Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Факторы, влияющие на течение рассеянного склероза в Кемеровской области

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Направахрукописи АРЕФЬЕВА Елена Геннадьевна

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск 2005

Работа выполнена на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики в Кемеровской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Субботин Анатолий Васильевич

Научный консультант: академик РАЕН,

доктор медицинских наук, профессор Глушков Андрей Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Алиферова Валентина Михайловна доктор медицинских наук, профессор Максимова Юлия Владимировна

Ведущая организация: Алтайский государственный медицинский

университет МЗ РФ

Защита состоится «_»_2005 года в 10.00 часов

на заседании специализированного совета по защите диссертаций К 208.062.01 при Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ (630090, г. Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

доцент Грибачева И. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рассеянный склероз (PC) является заболеванием с выраженной клинической вариабельностью, непредсказуемостью прогноза, неизвестной этиологией и недостаточно изученным патогенезом [Thompson А., 1997]. В настоящее время общепринято мнение, что PC относится к мультифакториальным заболеваниям и его развитие обусловлено взаимодействием факторов внешней среды (вируса и/или другого патогена и географических факторов) и наследственной предрасположенности, реализуемой полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа и определенного типа метаболизма [Завалишин И. А., 1990; Bernard С. С, Kelerode R. N., 1992; Kesselring J., Lassmann H., 1997]. Подчеркивается роль конституционально-биологических особенностей в развитии и течении заболевания [Доронин Б. М., 1998; Куряченко Ю.Т., 2000]. Подтверждением роли инфекционных факторов в этиологии PC являются описанные эпидемиологические вспышки, а также связь дебюта или обострения заболевания с вирусной инфекцией, идентификация антител к различным вирусам у больных PC, выявление вирусов иммуноцитохи-мическими методами в очагах демиелинизации в биопсийном материале. Несмотря на отсутствие достоверных данных о роли какого-либо определенного инфекционного агента, вирусы и некоторые другие микроорганизмы рассматриваются в качестве тригерного фактора в этиологии PC [Гусев Е. И. и др., 1997; Алифирова В. М., Коман-денкоН. И., 1999; RiiseT. et al., 1997]. Участие генов в возникновении PC стало очевидным уже в начале 50-х годов после обнаружения повышенной частоты повторных случаев PC в семьях больных, т.е. наличия «семейных» форм заболевания. Было показано, что до 20 % больных имели в семейном анамнезе родственников с PC [Pratt R. Т. С. et al., 1951 ]. Можно считать доказанным, что PC - полигенное заболевание [Гусев Е. И. и соавт., 1997], причем значение отдельных генов в наследственной предрасположенности установлено с разной степенью достоверности. Ассоциация с определенными аллелями антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС), расположенного на хромосоме 6р21, была первой, выявленной более 30 лет назад, и остается единственной, последовательно подтверждаемой генетической чертой PC у европеоидов [JersildC. etal., 1972]. По другим генам-кандидатам нет столь убедительных доказательств, но существует мнение, что в формировании предрасположенности к PC могут иметь гены цитокинов, так как они являются универсальными медиаторами межклеточного взаимодействия и участвуют в запуске и поддержании воспалительного и аутоиммунного процесса [Compson D.A.S. etal., 1995]. Считается, что в популяциях среднего и низкого риска PC боль-

шее значение имеют именно гены цитокинов [Гусев Е. И. и соавт., 2001 ]. Несмотря на существенный прогресс в изучении клинической генетики PC как мультигенного заболевания, вопрос о генетической предрасположенности далек от решения. Одной из основных причин этого является генетическая гетерогенность, определяющаяся как этнической неоднородностью исследуемых групп больных, так и полиморфизмом клинических форм и вариантов течения PC. Географический полиморфизм проявлений рассеянного склероза (РС), на который указывают многие авторы, в том числе даже в рамках одного региона, вероятно, объясняется комплексом факторов, которые принимают участие и в возникновении данного заболевания. Вопрос, что более влияет на разнообразие клинических проявлений, скорость прогрес-сирования PC экзогенный или эндогенный компонент, остается открытым. Определение региональных особенностей течения PC, генетического полиморфизма, выявление связей между PC и эндемичными для данных регионов инфекциями являются одним из направлений в изучении вопросов этиологии PC. Кроме этого, высокая стоимость превентивной терапии, неоднозначность ее применения (сроки, многочисленность препаратов) делает актуальным прогнозирование течения PC, индивидуального подхода к пациентам.

Цель исследования: оценка течения PC в Кемеровской области и влияние на него различных факторов (эндогенных и экзогенных).

Задачи исследования.

1. Изучить клинические особенности течения PC в Кемеровской области.

2. Выявить прогностически благоприятные и неблагоприятные клинические черты PC в популяции Кемеровской области.

3. Определить степень влияния инфекционных факторов на клинические проявления и течение PC.

4. Определить частоту встречаемости отдельных аллелей гена DRB1 HLA класса II и VNTR-IL6, VNTR-ILAR1, VNTR-IL1 у больных PC русской этнической группы Кемеровской области.

5. Выявить клинические особенности течения заболевания в зависимости от присутствия данных генов. Провести анализ возможного взаимодействия аллелей гена 0ЯВ1 Н1_Д и УМТЯ-Щ УМТР-!1_ДЯ1, УМТЯ-М.

Научная новизна. Впервые проведен анализ течения РС в Кемеровской области в сравнении с некоторыми регионами Сибири, Дальнего Востока и западных областей России и зарубежья. Исследование позволило выделить региональные особенности РС, клинические черты, позволяющие прогнозировать скорость течения заболевания.

Впервые определена степень влияния различных инфекционных агентов на возникновение и течение РС у больных в Кемеровской области.

Подтверждено существование ассоциативной связи между PC и HLA DRB1 (15) среди больных Кемеровской области. Изучен генный полиморфизм ИЛ-1 в, ИЛ-1 Ра, ИЛ-6 у больных PC русской этнической группы. Проведен анализ клинико-генетических параллелей заболевания для Кемеровского региона. Выделены генетические маркеры неблагоприятного течения PC в популяции.

Практическая значимость. Работа позволила выделить факторы (клинические, генетические), определяющие темп нарастания неврологического дефицита у пациентов Кемеровской области, и дала возможность разработки индивидуальных планов ведения больных PC.

Полученные данные используются в работе областного центра рассеянного склероза при ГУЗ «КОКБ», Кемеровского диагностического центра, Областного госпиталя ветеранов войн, Ведомственного учреждения железной дороги, преподавании неврологии студентам, интернам и ординаторам КГМА.

Положения, выносимые на защиту.

1. Клиническое течение PC в популяции Кемеровской области имеет как региональные особенности, так и черты, характерные для Западной Сибири, Дальнего Востока, и общепопуляционные закономерности.

2. Клинические черты, прогнозирующие более тяжелое течение PC в популяции Кемеровской области: мужской пол, первично-прогрессирующий характер заболевания, возраст начала заболевания после 35 лет, в дебюте заболевания вестибуло-координаторные и сенсорные нарушения у мужчин. Клинические черты, прогнозирующие благоприятное течение PC: женский пол, возраст клинического начала заболевания до 25 лет, в дебюте заболевания поражение ЧМН у мужчин и сенсорные нарушения у женщин.

3. Инфекционный фактор (сезонная ОРВИ, микробная инфекция, укус таежного клеща, ВПГ, ЦМВ) не влияет на скорость прогрессиро-вания PC и коррелирует с возрастом клинического начала заболевания и синдромом дебюта.

4. Существует ассоциативная связь между носительством HLA DRB1 (15), аллелем Т, генотипом С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 в и предрасположенностью к PC у больных Кемеровской области.

