Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Факторы риска возникновения истмико-цервикальной недостаточности и способы её коррекции

На правах рукописи

Линченко Наталья Александровна

Факторы риска возникновения истмико-цервикальной недостаточности и способы её коррекции

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ОКТ 2014

Волгоград 2014

005553089

005553089

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном

учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский

государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Официальные оппоненты:

Фаткуллин Ильдар Фаридович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава Российской Федерации, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2 Дубровина Светлана Олеговна доктор медицинских наук, профессор ФГЪУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии» Минздрава Российской Федерации, главный научный сотрудник

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава Российской Федерации

Защита состоится «31» октября 2014 г. в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России по адресу: г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1 и на сайте www.volgmed.ru, а с авторефератом на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ: www.vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Научный руководитель:

профессор

доктор медицинских наук Ткаченко Людмила Владимировна

Ученый секретарь диссертационного совет доктор медицинских наук

Селихова Марина Сергеевна

Общая характеристика работы

Актуальность исследования.

Среди важнейших вопросов практического акушерства одно из первых мест занимает проблема невынашивания беременности. Частота самопроизвольных выкидышей составляет от 15 % до 20 % от всех желанных беременностей (Н.М. Подзолкова, 2012 г., С.Е. Мельникова, 2006 г.). Преждевременные роды один из важнейших вопросов данной проблемы, которая встает особо остро в связи с переходом Российской Федерации на учет новорожденных с 22 недель гестации и 500 г массы тела. Частота преждевременных родов варьирует от 5 % до 11 % в структуре всех родов (Э.К. Айламазян, 2011 г., 1.М. БосИ, 2009 г.). Несмотря на относительно небольшой процент данной патологии, именно преждевременными родами обусловлено до 70% общей перинатальной смертности в развитых странах (Э.К. Айламазян, В.И. Кулаков и др. 2011 г., А.О. ОсНЬо., 2003 г.). При этом истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) является основной причиной невынашивания беременности во 2-ом триместре беременности (до 40%), а в третьем триместре ИЦН встречается в каждом 3-м случае преждевременных родов (С.Е.Мельникова, 2006 г., Н.М. Подзолкова 2010 г., В.М. Сидельникова, 2010 г.). Огромное социальное значение приобретает данная проблема, учитывая высокую стоимость выхаживания недоношенных детей. По данным А. Ап^акПэ (2008 г.), стоимость медицинской помощи недоношенным новорожденным составляет 33 200 долларов на одного ребенка (В.М. Сидельникова, 2010 г.).

Всеми специалистами признается, что течение беременности во многом обусловлено прегравидарной подготовкой, однако точных рекомендаций и их патогенетического обоснования для планирования беременности при данной патологии нами найдено не было.

Способы коррекции несостоятельности шейки матки достаточно разнообразны. В настоящее время наибольшую распространенность получили хирургический метод (наложение швов на шейку матки) и консервативный (постановка акушерского пессария). Ряд авторов утверждает, что применение консервативного лечения для профилактики преждевременных родов при ИЦН боле эффективно, чем традиционный хирургический метод (А.Ю.Журавлев, 2006 г., Н.Ю. Сакварелидзе, 2013 г.). Другие исследования показали, что при проведении эффективного церкляжа младенческая выживаемость повышается до 93%, против 27% - при его отсутствии, и что у пациенток с классическим анамнезом несостоятельности шейки матки хирургическая коррекция - это метод выбора при лечении данной патологии

(1\К. Ьс^спгщ, 2007 г., КБаЬа 2008 г., А} Бгаке!еу, 2010 г.). Тем не менее, по данным рандомизированных контролируемых исследований, нет убедительных данных в пользу какого-либо из предлагаемых методов (Кокрановское руководство, Дж. Юстус Хофмейр и др., 2010 г.).

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в разработке способов коррекции ИЦН, необходимо признать, что основой их является механическое воздействие, хотя известно, что дисфункциональная форма несостоятельности шейки матки обусловлена гормональными нарушениями.

В связи с этим, необходимо уточнение патогенетических механизмов возникновения ИЦН, и, основываясь на них, дифференцированно подходить к выбору адаптированных методов лечения данной патологии.

Цель исследования.

Улучшить перинатальные исходы при ИЦН на основе дифференцированного подхода к её коррекции до и во время беременности.

Задачи исследования.

1. Изучить факторы риска истмико-цервикальной недостаточности.

2. Провести анализ гормонального фона женщин с ИЦН вне беременности в корреляции с иммуногистохимической и гистологической характеристикой эндометрия.

3. Обосновать дифференцированный подход коррекции ИЦН на основе выявленных патогенетических механизмов.

4. Разработать алгоритм обследования и поэтапной прегравидарной подготовки женщин с ИЦН вне беременности.

5. Обосновать критерии для дифференцированной тактики ведения беременности у женщин с ИЦН.

6. Оценить эффективность предлагаемой методики.

Научная новизна.

В работе впервые проведено иммуногистохимическое исследование эндометрия в корреляции с гормональным профилем у пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью. Выявлена сниженная гормоночувствительность функционирующего эндометрия, в виде его недостаточности и в I и во II фазу цикла у трети пациенток с анатомической и у половины пациенток с дисфункциональной формой ИЦН, несмотря на то, что уровни половых гормонов у них находились в пределах референсных значений. Выявлено, что рецепторный аппарат эндометрия относительно сохранен у пациенток с анатомической формой несостоятельности шейки

матки, в отличие от пациенток с дисфункциональной формой ИЦН, у которых обнаружена слабая экспрессия прогестерон — рецепторов или их полное отсутствие.

