такие значения СРБ не могут использоваться в качестве маркера сердечно-сосудистых осложнений Как видно из рисунка 1 из 105 больных, включенных в исследование, 58 были установлены стенты без лекарственного покрытия Из них 36 больным, в связи с возобновлением или прогрессированием болевого синдрома в грудной клетке и появлением признаков ишемии миокарда на ЭКГ при нагрузочных тестах, была проведена повторная КАГ, которая выявила наличие рестенозау 16 больных 47 больным были имплантированы стенты с лекарственным покрытием, из них 23 пациентам была проведена повторная КАГ и у 7 больных был выявлен рестеноз Рестеноз определяли как значимое сужение просвета сосуда более чем на 50% после успешной коронарной ангиопластики на месте вмешательства по сравнению с исходной величиной Группа рестеноза сравнивалась с группой больных без рестеноза Пациенты, не предъявлявшие жалоб и имевшие отрицательную пробу при проведении тредмил-теста, за период наблюдения, были включены в группу без рестеноза
Всего больных л=105
ТБКА+стент п=105
со стентами без со стентами с
лекарственного покрытия п=58 лекарственным покрытием п=47
с повторной КАГ без повторной КАГ с повторной КАГ без повторной КАГ
п= 36 п= 22 п= 23 п= 24
^ - -- Ъ ^-- -
рестеноз(+) рестеноз (-) рестеноз (+) рестеноз (-)
п= 16 п= 42 п= 7 п= 40
Рисунок 1. Схема формирования групп больных ИБС с наличием и отсутствием рестеноза
Больные ИБС с применением стентов с покрытием и без покрытия (таблица 1) не имели существенных различий по возрасту, наличию основных факторов риска ИБС, частоте перенесенного инфаркта миокарда, функциональному классу стенокардии, по показателям липидов и глюкозы крови
Таблица 1
Клинико-лабораторная характеристика больных с имплантацией стентов _с лекарственным покрытием и без покрытия_
Показатель Все больпые п=105
стенты Bare stents п=58 Cypher п=47
Возраст лет 57 0±7 9 57 6±9 8
Мужчины/женщины, чел 52/6 44/3
Индекс массы тела, кг/к? 27,8±3,2 28,2i4,3
Клиническая характеристика ИБС
стенокардия II ФК, п (%) 10(17,2%) 16(34%)
III ФК, п (%) 45 (77,5%) 25(53,1%)
IV ФК, п (%) 3 (5,1%) 6(12,7%)
Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 43 (74,1%) 34 (72,3%)
Факторы риска
сахарный диабет, п (%) 10 (17,2%) 7 (14,8%)
артериальная гипертония, п (%) 40 (68,9%) 29 (61,7%)
курение, п (%) 28 (48,2%) 28(59,5%)
гиподинамия, п (%) 20 (34,4%) 18(38,2%)
отягощенный семейный анамнез по 20 (34,4%) 15(31,9%)
сердечно-сосудистым заболеваниям, п (%)
Лабораторные показатели
холестерин, ммоль/л 6,3±1,4 5,9±1,2
триглицериды, ммочь/л 2,4±1,2 2,3±1,2
ХС ЛВП. ммоль/л 1,2±0,3 1,1±0,2
ХС ЛНП, ммоль/л 4,9±1,3 4,6±1,7
лейкоциты, * 1СГ9/л 7,1±1,8 8,1±1,9
СОЭ, мм/час 11,3±7,1 8,0±6,5
глюкоза, ммоль/л 5,4±1,2 5,4±1,3
Однососудистое поражение коронарного русла, п (%) 17(29,3%) 13 (27,6)
Многососудистое поражение коронарного русла, п (%) 41 (70,7%) 34 (72,4%)
Множественное стентирование (установка>2 стентов), п (%) 14(24,1%) 19(40,4%)
Из 105 больных ИБС (рисунок 2), наличие рестеноза стента было выявлено у 23 (21,9%) больных Из 58 больных, которым были имплантированы стенты без лекарственного покрытия, рестеноз развился у 16 (27,5%) пациентов, во второй группе - у 7 (14,8%) из 47 больных
Таблица 2
Терапия у больных ИБС с имплантацией стентов с лекарственным
покрытием и без покрытия
Показатель Больные ИБС п=105
стенты Ваге г=58 СурЬег п=47
Терапия до ТЕК А: аспирин, п (%) бета-б ло кат о р ы, п. (%) антагонисты кальция, п (%) ингибиторы АЛФ, п (%) нитраты, п (%) тиенопиридины, п (%) кдопилогрсль, г> (%) ТИКЛОПИДИН, 11 (%) статииы, п (%) Терапия во время ТБКА: гепарин, п (%) блокаторы ЦЬЯПа рецепторов тромбоштов, п (%) 58 (100%) 49 (84,4%) 8(13,7%) 26 (44,8%) 19(32,7%) 58(100%) 40 (68,9%) 18(31,1%) 39 (67.2%) 58 (100%) 25 (43,1%) 47(10С%) 44 (93,6%) 5 (10,6%) 32 (68%) 23 (48,9%) 47(100%) 47 (10С%) 37(78,7%) 47(100%) 30 (63,8%)
(п=105)
стенты без стенты с лекарственным
лекарственного покрытия покрытием
<П=58) (п=47)
Рисунок 2. Частота развития рестенозов у больных ИБС
Исходно больные ИБС в группах с рестенозом%ез рестеноза не имели существенных различий по клиническим характеристикам я биохимическим показателям (таблица 3).
Различий в проводимой терапии, за исключением стати но в, не отмечено. В группе больных без рестеноза статииы получали 65 (79,2%) пациентов, а в группе с рестенозом 11 (47,8%) пациентов, что было достоверно меньше (р=*0,004) (табл. 4).
ю
Таблица 3
Клинико-лабораторная характеристика больных ИБС с наличием и _отсутствием рестенозов_
Все болы(ые
Показатель п= 105
Рестеноз (+) Рсстсноз (-)
п=23 п=82
Возраст, лет 57,7±8,4 56,8±8,7
Мужчины'жснщипы.чсл 20/3 76/6
Индекс массы тела, кг/ji? 26,9*3,8 28,8±3,6
Клиническая характеристика ИБС
стенокардия IIФК, п (%) 2 (8,7%) 24 (29,2%)
III ФК, п (%) 18(783%) 52 (63,4%)
IV ФК, п (%) 3 (13%) 6 (7,4%)
Инфаркт мшкарда в анамнезе, п (%) 16(69,5%) 61 (74,3%)
Факторы риска
сахарный диабет, п (%) 5 (21,7%) 12(14,6%)
артериальная гипертония, п (%) 18(78,2%) 51 (62,1%)
курение, п (%) 11 (47,8%) 45 (54,8%)
гиподинамия, п (%) 14 (60,8%) 24 (29,2%)
отягощенный семейный анамнез по 9 (39,1%) 26(31,7%)
сердечно-сосудистым заболеваниям п (%)
Лабораторные показатели
холестерин, ммоль/л 5,6±1,0 6,2±1,4
триглицгриды, ммоль/л 2,2±1,2 2,3±1,2
ХС ЛВП, ммать/л 1,3±0,3 1Д±0,2
ХС ЛНП, ммсяь/л 4,2±1,3 4,9±1,4
лейкоциты, * 1 (Г9/л 7,2±1,4 7,6±1,9
СОЭ, мм/час 11,0±8,5 9,5±6,5
глюкоза, ммоль/л 5,7±1,6 5,3±1,1
Однососудастое поражение коронарного русла, п (%) 6 (26%) 24 (29,2%)
Многососудистое поражение коронарного русла, п (%) 17(73,9%) 58 (70,7%)
Множественное етентирование (установка >2 стентов), п (%) 9 (39,1%) 24 (29,2%)
Таблица 4
Терапия больных ИБС с наличием и отсутствием рестенозов
Показатель Все больные п=105
Рестеноз (+) п=23 Рестеноз (-) п=82
Терапия до ТБКА аспирин, п (%) тиеноииридины, п (%) бета-блокаторы, п (%) антагонисты кальция, п (%) ингибиторы АПФ, п (%) нитраты, п(%) статины, п(%) Терапия во время ТБКА гепарин, п (%) бтокаторы ПЪ/Ша рецепторов тромбоцитов, п (%) 23 (100%) 23 (100%) 20 (86,9%) 3 (13%) 16 (69,5%) 14 (60,8%) 11 (47,8%)* 23 (100%) 8 (34,7%) 82 (100%) 82 (100%) 73 (89%) 10 (12,1%) 42 (51,2%) 28 (34,1%) 65 (79,2%) 82 (100%) 47 (57,3%)
Примечание *р=0,004
Средние значения СРБ у больных ИБС с наличием и отсутствием рестенозов (таблица 5) достоверно не различались как до (3,0=2,0 мг/л против 2,5±2,5 мг/л), так и после ТЕК А (3,4±4,8 мг/л против 2,8^4,2 мг/л). Среднее значение СРБ а цепом по группе не превышало верхнюю границу кормы к составило 2,6±2,4 мг/л (норма 3,0 мг/л). Частота развития рестенозов у больных ИБС при концентрации СРБ более 3 мг/л составила 60,8% и была достоверно выше, чем при концентрации СРБ до 1 мг/л (р=0,01) и от I до 3 мг/л (р=0,03) (р исунок 3).
--р=0.01
L — р=о,оз
□ СР&М кг In !й-1мг/л>сре<3 мг/л t'.' РЬ - цг/п
Рисунок 3, Частота развития рестенозов у больных ИБС в зависимости от уровня СРБ (п=23)
В исследовании Morimoto и соав. (2000г.) высокие значения СРБ в течение недели после стентирования, ассоциировались с повышенной частотой развития рестеноза. Zasmeta и соавт. (1997г.) также отмечали высокие показатели концентрации СРБ у больных ИБС с последующим развитием рестеноза. Взаимосвязь между уровнем СРБ, определенного до вмешательства и частотой развития рестенозов, показана в работах Walter и соавт. (2000г.) и Winter и соавт. (2002г.).
Уровень ИЛ-6 у больных ИБС с развитием рестенозов был выше исходно (8,9i8,7 пг/мл против 3,7±2,8 иг/мл, р=0,003) и после ангиопластики (5,4±4,9 г.г/мя против 3,143,1 пг/мл, р=0,06) в сравнении с больными без рестеноза (см. табл. 5).