5. Носительство гомозигот по аллелю Т полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 в и по аллелю 2R полиморфного локуса VNTR-intr2 гена ИЛ-1 Ра относится к прогностически неблагоприятным факторам для больных PC. Выявлен эффект взаимовлияния генов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Личный вклад автора. Весь материал диссертационного исследования собран, обработан и проанализирован лично автором.

Апробация материалов исследования. Основные положения диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Ресурсосберегающие технологии в медицине» (Кемерово, 2003год); Областном обществе неврологов (Кемерово, 2003, 2004 годы); на заседаниях кафедры неврологии, нейрохирургии и клинической генетики КГМА.

Внедрение результатов работы. Основные положения исследования используются в научно-исследовательской работе, работе областного центра рассеянного склероза, учебном процессе кафедры неврологии, нейрохирургии и клинической генетики КГМА, практической работе врачей-неврологов ОКБ г. Кемерово.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения. Работа иллюстрирована 54 таблицами, 18 рисунками, 3 графиками. Список литературы (210 источников) содержит работы отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Клинический материал включал данные ретроспективно проанализированных 630 историй болезни 278 пациентов с PC, находящихся на стационарном лечении в неврологическом отделении для взрослых ГУЗ «КОКБ» с 1995 по 2000 год, и данные обследования 100 человек с PC, наблюдавшихся в ОКБ за период 2000-2002 годов. Диагноз PC был выставлен на основании международных критериев [Schumacher G. А. et al., 1965; PoserC. M.etal., 1983; McDonald, 2001]. При анализе течения заболевания, у исследуемых оценивались следующие факторы: возраст, пол, возраст клинического начала заболевания, синдром дебюта, тип течения, EDSS, коэффициент нарастания неврологического дефицита. Неврологический статус, определяющий степень выраженности неврологического дефицита, оценивался на момент ремиссии или стабилизации процесса. Коэффициент нарастания неврологического дефицита оценивался у больных с давностью заболевания более 3 лет.

На втором этапе нашего исследования на больных PC (76) при поступлении заполнялась анкета, включающая следующие пункты:

1. Возраст начала заболевания.

2. Синдром дебюта.

3. Частота обострений.

4. Зависимость обострений от различных факторов: стресса, вирусной инфекции, сезона, беременности и т. д.

5. Место рождения.

6. Место жительства.

7. Детские инфекции (корь, ветряная оспа).

8. Микробные инфекции (пневмония, аппендицит, фурункулез, хр. тонзиллит, ангины).

9. Инфекции мочевыводящей системы.

10. Укус клеща в анамнезе (до 15 лет).

11. Заболевание клещевой инфекцией в анамнезе (до 15 лет).

Группу контроля составили 76 человек, здоровые лица, проходившие периодический плановый медицинский осмотр. Для группы контроля лица отбирались по принципу «случай-контроль» и были полностью сопоставимы по половому признаку, месту жительства с основной группой. На этих лицтакже заполнялась анкета с 5-го по 11 -й пункты включительно. У больных PC оценивался возраст клинического начала заболевания, симптом дебюта и коэффициент нарастания неврологического дефицита.

Из этой же группы больных случайным методом (наличие специфических тест-систем на момент нахождения пациентов в ОКБ) была выделена подгруппа лиц, обследованных на клещевой боррелиоз, ВПГ, ЦМВ. В качестве группы контроля для больных PC, обследованных на КБ, ЦМВ, ВПГ, были взяты здоровые добровольцы из лиц сотрудников неврологического отделения ГУЗ «КОКБ» и студентов КГМА. По половому признаку, возрасту группы были сопоставимы. Стадия заболевания оценивалась на момент забора крови, коэффициент прогрес-сирования высчитывался в стадии клинической ремиссии при повторных обращениях больных.

Генотипирование было проведено у 100 человек с PC. Все больные при анкетировании в графе «национальность» указали русские. Из-за технических трудностей количество больных в группах, протестированных на различные генотипы, различалось. На носительство HLA DR2*(15) было обследовано 80 человек, на полиморфизм гена ИЛ-!В - 78, ИЛ-1Ра - 80 и ИЛ-6 - 76 больных PC. В качестве группы контроля было взято 120 здоровых беременных женщин и их мужей. По половому признаку группы были сопоставимы. Клиническая характеристика больных в группах, тестируемых на различные гены, была идентична. В данных выборках присутствовал низкий удельный вес больных с первично-прогрессирующим течением PC (3,9 %). Поэтому в дальнейшем тип течения при генетическом анализе не учитывался.

Для достижения цели исследования и решения поставленных задач использовались следующие методы: клиническое неврологиче-

ское обследование больных, осмотр офтальмологом, электрофизиологический метод исследования (метод вызванных потенциалов с изучением трех модальностей), радиологическое исследование (магни-то-резонансная томография головного мозга), метод молекулярной генетики (полимеразно-цепная реакция), иммуноферментный анализ, статистические методы обработки.

Клиническое обследование больных проводилось по общепринятой схеме, применяемой в неврологических клиниках [Скоромец А. А., 1989]. Отдельно оценивалась степень поражения пирамидной, мозжечковой систем, функция мозгового ствола, нарушения в чувствительной, зрительной сферах, функции тазовых органов, церебральные нарушения. Степень нарушения этих систем оценивали по шестибалльной шкале [Kurtzke J. F., 1983]. Степень нарушения приспособительной активности подсчитывалась как «сумма неврологического дефицита» (СНД) и представляла собой сумму баллов восьми функциональных систем [Попова Т. Ф., 1994], а также использовалась степень инвалидизации по десятибалльной шкале EDSS [Kurtzke J. Fetal., 1977]. Коэффициент нарастания инвалидизации рассчитывался как отношение баллов по EDSS к давности заболевания [Иерусалимский А. П., 1987].

Все больные осматривались окулистом. Оценивалась острота зрения, проводилась периметрия на белый, красный, зеленый цвета, описывалось состояние глазного дна. Вызванные потенциалы (ВП) являются методом, характеризующим степень сохранности некоторых проводящих путей. Процент объективизации поражения нервных волокон, находящегося в субклиническом состоянии, данной методикой приближается к 100 [Бисага Г. Н. и соавт., 1996]. Метод относят к информативному для подтверждения дессиминации процесса в месте и времени, он рекомендуется к использованию для диагностики PC Международной экспертной группой по изучению PC [McDonald W.I., CompstonA., EdanG.etal., 2001]. В нашей работе исследование проводилось на базе больницы восстановительного лечения на электро-нейромиографе «Нейромиан» (Россия). Регистрировались зрительные вызванные потенциалы на шахматный паттерн (ЗВПШП), слуховые вызванные потенциалы ствола мозга (СВПСМ) и соматосенсорные вызванные потенциалы (ССВП). Для оценки степени демиелинизации изучались амплитуда и латентность пиков, характеризующих проводящие пути [ЗенковЛ. Р., 1983]. Всего было обследовано 108 человек. В настоящее время наиболее информативным инструментальным методом диагностики PC является магнитно-резонансная томография (MPT) [McDonald W. I., CompstonA., Edan G. etal., 2001]. Исследование проводилось на базе кардиологического центра г. Кемерово на