На основе выявленных патогенетических особенностей, разработан комплекс поэтапной прегравидарной подготовки пациенток с данной патологией: на первом этапе курс противовоспалительной терапии, в случае выявления хронического эндометрита, с последующим физиотерапевтическим лечением или только физиотерапевтическое лечение в случае выявления снижения рецепторной чувствительности эндометрия при отсутствии явлений хронического эндометрита. Пациенткам с дисфункциональной формой ИЦН на этапе прегравидарной подготовки проводилась гормонотерапия: препараты эстрогенов (прогинова) по 2 мг 2 р/д с 3-го по 17 день цикла, утрожестан 200 мг с 16 по 25 день цикла. В группе пациенток с анатомическим вариантом ИЦН данная гормонотерапия проводилась только в случае выявления недостаточности обеих фаз цикла или недостаточности шотеиновой фазы (НЛФ).

Впервые создан алгоритм и дифференцированная тактика ведения беременности у пациенток с анатомической и дисфункциональной формой несостоятельности шейки матки.

Практическая значимость работы.

Результаты исследования позволили разработать алгоритм обследования и поэтапной прегравидарной подготовки женщин с ИЦН вне беременности. Также был обоснован дифференцированный подход к коррекции несостоятельности шейки матки во время беременности в зависимости от её формы.

Применение данной методики позволило улучшить течение и исход наступивших беременностей путем снижения угрозы ее прерывания в первом триместре в 2,5 раза, в третьем триместре в 1,26 раз, снизить частоту поздних самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов в 3,2 раза, избежать перинатальных потерь.

Положения, выносимые на защиту.

1. Факторами риска возникновения истмико-цервикальной недостаточности являются: возраст старше 30 лет, избыточный вес, многократные беременности, наличие в анамнезе поздних самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов, два И более внутриматочных вмешательства с расширением цервикального канала, оперативные вмешательства на яичниках, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), хронический эндометрит,

5

бесплодие, беременность, наступившая в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

2. Предлагаемый метод комплексной поэтапной прегравидарной подготовки и дифференцированного подхода к коррекции истмико-цервикальной недостаточности во время беременности снижает частоту угрозы прерывания беременности и поздних самопроизвольных выкидышей, и приводит к улучшению перинатальных исходов.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России» (г. Сочи, 2013 г.); на XIV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (г. Москва, 2013 г.); на Юбилейном Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (г. Москва, 2014 г.); на 2-ом междисциплинарном научно-практическом форуме «Шейка матки и вульвовагинальные болезни-2014» (г. Москва, 2014 г.); на 16-ой Поволжской научно-практической конференции «Проблемы сохранения здоровья матери и ребенка» (г. Волгоград, 2014 г.).

Публикации в научной печати. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 2 - в журналах, рекомендуемых перечнем ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), результатов собственного исследования (глава 3), обсуждения полученных результатов (глава 4), выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 22 рисунка, 19 таблиц. Библиографический указатель включает в себя 135 литературных источника, из них 74 отечественных и 61 зарубежных.

Основное содержание работы

Проведено нерандомизированное, контролируемое, открытое обследование 181 пациентки с истмико-цервикалыгой недостаточностью и 50 женщин с угрозой прерывания беременности без явлений несостоятельности шейки матки.

Клиническое наблюдение, обследование и лечение больных проводилось на клинических базах Волгоградского Областного Клинического Перинатального Центра №2 и клиники №1 Волгоградского Государственного Медицинского Университета. Дизайн исследования представлен на схеме 1.

6

Схема 1. Дизайн исследования.

Первый этап исследования

Второй этап исследования

Работа проводилась в 2 этапа. На первом этапе исследования нами ретроспективно были изучены 110 историй болезни пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью (ИЦН) с целью выявления возможных факторов риска возникновения несостоятельности шейки матки по специально разработанной анкете. Для контроля полученных данных были проанализированы 50 историй болезни пациенток с угрозой прерывания беременности во втором и третьем триместре без признаков ИЦН.

На втором этапе обследовалось 130 пациенток с ИЦН. В основную группу была включена 71 пациентка, планирующая беременность. В данной группе проводилась профилактическая прегравидарная подготовка по предлагаемой методике. Группа сравнения была составлена ретроспективно, в неё вошли 59 пациенток, прегравидарная подготовка и коррекция ИЦН которым проводилась по общепринятой схеме.

Пациентки основной группы были разделены на две подгруппы в зависимости от формы ИЦН. Для дифференцировки вида несостоятельности шейки матки пациенткам основной группы выполнялась метросальпингография с использованием прогестероновой пробы (С.Е. Мельникова и соавт., 2006 г., В.М. Сидельникова, 2010 г.). На основе проведенного исследования были выделены две подгруппы. Первая подгруппа включала в себя 32 пациентки с анатомическим типом ИЦН, обусловленной появлением рубцовой ткани после внутриматочных вмешательств, сопровождающихся инструментальным расширением шейки матки, или после разрывов шейки матки в родах (В.М. Сидельникова, 2010 г., А.О. ОсНЬо, 2003 г.).

Во вторую подгруппу вошли 39 пациенток, у которых были выявлены дисгормональные нарушения, в связи с чем, более рационально её впоследствии называть дисфункциональной, в отличие от общепринятого термина функциональная.

Всем пациенткам основной группы вне беременности проводилось обследование гормонального фона на 3-5 и на 21-23 день менструального цикла. Кроме того, для выявления гормонозависимых рецепторов пациенткам основной группы на 21-24 день цикла выполнялось иммуногистохимическое (ИГХ) и гистологической исследование эндометрия в корреляции с исследованием гормонального профиля (прогестерон, эстрадиол на 21-23 день цикла). Интенсивность ИГХ реакций оценивали по методу гистологического счета Н-Бсоге. Материал для исследования забирался путем пайпель-биопсии эндометрия или гистероскопии при наличии на то показаний.