Таблица 5
Уровень медиаторов воспаления у больных ИБС с наличием и отсутствием рестенозов до и через б месяцев после ТБКА_
Группа Рестеноз (+) Рестеноз (-)
Показатель п Исходно л после ТБКА п Исходно п после ТБКА
СРБ, иг/л 23 3,0±2,0 19 3,4±4,8 82 2,5±2,5 72 2,8±4,2
ИЛ-6, пг/мл 20 8,9±8,7 20 5,4±4,9** 70 3,7±2,8* 61 3,1±3,1
ФНО-а, пг/мл 20 10,6±7,2 17 9,7±5,9 68 7,2±5,5 56 8,5±8,0
Примечание *р-0,003, **р=0,03 в сравнении с больными с рестенозом исходно
При проведении корреляционного анализа по Спирмэну, выявлена достоверная, но слабая взаимосвязь между концентрациями ИЛ-6 и частотой развития рестеноза как до (г=0,30, р=0,003), так и после ангиопластики (г=0,20, р<0,05)
Значения ИЛ-6 в качестве предиктора развития клинических проявлений атеросклеротического поражения сосудов у здоровых лиц без признаков заболевания показано в нескольких проспективных исследованиях (Ridker Р М et al, 2000, Volpato S et al, 2001) В нашем исследовании было отмечено достоверное повышение уровня ИЛ-6 как исходно, так и через 6 месяцев в группе с рестенозом стента Эти данные позволяют предполагать взаимосвязь между воспалением и развитием рестеноза после коронарного стентирования
Средние значения ФНО-а у больных ИБС с наличием и отсутствием рестенозов достоверно не различались как до (10,6±7,2 мг/л против 7,2±5,5 мг/л), так и после ТБКА (9,7±5,9 мг/л против 8,5±8,0 мг/л) (см табл 5)
При сравнении групп больных ИБС, с развитием рестенозов и без рестеноза, с имплантацией стентов без покрытия и с покрытием не выявлено различий по клиническим характеристикам, биохимическим показателям и проводимой терапии, за исключением использования статинов
Как видно из таблицы 6 средние значения СРБ в группах больных ИБС с имплантацией стентов без покрытия с рестенозом и без рестеноза не различались как до (3,1±2,2 мг/л против 2,3±2,5 мг/л), так и после ангиопластики (2,4±2,3 мг/л против 2,4±3,8 мг/л)
Таблица 6
Уровень медиаторов воспаления у больных ИБС с наличием и отсутствием рестенозов при имплантации стентов без покрытия до и через 6 _месяцев после ТБКА_ _
Группа Рестеноз (+) Рестеноз (-)
Показатель п Исходно п после ТБКА п Исходно п после ТБКА
СРБ, мг/л 16 3,1*2,2 12 2,4±2,3 42 2,3*2,5 37 2,4*3,8
IIJI-6, пг/мл 13 8,3±10,6 13 3,8±3,8 37 3,0±3,2 34 1,9*2,7
ФНО-а, пг/мл 13 10,5±8,9 10 9,5*7,2 35 6,5±4,8 31 8,4*9,1
ТФР-Р, нг/мл 11 69,5±27,3 8 58,8±18,0 30 63,1±36,3 29 62,2*26,3
ИЛ-10, пг/мл 14 3,3±0,8 18 3,6*2,1 28 3,7±1,0 30 3,6*1,2
Уровень ИЛ-6 у больных ИБС с рестенозом в сравнении с группой больных ИБС без рестеноза был выше как исходно (8,3*10,6 пг/мл против 3,0±3,2 пг/мл), так и через 6 месяцев после ТБКА (3,8±3,8 пг/мл против 1,9±2,7 пг/мл), хотя различия не достигли статистической значимости
Уровни ФНО-а, ТФР-р, ИЛ-10 существенно не различались между группами как исходно, так и через 6 месяцев после ТБКА
ИЛ-10 и ТФР-Р относятся к противовоспалительным цитокинам ИЛ-10 в воспалительном процессе играет существенно иную роль, чем ИЛ-б ИЛ-10 выступает в качестве фактора подавления активности макрофагов, в том числе синтеза цитокинов и снижения цитотоксичности, кроме того, ИЛ-10 стимулирует фибринолиз, замедляет свертываемость крови (Pmderski Oslund LJ et al, 1999, Terkeltaub RA, 1999) Связи между развитием рестеноза и уровнем противовоспалительных факторов ИЛ-10 и ТФР-Р в нашем исследовании не было выявлено
В группе больных ИБС с имплантацией стентов Cypher (таблица 7) с развившимся рестенозом и без рестеноза средние значения СРБ не различались как исходно (2,7*1,7 мг/л против 2,8*2,5 мг/л), так и через 6 месяцев после ТБКА (4,9±7,5 мг/л против 3,2±4,5 мг/л)
Уровень ИЛ-6 у больных ИБС с рестенозом по сравнению с больными ИБС без рестеноза был выше как исходно (10,1±3,5 пг/мл против 4,4±2,1 пг/мл, р=0,00007), так и через 6 месяцев после ангиопластики (8,3±5,6 пг/мл против 4,7±2,9 пг/мл, р=0,08)
Таблица 7
Уровень медиаторов воспаления у больных ИБС с имплантацией стентов Cypher с наличием и отсутствием рестенозов до и через 6 месяцев после ТБКА
Группа Рестеноз f+) Рестеноз (-)
Показатель п Исходно п после ТБКА п Исходно I п после ТБКА
СРБ, мг/л 7 2,7±1,7 7 4,9±7,5 40 2,8±2,5 35 3,2±4,5
ИЛ-6, пг/мл 7 10,1±3,5 7 8,3±5,6 33 4,4±2,1* 27 4,7±2,9
ФНО-а, пг/мл 7 10,6±2,5 7 9 9±3,7 33 7,£¿6,1 25 8,6±6,6
Примечание *р=0,00007 по сравнению с бочьными с рестенозом исходно
При проведении корреляционного анализа по Спирмэну выявлена положительная связь уровня ИЛ-6 с развитием рестенозов у больных ИБС с имплантацией стентов с лекарственным покрытием как до (г=0,565, р=0,0001), так и после ангиопластики (г=0>307, р=0,07) С другими показателями воспаления связи с развитием рестенозов выявить не удалось
Средние значения ФНО-а не различались достоверно как исходно (10,6±2,5 мг/л против 7,9±6,1 мг/л), так и через 6 месяцев после ТБКА (9,9±3,7 мг/л против 8,6±6,6 мг/л)
Всем больным после ТБКА было рекомендовано лечение статинами (аторвастатин 10 мг или симвастатин 20 мг в сутки) Однако, только 76 (72,3%) пациентов регулярно принимали статины, остальные 29 (27,7%) больных не смогли выполнить режим гиполипидемической терапии Как видно из рисунка 4 в группе больных без рестеноза 65 пациентов (79,2%) принимали статины, а в группе больных с рестенозом только у 11 пациентов (47,8%), что было достоверно ниже (р=0,004)
У больных, принимавших статины, рестеноз развился в 14,4% случаях, а у больных, которые не принимали статины, рестеноз развился в 41,4% случаях, различия между группами также были статистически достоверными (рис 5)
Результаты исследований относительно приема статинов с целью профилактики рестеноза после коронарного стентирования носят противоречивый характер
Всего
(n=105)
*р=0,004
Рисунок 4. Частота приема статинов у больных ИБС с наличием и отсутствием реетенозов
со статинами без статинов
(П=76) (п=29)
-р=0.0043
Рисунок 5. Частота развития рестенозов в зависимости ст терапии статинами у больных ИБС
В небольшом рандомизированном исследовании (п=71) не было установлено снижения риска рестеноза на фоне приема симвастатина 20 мг/сут. (Petronio A.S. et al., 2005). В более крупном исследовании (п=525) были показаны преимущества статинов в отношении снижения частоты инфаркта миокарда и рестеноза в течение 6 месяцев после коронарного стентирования (Walter D.H. et al.,2000).
В нашем проспект каком исследовании установлено, что при терапии стати нам и рестеноз развивается достоверно реже.
Уровень СРЕ и ФИО-а при терапии стати на ми у больных ИБС существенно не изменился. Отмечена тенденция к снижению уровня ИЛ-6, при терапии статинами с 4,7±5,2 пг/мл до 3,3±5Л пг/мл, хотя разница не достигла
статистически достоверной значимости (таблица 8).
Таблица 8
Уровень медиаторов в осп ал енид при терапии статинами у больных ИБС
Показатель Исходно после ТБКА
п Статины(+) п Статины (-) п Статины(+) п Стати ны(-)
СРБ, мг/л 76 2,5±2,5 29 3,1±2,2 71 2,9±4,2 20 3,0±4,7
ИЛ-6, пг/ил 69 4,7±5,2 21 5,2±5,3 61 3,3±5,1 20 5,Сй5,0
ФНО-а, пг/мл 68 7,1=Ы,9 20 11,0±8,4 56 8,3±7,6 17 10,4±7,2
Больные ИБС со стентами без лекарственного покрытия без ре стенозов принимали статины чаще в сравнении с больными с реете ¡юзом (76,1% против 43,7% случаев, р=0,02). Больные со стен том Cypher без рестеноза также принимали статины чаще в сравнении с больными с рестенозом (82,5% против 57,1 % случаев), однако различия не были статистически достоверными (рис. 6),
без лекарственного покрытия
нет рестеноза рестеноз
(П-42) (n=16J
■р=0.02
Стен ты с лекарственным покрытием
нет рестеноза рестеноз
□ сс статинами
Е без ста™ ко в
Рисунок 6. Частота применения статинов у больных ИБС
Частота развития рестенозов у больных ИБС, при использовании стентов без лекарственного покрытия при терапии статинами, была достоверно ниже,
чем у больных, не принимавших статины (17,9% против 47,3% случаев, р—0,02) (рис. 7). При имплантации стентов с покрытием при терапии статинами рестенозы встречались существенно реже, чем без статинов (10,8% против 30%) соответственно, хотя различия были статистически недостоверны (см. рис. 7).
С тенты без лекарственного покрытия
со статинами без статинов
(п=39) (п=19)
*Р=0,02
Стенты с лекарственным покрытием
со статинами без статинов
(п=37> (пМО)
Инет
реетепоза арестеноз
Рисунок 7. Частота развития рестенозов в зависимости от терапии статинами у больных ИБС
У больных ИБС, с имплантацией стентов без и с лекарственным покрытием, принимавших статины, концентрации СРБ существенно не изменялись (таблица 9). Отмечалось достоверное снижение уровня ИЛ-6 у больных с имплантацией стентов без покрытия с 4,4±6,8 пг/мл до 2,0±2,3 пг/мя, р=0,04 при терапии статинами.