аппарате «Mognetom OPEN» Siemens 0,2 тесла по стандартной программе с толщиной срезов 3 мм, визуализация проводилась в Т1 и Т2 режимах. Для интерпретации результатов использовались критерии Фазекаса [Fazecas F., et al., 1988] и Пати [Paty D. W., 1988]. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялись титры специфических антител к вирусу простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирусу (ЦМВ). Исследование проводилось с помощью тест-систем ЗАО «Век-торБест». Кроме этого, исследовалась сыворотка крови на наличие специфических антител к боррелиям с помощью тест-систем фирмы DAKO (Lyme Borreliosis ELISA). Анализы проводились в иммунологической лаборатории ГУЗ «КОКБ». В качестве биологического материала для исследования молекулярно-генетическим методом использовали венозную кровь, взятую в пробирку с 0,5 % раствором калиевой соли этилен-диамин-тетрауксусной кислоты. Образцы ДНК выделяли из мононуклеарных клеток периферической крови больных PC и здо-ровыхдоноров путем последовательной обработки клетоклизирующим буфером и протеиназой К в соответствии с рекомендациями Международного рабочего совещания по гистосовместимости [Kimura А., SasazukiT., 1991]. Идентификацию аллелей гена DRB1 осуществляли методом полимеразно-цепной реакции со смесью сиквенс-специфич-ных праймеров (PCR-mSSP) с использованием тест-систем НПФ «ДНК-технология» (Москва). ПЦР проводили в амплификаторе «Тер-цик МС-2» Россия. Для проведения ПЦР генов цитокинов использовались праймеры, синтезированные в Институте химической биологии и фундаментальной медицины (ИХБФМ СО РАН). Исследования проводились на базе лаборатории медицинской генетики ИХБФМ СО РАН г. Новосибирска.

Для обработки цифрового материала использовали показатели базовой биостатистики с расчетом среднеарифметического значения выборки и стандартного отклонения (М±о). Попарное сравнение контрольных и опытных частот производили с помощью Т-критерия Фишера для долей. Расчетная формула включала поправку Ейтеса на непрерывность. Для ответа на вопрос: существует ли разность между частотой носителей антигена в группе пациентов и в группе здоровых лиц -использовался критерий X2. Для определения силы ассоциации между антигеном и болезнью применялся критерий относительного риска [Woolf В., 1955]. Статистический анализ полученных результатов выполнен с использованием стандартного пакета программ STATISTIC A 6,0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические проявления PC. Первично-прогрессирующее течение встречалось у 64 (23,0 %) больных PC. Остальные пациенты имели ремитирующий характер заболевания - 121 (43,5 %), или вторично-прогрессирующий - 93 (33,5 %). Данные типы течения PC имели ряд различий. При первично-прогрессирующем типе в сравнении с ремитирующим был выявлен более поздний возраст дебюта (29,1 ±8,7 и 25,6±7,4 соответственно, р = 0,001), выше скорость нарастания неврологического дефицита (1,04±0,55 и 0,76±0,61 соответственно, р = 0,002). Больные со вторично-прогрессирующим типом течения имели минимальный коэффициент прогрессирования (р = 0,02) при наибольшей давности заболевания (р = 0,001). Возраст дебюта в группах пациентов с ремитирующим и вторично-прогрессирующим характером заболевания не различался. Женщины преобладали во всех группах, но их удельный вес был меньше в группе с первично-прогрессирующим течением, хотя различия не были достоверными (р = 0,49).

По мере увеличения длительности заболевания возрастало количество больных, у которых ремитирующее течение трансформировалось во вторично-прогрессирующее, достигая 71,8 % при длительности заболевания более 5 лет и 90 % при длительности заболевания более 10 лет. О длительности ремитирующего периода косвенно можно судить по средней давности заболевания у госпитализированных больных с ремитирующим и вторично-прогрессирующим типами течения. В нашей выборке она составила 7,8±6,6 и 11,4±6,1 года соответственно (р = 0,001).

Первыми клиническими проявлениями PC были синдромы поражения различных проводниковых систем. Чаще всего в начале заболевания встречались двигательные нарушения у 117 пациентов (42,1 %). Они могли быть единственным проявлением заболевания или сочетались с сенсорными, мозжечковыми нарушениями, но с преобладанием клиники поражения пирамидного тракта. Вестибуло-координатор-ные нарушения и РБН в качестве дебюта заболевания встречались с равной частотой у 43 (15,5 %) и 42 (15,1 %) больных соответственно. Реже наблюдались сенсорные нарушения - 25 человек (9,0 %). Поражение ЧМН было выявлено у 18 больных (6,5 %). У 32 (11,5 %) пациентов встречались другие проявления PC (тазовые нарушения, корешковый болевой синдром, сочетание синдромов) (рис. 1).

В 90-х годах было убедительно показано, что долгосрочный прогноз степени инвалидности больных PC определяется выраженностью остаточного неврологического дефицита. И по скорости нарастания неврологического дефицита можно судить о скорости прогрессирования заболевания [Miller D. H.etal., 1991; McDonald W. I., 1995].

Рис. 1. Соотношение частоты симптомов дебюта у больных с РС ■ - вестибуло-мозжечковые нарушения

КННД составил в нашем исследовании 0,75±0,58 балла. Согласно классификации, основанной на скорости прогрессирования PC, среди больных Кемеровской области преобладали лица с быстро прогрессирующим типом течения - 111 (39,8 %), реже встречалась средняя скорость прогрессирования 103 (36,9 %). Медленный темп нарастания неврологической симптоматики был зафиксирован у 65 (23,3 %) больных. Средняя сумма неврологического дефицита составила 13,3±4,1 балла. Поражение более 5 функциональных систем наблюдалось у 75,5 % больных. Степень поражения функциональных систем носила различный характер (табл. 1).

Таблица 1

Поражение функциональных систем у больных PC

Группы синдромов Частота выявления (%) Средний балл EDSS

Поражение пирамидного пути 100,0 3,1±1,0

Нарушения координации 97,0 2,3±0,8

Поражение черепных нервов (кроме II) 68,3 1,8±0,8

Нарушения чувствительности 71,6 1,4±1,2

Нарушения функций тазовых органов 76,6 1,5±1,1

Поражение зрительных нервов 58,6 1,0±1,0

Многочисленные ретроспективные исследования показали, что благоприятный или неблагоприятный прогноз при PC может быть определен по нескольким клиническим характеристикам течения заболевания [PhadkeJ.G., 1990; Runmarker В., Andersen О., 1993]. Мы оценивали следующие факторы, влияющие на течение PC: пол, возраст клинического начала заболевания, симптом дебюта, длительность заболевания.

Соотношение мужчин и женщин в группах с различными симптомами дебюта соответствует соотношению мужчин и женщин в выборке. Исключение составляет группа больных с поражением ЧМН в начале заболевания, где мужчины преобладали (53,9 %), но без достоверного различия (р = 0,36). При анализе течения PC у мужчин и женщин складывалось впечатление о позднем (средний возраст начала PC у мужчин 27,5±7,9 и 25,6±7,7у женщин, р = 0,05), но более тяжелом течении PC у мужчин. Коэффициент нарастания неврологического дефицита у мужчин был выше (0,88±0,61 и 0,67±0,53, р = 0,01). Длительность заболевания у пациентов мужского пола с ремитирующим (5,5±1,6 и 6,3±2,1, р = 0,05) и вторично-прогрессирующим течением PC (9,8±6,6 и 12,5±4,6, р = 0,03) была короче, чем у женщин.

Второй фактор, влияние которого на течение PC анализировалось, был возраст начала заболевания. Все больные в зависимости от возраста дебюта были разделены на три группы: первая - с началом заболевания до 25 лет (127 больных), вторая - от 25 до 34 лет (108 больных) и третья - старше 35 лет (43 больных). Соотношение мужчин и женщин в группах было различно, но разница не была достоверной (р=0,31 ). Если в ранней возрастной группе соотношение женщин и мужчин составляло 1,8:1 ,0, то в старшей возрастной группе начала заболевания эта пропорция приближалась к единице. Средняя возрастная группа начала заболевания занимала промежуточное положение (рис. 2).