Проводимое обследование начиналось за 4-5 месяцев до предполагаемой беременности.

Основываясь на полученных данных обследования, был разработан алгоритм поэтапной прегравидарной подготовки у женщин с ИЦН вне беременности. Данные обследования представлены на схеме 2.

Схема 2. Данные обследования пациенток с ИЦН Пациентки с ИЦН

Анатомическая форма

Дисфункциональная форма

32 пациентки

39 пациенток

Недостаточность обеих фаз цикла -10 (31,25%):

Недостаточность секреторной трансформации эндометрия (НЛФ)-22 (56,5%):

- слабая экспрессия прогестерон-рецепторов у 5 (15,6%);

- слабая экспрессия прогестерон-рецепторов у 24 (61,5%);

- умеренная и выраженная экспрессия прогестерон рецепторов у 27 (84,3%);

- полное отсутствие экспрессии прогестерон-рецепторов у 15 (38,4%);

- слабая экспрессия альфа-эстроген-рецепторов у 25 (78,1%).

- слабая экспрессия альфа-эстроген-рецегггоров у 33 (84,6%).

Признаки хронического воспаления -93,5%.

Признаки хронического воспаления -51,2%.

Комплексная прегравидарная подготовка у пациенток основной группы начиналась за 3 месяца до предполагаемой беременности, после получения данных обследования. Все пациентки вне зависимости от формы ИЦН получали:

1. Седативную терапию (настойка пустырника по 30 кап. 3 р/д, валериана по 1 т. 3 р/д).

2. Метаболическую терапию, витаминотерапию: витамин Е 200 мг 1 р/д, фолиевую кислоту 800 1 р/д (Элевит пренаталь 1 таб. 1 р/д).

На первом этапе прегравидарной подготовки в случае выявления хронического эндометрита проводился курс противовоспалительной и иммуномодулирующей терапии, который заключался в антибактериальной локальной терапии (внутриматочное введение катеджеля или инстиллагеля 2.0 №5) и в/в введение антибактериальных препаратов (группа фторхинолонов или цефалоспоринов 3-го поколения в сочетании с метрогилом в/в по 100,0 2 р/д), при необходимости противовирусную терапию (неовир 2,0 в/м, циклоферон 2,0 в/м по схеме), свечи полиоксидоний вагинально 10 дней, санацию влагалища с учетом вьивленной флоры.

Вторым этапом прегравидарной подготовки проводился курс физиотерапевтического лечения на фоне терапии улучшающей реологию и микроциркуляцию (актовегин 5,0 №5 в/в, лазеротерапия №10, электрофорез с медью на низ живота № 8-10, магнитотерапия № 8-10).

Курс ФТЛ начинался сразу после окончания менструации, в следующем цикле после завершения курса антибактериальной терапии.

Лазеротерапия проводилась с использованием аппарата «Рикта» по схеме №4: реабилитация при хронических воспалительных заболеваниях малого таза, магнитотерапия с использованием аппарата «Полюс-2М» в импульсном режиме 8-10 процедур, электрофорез с медью с использованием аппарата «Поток-1» 8-10 процедур по 20 минут с силой тока 10-12 ампер.

Основываясь на результатах исследования гормонального профиля и данных иммуногистохимического исследования всем пациенткам с дисфункциональной формой ИЦН на этапе прегравидарной подготовки проводилась гормонотерапия: прогинова по 1 т. 2 р/д с 3-го по 17 д.ц, утрожестан 200 мг с 16 по 25 д.цикла. В группе пациенток с анатомическим вариантом ИЦН данная гормональная терапия проводилась только в случае выявления недостаточности обеих фаз цикла или НЛФ (схема 3).

Схема 3. Прегравндарная подготовка у пациенток с ИЦН Прегравидарная подготовка у пациенток с ИЦН

Анатомическая ИЦН Дисфункциональная ИЦН

93,5% Курс противовоспалительной терапии 51,2% 100% ФТЛ 100%

31,25% Утрожестан 200 мг с 16 по 25 д.ц. 100%

31,25% Прогинова 1 т. 2 р/д с 3 по 17 д.ц. 100%

Гормональная терапия проводилась в течение 3-х менструальных циклов. При наступлении беременности у пациенток ранее получавших гормональную поддержку, она была продолжена до 5-6 недель беременности.

Коррекция ИЦН проводимая во время беременности осуществлялась дифференцировано, в зависимости от формы ИЦН. У пациенток с дисфункциональной ИЦН продолжалась гормональная поддержка утрожестаном 200 мг 2 р/д до 34 недель беременности. При выявлении укорочения шейки матки во втором триместре по данным УЗИ, у пациенток данной группы лечение дополнялось введением акушерского пессария. При

10

этом, длина шейки матки равная 3 см расценивалась как критическая для угрозы прерывания беременности (С. Е. Мельникова, 2006 г.). У пациенток с анатомическим вариантом ИЦН проводилось элективное наложение П-образных швов на шейку матки в сроках от 12 до 14 недель, и терапия утрожестаном по 200 мг 2 р/д до 34 недель у пациенток с ранее выявленной НЛФ (схема 4).