Таблица 9
Уровень медиаторов воспаления при терапии статинами у сольных ИБС с
Показатель Исходна после ТБКА
п Статины {+) п Статины (-) В Стати ньг (+) п Статины (-)
CPS, мг/л 39 2,3*2,6 19 2,9*2,3 36 2,8*3,9 13 1,3*1,6
ИЛ-6, пг/мл 36 4,4±6,8 14 4,5±5,3 36 2,0*2,8* 14 3,5±3,7
ИЛ-10, пг/мл 3! 3,7±1,0 11 3,5*0,8 31 3,5*1,2 17 4,0*1,7
ФИО-а, пг/мл 35 6,6*4,6 13 10,3±9,4 29 7,9*8,9 12 10.6*7,8
ТФР-fi, иг/мл 31 63,7±32,2 10 68,3*40,6 29 64,5*24,6 1 8 50,5 ±23,5
Концентрации ИЛ-10, ФНО-а, ТФР-р у больных ИБС при терапии статинами существенно не различались как исходно, так и через 6 месяцев
При терапии статинами у больных ИБС с имплантацией стентов Cypher отмечается снижение уровня ИЛ-6 с 5,2±2,7 пг/мл до 4,8±2,8 пг/мл через 6 месяцев, однако различия статистически недостоверны (табл 10)
Таблица 10
Уровень медиаторов воспаления при терапии статинами у больных ИБС с
имплантацией стентов Cypher
Показатель Исходно после ТБКА
п Статины (+) п Статины (-) п Статины (+) п Статины (-)
СРБ, мг/л 37 2,7*2,5 10 3,3=12,1 35 3,0±4,5 7 6,2±7,0
ИЛ-6, пг/мл 33 5,2±2,7 7 6,7±5,3 28 4,8±2,8 6 8,7±6,4
ФНО-а, пг/мл 33 7,6±5,2 7 12,2±б,8 27 8,8±6,2 5 8,7±6,4
Концентрация СРБ, ФНО-а у больных ИБС при терапии статинами существенно не различалась как исходно, так и через 6 месяцев (см табл 10)
Возможно, что положительное влияние статинов при профилактике рестеноза опосредуется не столько за счет гиполипидемического действия, сколько благодаря противовоспалительным плейотропным эффектам данной группы препаратов (ЬеГег Б1,2002)
ВЫВОДЫ
1 Частота развития рестенозов у больных ИБС после имплантации стентов составляет 21,9%, при этом при использовании стентов без покрыли рестенозы встречаются почти в 2 раза чаще, чем с покрытием
2 У больных ИБС с развитием рестенозов уровень СРБ до стентирования более чем в 50% случаев превышает верхнюю границу нормы 3 мг/л
3 Исходно средняя концентрация ИЛ-6 у больных ИБС с развитием рестенозов достоверно выше, чем у больных без рестенозов
4 Достоверных различий средних концентраций СРБ, ФНО-а, ТФР-Р и ИЛ-10 у больных ИБС с рестенозом и без рестеноза до и после стентирования не выявлено
5 Между частотой развития рестенозов и уровнем интерлейкина-6 как исходно, так и после стентирования выявлена достоверная, но слабая положительная корреляция
6 Частота развития рестенозов у больных ИБС при терапии статинами после стентирования ниже, чем без терапии независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без него, составляя 14% и 41% соответственно в целом по группе
7 Терапия статинами после стентирования у больных ИБС приводит к снижению концентрации ИЛ-6, при отсутствии существенных изменений в уровнях СРБ, ФНО-а, ТФР-0 и ИЛ-10 при имплантации стентов без и с лекарственным покрытием
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 Исходно высокую концентрацию ИЛ-6 до имплантации стентов следует считать предиктором развития рестенозов у больных ИБС, независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без покрытия
2 Концентрация СРБ больше 3 мг/л у больных ИБС до проведения стентирования коронарных артерий может служить дополнительным фактором вероятного развития рестеноза
3 Применение статинов у больных ИБС после имплантации стентов с покрытием и без значительно снижает частоту развития рестенозов и их следует рекомендовать в комплексной терапии после вмешательства
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ДИССЕРТАЦИИ
1 М V Ezhov, А В Sumarokov, IR Raimbekova, V P. Masenko, V G Naumov Interleukin 6 but not mterleukin 10 is associated with restenosis after coronary stenting Atherosclerosis 2003, 169(1) 193-194
2 А Б Сумароков, M В Ежов, И Р Раимбекова, А А Камбегова, А Н Самко, В П Масенко, В Г Наумов С-реактивный белок у больных
ишемической болезнью сердца при стенозирующем поражении коронарных артерий и рестенозе стента Российский национальный конгресс кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам», Томск 11-13 11 2004 Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004, т 3(№4, приложение 2) 463
3 М Ezhov, A Sumarokov, 1 Raimbekova, A Samko, V Masenko, V Naumov Anti-inflammatory effects of statins prevent restenosis after coronary stenting Atherosclerosis (suppl) 2004, 5(1) 117
4 В Г Наумов, А Б Сумароков, М В Ежов, Е Н Александрова, А А Новиков, И Р Раимбекова, А Н Самко, В П Масенко Показатели хронического воспаления у больных ИБС при развитии рестеноза в коронарном стенте Кардиология 2005; 1 14-17
5 М Ezhov, A Sumarokov, A Kambegova, I Raimbekova, V Masenko, V Naumov C-reactive protein m stable coronary heart disease patients Atherosclerosis (suppl) 2005, 6(1) 164
6 M V Ezhov, IR Raimbekova, А В Sumarokov, A.N Samko, V P Masenko, V G Naumov Inflammatory markers and restenosis after coronary stenting Effects of statins 3rd EVBM, Hamburg 28-30 09 2005 24
7 В Г Наумов, M В Ежов, И Р Раимбекова, А Б Сумароков, А Н Сторожилова, А Н Самко, В П Масенко Интерлейкин-6 - предиктор рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием у больных ишемической болезнью сердца Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва 37 04 2006 427
8 И Р Раимбекова, М В Ежов, А Б Сумароков, В П Масенко, А Н Самко, В Г Наумов Показатели хронического воспаления после коронарного стентирования Эффекты статинов Научная конференция РКНПК МЗ и CP РФ и Всероссийская конференция молодых ученых-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии», Москва 1-2 06 2005 28
9 V G Naumov, M V Ezhov, I R Raimbekova, А В Sumarokov, A N Samko, V P Masenko Interleukm 6 is associated with restenosis after implantation of drug-elutmg coronary stents Atherosclerosis (suppl) 2006, 7(3) 404
10 И P Раимбекова, M В Ежов, E M Орлова, В П Масенко, В Г Наумов Противовоспалительные эффекты статинов и развитие рестеноза после коронарного стентирования Атмосфера 2006,4 14-16
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИЛ-6 - интерлейкин - 6
ИЛ-10 - интерлейкин - 10
КАГ - коронарная ангиография
ОХС - общий холестерин
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СРБ - С-реактивный белок
ТБКА - транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика
ТГ -триглицериды
ТФР-Р - трансформирующий фактор роста-Р
ФК - функциональный класс
ФНО-а - фактор некроза опухоли-а
ХС ЛПВ - холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС ЛПН - холестерин липопротеидов низкой плотности
ЭКГ - электрокардиограмма
Подписано в печать 17 04 2007 Испочнсно 18 04 2007 г Печать трафаретная
Заказ № 363 Тираж 100 экз
Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, (495) 975-78-56 \уц ц' ашогеГспк ш
Оглавление диссертации Раимбекова, Индира Раимбековна :: 0 ::
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Патофизиология коронарной недостаточности и коронарная ангиопластика.:.
1.2. Рестеноз: определение, стадии и время развития рестеноза.
1.3. Рентгенморф о логическая характеристика рестеноза стента.
1.4. Воспаление и атеросклероз. Роль воспалительной реакции в развитии рестеноза.
1.5. Цитокины и их характеристика.
1.6. Возможные предикторы рестеноза.
1.7. Профилактика рестенозов после 4KB.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Протокол исследования.
2.2. Общая характеристика включенных больных.
2.3. Принципы формирования групп.
2.4. Методы исследования.
2.5. Статистическая обработка данных.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Сравнительная характеристика больных ИБС с наличием и отсутствием рестенозов.
3.2. Медиаторы воспаления у больных ИБС с наличием и отсутствием рестенозов.
3.3. Сравнительная характеристика больных ИБС при имплантации стентов без и с лекарственным покрытием с наличием и отсутствием рестенозов.
3.4. Медиаторы воспаления у больных ИБС при имплантации стентов без и с лекарственным покрытием.
3.5. Медиаторы воспаления у больных ИБС при имплантации стентов без и с лекарственным покрытием с наличием и отсутствием рестенозов.
3.6. Взаимосвязь между медиаторами воспаления у больных ИБС.
3.7. Применение статинов после ангиопластики и частота развития рестенозов у больных ИБС.
3.8. Медиаторы воспаления у больных ИБС при терапии статинами.
3.9. Факторы риска ИБС и медиаторы воспаления.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
ПРАКТИЧЕСКИ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Раимбекова, Индира Раимбековна, автореферат
Одним из значительных достижений медицинской науки последнего десятилетия является разработка эндоваскулярных методов лечения ишемической болезни сердца (ИБС), объем которых прогрессивно увеличивается по отношению к другим методам реваскуляризации миокарда [8,163].
Восстановление суженного просвета атеросклеротически измененной коронарной артерии путем раздувания внутрикоронарного баллона приводит к немедленному увеличению кровотока. Высокая частота повторных стенозов в области дилатации (рестенозов), достигавшая 30-40%, ограничивала проведение баллонной ангиопластики, и инициировала поиск эффективных средств, направленных на борьбу с ней. Были созданы внутрикоронарные протезы (стенты) и с 1986 года в практику вошла операция имплантации эндоваскулярных стентов, выполненная впервые U.Sigwart. Применение стентов достоверно снизило частоту осложнений, однако не решило проблему полностью, так как стали отмечаться случаи рестеноза в стенте - in-stent restenosis [80,215].
В последнее время широко обсуждается роль воспаления в развитии атеросклероза и его осложнений, которое сегодня имеет основания рассматриваться как динамический развивающийся процесс перерождения интимы и субинтимы. Значительный вклад при этом обеспечивают клеточные реакции в очаге процесса. Это позволило рассматривать атеросклероз как своеобразную форму хронического воспаления [180,193]. Все стадии развития атеросклеротической бляшки — начальные изменения, формирование и разрыв атеромы - проходят с участием продуцируемых в зонах активно текущего процесса медиаторов воспаления, которые могут рассматриваться как инструменты оценки активности этого процесса.