1 2 3

Рис. 2. Соотношение мужчин и женщин в группах с различным возрастом дебюта ■ - количество женщин (%) о - количество мужчин (%)

Данный факт косвенно указывает на тенденцию более позднего начала заболевания у мужчин. Были получены различия и в коэффициенте нарастания инвалидизации в группах. Наибольшая скорость прогрессирования отмечалась в старшей возрастной группе дебюта (р = 0,001). Средняя группа не имела статистически значимого отличия от группы с ранним началом (р = 0,16), но отражала тенденцию к нарастанию скорости прогрессирования в зависимости от возраста клинической манифестации.

Таблица 2

Скорость прогрессирования в группах больных с различным возрастом начала заболевания

Группа больных Группа больных Группа больных

с началом с началом с началом

Показатель заболевания заболевания заболевания

до 24 лет от 25 до 34 лет старше 35 лет

(п = 153) (п = 91) (п = 34)

КННД 0,64±0,56 0,74±0,53 1,13±0,61

Удельный вес типов течения PC в разных возрастных группах начала заболевания различался. По мере увеличения возраста дебюта процент первично-прогродиентных форм PC возрастал более чем в два раза (р = 0,001) и составил в младшей возрастной группе начала (до 25 лет) - 16,5 % и в старшей (после 35 лет) - 41,9 %. При оценке длительности заболевания у больных с ремитирующим и вторично-прогрессирующим типами течения в группах с различным возрастом клинического начала PC было выявлено, что при позднем возрасте дебюта длительность заболевания была короче (4,3±2,2 - средняя давность заболевания у больных с ремитирующим течением и 5,9±3,6 -средняя давность заболевания у больных со вторично-прогрессирующим течением), чем в группе с ранней манифестацией PC (8,9±7,5 и 13,8±6,7 соответственно). Это указывает на короткий ремитирующий период у больных с поздним возрастом дебюта. Таким образом, поздняя клиническая манифестация заболевания имеет неблагоприятный прогноз среди пациентов в Кемеровской области.

При анализе скорости прогрессирования заболевания в зависимости от его проявлений в начале заболевания отмечалась тенденция более быстрого нарастания неврологического дефицита у больных (п = 43) с вестибулярно-координаторными нарушениями в начале заболевания. КННД в данной группе больных составил 0,86±0,48 при среднем коэффициенте среди других пациентов 0,71 ±0,51. Самое раннее начало PC (21,6±4,3 года) выявлено при поражении ЧМН в де-

бюте заболевания (п = 18). При этом и скорость прогрессирования была наименьшей, КННД = 0,54±0,48. При учете пола и синдрома начала заболевания наиболее неблагоприятное течение выявлено у больных мужского пола с вестибуло-координаторными и сенсорными нарушениями в дебюте. Благоприятное течение отмечалось у мужчин с поражением ЧМН в начале заболевания и сенсорными нарушениями у женщин.

Таблица 3

Скорость прогрессирования PC в зависимости от пола и симптома дебюта

Показатель Симптомы дебюта

пирамидные сенсорные вест.-коорд. зрительные ЧМН

ж м ж м ж м ж м ж м

Удельный вес больных (%) 27,1 15,0 5,7 3,3 9,1 6,4 9,8 5,5 3,0 3,5

Возраст дебюта 26,4 28,1 26,2 31,6 23,8 27,7 26,1 26,7 21,2 21,1

КННД 0,71 0,85 0,53 1,07 0,64 1,14 0,68 0,99 0,59 0,48

При анализе результатов наших исследований было выявлено, что к наиболее часто встречающимся, общепопуляционным особенностям PC относятся такие показатели, как: более тяжелое течение PC при первично-прогрессирующем типе течения, поздний возраст дебюта и неблагоприятное течение заболевания улиц мужского пола при позднем возрасте клинической манифестации заболевания. Кроме того, выявлялись клинические проявления, характерные для регионов Сибири и Дальнего Востока: высокий процент больных PC с первично-прогрессирующим течением, наиболее частый синдром дебюта -пирамидный. Для больных PC Кемеровской области, в отличие от Новосибирской и Московской, была характерна относительно высокая скорость прогрессирования заболевания, более высокие показатели глубины и распространенности поражения нервной системы. Наряду с этим выявлен прогностически благоприятный симптом дебюта у больных с PC Кемеровской области - поражение ЧМН (кроме II пары).

Влияние инфекционных факторов на течение PC. Исследование осуществлялось путем сбора анамнестических данных, методом «случай-контроль» у 76 больных PC и 76 здоровых добровольцев.

При сборе анамнестических данных выяснилось, что у 14 (18,4 %) пациентов возникновению заболевания предшествовала сезонная рес-

пираторная вирусная инфекция, еще у 17 (22,4 %) больных начало заболевания пришлось на период эпидемий ОРВИ (январь - март). Обострения РС, связанные с ОРВИ или с периодом эпидемий ОРВИ, наблюдались у 31 (40,8 %) больных. Суммарно у 38 (50 %) больных РС была выявлена связь заболевания с сезонными респираторными инфекциями. Наряду с этим, наблюдалось различие в развитии ОРВИ при РС. Так, 13(17,1 %) пациентов с РС не болели сезонными респираторными инфекциями на протяжении 5 и более лет, в то время как в группе здоровых людей таких индивидуумов было 4 (5,3 %) (р = 0,03).Число тяжелых и среднетя-желых ОРВИ у больных с РС было значительно ниже, чем в группе не болеющих РС людей (11,8 % (9) и 35,5 %(27) соответственно, р = 0,01).

При анализе течения РС в группах больных, указавших на связь своего заболевания с перенесенными ОРВИ и отрицающих таковую, достоверных различий получено не было. Коэффициент прогрессирования составил для первой группы (п = 38) 0,55±0,35 и 0,68±0,39 для второй (п = 38) (р = 0,24). Различий в возрасте дебюта в данных группах также не было обнаружено: 25,5±8,2 и 24,6±9,9 лет соответственно, р = 0,74.

Анализируя начало заболевания, мы выявили, что все больные, имеющие в дебюте заболевания вестибулярно-атаксические, сенсорные нарушения, указывали на связь заболевания с ОРВИ. В тоже время, никто из пациентов, имеющих в качестве дебюта поражение ЧМН (за исключением II пары), не указали на наличие связи РС с сезонными вирусными инфекциями. По остальным синдромам достоверной разницы не было получено.

Таким образом, можно предположить, существование связи между развитием РС и ОРВИ у определенной группы больных РС. В то же время различий в течении РС в группах больных, указывающих на связь с сезонными вирусными инфекциями и отрицающими этот факт, выявлено не было. Был обнаружен феномен избирательности поражения ЦНС в дебюте заболевания у больных со связью РС и ОРВИ, что может объясняться тропностью некоторых респираторных вирусов к определенным структурам мозга.

При исследовании оценивалась частота встречаемости детских инфекций (корь и ветряная оспа). На нашем материале не было получено достоверных различий этого показателя в группе больных РС и здоровых лиц (табл. 4).

У больных, имеющих в анамнезе детские инфекции (37 человек), в сравнении с больными РС, отрицающими данные заболевания (39 человек), выявлялся более ранний возраст начала заболевания с медленным темпом прогрессирования РС, но различия не достигали уровня статистически значимого (р = 0,09).