Схема 4. Дифференцированный подход к ведению пациенток с ИЦН во время

беременности Коррекция ИЦН во время беременности

Анатомическая ИЦН

1. Прогшюва по 2 мг 1 р/д до 5-6 недели беременности + угрожестан 100 мг 2р/д до 12 -14 недель у пациенток с НЛФ

2. Наложение П-образных швов на шейку матки в 12-14 недель

3. Утрожестан 200 мг 2 р/д с 12-14 до 34 недели у пациенток с НЛФ

Дисфункциональная ИЦН

1. Прогшюва по 2 мг 1 р/д до 5-6 недели беременности

2. Утрожестан 200 мг 2 р/д с 5-6 до 34 недели

3. Акушерский пессарий при укорочении шейки матки по данным УЗИ

В группу сравнения, составленную ретроспективно, вошли 59 пациенток, принципы проводимой прегравидарной подготовки и ведения беременности у которых были общепринятыми и включали в себя курс антибактериальной, противовоспалительной терапии препаратами группы фторхинолонов или цефалоспоринов 3-го поколения в течение 7 дней и назначение КОК на 6 месяцев в режиме контрацепции после прерывания беременности. Стоит отметить, что у 39 % пациенток группы сравнения (23 человека) прегравидарная подготовка не проводилась.

Коррекция истмико-цервикалыюй недостаточности во время беременности в группе сравнения проводилась путем наложения П-образного шва на шейку матки в сроке от 13-14 до 19-20 недель беременности, в зависимости от сроков начала прогрессирования ИЦН, и дополнялась последующей установкой акушерского пессария или только введением акушерского пессария. Гормональная поддержка проводилась препаратами гестагенов (утрожестан 200 мг 3 р/д) начиная с 7-8 недель только у 22 (37,28

%) беременные, из них до 12 недель -2(3,38 %), до 19-20 недель - 20 (33,89 %) пациенток.

Критериями эффективности предлагаемых схем прегравидарной подготовки и ведения беременности являлись течение наступившей беременности, своевременность родоразрешения, перинатальные исходы.

Для статистической обработки полученных данных использовали методы непараметрической статистики. Для оценки межгрупповых различий применяли критерий однородности, критерий Манна-Уитни и критерий Вилкоксона.

Результаты обследования и их обсуждение.

С целью выявления факторов риска нами был проведен ретроспективный анализ 110 историй болезней пациенток с ИЦН. В результате было выявлено, что пациентки с ИЦН старше 30 (32±0,8) лет, в отличие от группы контроля, где средний возраст составил 27,4±1,6 лет.

Обращает на себя внимание тот факт, что значительное количество пациенток основной группы имели избыточный вес - 26,15 %, а более 13 % страдали ожирением I и II степени, что по нашему мнению свидетельствует о нарушении функции нейро-эндокринной системы у данных женщин. В группе контроля 90% беременных были нормостенического телосложения.

Таким образом, в группу риска по возникновению ИЦН в результате наших исследований были отнесены женщины с избыточной массой тела и ожирением, что не согласуется с данными Н.В. Сатышевой (2009 г.) где автор показала, что значительная часть пациенток с данной патологией имели росго-весовой коэффициент Варги от 1,45-1,7, что свидетельствует о дефиците массы тела у обследованных. В результате наших исследований только у 4 пациенток (3,63 %) был выявлен дефицит массы тела.

Следует отметить, что большинство пациенток с ИЦН многократно беременевшие и рожавшие женщины. Третьей данная беременность была у 20,9 %, четвертой у 13,6 %, шестой — у 11,8 %, восьмой - у 6,3 % пациенток. В связи с чем, данная категория беременных должна, на наш взгляд, относится к группе повышенного риска по развитию данной патологии, хотя последние беременности прерывались уже по поводу истмико-цервикальной недостаточности.

Поздние потери беременности в анамнезе имели 62,7 % пациенток с ИЦН, из них у 38,2 % были поздние самопроизвольные выкидыши, а у 40 % -преждевременные роды. Это согласуется с данными большинства авторов, указывающих на то, что ранее произошедшие поздние самопроизвольные

12

выкидыши и преждевременные роды являются значимыми факторами риска возникновения ИЦН в следующих беременностях (С.Е. Мельникова, 2006 г., Н.М. Подзолкова, 2010 г., В.М. Сидельникова, 2010 г.). Достаточно часто, именно данные анамнеза настораживают клиницистов, и на них базируется диагноз несостоятельности шейки матки вне беремешюсти.

Проведенный ретроспективный анализ историй пациенток с ИЦН выявил, что большая часть женщин (66,36%) перенесли внутриматочные вмешательства с расширением цервикалыюго канала, из них 44,54 % - две и более манипуляции. Данная процедура чаще всего сопровождается травмой цервикалыюго канала, что было доказано и в работах многих авторов, которые также указывают на значимость травмы внутреннего зева в возникновении несостоятельности шейки матки (С.Е. Мельникова, 2006 г., Н.М. Подзолкова, 2010 г., В.М. Сидельникова, 2010 г., З.Ш. Гилязутдинова, 2008 г.).

Кроме того, было выявлено, что пациентки с ИЦН в 2 раза чаще, чем пациентки контрольной группы использовали внутриматочную спираль (ВМС) с целью контрацепции. Данный факт объясним, т.к. известно, что использование ВМС очень часто приводит к возникновению хронического эндометрита, а он, в свою очередь, способствует возникновению интраамниотического воспаления, которое провоцирует развитие ИЦН во время беременности (RA. Word., 2007 г.).

Нами не получено достоверных данных о том, что манипуляции на шейке матки, не травмирующие внутренний зев (циатермокоагуляция (ДЭК), криодеструкция, электроконизация) а также миома и эндометриоз оказывают влияние на формирование ИЦН. В связи с этим, мы не отнесли пациенток получавших подобное лечение и страдающих вышеуказанными заболеваниями в группу риска по развитию данной патологии.