По данным различных исследователей стартовым механизмом развития рестеноза коронарных артерий у больных ИБС, подвергшихся эндоваскулярным вмешательствам, могут выступать повреждение интимы и обнажение тромбогенного субэндотелия с формированием пристеночного тромба и последующей его организацией [211], воспалительная реакция в ответ на повреждение или имплантацию стента и рост экспрессии рецепторов адгезии [213], окислительный стресс и гиперплазия гладкомышечных волокон [51], а также влияние ангиотензин превращающего фермента [232], который активирует ангиотензин II индуцирующий клеточную пролиферацию, и подавляет активность брадикинина, ингибирующего клеточный рост.
Последние исследования молекулярных и клеточных механизмов рестеноза на моделях сосудистого повреждения у животных, а так же гистологические исследования коронарных артерий человека (аутопсия)' показали, что в основе развития рестеноза лежит активация миграции и пролиферации сосудистых клеток под влиянием факторов роста,. вызванные повреждением и приводит к гиперплазии неоинтимы, суживающей просвет артерий [166,209,210].
Факторы роста, секретируемые клетками всех тканей, оказывают влияние-на поведение клеток сосудистой стенки. Это имеет важное значение в механизме развития и прогрессирования не только атеросклеротического процесса, но и процесса рестенозирования коронарных артерий после эндоваскулярных вмешательств, когда в ответ на внешнее воздействие, клетки сосудистой стенки и крови (эндотелиальные клетки, тромбоциты, макрофаги и гладкомышечные клетки) вырабатывают биологически активные вещества (тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста и др.). С другой стороны, сосудистые клетки сами являются мишенями воздействия факторов роста.
При первичной ангиопластике нативной коронарной артерии механизм дилатации заключается в следующем: происходит фрагментация атеросклеротической бляшки раздутым баллоном и выдавливание фрагментированных элементов в глубокие слои сосудистой стенки через надрывы оболочки интимы. Это приводит к выходу содержимого атеросклеротической бляшки в сосудистое русло и активизацию эндотелиальных клеток, тромбоцитов, макрофагов и фибробластов в ответ на повреждение. Результатом запущенного каскада реакций (с участием клеточных элементов сосудистой стенки, свертывающей и противосвертывающей системы крови, системы мононуклеарных фагоцитов) является пролиферация и миграция гладкомышечных клеток (ГМК), формирование неоинтимы и сужение просвета артерии.
Анализ литературных данных показал, что клеточная реакция пролиферация сопровождается выбросом значительного количества медиаторов. Можно предполагать, что оценивая исходный уровень выраженности провоспалительных факторов при проведении интервенционных вмешательств, а выявление дополнительных предикторов рестеноза удалось бы дифференцировать группы больных, характеризующихся различной степенью риска развития рестеноза, более целенаправленному отбору больных для эндоваскулярного лечения и улучшению отдаленных результатов. В последнее время накопились данные, свидетельствующие об противовоспалительных эффектах статинов [34]. Роль таких медиаторов воспаления, как фактор некроза опухолей - а, интерлейкин - 6 и - 10 (ИЛ-6, ИЛ-10), трансформирующий фактор роста — (3 (ТФР-Р), в клинических условиях остаются недостаточно ясными, хотя в эксперименте их участие в становлении хронического воспаления подтверждено [180,193,253].
Многие из этих маркеров, по-видимому, тесно связаны с классическими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [99,110]. В крупных исследованиях (CARE, ARIC, WHS, HPS) доказана самостоятельная прогностическая значимость некоторых факторов воспаления, и в первую очередь, С - реактивного белка (СРБ).
К настоящему времени многими исследователями выдвигается гипотеза о том, что основой профилактического эффекта статинов, в том числе с нормальным уровнем липидов плазмы, наряду с гиполипидемическим эффектом, является их противовоспалительное действие, и в частности торможение активности провоспалительных реакций.
Прогностическое значение СРБ и других медиаторов воспаления (интерлейкинов, фактора некроза опухоли - а и некоторых других) при стабильных формах сердечно-сосудистых заболеваний нуждается в уточнении с помощью проспективных наблюдений.
Цель исследования
Изучить связь медиаторов воспаления с развитием рестенозов у больных ИБС, перенесших стентирование коронарных артерий и оценить эффективность терапии статинами.
Задачи исследования
1. В проспективном наблюдении больных ИБС, прошедших коронарную ангиопластику с имплантацией стентов, на основании клинических данных, проб с физической нагрузкой и повторной коронароангиографии выявить пациентов с формированием рестеноза стента.
2. Определить и сравнить концентрацию медиаторов воспаления у больных ИБС с рестенозом и без рестеноза исходно и через 6-12 месяцев после стентирования.
3. Изучить взаимосвязь между уровнем медиаторов воспаления и развитием рестенозов у больных ИБС.
4. Сравнить частоту возникновения рестенозов и динамику концентрации медиаторов воспаления до и после стентирования у больных ИБС при использовании стентов с лекарственным покрытием и без покрытия.
5. Оценить влияние терапии статинами после ангиопластики на частоту развития рестенозов и показатели медиаторов воспаления.
Научная новизна
Проведено сравнительное изучение развития рестенозов у больных ИБС после имплантации стентов с лекарственным покрытием и без него. Показано, что при использовании стентов с лекарственным покрытием рестенозы выявляются в 2 раза реже. Изучена связь маркеров воспаления с развитием рестенозов. Показано, что в группе больных ИБС после коронарного стентирования с развитием рестенозов исходный уровень С-реактивного белка (СРБ) в 50% случаев выше 3 мг/л. Установлено, что концентрация интерлейкина-6 (ИЛ-6) у больных ИБС с рестенозом выше, чем у больных ИБС без рестеноза как до, так и после стентирования. Показано, что частота развития рестеноза достоверно взаимосвязана с уровнем ИЛ-6 как исходно, так и после ангиопластики. Показано, что концентрация ИЛ-6 у больных ИБС с развитием рестеноза после стентирования выше, чем у больных без рестеноза, независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без него. Выявлено, что частота развития рестенозов достоверно ниже при терапии статинами независимо от вида стентов. Установлено, что терапия статинами приводит к снижению концентрации ИЛ-6 у больных ИБС как в целом по группе, так и при имплантации стентов без и с лекарственным покрытием.
Практическая значимость
Показано, что высокий уровень ИЛ-6 у больных ИБС до имплантации стента является предиктором развития рестенозов. Сохранение высоких значений ИЛ-6 через 6-12 месяцев после стентирования может косвенным образом указывать на возможность развития рестенозов независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без него. Уровень СРБ у больных ИБС более 3 мг/л существенно увеличивает вероятность развития рестенозов. Применение статинов после процедуры стентирования значительно снижает частоту развития рестенозов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Факторы воспаления в развитии рестеноза у больных ишемической болезнью сердца после коронарного стентирования"
выводы
1. Частота развития рестенозов у больных ИБС после имплантации стентов составляет 21,9%, при этом при использовании стентов без покрытия рестенозы встречаются почти в 2 раза чаще, чем с покрытием.
2. У больных ИБС с развитием рестенозов уровень СРБ до стентирования более чем в 50% случаев превышает верхнюю границу нормы 3 мг/л.
3. Исходно средняя концентрация ИЛ-6 у больных ИБС с развитием рестенозов достоверно выше, чем у больных без рестенозов.
4. Достоверных различий средних концентраций СРБ, ФНО-а, ТФР-Р и ИЛ-10 у больных ИБС с рестенозом и без рестеноза до и после стентирования не выявлено.
5. Между частотой развития рестенозов и уровнем интерлейкина-6 как исходно, так и после стентирования выявлена достоверная, но слабая положительная корреляция.
6. Частота развития рестенозов у больных ИБС при терапии статинами после стентирования ниже, чем без терапии независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без него, составляя 14% и 41% соответственно в целом по группе.
7. Терапия статинами после стентирования у больных ИБС приводит к снижению концентрации ИЛ-6, при отсутствии существенных изменений в уровнях СРБ, ФНО-а, ТФР-Р и ИЛ-10 при имплантации стентов без и с лекарственным покрытием.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Исходно высокую концентрацию ИЛ-6 до имплантации стентов следует считать предиктором развития рестенозов у больных ИБС, независимо от использования стентов с лекарственным покрытием и без покрытия.
2. Концентрация СРБ больше 3 мг/л у больных ИБС до проведения стентирования коронарных артерий может служить дополнительным фактором вероятного развития рестеноза.
3. Применение статинов у больных ИБС после имплантации стентов с покрытием и без значительно снижает частоту развития рестенозов и их следует рекомендовать в комплексной терапии после вмешательства.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Раимбекова, Индира Раимбековна
1. Алексеева И.А., Лякишев А.А., Ткачук В.А. и др. Белки острой фазы и рецидив стенокардии после успешной коронарной ангиопластики. Терапевтический архив, 2002; 4: 42-45.
2. Алешкин В.А., Новикова Л.И., Матов А.Г. и соавт. Белки острой фазы воспаления и их клиническое значение. Клин. Мед. 1988;6:39-48.
3. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза, -М.: Триада-Х, 200С:412.
4. Бабунашвили A.M., Рабкин И.Х., Иванов В,А, Коронарная ангиопластика. -М.: Изд. AGB, 1996. 352 стр. с илл.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса. Сердечная Недостаточность. 2002;2:57-58.
6. Бокерия Л.А., Алекян Б.Г. Закарян Н.В., Стаферов А.В. Коронарные стенты с лекарственным покрытием для лечения больных ишемической болезнью сердца. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия, 2004; 2:48-52.
7. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия 2000, - М.: Ш ССХим. А.Н.Бакулева РАМН, 2001 ;3-5
8. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Хирургия сердца и сосудов в Российской Федерации (1996 1997 годы). Анналы хирургии. 1998;6:5-13.
9. Государственный доклад о состоянии здоровья населения РФ в 2002 году. Здравоохранение Российской Федерации. 2004; 1: 3-18.
10. Иоселиани Д.Г., Араблинский А.В.,Чернышева И.Е. Непосредственныерезультаты прямого стентирования коронарных артерий. Кардиология. 2002;2:8-10.
11. Камардинов Д.Х. Значение сосудистых факторов роста в развитии рестеноза короанрных артерий у больныхпосле короанрной ангиопластики. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Стр. 85. Москва-2004.