Таблица 4

Частота встречаемости некоторых детских инфекций у больных PC и здоровых людей

Инфекции в анамнезе Больные РС (п = 76) Группа контроля (п = 76) Уровень статистической значимости (Р)

абс. % абс. %

Корь 19 25,0 25 33,3 0,37

Ветряная оспа 14 18,4 15 19,7 1,0

Корь + ветряная оспа 4 5,3 5 6,6 1,0

Частота встречаемости различных синдромов дебюта в группах с наличием детских инфекций в анамнезе и отрицающих данный факт не имела различий. Отсутствие различий в группе больных PC и здоровых по частоте встречаемости детских инфекций позволяет усомниться в этиологической роли возбудителей вышеописанных инфекций в возникновении PC. Особенностей течения PC у больных с данными инфекциями в анамнезе выявлено не было.

В представляемой выборке не было обнаружено различий в частоте микробных инфекций (исключая урогенитальные инфекции), встречающихся в группе больных PC и контроле до 15 лет (39,5 % (30) и 34,2 % (26) соответственно, р = 0,61). При анализе всего периода жизни до исследования частота бактериальных инфекций в большей степени возрастала в контрольной группе и составила 47,4 % (36) и 67,1 % (51) соответственно (р = 0,02). Достоверных различий в показателях характера течения Pc (возрасте дебюта и коэффициента прогрессирования) у больных с микробной инфекцией, возникшей до 15 лет, и у отрицающих ее получено не было. Возраст клинического начала заболевания у больных с наличием микробных инфекций в анамнезе составил 24,5±9,3 и 25,4±8,8 - у больных, отрицавших эти инфекции (р = 0,67). КННД в группах соответствовал 0,64±0,32 и 0,63±0,44, р = 0,91. Анализируя частоту встречаемости различных синдромов в дебюте заболевания, были получены различия для РБН и «других» синдромов. У больных с наличием микробной инфекции в анамнезе значительно реже выявлялся «другой» синдром (р = 0,003) как вариант клинического начала заболевания и чаще наблюдался РБН (р = 0,007). Частота случаев инфекций мочевыводящей системы была выше в группе с PC в сравнении с группой контроля и составила 60,5 % (46) и 43,4 % (33) соответственно, р = 0,05. На факт возникновения PC или обострения PC после перенесенной урологической инфекции не указал ни один больной с PC.

Полученные данные избирательности поражения нервных структур в клиническом дебюте заболевания, меньший процент бактериальных инфекций у больных РС не исключают участие данных возбудителей в запуске РС. В то же время влияния факта микробной инфекции в анамнезе на скорость прогрессирования РС выявлено не было.

Среди 76 опрошенных больных РС -10 (13,2 %) пациентов указали три инфекционных фактора в анамнезе: связь РС с ОРВИ, наличие микробной и детских инфекций. У данных больных в сравнении с остальными опрашиваемыми пациентами отмечался более ранний возраст дебюта РС (20,2±2,6 и 25,0±8,8 соответственно, р = 0,09), скорость нарастания неврологического дефицита не имела различий (0,65±0,32 и 0,66±0,47, р = 0,95).

Кемеровская область является эндемичной зоной по клещевой нейроинфекции. В настоящее время изучено 6 патогенных микроорганизмов, передаваемых через укус клеща [Коренберг, 2002]. При проведении опроса среди больных РС и группы здоровых людей было установлено следующее: 36 (47,4 %) больных РС имели факт укуса клеща в детском возрасте, в группе контроля удельный вес укушенных был идентичен 33 (43,4 %) (р = 0,75). На наличие лихорадки после укуса клеща указало 2 (2,6 %) и 3 (3,9 %) соответственно, р = 0,95. При анализе течения заболевания у больных РС с укусом клеща в анамнезе и отрицающих этот факт обращает на себя внимание то, что больные к моменту начала РС в первой группе были моложе, чем во второй, средний возраст начала заболевания составил соответственно 21,0±6,2 и 27,8±8,4, р = 0,001. Различий в скорости прогрессирования заболевания выявлено не было, КННД в группах был равен 0,60±0,35 и 0,66±0,47 соответственно, р = 0,53. Наличие начала заболевания с поражения ЧМН (кроме II пары) встречалось практически только в группе больных, имеющих факт укуса клеща в анамнезе (р = 0,05). Чаще у этих же пациентов наблюдались двигательные нарушения, но различия не достигали достоверных различий (р = 0,19), а частота ретробульбарных невритов в дебюте была ниже у больных, имевших укус клеща в анамнезе (р = 0,04). Суммируя вышеизложенное, нельзя исключить влияния факта укуса клеща на возникновение РС, но зависимости скорости прогрессирования РС от наличия в анамнезе контакта с таежным клещом получено не было.

Учитывая выявленные особенности течения РС при наличии факта укуса клеща в анамнезе, было проведено серологическое обследование на иксодовый клещевой боррелиоз группы больных РС (п = 40) и контрольной группы, неврологически здоровых лиц (п = 40). Был выявлен более высокий процент иммунизации к боррелиям среди больных РС, чем среди лиц группы контроля. Специфические антитела были

представлены в основном классом М как среди больных PC, так и среди здоровых лиц. Антитела обоих классов присутствовали только у одного пациента с PC, в группе контроля не встречались (табл. 5).

Таблица 5

Частота обнаружения {%) специфических к боррелии иммуноглобулинов в группе больных PC и контрольной группе

Иммуногло булины Больные РС (п = 40) Группа контроля (п = 40) Уровень статистической значимости (Р)

абс. % абс. %

+1дМ 14 35,0 6 15,0 0,07

+|дс 3 7,5 1 2,5 0,61

+1дМ+1дС 1 2,5 0 0 1,0

Всего 18 45,0 7 17,5 0,02

Различий в клиническом течении PC в группах больных, положительных и отрицательных по серологическим проявлениям клещевого боррелиоза, не было выявлено.

На следующем этапе нашего исследования определялись титры специфических антител к вирусу простого герпеса (ВПГ) и цитомега-ловирусу (ЦМВ) у 45 больных PC и 100 пациентов с астеническими состояниями с целью выяснения возможной роли герпетических инфекций в возникновении и течении PC. Для данных возбудителей доказан феномен молекулярной мимикрии [Wucherpfenning К. W. et al., 1995], приводящий к патологической активации иммунной системы.

Антитела к вирусу герпеса класса G встречались у всех исследуемых пациентов, что подтверждает мнение о высоком проценте иммунизации населения к данной инфекции. Средний титр ^ к ВПГ в группе больных PC не различался с контрольной группой и составил 1391 + 1113 и 1588±1470соответственно(р = 0,44). Был проведен анализ течения PC в зависимости от величины титров антител к ВПГ. Различий в величине титров специфических антител класса G у больных с ремитирующим, вторично-прогрессирующим и первично-прогрессирующим характером заболевания выявлено не было. Выявлена зависимость величины титра специфического ^ от давности PC. У больных с длительностью PC 5 лет и более (п = 25) данные показатели были достоверно выше, чем в группе больных (п = 20) с меньшей (<5 лет) давностью заболевания (1709±1019 и 1040± 1131 соответственно, р = 0,05). Зависимости уровня ВПГ ^ от возраста клинического начала заболевания не обнаружено. В группе больных с клиническим дебютом

заболевания до 30 лет (п = 23) титр 1д3 к ВПГ не имел различий с величиной подобных антител в группе больных с поздним (> 30 лет) началом (п = 22) PC (1200+1143 и 1564+1083 соответственно, р = 0,30). Все больные в зависимости от скорости прогрессирования были разделены на две группы: первая - пациенты с PC с коэффициентом прогрессирования до 0,7 (п = 17), вторая > 0,7 (п = 28). Связи между скоростью прогрессирования заболевания и титром противогерпетичес-ких антител класса G также не было выявлено. В первой группе титр составил 1450±825, во второй- 1354±1273, р = 0,79.