Анализ экстрагенитальной патологии не выявил значимой разницы в соматических заболеваниях пациенток основной группы и группы контроля. Миопия, НЦД (нейро-циркуляторная листания), варикозная болезнь вен нижних конечностей, пролапс митрального клапана, указывающие на наличие патологии соединительной ткани встречались с одинаковой частотой в обеих группах. В связи с чем, данные заболевания не были отнесены нами к факторам риска возникновения ИЦН, хотя в литературе встречается достаточное количество работ указывающих на роль дисплазии соединительной ткани в развитии данной патологии (L.K. Petersen, 1996 г., Н.В. Сатышева, 2009 г., С.Р. Гурбанова, 2010 г.).

В последние годы большое внимание уделяется проблеме хронического эндометрита как одному из решающих факторов невынашивания

13

беременности (Ф.К. Тетелютина, 2010 г.). В случае пациенток с ИЦН он был выявлен более чем в половине случаев (58,2%). Можно предположить, что именно хронический эндометрит является основой для развития интраамниотического воспаления, которое по данным Si Eun Lee выявляется более чем у 80% пациенток с ИЦН, при этом инфекционный агент присутствует не всегда (Si Eun Lee, 2008 г.). Это подтверждается и нашими исследованиями, в которых уровень выявления инфекций передающихся половым путем можно считать сопоставимым в основной группе и в группе контроля (18,1 % и 14 % соответственно).

Пациентки с несостоятельностью шейки матки в 4 раза чаще переносили оперативные вмешательства на яичниках в объеме: аднексэктомия - 3,63 %, цистэктомия - 1,8 %, резекция яичников - 2,72 %, декортикация 3,63 %, каутеризация 4,54 %, что позволило нам выделить данную категорию пациенток в группу риска. По всей видимости, данные оперативные вмешательства ведут к изменениям гормональной функции яичников, что впоследствии может привести к возникновению ИЦН.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) выявлялся в 4,5 раза чаще у пациенток с несостоятельностью шейки матки. Известно, что СПКЯ включает в себя такие симптомы как ожирение (50%), гиперандрогению (45-60%), нарушение менструального цикла на фоне хронической ановуляции. Возможно, именно гиперандрогения и нарушение процессов овуляции с формированием недостаточности желтого тела и дефицит прогестерона у данной категории пациенток может способствовать развитию дисфункциональной ИЦН. Это согласуется с данными P.A. Абдурахмановой (2001 г.) о том, что у каждой третьей пациентки с гиперандрогенией диагностируется несостоятельность шейки матки.

Отдельно следует отметить, что более 15% пациенток с ИЦН страдали бесплодием, из них у 10% беременность наступила после процедуры ЭКО. Данный факт объясним, так как при индукции гонадотропинами имеет место повышенное содержание релаксина в сыворотке крови (З.Ш. Гилязутдинова., 2008 г.), что также может привести к возникновению данной патологии.

Результаты клинического обследования пациенток с ИЦН

Для уточнения вида несостоятельности шейки матки мы проводили метросальпингографию с использованием прогестероновой пробы, что позволило нам в 71,8% случаев с успехом дифференцировать анатомическую форму ИЦН от дисфункциональной, в оставшихся случаях заключения о виде несостоятельности шейки матки базировались на данных анамнеза и результатах гормонального обследования. В 28% случаев

14

метросалышнгография не выявила сколько-нибудь значимого расширения внутреннего зева, что также согласуется с данными ряда авторов (В. Ф. Бернат 1990 г., Leitich 2005 г.) о том, что в ряде случаев диагностика ИЦН возможна только во время беременности, когда имеются соответствующие условия для оценки истмического отдела.

Гистеросальпингографию (ГСГ) с успехом использовал еще в 1987 году для разработки балльной оценки состояния шейки матки В. Бернат. Он предлагал, основываясь на расширении внутреннего зева по данным ГСГ, длине шейки матки и проходимости цервикального канала для расширителя Гегара №6, решать вопрос о необходимости хирургической коррекции несостоятельности шейки матки во время беременности.

Таким образом, ГСГ весьма эффективна для диагностики ИЦН и должна использоваться в качестве метода обследования на этапе планирования беременности у пациенток с данной патологией.

При обследовании гормонального фона на 21-23 дни менструального цикла у 96,8% пациенток с анатомической формой ИЦН уровень прогестерона и эстрадиола находились в пределах референсных значений, однако, у 31,25% гистологически определялась недостаточность обеих фаз менструального цикла, что в первую очередь мы объясняли явлениями хронического эндометрита, который был выявлен у 93,5% обследованных.

Это явление согласуется с данными многих авторов (Jordan J. et al., 1994,. E.A Межевитинова, 2010 г.) о том, что более информативным является диагностика НЛФ по данным гистологического исследования, а не по показателям гормонального фона пациентки. Данный факт также можно объяснить гипотезой об афферентной импульсации патологически измененных рецепторов в условиях воспаления, которая, приводит к изменению в гипоталамо-гипофизарной-яичниковой системе и может вызывать снижение эндокринной функции яичников (А.Р. Котиков., 2007 г.) и повлечь за собой НЛФ.

У пациенток с дисфункциональной формой ИЦН снижение уровня прогестерона было отмечено у 41% на 21-23 дни менструального цикла, недостаточность лютеиновой фазы гистологически подтверждалась у 56,4% обследованных. Хронический эндометрит был выявлен в 51,2% случаев.

Что же касается рецепторного аппарата эндометрия, то он был относительно сохранен у пациенток с анатомической формой ИЦН: выраженная и умеренная экспрессия прогестерон - рецепторов выявлялась у 84,3% обследованных.