12. Насонов Е.Л., Иммунологические маркеры атеросклероза. Терапевтический архив 2002;5:80-85.
13. Оганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца. М.: Медицина, 1990. 160 стр.
14. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Издательство «Спорт и культура», 1999.-464с.
15. Проваторов С.И. Молекулы адгезии лейкоцит-тромбоцитарные комплексы и секреторная фосфолипаза Аг у больных, перенесших коронарную? ангиопластику. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Стр. 75. Москва- 2002.
16. Савченко А.П., Матчин Ю.Г., Смирнов М.А., Лякишев А.А. Вестник рентгенологии и радиологии 2000;4:318-321.
17. Саложин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Роль эндотелиальной клетки в иммунологии. Иммунология 1991;6:150-156.
18. Самко А.Н., Савченко А.П. Современные направления в транслюминальной коронарной ангиопластике. Кардиология 1993;9:62-67.
19. Сердечно-сосудистая хирургия / под ред. Бураковского В.И, Бокерия Л.А. -М.: НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 1996;535-606.
20. Соколова С.О. Влияние клинических и ангиографических факторов на отдаленные результаты стентирования коронарных артерий. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Стр. Москва- 2005.
21. Чазов Е.И. Атеросклероз / в кн. «Руководство по кардиологии» (т. 1).
22. Москва, 1982. С. 9-14; 417-443.
23. Ярлыкова Е.И., Кучкина Н.В., Воробьева Е.И. и др. С-реактивный белок как возможный маркер стенозирования протезов коронарных стентов. Кардиология 2002;2:11-13.
24. Smith, Jr, MD, FACC Circulation. 2002; 106:1893.
25. Abizaid A, Mintz GS, Abizaid AS et al. JACC 2001;37(2):SupplA:42a.
26. Alfonso F., Perez-Vizcayno MJ, Azcona L et al. Circulation 1999;100(18):Suppl: 1-137
27. Ahmed WH, Shubrooks SJ, Gilson CM et al. Complications and long-term outcome after percutaneous coronary angioplasty in chronic hemodialysis patients. Am Heart J. 1994;128(2):252-255.
28. Andersen H., Maeng M., Thorwest M. et al. Remodeling rather than neointimal formation explains luminal narrowing after deep vessel wall injury: insights from a porcine coronary restenosis model. Circulation 1996;93(9):1716-1724.
29. Antoniucci D., Valentini R., Santoro R. et al. Restenosis after coronary stenting in current clinical practice. Am Heart J 1998;135(3):510-518.
30. Aronson D., Bloomgarten Z., Rayfeld E.J., Potential mechanisms promotoring restenosis in diabetic patients. JACC. 1996;27(3):528-535.
31. Austin G., Ratliff N., Hollman J. et al. Intimal proliferation of smooth muscle cells as an explanation for recurrent coronary artery stenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. J. Am. Coll. Cardiol 1985;6(2):369-375.
32. Bar-Shavit R., Benezra M., Eldor A. et al. Thrombin immobilized to extracellular matrix is a potent mitogen for vascular smooth muscle cells: nonenzymatic mode of action. Cell Regul 1990;l(6):453-463.
33. Bar-Shavit R., Kahn A., Wilner G. et al. Monocyte chemotaxis: stimulation by specific exosite region in thrombin. Science 1983;220:4598:728-731.
34. Bataille R., Klein B. C-reaktive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo. Arthritis Rheum 1992;35:282-283.
35. Bauters G., Banos J.L., Van Belle E. et al. Circulation 1998;97(4):318-321.
36. Bauters G, Hubert E, Prat A et all. Predictors of Restenosis After Coroaiy Stent Implantation. JACC 1998;31(6):1291-1298.
37. Bauters C., Lablanche J., Leroy F. et al. Treatment of first restenosis by recurrent angioplasty: immediate results and angiographic follow-up after 6 month. Arch. Mal.Coeur Vaiss 1992;85(11):1515-1520.
38. Bauters C., Lablanche J., McFadden E. et al. Clinical characteristics and angiographic follow-up of patients undergoing early or late repeat dilation for a first restenosis. J. Am. Coil. Cardiol 1992;20(4):845-848.
39. Beatt K., Serruys P., Rensing В., Hugenoltz P. Restenosis after coronary angioplasty: New standard of clinical studies. J. Am. Coil. Cardiol 1990;15(2):491-498.
40. Betriu A., Masotti M., Serra A. et al. Randomized comparison of coronary st implantation and balloon angioplasty in the treatment of de novo coronary art» lesions (START): a four-year follow-up. J. Am. Coil. Cardiol 1999;5:1498-1506.
41. Blessing E, Hausmann D, Sturm M et al. Incomplete expansion of Palmaz-Schatz stents desrite high-pressure implantation technique: impacton target lesion revascularization. Cardiology 1999;91(2): 102-108.
42. Block P. Restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty anatomic and pathophysiological mechanisms: strategies for prevention. Circulation 1990;81:suppl 3:IV2-IV4.
43. Braunwald E. Heart Disease (5th Edition, Pt III, Chapter 36), -1997.
44. Bruce R.A., Blackmon J.R., Jones J.W., et al. Exercise testing in adult normal subjects and cardiac patients. Pediatrics 1963; 32: 742.
45. Buffon A., Kuizzo G., Biasucci L.M. et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronaryangioplasty. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1512-1521.
46. Campeau L. Grading of anginapectoris (letter). Circulation 1976; 54:522-3.
47. Carter A., Laird J., Farb A. et al. Morphologic characteristics of lesion formation and time course of smooth muscle cell proliferation in porcine proliferative restenosis model. J. Am. Coll. Cardiol 1994;24(5): 1398-1405.
48. Cermak J., Key N., Bach R. et al. C-reaktive protein induces human peripheral blood monocyte to synthesize tissue factor. Blood 1993;82:513-520.
49. Chandara HR, Chowdhuiy P, O'Neil CO et al. Am J Cardiol 2000; 86:Suppl 8A:118i.
50. Chesebro J., Badimon L., Fuster V. Importance of Antithrombotic therapy during coronary angioplasty/ J Am Coll Cardiol 1991; 17(6):suppl B:96B-100B.
51. Chesebro J.H., Khatternd G., Roberts R. et al. Circulation 1987;76(2): 142-154.
52. Clowes A., Collazzo R., Kamovsky M. A morphologic and permeability study of luminal muscle cells after arterial injury in the rat. Lab. Invest 1978;39(2): 141-150.
53. Clowes A., Reidy M., Clowes M. Kinetics of cellular proliferation after arterial injury: Smooth muscle cells growth in absence of endothelium. Lab. Invest 1983;49(3):327-333.
54. Colombo A. et al. Intracoronary Stenting Without Anticoagulation Accomplished With Intravascular Ultrasound Guidance. Circulation. 1995; 91:1676-1688.
55. De Feyter P. J., Kay P., Disco C. et al. Reference Chart Derived From Post-Stent-Implantation Intravascular Ultrasound Predictors of 6-Month Expected Restenosis on Qnontitative Coronary Angiography Circulation. 1999;100(17):1777-1783.
56. Dehmer G., Popma J., van den Berg E. et al. Reduction in the rate of stenosis after coronary angioplasty by a diet supplemented with fatty acid; Engl. J. Med 1988;319(12):733-740.
57. Deligonul U., Vandormael M., Kem M. et al. Repeat coronary angioplas restenosis: results and predictors of follow-up clinical events. Am. Heart J 1989; 117(5):997-l 002.
58. Dichek D., Neville R., Zwiebel J. et al. Seeding of intravascular stent genetically engineered endothelial cells. Circulation 1989;80:1347-1353.
59. Drachman D., Edelman E., Seifert P. et al. Neointimal thickening afte delivery of paclitaxel: change in composition and arrest of growth o'\ months. J. Am. Coil. Cardiol 2000;36(7):2325-2332.
60. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans. Rev. Cardiovasc. Res 1999;43(3):572-579.
61. Dussaillant G., Mintz G., Pichard A. et al. Small stent size and intimal hyperplasia contribute to restenosis: a volumetric intravascular ultrasound analysis. J. Am. Coil. Cardiol 1995;26(3):720-724.
62. Edelman E., Rogers C. Hoop dreams: stents without restenosis. Circulation 1996;94(6):1199-1202.
63. Eighteen-year follow-up in the Veterans Affairs Cooperative Study of Coronary Artery Bypass Surgery for stable angina. The VA Coronary Artery Bypass Surgery Cooperative Study Group. Circulation 1992;86(1): 121-130.
64. Ellis S.G., Muller D.W. Arterial injury and the enigma of coronary restenosis. JACC 1992; 19(2):275-278.
65. Ellis S.G., Roubin G.S., King S.B., Douglas J.S., Cox W.R. Importance of stenosis morphology in the estimation of restenosis risk after elective percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol. 1989; 63:30-32.
66. Ellis S., Savage M., Fishman D. et al. Restenosis after placement of Palmaz-Schatz stents in native coronary arteries: initial results of a multicenter experience. Circulation 1992;86(6): 1836-1844.
67. Elezi S., Kastrati A., Neumann FJ. et al. Vessel Size and Long-Term Outcome After Coronary Stent Placement. Circulation. 1998;98(18): 1875-1880.
68. Emanuelsson H., Beatt K., Bagger J. et al. Long-term effects of angiopeptintreatment in coronary angioplasty. Circulation 1995;91(6):1689-1696.
69. Erbel R., Haude M., Hopp H. et al. Coronary-artery stenting compared with balloon angioplasty for restenosis after initial balloon angioplasty. Restenosis Stent Study Group. N Engl J Med 1998;339(23):1672-1678.
70. Erbel R., Haude M., Hopp W. et al. On behalf of the REST study Group. Restenosis Study (REST): randomized trial comparing stenting and balloon angioplasty for treatment of restenosis after balloon angioplasty. J Am Coll Cardiol 1996;27:suppl A:139A.
71. Eriksen U., Amtorp 0., Bagger J. et al. Randomized double-blind Scandinavian trial of angiopeptin versus placebo for the prevention of clinical events and restenosis after coronary balloon angioplasty. Am Heart J 1995; 130(1): 1-8.
72. Farb A., Heller P., Shroff S., et al. Pathological analysis of local delivery of paclitaxel via a polymer-coated stent. Circulation. 2001 Jul 24;104(4):473-9.
73. Farb A., Sangiorgi G., Carter A. et al. Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans. Circulation 1999;99(l):44-52.