Иммунизация больных к ЦМВ была также высока: у 93,3 % (42) больных РС выявлялись специфические антитела. В группе контроля у 87 % (87) пациентов присутствовали 1д класса 3 и/или М к ЦМВ. Средний титр 1д3 к ЦМВ в группе больных РС и контрольной группе различался и составлял 811 ±1378 и 424±494 соответственно, р = 0,05. Взаимосвязи между уровнем 1д3 к ЦМВ, с одной стороны, и стадией РС-с другой, выявлено не было. При хронизации процесса определялся наименьший титр ЦМВ антител класса 3, но статистически значимого различия с величиной титров 1д3 у больных в стадии обострения или ремиссии не достигал, р = 0,11 и р = 0,19. Аналогично ситуации с ВПГ была выявлена зависимость степени иммунизации к ЦМВ от давности процесса. Так, в группе больных РС с длительностью заболевания до 5 лет (п = 20) величина титра специфического 1д3 к ЦМВ была значительно ниже, чем у больных с давностью заболевания 5 лет и более (п = 22) (270±115 и 1155±1744 соответственно, р = 0,03). При анализе уровня антител к ЦМВ в группах больных, разделенных по скорости прогрессирования заболевания (первая группа больных коэффициент прогрессирования <0,7 и вторая группа с коэффициентом прогрессирования ?0,7), обнаружены различия. Уровень 1д3 к ЦМВ был значительно выше в группе с медленным темпом развития процесса, чем с более быстрым (1450±1969 и 292±192 соответственно, р = 0,01). Но в данной выборке больные с низким коэффициентом прогрессирования имели достоверно более длительный анамнез, чем пациенты с коэффициентом прогрессирования > 0,7 (12,5±3,5 года и 4,9±1,2 года соответственно, р = 0,001). Поэтому, возможно, длительность заболевания определяла величину коэффициента прогрессирования.

Таким образом, экзогенный фактор, представленный в нашем исследовании некоторыми инфекционными агентами, не оказывает влияния на скорость прогрессирования РС. Впервые нами описан эффект избирательности поражения нервной системы в зависимости от наличия инфекционного фактора в анамнезе. Возможно, он объясняется тропностью различных микроорганизмов к определенным структурам мозга.

Генетический полиморфизм и клинико-генетические особенности течения PC. Целью настоящего раздела работы явилось выявление ассоциации между носительством аллеля DRB1 * 1501, полиморфных вариантов генов цитокинов IL-1 (C+3953T), IL-1 Ra (VNTR-intr2), IL-6 (C-174G) и заболеваемостью PC, а также клиническими особенностями данного заболевания у жителей Кемеровской области.

На первом этапе наших исследований было выявлено, что в группе больных PC (80 человек) 15-й аллель гена HLA DRB1 встречался значительно чаще по сравнению с группой (80 человек) контроля (X2 = 10,598; р = 0,003). Подобные данные были получены многими исследователями PC у кавказоидов [JersildC. et а!., 1973; OlerupO. etal., 1991; Spurkland A. et al.,1991; Kellar-Wood H. et al 1995]. Риск развития PC при носительстве 15-го аллеля гена HLA DRB1 в популяции Кемеровской области равен 3,2 (OR = 3,23 (1,096-4,101), р = 0,003). Как уже упоминалось, генетические исследования в районе II класса HLA в России у больных PC проводились в Москве. Критерий относительного риска в Московской популяции для HLADRB1* 15 равнялся 2,13 [Бойко А. Н., 1997], при этом частота встречаемости данного аллеля среди доноров группы контроля была аналогичной, а среди больных PC - ниже, но различия не достигали значимых величин (р = 0,378). Соотношение мужчин и женщин в группах положительных и отрицательных по 15-му аллелю гена DRB1 было идентичным (р = 0,708) и не отличалось от соотношения полов в выборке (р = 0,891).

Одним из этапов исследования явилось изучение взаимосвязи между носительством аллеля HLA DRB1*15 и клиническими особенностями течения PC у больных Кемеровской области. Скорость про-грессирования заболевания и возраст клинического начала не имели различий у больных PC, положительных и отрицательных по аллелю DRB2( 15). Это не соответствует данным других авторов, указывающих, во-первых, на более сильную ассоциацию между HLA DRB1*15 и PC при раннем начале заболевания [SadovnickA. D.,Yee, IML, etal., 1998; Бойко А. Н. и соавт, 2001] и, во-вторых, на зависимость клинических проявлений (серьезность) заболевания от носительства данного аллеля [Barcellos L F., Oksenberg J. R., Green A. J., et al., 2002]. Присутствие 15-го аллеля DRB1 обычно связывают с классическим, «запад-ным»типом PC в отличие от других аллелей (DRB1*0802, DRB1*0501), указывающих на «азиатский» тип PC с преимущественным поражением зрительных нервов и спинного мозга. В нашем исследовании частота РБН не различалась в группах, положительных и отрицательных по аллелю DRB1 * 15.

Гены, кодирующие цитокины IL-1cc, IL-1 ß и IL-1 Ra, кластеризуются на длинном плече хромосомы 2. Генетический полиморфизм по-

казан во всех трех генах, однако для нуклеотидной замены С+3953Т в 5-м экзоне IL-1 ß и VNTR повтора во втором интроне гена IL-1 Ra доказана связь различных аллелей с продукцией соответствующих цито-кинов in vitro после стимуляции [SchrijverH.M., Van As. J.,CrusiusJ. В.,

et al., 2002].

Было обследовано 78 больных PC (156 хромосом) и 102 здоровых добровольца (204 хромосомы) на носительство различных аллелей гена IL-1 ß. В обеих группах (больные PC и здоровые люди) с меньшей частотой встречался аллель Т, что характерно для большинства ранее описанных популяций. В то же время частота встречаемости аплеля Т была достоверно выше в группе PC (X2 = 5,670; р = 0,027). Статистически значимые различия наблюдались для гомозигот по ал-лелю С, которые реже встречалисьу больных PC (X2 = 4,744; р = 0,029). Гомозиготы поаллелюТимели вероятность заболевания в 4,3 раза выше по сравнению с генотипом С/С IL-1ß (OR = 4,31 (0,9-27,2), р = 0,036). Это может свидетельствовать о связи аллеля Т с предрасположенностью к заболеванию PC и согласуется с данными о повышенной секреции провоспалительного цитокина IL-1ß при наличии аллеля Т и накоплении IL-1 ß в моноцитах больных PC [Pociot F., Molvig J., Wogensen L, 1992]. Все носители генотипа T/T IL-1 ß были женщинами, но из-за малочисленности выборки различия в частоте встречаемости женщин среди больных PC носителей гомозигот аллеля Т IL-1 ß и остальных пациентов были недостоверными (X2 = 1,487, р = 0,223).

Учитывая активное участие про- и противовоспалительных цито-кинов в развитии PC, уместно сделать предположение о влиянии их полиморфных вариантов на выраженность аутоиммунного воспаления и, следовательно, на скорость нарастания неврологического дефицита. КННД в группе гомозигот по аллелю Т был почти в 2 раза выше, чем в группе гетерозигот (р = 0,01 ). Различий в возрасте клинического начала и частоте РБН в группах получено не было. Выявленная на первом этапе нашего исследования ассоциация PC с гомозиготами по Т аллелю IL-1 ß сочетается со связью данного генотипа с более быстрым темпом течения заболевания. Следовательно, предположение о влиянии полиморфных вариантов гена IL-1 ß на скорость нарастания неврологического дефицита нашло свое подтверждение. Подобные данные были получены и английскими авторами [Mann С. L., Davies M. В., Stevenson V. L., et al., 2002], которые указывали на влияние генного полиморфизма IL-1 в на отдаленный прогноз при PC.