У пациенток с дисфункциональной формой ИЦН была диагностирована слабая экспрессия прогестерон-рецепторов у 61,5% и их полное отсутствие у 38,4%. (табл.1.).

Таблица 1. Соотношение показателей гормонального профиля с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием эндометрия у пациенток с дисфункциональным и анатомическим типом ИЦН.

Дисфункциональная ИЦН Анатомическая ИЦН

п=39 % п=32 %

Снижение уровня ПГ 16 41 I 96,9

Нормальные показатели ПГ 23 59 31 3,1

Недостаточность НЛФ 22 56,4 10 31,2

Секреторный тип эндометрия 17 43,5 22 68,8

Слабая экспрессия прогестерон-рецепторов 24 61,5 5 15,6

полное отсутствие экспрессии прогестерон-рецепторов 15 38,4 - -

Умеренная экспрессия прогестерон-рецепторов - - 20 62,5

Выраженная экспрессия прогесгерон-рецепторов- - - 7 21,8

Таким образом, наши результаты только отчасти согласуются с данными В.М. Сидельниковой 2010 г., А.Р. Котикова, 2007 г., которые указывали на роль хронического эндометрита в снижении уровня экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в секреторную фазу цикла. В процессе наших исследований, мы сделали вывод о том, что не всегда поражение рецепторного аппарата эндометрия обусловлено явлениями хронического эндометрита у пациенток с ИЦН.

На основании полученных данных обследования нами был предложен комплексный метод поэтапной прегравидарной подготовки, который улучшил течение наступившей беременности путем снижения угрозы прерывания в первом триместре в 2,5 раза, в третьем триместре — в 1,26 раз.

70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

61,01%

первый триместр

35,50%

¡28,16%

третий триместр

в группа сравнения ■ основная группа

Рис.1. Угроза прерывания беременности по триместрам

Первый этап прегравидарной подготовки был направлен на купирование явлений хронического эндометрита и стимуляцию рецепторов эндометрия и заключался в проведении противовоспалительной терапии и ФТЛ.

Назначение препаратов эстрогенов и гестагенов обеспечило подготовку эндометрия к имплантации. Препараты эстрогенов и прогестерона назначались для активации прогестероновых рецепторов, что было доказано В .А. Ковязиным (2005 г.) и отображено в работе Г.Т. Сухих и В.Ю. Торшина (2008 г.). На наш взгляд, данная терапия обеспечила оптимальные условия для наступления беременности и обусловила значимое снижение угрозы её прерывания у пациенток основной группы, особенно в первом триместре беременности. Следствием этого было уменьшение количества пациенток, кому потребовалось 3 и более госпитализации за текущую беременность (77,95% и 59,22% соответственно, см. рис. 2).

Похожие методы существовали и ранее (В.М. Сидельникова 2010 г, В. Бернат 1987 г.), но отличались тем, что в них не было предложено конкретных схем проведения прегравидарной подготовки, предлагаемые курсы терапии были в основном акцентированы на инфекционно-воспалительную составляющую развития ИЦН. Не было нами найдено и алгоритмов ведения беременности у пациенток с различным формами несостоятельности шейки матки.

Примененный нами дифференцированный патогенетически обоснованный подход к коррекции ИЦН во время беременности позволил избежать

неоправданных хирургических вмешательств у пациенток дисфункциональной формой ИЦН.

Группа сравнения Основная группа

■ 1 госпитализация ■ 2 госпитализации Ш 3 и более

госпитализаций

Рис.2. Количество госпитализаций пациенток в группах

Однако, следует отметить, что в 7,7% случаев у пациенток с данной формой И1Щ после постановки акушерского пессария потребовалось проведение хирургической коррекции в связи с дальнейшим прогресеированием несостоятельности шейки матки.

Данный факт диктует необходимость динамического наблюдения за длиной шейки матки и открытием внутреннего зева у пациенток после постановки акушерского пессария путем выполнения УЗИ вагинальным датчиком 1 раз в 10-14 дней. При выявлении укорочения шейки матки с 3 см до 2,5 см и увеличении диаметра внутреннего зева до 8 мм и более, мы рекомендуем проведение церкляжа путем наложения П-образных швов на шейку матки.

На возможные осложнения в результате проведения хирургической коррекции указывает абсолютное большинство авторов (Н.М. Подзолкова, 2010 г, В.М. Сидельникова, 2010 г, В.И. Кулаков, 2006 г., О.Ю. Баскова, 2010 г.). В нашем исследовании прорезывание швов осложнило течение 5,1% пациенток группы сравнения и 6,25% в основной группе.

Останавливаясь более подробно на исходах беременности, необходимо отметить, что на долю преждевременных родов и поздних самопроизвольных выкидышей в группе сравнения пришлось 16,9% против 4,22% основной группы.

Поздние самопроизвольные выкидыши были зафиксированы в 3,3% группы сравнения. У пациенток основной группы данных случаев не было. Преждевременными родами завершилась беременность у 11,8% пациенток группы сравнения против 4,2 % основной группы.

Перинатальные потери у пациенток группы сравнения составили 5,1 %, в то время как три случая преждевременных родов у пациенток основной группы не повлекли за собой перинатальных потерь. Благоприятные перинатальные исходы в основной группе даже в случае очень ранних преждевременных родов мы в первую очередь связываем с отсутствием инфекционных осложнений у данных новорожденных, что на наш взгляд обусловлено проведенной прегравидарной подготовкой (таблица 2).