74. Feldman Т., Fraser N., Shah A., et al. Efficacy and Safety of Ezetimibe/Simvastatin in Elderly Patients with Primary Hypercholesterolemia. JACC. 2005; Vol.45(3):Suppl A.392A.
75. Fischman D., Leon M., Bairn D, et al. A randomized comparison of coronary stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease: Stent Restenosis Study Investigators. N. Engl. J. Med 1994;331(8):496-501.
76. Flugellman M., Rome J., Virmani R. et al. Endothelial cells seeded on endovascular prosthesis ten days after in vivo deployment. J. Mol. Cell Cardiol 1993;25:suppl. 1:S83.
77. Folkman J., Klagsbrum M. Angiogenic factors. Science 1987;235:4787:442-447.
78. Friedwald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S.: Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use the preparative ultracentrifuge. Clin. Chem., 1972; 18: 499-502.
79. Fuster V., Badimon L., Badimon J. et al. The pathogenesis of coronary arterdisease and the acute coronary syndromes (1). N Engl J Med 1992;326(4):242-250.
80. Gershlick A., De Scheerder I., Chevalier В., et al. Inhibition of restenosis with a paclitaxel-eluting, polymer-free coronary stent: the European evaluation of pacliTAxel Elutng Stent (ELUTES) trial. Circulation. 2004 Feb 3;109(4):487-93.
81. Gersch B. Efficacy of percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty i: coronary artery disease: Why we need randomized trials / In: "Textbook ofth interventional cardiology". -W.B. Saunders, 1994;1:251-274.
82. Glazier J., Varricchione Т., Ryan T. et al. Factors predicting recurrent restenosi after percutaneous transluminal coronary balloon angioplasty. Am J Cardiol 1989;63(13):902-905.
83. Goldberg S.L., Loussaranian A., De Gregorio J et al. Predictors of diffuse and aggressive intra-stent restenosis. JACC 2001;37(4):1019-1025.
84. Goldberg SL, Di Mario C, Hall P, Colombo A. Comparision of Aggressive Versus Nonaggressive Balloon Dilatation for Stent Deployment on Late Loss and Restenosis in Native Coronary Arteries. Am J Cardiol 1998;81(6):708-712:
85. Goligorsky M., Noiri E., Tsukahara H. et al. A pivotal role of nitric oxide in endothelial cell dysfunction. Acta Physiol. Scand 2000;168(1):I 33-40.
86. Gomma AH, Hirschfield GM, Gellimore JR. Preprocedural inflammatory markers do not predict restenosis after suceaessful coronary stenting. Am Heart J. 2004; 147(6): 1071-7.
87. Grewe P., Deneke Т., Machraoui A. et al. Acute and chronic tissue response t coronary stent implantation: pathologic findings in human specimen. J Am Coll Cardiol 2000;35(1):157-163.
88. Gross CM, Kramer J, Weingartner О et al. Clinical and angiographic outcome in patients with in-stent restenosis and repeat target lesion revascularisation in small coronary arterias. Heart 2000;84(3):307-313.
89. Grube E., Silber S., Hauptmann K., et al. TAXUS I; six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary artery lesions. Circulation. 2003 Jan 7; 107(l):38-42.
90. Gruentzig A. R. Percutaneous transluminal coronary angioplasty. Semin Roentgenol 1981; 16(2);: 152-3.
91. Guler N, Betyraliev T, Dulger h et al. Int J Cardiol. 2005;Sul 22;Epub alead of print.
92. Hanekamp CEE, Koolen JJ, Pijls NJ et al. Comparison of Quontitative Coronary Angiography, Intravascular Ultrasound, and Coronary Pressure Measurement to Assess Optimum Stent Deployment. Circulation 1999;99(8): 1015-1021.
93. Hansson G.K., JonassonL., Seifert P.S., Stemme S. Immune mechanism in atherosclerosis. Arteriosclerosis 1989; 9: 567-568.
94. Harris T.B., Ferrucci I., Tracy R.P. Association of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med 1999;106:506-512.
95. Heldin C., Westermark В., Wasteson A. Platelet-derived growth factor: Purification and partial characterization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979;76(8):3722-3726.
96. Heper G. The comparison of different clinical, laboratory, and angiographical parameters in diabetic stent restenosis. Heart Dis. 2002 May-Jun; 4(3): 139-40.
97. Hermans W., Rensing В., Kelder C. et al. Postangioplasty restenosis rate between segments of the major coronary arteries. Am J Cardiol 1992;69(3): 194-200.
98. Higton J., Hessian P. A solid-phase enzyme immunoassay for C-reactive protein: clinical value and the effect of rheumatoid factor. J Immunol Methods 1984;68:185-192.
99. Hoffman R., Mintz G.S., Mehran R. et al. Intravascular Ultrasound Predictors of Angiographic Restenosis in Lesions Treated With Palmaz-Schatz Stents. JACC 1998;31(l):43-49.
100. Hoffmann R, Mintz GS, Mehran R et al. Tissue proliferation within and surroundingPalmaz-Schatz stents is dependent on the aggressiveness of stent implantation technique. Am J Cardiol 1999;83(8):1170-1174.
101. Holmes D.R., Vliestra R.E., Smith et al. Restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty PTCA.: a report from the PTC A Registry of the
102. National Heart, Lung and Blood Institute. Am J Cardiol 1984;53:Suppl:77C-81C.
103. Hong M., Kornowski R., Bramwell O., et al. Paclitaxel-coated Gianturco-Roubin II (GRII) stents reduce neointimal hyperplasia in a porcine coronary in-stent restenosis model. Coron Artery Dis. 2001 Sep; 12(6):513-5.
104. Hojo Y, Ikeda U, Katsuki T et al. Interleukin-6 expression in coronary circulation after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Heart. 2000;84(4):83-7.
105. Ikeda U. Inflammation and coronary artery disease. Curr Vase Pharmacol. 2003;l(l):65-70.
106. Inoue T, Kato T, Uchida T. et al. Local Release of C-Reactive Protein From Vulnerable Plague or Coronary Arterial Wall Injured by Stenting. J Am Coll Cardiol. 2005;19;46(2):239-45.
107. Janssens S., Flaherty D., Nong Z. et al. Human endothelial nitric oxide synthase gene transfer inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and neointima formation after balloon injury in rats. Circulation 1998;97(13):1469-1481.
108. Jeong WK, Jeong MN, Kim KU et al. Am elevated value of C-reactive protein is the only predictive factor of restenosis after percutaneous coronary intervention. Korean S Interw Med. 2003; 18(3): 154-60.
109. Jolly N., Ellis SG, Franco I et al. Coronary artery stent restenosis responds favorably to repeat interventions. Am. J. Cardiol 1999;83(11):1565-1568
110. Karaca I, Aydin K, Yavuzkir M. et al. Predective value of C-reactive protein in patients with unstable angina pectoris undergoing coronary artery stent implantation. J Int Med Res. 2005;33($):389-96.
111. Karas S., Gravanis M., Santoian E. et al. Coronary intimal proliferation afterballoon injury and stenting in swine: an animal model of restenosis. J Am Coll Cardiol 1992;20(2):467-474.
112. Kasaoka S, Tobis JM, Akiyama T et al. Angiographic and intravascular ultrasound predictors of in-stent restenosis. JACC 1998;32(6):1630-1635.
113. Kastrati A, Mehilli J, Dirshinger J et al. Restenosis after coronary placement of various stent types. Am J Cardiol. 87(l):34-39.
114. Kastrati A, Schomig A, Elezi S et al. Predictive Factors of Restenosis After Coronary Stent Placement. JACC 1997;30(6):1428-1436.
115. Kiesz R,, Buszman P., Martin J. et al. Local delivery ofenoxaparin for restenosis prevention after stenting. POLONIA study. Circulation 2001;103(1):26-31.
116. Killer L.H., Tracy R.P., Shaten J. et al. for MRFIT reseach group/ Relationship of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Am J Epidemiol 1996; 144: 537-547.
117. King S.B.,III, JACC 1998; 4:SupplB:64B-88B.
118. Kini A., Marmur J.D., Dangas G. et al. Angiographic patterns of in-stent restenosis and implications on subsegment revascularization. Cathet Cardiovasc Interv 2000;49(l):23-29.
119. Kinlay S., Schwartz G.G., Olson A.G., et al. for the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Circulation. 2003;Vol.l08(13): 1560-1566.
120. Kitazume H., Kubo I., Iwama T. et al. Combined use of aspirin, ticlopidine, and nicorandil prevented restenosis after coronary angioplasty. Circulation 1988;78:H633.
121. Klugherz BD De Angelo DL, Kim BK et al. Three-Year clinical follow-up after Palmaz-Schatz stenting. JACC 1996;27(5):1185-1191.
122. Klugherz B.D., Meneveau N.F., Kolanski D.M. et al. Predictors of clinical outcome following percutaneous intervention for in-stent restenosis. Am J Cardiol 2000;85(12): 1427-1431.
123. Kobayashi Y, De Gregorio J, Kobayashi N et al. Stented segment length as on independent predictor of restenosis. JACC 1999;34(3):651-659
124. Kobayashi Y, Moissa I, Mehran R et al. Am J Cardiol 2000;86:Suppl 8A:23i.
125. Koch W., Kastrati A., Bottiger C., et al. Interleukin-10 and tumor necrosis factor gene polymorphisms and risk of coronary artery disease and myocardial infarction. Atherosclerosis. 2001;159:137-144.
126. Koch W, Tiroch K, von Beckerath N et al. Tumor necrosis factor-alpha, limphotoxin-alpha, and interleukin-10 gene polymorphisms and restenosis after coronary artery stenting. Cytokine. 2003;21;24(4): 161-71.
127. Komatsu R., Ueda M., Naruko T. et al. Neointimal tissue response at sites of coronary stenting in humans: macroscopic, histological, and immunohistochemical analyses. Circulation 1998;98(3):224-233.
128. Komori H, Tamai H, Igaki К et al. JACC 2001;37(2):Suppl 2:1a.
129. Komowski R., Hong M., Tio F. et al. In-stent restenosis: contributions of inflammatory responses and arterial injury to neointimal hyperplasia. J Am Coll Cardiol 1998;31(l):224-230.
130. Koster R, Vierluf D, Kahler J et al. Nickel and molybdenum contact allergies in patients with coronary in-stent restenosis. Lancet. 2000;356(9245):1895-1897.
131. Kuntz RE, Safian RD, Carrozza JP et al. The importance of acute luminal diameter in deferening restenosis after coronary atherectomy or stenting. Circulation 1992;86(6): 1827-1835.