Для изучения VNTR повтора во втором интроне гена IL-1 Ra (VNTR-intr2) было обследовано 80 пациентов с PC (160 хромосом) и 112 человек группы контроля (224 хромосомы). Выявлено три аллеля с 2,4 и 5тандемными повторами. Наиболее высокая частота встреча-

емости в обеих группах была у аллеля 4R, что соответствует общепо-пуляционной закономерности. Аллель 2R, который зарекомендовал себя как маркер воспалительных аутоиммунных заболеваний [MansfieldJ. С, Holden H.,TarlowJ. К. et al., 1994; BlakemoreA. I. E.Tarlow J.K.CorkM.J.etal., 1994;TarlowJ.K.CorkM.J.ClayAE.etal.>1 997], в нашем исследовании, напротив, более часто встречался в группе контроля (х2= 1,738, р = 0,19). Сходные данные об отсутствии ассоциации PC саллелем 2R IL-1 Ra были получены во Франции [Semana G., Yaouang J., Alisadeh M. et al., 1997], Швеции [Huang W. X., Не В., Hiller J., 1996], Финляндии [Wansen К., Pastinen Т., Kuokkanen S. et al, 1997]. Статистически значимое различие в частотах встречаемости аллелей и генотипов между группой PC и контроля было получено только для аллеля 5R, который встречался у больных PC с частотой 3 %, а в контрольной группе не экспрессировался (%2 = 4,869, р = 0,027). Половые различия выявлялись при анализе носителей различных генотипов IL-1 Ra, однако были статистически недостоверны.

Несмотря на отсутствие связи между генотипом IL-1 Ra 2R/2R и развитием PC, больные 2R+/2R+ IL-1 Ra имели более быстрый темп развития заболевания. Коэффициент прогрессирования в группах гомо- и гетерозигот по 2R аллелю достигал статистического различия (р=0,02). Средний возраст клинического начала PC в этихже группах не имел значимого различия. У пациентов-гомозигот по 2R аллелю гена IL-1 Ra маркер PC - РБН не встречался. Около 50 % больных -носителей 2R/4R генотипов имели в анамнезе РБН, при этом у пациентов-гомозигот по аллелю 4R гена IL-1 Ra поражение зрительного нерва присутствовало у 42,9 %, что указывает на наличие обратной ассоциативной связи между аллелем 2R и РБН. В данном случае ген IL-1 Ra 2R/2R выступает в роли протективного для зрительного нерва.

При рассмотрении гаплотипов обращает на себя внимание отсутствие комбинации IL-1Ra2R+/2R+/L-1ßTVT+ как среди больных PC, так и в группе контроля. Многие исследователи указывают на связь этого гаплотипа с предрасположенностью или злокачественным течением PC и других воспалительных заболеваний. Возможно, гапло-тип IL-1 Ra2R+/2R+lL-1ßT+/T+ проявляется в более тяжелых формах заболевания, которые в нашу выборку не вошли, или выводится из популяции в связи с нежизнеспособностью лиц, носящих его. Частота встречаемости остальных гаплотипов (гены IL-1 Ra, IL-1 ß) в группе больных PC и группе контроля не имела различий. Таким образом, ассоциативной связи между изученными гаплотипами и возникновением PC выявлено не было.

При анализе гаплотипов и клинических проявлений PC был обнаружен феномен взаимовлияния различных аллелей генов IL-1 Ra и IL-1ß.

Больные PC - носители гаплотипа, включающего гетерозиготы по обоим генам или сочетание гомозигот 4R IL-1 Ra или CIL-1 ß и гетерози-гот, имели наименьший коэффициент нарастания неврологического дефицита. Пациенты, у которых в гаплотип, с одной стороны, входили гомозиготные гены, ассоциированные с высокой скоростью прогрес-сирования PC (2R/2R IL-1 Ra или Т/Т 1L-1 ß), а с другой - гетерозиготные гены (2R/4RIL-1 Ra или C/T1L-1 ß), имели наиболее быстрый темп нарастания неврологического дефицита. Средние показатели были получены в группе больных, у которых вместе с «негативными» генами присутствовали гомозиготы 4RIL-1 Ra или CIL-1ß. Все вышеизложенное позволяет сделать заключение о протективном влиянии гомо-зиготности IL-1Ra4R/4R и IL-1 ß С/С на течение PC. При гетерозигот-ности, по нашим данным, течение заболевания не изменяется.

Точная роль IL-6 остается неизвестной. Были показаны как провос-палительные, так и противовоспалительные эффекты данного цитоки-на. Исследования, проведенные в Германии, указывают на возможность существования ассоциаций между PC, его клиническими вариантами и генетическим полиморфизмом IL-6 [Schmidt, 2000; 2002]. Всего было обследовано 76 пациентов с PC (152хромосомы) и 110 человек группы контроля (220 хромосом). Исследовалось 2 аллеля: С и G. Различий по частоте встречаемости аллелей в группе больных PC и группе контроля выявлено не было (р = 0,932). Удельный вес изучаемых генотипов (С/С, C/G, G/G) в группах был также идентичен. Наши данные согласуются с результатами отечественных авторов при ранее проведенных исследованиях по связи PC и полиморфных локусов IL-6vntr-3 IL-6pr-597 и -174, в которых было показано отсутствие каких-либо ассоциаций [Гусев Е. И., Бойко А. Н., Судомоина М. А. и соавт., 2001]. При анализе течения PC в зависимости от генотипов IL-6 также не было обнаружено каких-либо ассоциативных связей. Вероятно, полиморфизм гена IL-6 не оказывает влияния на клинические особенности PC у больных Кемеровской области.

Анализ зависимости симптомов клинического начала от носитель-ства того или иного генотипа вышеописанных полиморфных локусов затруднителен из-за малочисленности выборки. Обращает на себя внимание высокий процент больных с вестибулярно-мозжечковыми нарушениями в дебюте заболевания среди пациентов с генотипом Т/Т IL-1 ß (Х2 = 4,001; р = 0,045). Данный синдром начала PC является, по нашим данным и мнению ряда авторов [Гусев Е. И., Демина Т. Л., Бойко А. Н., 1997], маркером более злокачественного течения заболевания.

Ген Т/Т IL-1 ß ассоциируется у больных PC, с одной стороны, с высокой скоростью нарастания неврологического дефицита, с дру-

гой - с вестибулярно-мозжечковыми нарушениями при клиническом начале заболевания. При этом данный синдром дебюта связан с более тяжелым течением PC. Все вышеизложенное может указывать на генетический контроль как за темпом развития заболевания, так и за его дебютом.

Таким образом, в результате наших исследований выявлена ассоциативная связь между PC и аллелем HLA DRB1 *( 15), аллелем Т, генотипом С/С полиморфного локуса С+3953Т гена !Ь1В. При анализе проявлений PC (скорость нарастания неврологического дефицита, возраст клинического начала, наличие РБН) связи между клиническими особенностями заболевания и присутствием аллеля DRB1*(15) обнаружено не было. Больные PC - носители гомозигот по аллелю Т полиморфного локуса С+3953Т гена ^-1 в и по аллелю 2R полиморфного локуса VNTR-intr2 гена !Ь1 Ra имели более быстрый темп развития заболевания. Обнаружена тенденция взаимовлияния генов ^-1 В, !Ь1Ра. Гены С/С ^-1 в и 4R/4R IL-1Ra выполняли протективную роль у больных PC - носителей неблагоприятных генов. Выявлена связь между геном 2R/2R IL-1Ra и отсутствием у пациентов РБН.