Таблица 2. Критерии оценки эффективности методики лечения

Критерии оценки эффективности методики лечения Группа сравнения N=59 Основная группа N=71

Своевременные роды однократная госпитализация за текущую беременность 3(5,1%) 5 (7%)

Своевременные роды 2 госпитализации за беременность 8(13,6%) 21 (29,6%)

Своевременные роды 3 госпитализации за беременность 21 (35,6%) 32 (45%)

Своевременные роды 4 и более госпитализации за беременность 15 (25,4%) 7 (9,8%)

Своевременные роды дополнительная госпитализация для наложения швов у пациенток с дисфункциональной ИЦН в связи с неэффективностью нехирургических методов 2(3,38%) 3 (4,23%)

Преждевременные роды без перинатальных потерь в сроке 34-37 недель 1 (1,7%) 1 (1,4%)

Преждевременные роды без перинатальных потерь 28-33 недели 4 (6,8%) 1 (1,4%)

Преждевременные роды без перинатальных потерь 22-27 недель 0 1 (1,4%)

Преждевременные роды с перинатальными потерями в 28-33 недели 1 (1,7%) 0

Преждевременные роды с перинатальными потерями в 22-27 недель 2 (3,38%) 0

Поздние самопроизвольные выкидыши 2(3,38%) 0

Таким образом, в результате предложенных методик было установлено статистически значимое снижение количества неблагоприятных исходов беременности (а=0,05): в 3,3 раза уменьшилось количество поздних самопроизвольных выкидышей, в 3,2 раза - количество преждевременных родов.

Подводя общий итог, можно сделать вывод об эффективности предлагаемой методики поэтапной прегравидарной подготовки и дифференцированного подхода к коррекции ИЦН во время беременности, которые позволили снизить угрозу прерывания беременности в первом триместре в 2,5 раза, в третьем триместре - в 1,2 раза, улучшить исходы беременности в 4 раза и полностью избежать перинатальных потерь у пациенток основной группы.

Выводы:

1. Выявлено, что к факторам риска возникновения истмико-цервикальной недостаточности относится возраст старше 30 лет, многократные беременности (69%), наличие в анамнез поздних самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов (62,7%), хронический эндометрит (58,2%), два и более внутриматочных вмешательства с расширением цервикального канала (44,54%), избыточный вес (40,8%), оперативные вмешательства на яичниках (16,36%), бесплодие (15,45%), беременность, наступившую в результате экстракорпорального оплодотворения (10%), синдром поликистозных яичников (9,1%).

2. Не являются факторами риска возникновения истмико-цервикальной недостаточности лечебные манипуляции на шейке матки (диатермокоагуляция, электроконизация, криодеструкция), а также миома матки и эндометриоз.

3. Метросальпингография с гормональной пробой позволяет выявить патогенетические механизмы возникновения истмико-цервикальной недостаточности и дифференцировать формы данной патологии в 71,8 % случаев и должна являться обязательным методом обследования женщин с ИЦН вне беременности.

4. У женщин с истмико-цервикальной недостаточностью гистологически выявлена сниженная гормоночувствительность функционирующего эндометрия, в виде его недостаточности и в I и во II фазу цикла у 31,25 % пациенток с анатомической и у 56,5% пациенток с дисфункциональной формой несостоятельности шейки матки, несмотря на то, что уровни половых гормонов у них находились в пределах референсных значений.

5. Выявлено, что рецепторный аппарат эндометрия относительно сохранен у пациенток с анатомической формой истмико-цервикальной недостаточности: выраженная и умеренная экспрессия прогестерон-рецепторов диагностирована у 84,3 %, в отличие от пациенток с дисфункциональной формой несостоятельности шейки матки, у которых

обнаружена слабая эспрессия прогестерон - рецепторов у 61,5 % и их полное отсутствие у 38,5 % пациенток.

6. Хронический эндометрит выявлен клинически и подтвержден гистологически у 93,5% пациенток с анатомической формой истмико-цервикалыюй недостаточности и в 51,2% случаев - у пациенток с дисфункциональной формой несостоятельности шейки матки.

7. Разработанный на выявленных патогенетических механизмах оптимизированный метод прегравидарной подготовки у женщин, страдающих истмико-цервикальной недостаточностью, позволяет добиться снижения угрозы прерывания беременности в первом триместре в 2,5 раза, в третьем триместре - в 1,2 раза.

8. Дифференцированный подход к коррекции истмико-цервикальной недостаточности у пациенток с органической и дисфункциональной формой несостоятельности шейки матки позволяет избежать неоправданных хирургических вмешательств, снизить количество поздних самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов в 3,2 раза, улучшить перинатальные исходы.

Практические рекомендации:

1. Должны быть отнесены в группу высокого риска по возникновению ИЦН женщины старше 30 лет, страдающие ожирением или избыточным весом, имеющие в анамнезе поздние самопроизвольные выкидыши или преждевременные роды, перенесшие 2 и более внутриматочных вмешательства с расширением цервикального канала, операции на яичниках. Также в эту группу следует отнести женщин с СПКЯ, гиперандрогенией, хроническим эндометритом, бесплодием и тех, у кого данная беременность наступила в результате ЭКО. Данные пациентки должны быть тщательно обследованы на этапе планирования беременности и находиться под специальным наблюдением с целью предотвращения поздних самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов.

2. Рекомендовать включать в обследование пациенток с ИЦН на этапе планирования беременности помимо общепринятого бактериологического исследования (обследование на наличие инфекций передающихся половым путем, исследование вагинальной микрофлоры) и обследования гормонального фона на 3-5 и 21-23 дни цикла, метросальпингографию с

использованием гормональной пробы и по возможности проведение пайпель биопсии эндометрия с иммуногистохимическим исследованием.