132. Lafont A., Durand E., Samuel J. et al. Endothelial dysfunction and collagen accumulation: two independent factors for restenosis and constrictive remodeling after experimental angioplasty. Circulation 1999;100(10):1109-1115.
133. Leaf A., Jorgensen M., Jacobs A. et al. Do fish oils prevent restenosis after coronary angioplasty? Circulation 1994;90(5):2248-2257.
134. Lefer D.J. Statins as protent antiinflammotory drugs. Circulation 2002;106:2041-2042.
135. Leung D., Glagov S., Mathews M. Cyclic stretching stimulates synthesis of matrix components by arterial smooth muscle cells in vitro. Science 1976; 191:4226:475-477.
136. Liu M., Roubin G., King S. Restenosis after coronary angioplasty. Poteni biologic determinants and the role ofintimal hyperplasia. Circulation 1989;79(6): 1374-1387.
137. Lopez-Minguez J.R., Fuentes M.E., Doblado M., et al. Prognostic role of systemic hypertension and diabetes mellitus in patients with ustable angina undergoing coronary stenting. Rev Esp Cardiol. 2003 Oct;56(10):987-94.
138. Macaya C., Serruys P., Ruygrok P. et al. Continued benefit of coronary stenti versus balloon angioplasty: one-year clinical follow-up of Benestent tri Benestent Study Group. J Am Coll Cardiol 1996;27(2):2J:261.
139. Manna D.L., Young J.B. Bascia mechanisms in congestive heart failure. Recognising the role proinglammatory cytokines. Chest 1994;105:897-904.
140. HS.Marco J., Fajadet J., Morice M. et al. Generalities on the evolution interventional cardiology in our group between 1988 and 1996 In: "Eij complex coronary angioplasty course". -1997. Paris (May 20-23):59-67.
141. McBride W., Lange R., Hillis L. Restenosis after successful coron; angioplasty: Pathophysiology and prevention. N Engl J Med. 1988;318(26): 1734-1737.
142. McNamara C., Sarembock I., Gimple L. et al. Thrombin stimulates proliferati of cultured rat aortic smooth muscle cells by a proteolytically activated recep II. Clin. Invest 1993;91(l):94-98.
143. Mehilli J, Kastrati A, Dirshinger J, Schomig A. Circulation 1999; 100(18):Suppl: 1-137.
144. Mehrah R, DAngas G., Abizaid A.S. et al. Angiographic Patterns of In-Stent Restenosis: Classification and Implications for Long-Term Outcome. Circulation 1999; 100(18): 1872-1888.
145. Mendall M.A., Strachman D.P., Butland B.K. et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in man. Eur Heart J 2000; 21:1584-1590.
146. Milloning G., Schwenther Ch., Mueller P. et al. The vascular-associated lymphoid tissue: a new site of local immunity. Curr Opin Lipidol 2001; 12: 547-553.
147. Mintz G., Kent K., Pichard A. et al. Contribution of inadequate arterial remodeling to the development of focal coronary artery stenosis: an intravascular ultrasound study. Circulation 1997;95(7):1791-1798.
148. Mintz, Popma J.J., Pichard A.D. et al. Arterial remodeling after coronary angioplasty: A Serial Intravascular Ultrasound Study. Circulation 1996;94(l):35-43.
149. Morice M., Serruys P., Sousa J. et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002;346(23):1773-1780.
150. Morimoto S., Fujioka G., Tsuboi S. Elevated C-reactive protein percutaneous transluminal coronary angioplasty is a predictor of restenosis. Atherosclerosis 2000; 151:108-11.
151. Moses J.W., Leon M.B., Popma J.J. et al. for the SIRIUS Investigators. Sirolimus-Eluting Stents versus Standard Stents in Patients with Stenosis in a Native Coronary Artery. N Engl J Med 2003; 349: 1315-1323.
152. Mudra H., Regar E., Klauss V. et al. Serial Follow-upAfter Optimal Ultrasound-Guided Deployment of Palmaz-Schatz Stents: In-Stent Neointimal Proliferation Without Significat reference Segment Response. Circulation 1997;95(2):363-370.
153. Murphy J. A monk's prayer: 0 Lord what is the answer to in-stent restenosis? Eur. Heart J 2001 ;22(20): 1847-1849.
154. Murphy J., Schwartz R., Edwards W. et al. Percutaneous polymeric stents in porcine coronary arteries: initial experience with polyethylene terephthalate stents. Circulation 1992;86(5):1596-1604.
155. Murray C., Lopez A. The Global Burden of Disease. A Comprehensive Assessment of Mortality and Disability from Diseases, Injuries, and Risk Factors in 1990 and Projected to 2020. World Health Organization.
156. Myler R. Coronary and peripheral angioplasty: historical perspective In: «Textbook of interventional cardiology». -W.B. Saunders, 1999. : 127-141.
157. Neta R., Oppenheim J.J., Durum S.K. The cytokine concept: historical perspectives and current status of the cloned cytokines. In: Lymphokines and The Immune Response. Ed.S.Cohen. Boca Raton: Fl: CRC: Press INC 1990;29-42.
158. Neumann F., Gawaz M., Puchner G. et al. Neutrophil and platelet activation at balloon-injured coronary artery plaque in patients undergoing angioplasty. J. Am. Coil. Cardiol 1996;27(4):819-824.
159. Nikol S., Huehns Т., Hofling B. Molecular biology and postangioplasty restenosis. Atherosclerosis 1996; 123(1-2): 17-31.
160. Nikolsky E., Kosinski E., Mishkel G.J., et al. Impact of obesity on revascularization and restenosis rates after bare-metal and drug-eluting stent implantation (from the TAXUS-IV trial). Am J Cardiol. 2005 Mar 15;95(6):709-15.
161. Nobuyoshi M., Kimura Т., Nosaka H., Mioka S. Restenosis after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty: Serial angiographic follow-up of 229 patients. J Am Coll Cardiol 1988;12(3):616-623.
162. Nugent H., Rogers C., Edelman E. Endothelial implants inhibit intimal hyperplasia after porcine angioplasty. Circ. Res 1999;84(4):384-391.
163. O'Keefe J.-Jr, Giorgi L., Hartzler G. et al. Effects ofdiltiazem on complications and restenosis after coronary angioplasty. Am J Cardiol 1991 ;67(5):373-376.
164. Perm I., Ricci D., Almond D. et al. Coronary artery stenting reduces restenosis: final results from the Trial of Angioplasty and Stents in Canada (TASC) I (abstr.) Circulation 2000;92:suppl. 1:1279.
165. Pietersma A., Koffard M., deWit L.E., et al. Late lumen loss after coronary angiopasty is associated with the activation status of circulating phagocytes before treatment. Circulation. 1995; 91: 1320-1325.
166. Pindersky Oslund L.,J., Hedrick C.C., Glvera T. et al. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo. Atheroscler Thromb Vase Biol 1999;19:2847-2853.
167. Prati F, Di Mario C, Moussa I et al. In-Stent Neointimal Proliferation Correlates With the Amount of Residual Plague Burden Outside the Stent: An Intravascular Ultrasound Study. Circulation 1999; 99(8): 1011-1014.
168. Quigley P., Hiatky M., Hinohara T. et al. Repeat percutaneous transluminal coronary angioplasty and predictors of recurrent restenosis . Am J Cardiol 1989;63(7):409-413.
169. Raines E., Ross R. Platelet-derived growth factor: I. High-yield purification and evidence for multiple form. Journal of Biological Chemistry 1982;257(9):5154-5160.
170. Reidy M. A reassessment of endothelial injury and arterial lesion formation. Lab. Invest 1985;53(5):513-520.
171. Rensing B, Vos J, Smits P et al. JACC 2001. 37(2):SupplA:47a.
172. Reyolds G.D., Vance R.P.C-reaktive protein immunohistologically localisation in normal and atherosclerotic human aorta. Arch Pathol Lab Med 1987;111:265-269.
173. Ridker P.M. Role of inflammation in the development of atherosclerosis. Eur Heart J 2000;2:Suppl D:D57-D59.
174. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healtly men. N Engl J Med 1997; 336: 973-979.
175. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing periferal vascular disease. Circulation 1998; 97:425-428.
176. Ridker P.M. Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reaktive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardialinfarction. Circulation 1998;97:2007-2011.
177. Ridker. P., Hennekens C., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 342: 836-843.
178. Ridker P.M., Rifai N., Clernfield M., et al. Measurement of C-reactive protein for targering of statin therapy in primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med. 2001;Vol. 344(26): 1959-1965.
179. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M. Elevation of tumor necrosis factor-a and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation. 2000;101:2149-2153.
180. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000; 101:1767-1772.
181. Rittersma SZ, de Wiater RJ, Koch KT et al. Preprocedural C-reaktive protein is not associated with angiographic restenosis or tergel lesion revascularization after coronary artery stent placement. Clin Chem. 2004;50(9); 1589-96.
182. Robbins K., Devare S., Aaronson S. Molecular cloning of integrated simian sarcoma virus: Genome organization of infectious DNA clones. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981 ;78(5):2918-2922.
183. Rodriguez A., Ayala F., Bemardi V. et al. Optimal Coronary Balloon Angioplasty with provisional Stenting versus primary stent (OCBAS): immediate and long-term follow-up results. J Am Coll Cardiol 1998;32(5):1351-1357.
184. Rogers C., Welt F., Kamovsky M. et al. Monocyte recruitment and neointimal hyperplasia in rabbits: coupled inhibitory effects of heparin. Arterioscl. Thromb.Vasc.Biol 1996;16(10): 1312-1316.
185. Roivanen M., Viik-Kajander M., Palouso T. et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease. Circulation 2000; 101: 252-257.
186. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126.
187. Ross R. Atherosclerosis: A problem of arterial wall cells and their interaction with blood components. Atherosclerosis 1981; 1:293-331.
188. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990. Nature 1993;362.No 6423:801-809.
189. Ross R., Nist C., Kariya B. et al. Physiological quiescence in plasma-derived serum: Influence of platelet-derived growth factor on cell growth in culture. Journal Cell Physiology 1978;97(3):Pt 2 Suppil :497-508.
190. Roubin G., Robinson R., King S. 3rd et al. Early and late results of intracoronary arterial stenting after coronary angioplasty in dogs. Circulation 1987;76(4):891-897.
191. Rowinsky EK., Donehower R.C. Pacltaxel (taxol). N Engl J Med 1995(332):1004-14.
192. Rudic R., Shesely E., Maeda N. et al. Direct evidence for the importance of endothelium-derived nitric oxide in vascular remodeling. J. Clin. Invest 1998;101(4):731-736.
