Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Факторы риска развития и пути профилактики контрастиндуцированной нефропатии при проведении коронарной ангиографии у больных сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

ООЗДЬИ

Зайцева Наталья Владиславовна

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ КОНТРАСТИНДУЦИРОВАННОЙ НЕФРОПАТИИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КОРОНАРНОЙ АНГИОГРАФИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.00.03 Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 I; НИЗ

Москва, 2008

003458752

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

(директор - Академик РАН и РАМН, Дедов И.И.) Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

Шестакова Марина Владимировна

Научный консультант: Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Бузиашвили Юрий Иосифович Официальные оппонепты:

Доктор медицинских наук, профессор Синицын Валентин Евгеньевич

Доктор медицинских наук Галстян Гагик Радикович

Ведущее учреждение:

Кафедра эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО Российской Медицинской Академии Последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится «_»___2009 г. в_часов

на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.126.01 при ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий по адресу: 117036, Москва, ул.Дм. Ульянова, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Трошина Е.А.

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы:

Высокий риск сосудистых осложнений при сахарном диабете (СД) 2 типа позволил Американской кардиологической ассоциации причислить СД к сердечно-сосудистым заболеваниям. Смертность от сердечно-сосудистой патологии, прежде всего ишемической болезни сердца (ИБС), среди больных СД 2типа в 2-4 раза выше, чем в общей популяции. Дяя улучшения прогноза этой когорты больных необходимо своевременное выявление ИБС, эталонным методом которого является коронарная ангиография (КАГ). Однако, эта процедура сопряжена с высоким риском проявления нефротоксичности рентгеноконтрастных средств (РКС), ввиду основного пути их элиминации через почки. Контрастиндуцированная нефропатия (КИН) стала третей по частоте причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у госпитализированных пациентов (Nash К. et al., 2002). КИН диагностируется при повышении уровня креатинина сыворотки более чем на 25% или на 44 м км о ль/л (0,5 мг/дл) от базового уровня в течение 48 часов после проведения процедуры в отсутствии альтернативных прични (Европейское Общество Урогенитальной Радиологии (ESUR), 1996). Она связана с продлением времени госпитализации, необходимостью проведения гемодиализа в случае развития ОПН, высокой смертностью во время госпитализации и после выписки из стационара. Вероятность развития КИН остается значительной, несмотря на использование низкотоксичных, низкоосмолярных РКС и достаточной предшествующей гидратации в группах высокого риска ее развития. У больных СД 2 типа даже при соблюдении превентивных мер осложнения развиваются в 3 раза чаще, чем у лиц без диабета. СД - критический фактор риска ухудшения почечной функции после проведения ангиографии (Mehran R. et al., 2004). Другие факторы риска, включающие пожилой возраст, сердечную недостаточность, сопутствующую почечную патологию, дегидратацию, применение потенциально нефротоксичных препаратов (в том числе нестероидных противовоспалительных препаратов), вариационно с ними сочетаются, усугубляя ситуацию. Почечные повреждения, вызванные введением радиопрепаратов, развиваются вследствие их вазоконстрикторного эффекта на почечные сосуды, приводящий к ишемии, повышения осмолярности крови, а также прямого токсического действия на канальцевый эпителий. Синергизм патологических эффектов гипергликемии и ишемии особенно опасен для почек. Прогностическая значимость этих изменений при их преходящем характере не определена. Существующие рекомендации по применению контрастных препаратов носят общий характер, в связи с чем, представляется актуальным определение

факторов риска развития КИН, а также разработка эффективных мер профилактики нарушений почечной функции при проведении вышеуказанных процедур у больных СД.

Цель работы: анализ факторов риска развития, оценка прогностической значимости и определение путей профилактики контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа после проведения коронарной ангиографии.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Установить частоту развития КИН у больных сахарным диабетом 2 типа после проведения коронарографии.

2. Определить демографические, метаболические и гемодинамические факторы, ассоциированые с КИН у больных сахарным диабетом 2 типа.