3. Необходимо при планировании беременности применять разработанный алгоритм поэтапной прегравидарной подготовки: пациенткам, у кого по данным гистологического и иммуногистохимического исследования выявляется хронический эндометрит проводить курс противовоспалительной терапии и последующее ФТЛ. В случае выявления снижения рецепторной чувствительности эндометрия при отсутствии явлений хронического эндометрита проводить только ФТЛ. Основываясь на результатах исследования гормонального профиля и данных иммуногистохимического и гистологического исследования пациенткам с дисфункциональной формой ИЦН на этапе прегравидарной подготовки проводить гормонотерапию: препараты эстрогенов (прогинова) по 2 мг 2 р/д с 3-го по 17 день цикла, утрожестан 200 мг с 16 по 25 день цикла. В группе пациенток с анатомическим вариантом ИЦН данную гормонотерапию проводить только в случае выявления недостаточности обеих фаз цикла или НЛФ.

Прегравидарная подготовка у пациенток с ИЦН

Анатомическая ИЦН Дисфункциональная ИЦН

Курс противовоспалительной терапии

(в случае выявления хронического эндометрита) ФТЛ

Утрожестан 200 мг с 16 по 25 д.а.

При выявлении НЛФ или обеих фаз цикла Всем пациенткам

Прогинова 1 т. 2 р/д с 3 по 17 д.ц.

При выявлении НЛФ или обеих фаз цикла Всем пациенткам

4. Необходимо проведение цервикометрии при выполнении всех скрининговых УЗИ. При выявлении подозрения на формирование ИЦН цервикометрию вагинальным датчиком проводить 1 раз в 10-14 дней.

5. Рекомендовать дифференцированный подход к коррекции ИЦН во время беременности, который заключается в наложении швов на шейку матки в 12-14 недель беременности пациенткам с анатомической формой ИЦН и проведении терапии гестагенами (утрожестан 200 мг 2 р/д) до 34 недель беременности (с обязательным получением информированного добровольного согласия пациенток).

6. У пациенток с дисфункциональной формой ИЦН терапия препаратом прогинова по 2 мг 1 р/д проводить до 5-6 недель беременности,

утрожестан 200 мг 2 р/д с 5-6 недель до 34 недель беременности (с обязательным получением информированного добровольного согласия пациенток). При выявлении укорочения шейки матки данную терапию дополиить введением акушерского пессария.

7. В случае коррекции ИЦН акушерским пессарием проводить цервикометрию вагинальным датчиком 1 раз в 10 дней. При прогрессирующем укорочении шейки матки (до 2,5 см и менее) или открытии внутреннего зева (до 8 мм и более) выполнить наложение швов на шейку матки.

8. Госпитализацию для снятия швов и удаления акушерского пессария необходимо осуществлять в 37-38 недель беременности.

По материалам диссертации опубликованы следующие научные работы:

1. Ткаченко Л.В., Углова Н.Д., Линченко H.A. Значение элективного церкляжа при высоком риске преждевременных родов у пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета - 2013, №3. — С. 135-137.

2. Линченко H.A. Современный взгляд на возможные риски возникновения истмико-цервикальной недостаточности // Аспирантский вестник Поволжья-2013, №5-6. С. 94-95.

3. Ткаченко Л.В., Линченко H.A. Этапная профилактика невынашивания беременности у женщин с истмико-цервикальной недостаточностью // Лекарственный вестник - 2013, т.7, № 4, С. 13-16.

4. Ткаченко Л.В., Линченко H.A. Прогнозирование и профилактика невынашивания беременности при истмико-цервикалыюй недостаточности.// Методические рекомендации, Волгоград 2014 г. - С. 23.

5. Ткаченко Л.В., Линченко H.A. Факторы риска возникновения истмико-цервикальной недостаточности // Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения: материалы региональной научно-практической конференции, 25-26 апреля 2013 г. - Ростов-на-Дону -С. 116-117.

6. Ткаченко Л.В., Линченко H.A. Клинические и хирургические параллели истмико-цервикальной недостаточности// XIV Всероссийский научный форум Мать и Дитя: материалы форума, 24-27 сентября 2013 г. - С. 211.

7. Ткаченко Л.В., Линченко НА. Дифференцированный подход к лечению пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью // Юбилейный Всероссийский Конгресс с международным участием: Амбулаторно-

23

поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья: сборник тезисов, 18-21 марта2014 г.-Москва. С. 114-116.

8. Линченко H.A. Эффективность различных видов коррекции истмико-цервикальной недостаточности // проблемы сохранения здоровья матери и ребенка: материалы 16-ой Поволжской научно-практической конференции, 16-17 мая 2014 г. - Волгоград. С. 66-67.

9. Ткаченко JI.B., Линченко НА. Сравнительная характеристика эффективности проведения хирургической и нехирургической коррекции истмико-цервикальной недостаточности у пациенток с высоким риском преждевременных родов // проблемы медицины в современных условиях, сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции, Казань 2014 г. - С. 23-25.

Рационализаторские предложения.

1. «Поэтапная прегравидарная подготовка женщин с истмико-цервикальной недостаточностью» № 8 от 19.05.2014 г.

2. «Дифференцированный подход к коррекции несостоятельности шейки матки у пациенток с истмико-цервикалыюй недостаточностью» № 7 от 19.05.2014 г.

Линченко Наталья Александровпа

Факторы риска возникновения истмико-цервикальной недостаточности и способы её коррекции

Автореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.09 2014 г. Формат 60 х 84V!6. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Уч.изд. л. 1,0. Тираж ЮОэкз. Заказ 223/8 .

Отпечатано с готового оригинал- макета в типографии издательства «Перемена» 400066, г. Волгоград, пр. В.И.Ленина, 27.