193. Sager P.T., Melani L., Lipka L., et al. for the Ezetimibtudy Group: Effect of coadministration of Ezetimibe and Simvastatin on High-Sensivity C-reactive protein. Am J Cardiol.2003;Vol.92( 12): 1414-1418.
194. Sahni R., Maniet A., Voci G. et al. Prevention of restenosis by lovastatin after successful coronary angioplasty. Am Heart J 1991;121(6) (Pt 1):1600-1608.
195. Sardella G, Marian P, D'Alessandro M et al. Early elevation of interleukin-1 beto and interleukin-6 levels after bare or drug-eluting stent implantation in patients with stable angina. Tromb Res. 2005;7:Epub abead of print.
196. Schampaert E, Cochen EA, Schluter M et al. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS). JACC. 2004;4396):1110-1115.
197. Schatz R., Palmaz J., Tio F. et al. Balloon-expandable intracoronary stents in adult dogs. Circulation 1987;76(2):450-457.
198. Scheller B, Hennen B, Azmy T, Markwirth N. Am J Cardiol 2000; 86:Suppl 8A: 82i.
199. Schieffer В., Schieffer E., Hilfiker-Kleiner D., et al. Expression of Angiotensin II and Interleukin-6 in Human Coronary Atherosclerotic Plaques: Potential Implication for Inflammation and Plaque Instability. Circulation,200: Vol. 101(2): 1372-1378.
200. Schiele F, Meneveau N, Seronde M-F et al. Predictors of event-free survival after repeat intracoronary procedure for in-stent restenosis: study with angiographic and intravascular ultrasound imaging. Eur Heart J 2000;21(9):754-762.
201. Schofer S, Schluter M, Gershlick AH et al.Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet. 2003;362(9390); 1093-99.
202. Schwartz R. Pathophysiology of restenosis: interaction of thrombosis, hyperplasia, and/or remodeling. Am. J. Cardiol 1998;81(7A):14E-17E.
203. Schwartz R. The vessel wall reaction in restenosis. Semin. Interv. Cardiology 1997;2:83-88.
204. Schwartz R., Holmes D., Topol E. et al. The restenosis paradigm revisited: an alternative proposal for cellular mechanisms. J Am Coll Cardiol 20.-X25:1284-1293.
205. Schwartz R., Huber K., Murphy J. et al. Restenosis and proportional neointimal response to coronary artery injury: results in a porcine model. J Am Coll Cardiol 1992;19(2)):267-274.
206. Schwartz R., Murphy J., Edwards W. et al. Restenosis after balloon angioplasty: a practical proliferative model in porcine coronary arteries. Circulation 1990;82(6):2190-2200.
207. Scott N., Candal F., Robinson K. et al. Seeding of intracoronary stents with immortalized human microvascular endothelial cells. Am Heart J 1995;129(5):860-866.
208. Serruys P., de Jaegere P., Kiemeneij F. et al. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease: Benestent Study Group. N Engl J Med 1994;331(8):489-495.
209. Serruys P., Emanuelsson H., van der Giessen W. Heparin-coated Palmaz-Schatzstents in human coronary arteries: Early outcome of the BENESTENT-II Pilot Study. Circulation 1996;93(3):412-422.
210. Serruys P., Luijten H., Beatt K. et al. Incidence of restenosis after successful coronary angioplasty: A time related phenomenon. Circulation 1988;77(2):361-371.
211. Serruys P., Rutsch W., Heyndrickx G. et al. Prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty with thromboxane Az-receptor blockade: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Circulation 1991 ;84(4): 1568-1580.
212. Serruys P., van der Giessen W., Vesser W. et al. Endothelization of intravascular stents. J Interv Cardiol 1988;1:109-120.
213. Serruys P., van Hout В., Bonnier H. et al. Randomized comparison of implantation of heparin-coated stents with balloon angioplasty in selected patients with coronary artery disease. (BENESTENT II). Lancet 1998;352.-19129:673-681.
214. Shanley T.P., Warner R.I., Ward P. A. et al. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury. Red Med Today. 1995;1:40-5.
215. Sharma KS, Lee P, Duffy ME et al. JACC 2001 ;37(2):Suppl A:37a.
216. Singh M., Gersh B.J.„ McClelland R.L., et al. Predictive factors for ischemic target vessel revascularization in the Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes (PRESTO) trial. J Am Coll Cardiol. 2005 Jan 18; 45(2): 198-203.
217. Spagnolly L.G., Bonanno E., Mauriello A. et al. Multicenter inflammation in epicardial coronary arteries of patients dying of acute myocardial infarction. Jam Coll Cardiol 2002;40:1579-1588.
218. Steet D.M., Alexander A.S. The major acute phase reactauts: C-reactive protein, serum amyloid P componeunt and serum amyloid protein A. Immunol. Today. 1994;74:80-87.
219. Stein E.A., Harris S., Schleman M., Sager P.T. Ezetimibe Added to Rozuvastatin for Sverely Hypercholesterolemic Patients: Effects on Low-density Lipoprotein Cholesterol and C-reactive protein. JACC. 2005;Vol.45(3):SupplA.:392A.
220. Stiles C., Capone G., Scher C. et al. Dual control of cell growth by somatomedins and platelet-derived growth factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979;76(3):1279-1283.
221. Stone GW., Ellis SG., Cox DA., et al. A Polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease. N Engl Med 2004; 350:221-231.
222. Suzuki M., Ogasawara K., Aizawa T. et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and restenosis after coronary intervention. Eur. Heart J 1997; 18:237.
223. Szmitko P., Wang C.H., Weisel R.D. et al. Biomarkers of vascular disease linking inflammation to endotehelial activation (part II) Circulation. 2003; 108: 20412048.
224. Taira DA, Seto ТВ, Ho KLK et al. Impact of Smoking on Health-Related Quality of Life After Percutaneous Coronary Revascularization. Circulation 2000; 102(12): 1369-1374.
225. Tanabe K., Serruys P., Grube E., et al. TAXUS III Trial: in-stent restenosistreated with stent-based delivery of paclitaxel incorporated in a slow-release polymer formulation. Circulation. 2003 Feb; 107(4):559-64.
226. Tatura M.C., Heinrich J., Junker R. et al. C-reactive protein and the severity of atherosclerosis in myocardial infarction patients with stable angina pectoris. Eur Heart J 2000; 21:1000-1008.
227. Teirstein P., Hoover C., Ligon R. et al. Repeat coronary angioplasty for a second restenosis. J Am Coll Cardiol 1989;13(X9 2):291-296.
228. Terkeltaub R.A. IL-10; an "immunologic scalpel" for atherosclerosis? Atheroscler Thromb Vase Biol 1999;19:2823-2825.
229. Thurberg B.I., Collins T. The nuclear factor of kB/ihibitor of kB autoregulatory system and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1998;9:387-396.
230. Tipping P.G., Hancoek W.W. Production of tumor necrosis factor-a and interleukin-1 by macrophases from human atheromatous plaques. Am J Pathol. 1994;142:1721-1732.
231. Tolg R., Hartmann F., Adlar S., et al. Risk factors for early reocclusion and luminal renarrowing in patients with acute coronary syndromes treated by direct PTCA with provisional stenting. Z Kardiol. 2000 Jun;89(6):485-94.
232. Topol E. Coronary-artery stents: gauging, gorging, and gauging. N. Engl. J. Med 1998;339(23): 1702-1704.
233. Torzewski J., Torzewski M., Bowyer D et al. C-reaktive protein frequently colocalizes with the terminal complement complex in the intima of early atherosclerotic lesions of human coronary arteies. Arterioscler Thromb Vase Biol 1998;18:1386-1393.
234. Unverdorben M., Kunkel В., Leucht M. et al. Reduction of restenosis after PTCA by diltiazem. Circulation 1992;86:153.
235. Vamauskas E. Twelve-year follow-up of survival in the randomized European Coronary Surgery Study. N. Engl. J. Med 1988;319(6):332-337.
236. Venugopal S., Devaraj S., Yuhanna I. et al. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells. Circulation 2002.; 106: 1439-1441.
237. Versaci F., Gaspardone A., Tomai F. et al. A comparison of coronary artery stenting with angioplasty for isolated stenosis of proximal left anterior descending coronary artery. N. Engl. J. Med 1997;336(12):817-822.
238. Violaris AG, Thury A, Regar E et al. Influence of a history of smoking an shart term (sixs month) clinical and angiographic outcome after successful coronary angioplasty. Heart 2000;84(3):299-306.
239. Volpato S., Guralnik J.M., Ferucci L. et al. Cardiovascular disease, interleukin-6, and risk mortality in older women. Women's health and aging study. :Circulation 2001;103:947-953.
240. Walter D.H., Fitchtseherer S., Sellwig M, et al. Preprocedural C-reactive protein levels and cardiovascular events after coronary stent inmplantation. J Am Coll Cardiol 2001 ;37(3):839-846.
241. Walter D.H., Fitchtseherer S., Britten MB et al. J Am Coll Cardiol 2001;38(7):2370-2376.
242. Walter D.H., Fitchtseherer S., Eisner M., et al. Elevated C-reactive protein level an indepent predictor for development of restenosis for coronary stent implantation. Circulation. 1999; 100:4164-4170.
243. Weintraub W., Boccuzzi S., Klein J. et al. Lack of effect of lovastatin restenosis after coronary angioplasty. N. Engl. J. Med 1994;331(20):1331-1337.
244. Weintraub W.S., Kosinski A.S., Brown C.L. Ill, King S.B. III. JACC 1993;21(1):6-14.
245. Williams D., Joelson J., Most A. Angiographic findings when chest pain reoccafter successful percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol 1987;60(10):792-795.
246. Winter R.J., Heyde G.S., Koch K.T., et al. The prognostic value of preprocedual plasma C-reactive protein in patients undergoing elective coronary angioplasty. Eur Heart J. 2002;Vol.23.(12):960-966.
247. Yabe Y., Okamoto K., Oosawa H. A thromboxane A2 synthetase inhib prevent restenosis after PTCA. Circulation 1980;80:II260.
248. Yoshizumi M., Perrella M., Burnett, et al. Tumor necrosis factor downregulates an endotelian nitric oxide synthase mRNA, by shortening its half life. Circ. Res. 1993;73:205-209.
249. Zasmeta G., Hornykewycz S., et al. Eur Heart J1997; 18: 236-238.
250. Zhou Y.F., Leon M.B., Waclawiw M.A., et al. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy. New Engl J Med 1996; 335:624-630.