3. Определить прогностическую значимость КИН у больных СД 2 типа в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.

4. Разработать меры профилактики КИН у больных СД 2 типа, снижающих риск ее развития.

Научная новизна:

Впервые в Российской Федерации оценена частота КИН у больных СД 2 типа после проведения КАГ, определены факторы риска ее развития и прогностическая значимость. Показана высокая распространенность КИН среди больных СД 2 типа, по сравнению с лицами того же возраста без нарушений углеводного обмена. Определены факторы риска развития КИН, такие как: сниженная фракция выброса левого желудочка (<40%), анемия (гематокрит <39% у мужчин, <36% у женщин), прием диуретиков в перипроцедурный период, высокая доза РКС, множественное поражение коронарных сосудов (двух и более), необходимость проведения серьезных интервенционных вмешательств: транслюминальной баллонной ангиопластики (ТЛБАП), аортокоронарного шунтирования (АКШ). Полученные данные позволяют оптимизировать подготовку и проведение процедур с применением РКС и тем самым снизить риск развития КИН. Показано влияние КИН на функцию почек в ближайшие и отдаленные сроки.

Практическая значимость:

Результаты проведенных исследований имеют большое научное и практическое значение. Полученные результаты позволяют определить распространенность, факторы риска КИН, провести оценку прогноза почечной дисфункции у больных сахарным диабетом после проведения КАГ. Эти данные могут быть использованы для разработки методов оптимизации проведения процедуры с минимизацией риска в условиях нарушенного углеводного обмена.

Настоящая работа вносит несомненный вклад, как в научную, так и в практическую медицину. Результаты являются базой для дальнейших исследований в этой области.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 02.07.2008 г.

Результаты работы были представлены на Российских и международных конференциях: 43 Конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), 2007г (постерный доклад); 4 Всероссийском Диабетологическом Конгрессе, 2008г (устный доклад); XLV Конгрессе Европейской нефрологической ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA), 2008г (постерный доклад); Международном Конгрессе по проблемам ожирения, диабета и гипертонии (CODHy), 2008г (постерный доклад); 8ой Региональной Медицинской Конференции по лечению СД 2 типа (8th Regional Medical Conference on the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus), 2008г (устный доклад).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 90 страницах и включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главу результатов собственного исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 131 наименование (6 работ отечественных и 125 работ зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 9 таблицами и 7 рисунками.

Работа выполнена на базе отделения диабетической нефропатии и гемодиализа ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав. отд. д.м.н., профессор Шестакова М.В.); клинико-диагностического отделения Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (зав. отд. д.м.н., академик РАМН Бузиашвили Ю.И.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 5 тезисов в отечественной и зарубежной литературе.

Материалы н методы исследования:

Для оценки частоты КИН и определения факторов риска ее развития при проведении КАГ был проведен ретроспективный анализ данных 151 пациента с СД 2 типа и 50 пациентов без диабета, подвергшихся данной процедуре в период между 2001 и 2007 годами.

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, включающее клинический анализ крови, биохимический анализ крови (в том числе оценка уровня креатинина сыворотки крови до и через 48 часов после проведения коронарографии), коагулограмму, протеинурию или микроальбуминурию, ЭКГ, Эхо-КГ по стандартным методикам.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по MDRD.

Селективная коронарография проводились на ангиокардиографических установках фирмы «Philips» (Голландия) и «XRE» (США), позволяющих автоматически проводить ангиометрические и морфометрические расчеты. Для катетеризации аорты, с возможностью последующего выполнения КАГ использовали методику Judkins с введением катетера трансфеморальным доступом по методу Seldinger. Для контрастирования полостей сердца и магистральных сосудов использовалось неионное низкоосмолярное контрастное вещество «Омнипак - 300» (Iohexol), которое вводилось со скоростью 7-9 мл/сек в устье левой коронарной артерии и со скоростью 4-6 мл/сек. в устье правой коронарной артерии. Съемка выполнялась со скоростью 25 кадров/сек. Коронарография левой коронарной артерии производилась в 4-8 проекциях, а правой коронарной артерии - в 4-6 проекциях. Выполнение исследования сопровождалось постоянным мониторированием артериального давления, электрокардиографии в трех стандартных отведениях. Ангиометрия проводилась с помощью интегрированной компьютерной системы количественного автоматического анализа коронарных артерий (QCA) (Philips Medical Systems). Гемодинамически значимыми считали сужение коронарной артерии более 50%.