ВЫВОДЫ

1. Клиническое течение PC в популяции Кемеровской области имеет как региональные особенности, так и черты, характерные для Западной Сибири, Дальнего Востока, и общепопуляционные закономерности.

2. Клинические черты, прогнозирующие более тяжелое течение PC в популяции Кемеровской области: мужской пол, первично-прогрессирующий характер заболевания, возраст начала заболевания после 35 лет, в дебюте заболевания вестибуло-координаторные и сенсорные нарушения у мужчин. Клинические черты, прогнозирующие благоприятное течение PC: женский пол, возраст клинического начала заболевания до 25 лет, в дебюте заболевания поражение ЧМН у мужчин и сенсорные нарушения у женщин.

3. Инфекционный фактор (сезонная ОРВИ, микробная инфекция, укус таежного клеща, ВПГ, ЦМВ) не влияет на скорость прогрессиро-вания PC и коррелирует с возрастом клинического начала заболевания и синдромом дебюта.

4. Существует ассоциативная связь между носительством HLA DRB1(15), аллелем Т, генотипом С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-IВ и предрасположенностью к PC у больных Кемеровской области.

5. Носительство гомозигот по аллелю Т полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 в и по аллелю 2R полиморфного локуса VNTR-intr2 гена ИЛ-1 Ра относится к прогностически неблагоприятным факторам для больных PC. Выявлен эффект взаимовлияния генов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При составлении индивидуальных планов ведения больных необходимо учитывать прогностически благоприятные и неблагоприятные клинические черты:

- при сочетании у больного неблагоприятных факторов интерфе-роновая терапия рекомендуется при купировании уже первой атаки заболевания;

- при сочетании у больного благоприятных факторов данная терапия назначается только после повторных обострений заболевания.

2. Выявление повышенных титров специфических иммуноглобулинов (герпетических, боррелиозных) не является диагностическим критерием наличия данных инфекций у больных PC, а требует дальнейшего дообследования (специфической ликвородиагностики методом И ФА, ПЦР).

3. При диагностике PC необходимо обследование больных на носительство HLA DRB1(15), аллеля Т гена И-Ш, генотипа С/С полиморфного локуса С+3953Т гена И-Ш. При этом носительство 15-го аллеля гена HLA DRB1 и аллеля Т гена ^-1 в свидетельствует в пользу диагноза PC. Выявление генотипа С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ^-1 В указывает против данного диагноза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМ Е ДИССЕРТАЦИИ

1. Арефьева Е. Г., Короткевич Н. А., Шабалди н А. В., Субботин А. В., Филиппенко М. Л. Иммуногенетическая характеристика рассеянного склероза в Кемеровской области // Материалы 11 -й всероссийской конференции «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 15-18 мая 2002 г. СПб., 2002. С. 15.

2. Арефьева Е. Г., Короткевич Н. А., Апалькова Е. Н. Иммунизация больных рассеянным склерозом к возбудителю лайм боррелиоза // Материалы 11-й всероссийской конференции «Нейроиммуно-логия», Санкт-Петербург, 15-18 мая 2002 г. СПб., 2002. С. 16.

3. Короткевич Н. А., Семенов С. Е., Арефьева Е. Г., Мархинина Е. Н. К вопросу дифференциальной диагностики нейроборрелиоза и рассеянного склероза/Д юбилейная международная конференция «Новые технологии в медицине», Ялта - Гурзуф, 1-10 июня 2002 г. Запорожье,2002.

4. Короткевич Н. А., Арефьева Е. Г., Бутина Л. В., Плачинта А. А. К вопросу диагностики рассеянного склероза//Материалы всероссийской конференции «Новые технологии в медицине», Ленинск-Кузнецкий, сентябрь, 2002 г. Новосибирск, 2002.

5. Короткевич Н. А , Арефьева Е. Г., Шабалдин А. Н Жестикова М. Г., Шмидт И. Р. Клинико-генетические особенности течения рассеянного склероза в Кемеровской области // Материалы конференции «Актуальные вопросы неврологии», Новосибирск, 2002 г. Новосибирск, 2002. С. 81-82.

6. Арефьева Е. Г., Субботин А. В., Короткевич Н. А., Глушков А. Н., Шабалдин А. В., Филиппенко М. Л., Воронина Е. Н. Полиморфизм гена антогониста рецептора ИЛ-1 у PC // Материалы 12-й всероссийской конференции «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 30 июня - 4 июля 2003 г. СПб., 2003. С. 14.

7. Бикасова Я. А., Субботин А. В., Арефьева Е. Г. К вопросу об этиологических факторах рассеянного склероза // Материалы международной конференции «Клинические нейронауки: нейрофизиология, неврология, нейрохирургия», Ялта - Гурзуф, 1-10 июня 2003 г. Запорожье,2002. С.109-110.

8. Арефьева Е. Г., Воронина Е. Н., Шабалдин А. В., Филиппенко М. Л., Борисов Л. И., Субботин А. В., Глушков А. Н. Изучение роли полиморфизма С3953Т гена ИЛ-1 в и У1ЧТЯ-повторов во 2-м интроне гена ИЛ-1 РА в предрасположенности к заболеванию рассеянным склерозом // Материалы рабочего совещания «Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом», Томск, 9-11 октября 2003 г. Томск, 2003. С. 65-67.

9. Короткевич Н. А., ШмидтИ. Р., Брусина Е. Б., Арефьева Е. Г. Эпидемиология рассеянного склероза в Кемеровской области // Материалы рабочего совещания «Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом», Томск, 9-11 октября 2003 г. Томск, 2003. С. 7-10.

10. Арефьева Е. Г., Короткевич Н. А., Субботин А. В., Ведмедь Г. Н., Глушков А. Н., Кравченко Т. Ф., Ващенко Н. К., Оке И. С. Значение иммунизации больных к герпевирусным инфекциям //Сборникна-учных трудов, посвященный 60-летию больницы, 5-летию ОКГВВ и 45-летию кафедры пропедевтики внутренних болезней «Актуальные проблемы организации медицинской помощи контингенту особого внимания». Кемерово, 2004. С.37.

11. Арефьева Е. Г., Субботин А. В., Короткевич Н. А., Глушков А. Н., Шабалдин А. В., Филипенко М. Л., Воронина Е. Н., Борисов В. И. Факторы, влияющие на течение рассеянного склероза у больных Кемеровской области // Материалы 13-й всероссийской конференции «Ней-роиммунология», Санкт-Петербург, 24-27 мая 2004 г СПб., 2004. С. 8.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВП - вызванные потенциалы

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы

ССВП - соматосенсорные вызванные потенциалы

СВПТ - слуховые вызванные потенциалы

ВПГ - вирус простого герпеса

ЦМВ - цитомегаловирус

ИКБ - иксодовый клещевой боррелиоз

ИФА- иммуноферментный анализ

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

РС - рассеянный склероз

ЧМН - черепно-мозговые нервы

МРТ - магниторезонансная томография

КННД - коэффициент нарастания неврологического дефицита

11_— 1 -интерлейкин 1

1_-Яа1 -антагонист рецептора интерлейкина 1 1_-6 - интерлейкин 6

Н_А - главный комплекс гистосовместимости

Подписано к печати 29.03.2004. Формат 60 х 841/,6. Бумага офсетная № 1 Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 188.

Издательство «Кузбассвузиздат». 650043, г. Кемерово, ул. Ермака, 7. Тел. 58-34-48

J*"*-'" t / ,' • : »

( /.^2423

79 МАЙ2005