Для анализа частоты стеноза почечных артерий (ПА) большинству больных СД 2 типа, подвергшихся КАГ, была проведена селективная ангиография ПА. Исследование проводилось на ангиокардиографических установках фирмы «Philips» (Голландия) и «XRE»

(США). Для катетеризации устий ПА использовали методику Judkins с введением катетера трансфеморальным доступом по методу Seldinger. Для контрастирования использовалось неионное низкоосмолярное контрастное вещество «Омнипак - 300» (Iohexol), которое вводилось со скоростью 14-15 мл/сек. Съемка выполнялась со скоростью 25 кадров/сек. Гемодинамически значимыми считали сужение ПА более 50%. Исследования проводилось в клинико-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (зав. отделением - академик РАМН, проф. Ю.И. Бузиашвили).

Статистическая обработка:

Статистический анализ данных проводили с применением пакета прикладных программ SAS Version 6.12 (Inst. USA). Для описания распределения показателя определяли среднее значение, стандартную ошибку средней и стандартное квадратичное отклонение, а также, выборочные квинтили распределения. Анализ межгрупповых различий проводили с использованием теста X2 для категориальных и t-критерия Стьюдента для непрерывных признаков. Статистически значимыми считали различия при уровне р<0,05. Для определения признаков, ассоциированных со временем наступления изучаемого исхода была использована модель пропорционального риска Кокса. Исследования предсказательной ценности факторов в моделях логистической регрессии и в модели Кокса проводили с поправкой на пол и возраст. При определении ценности нескольких факторов эти модели использовали в опции пошагового отбора (многомерный анализ). Анализ вероятности наступления изучаемого исхода за определенный период времени (анализ выживания) осуществлялся с использованием метода Каплана-Мейера. Достоверность определяли по long-rank критерию.

Результаты работы и их обсуждение:

Кчиническая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных пациентов (М±ш, %)

Показатель Пациенты с СД 2 типа (n= 151) Пациенты без СД (п=50)

Возраст, годы 57,7±0,8 58,4±1,3

Пол (М/Ж), % 76/23 80/20

Креатинин сыворотки, мкмоль/л 91,1±2,0 90,1±3,6

СКФ, мл/мин/1,73 м* 78,8±1,7 81,7±3,1

Холестерин, ммоль/л 5,6±0,1 5,2±0,2

Триглицериды, ммоль/л 2,3±0,2 1,6±0,3

Фибриноген, мг/дл 542,2±17,2* 476,5±29,3

Гемоглобин, г/л 137,2±1,3 138,7±2,4

Объем контраста, мл 220,6±7,3 213,1±13,2

Фракция выброса левого желудочка, % 51,8±1,3 53,5±0,9

НК (КУНА Ш-1У),% 16,6 16

Атеросклероз брахиоцефальных сосудов, % 52 40,8

Гипертрофия ЛЖ, % 57 62

Инфаркт миокарда в анамнезе, % 44 4*** 12

Стеноз ПА (ангиография), % 33,9 30,8

Протеинурия, г/л 0,097±0,022* 0,006±0,040

Прием ИАПФ, % 41 1*** 10

Прием диуретиков, % 21,2** 10

Множественное поражение коронарных сосудов, % 66,9*** 37,2

ТЛБАП со стентированием, % 27,5 30,2

АКШ, % 19,3 27,9

р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001

Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, исходному уровню креатинина сыворотки и СКФ, показателям липидного обмена, уровню гемоглобина крови, фракции

выброса левого желудочка (ЛЖ), частоте гипертрофии ЛЖ, гемодинамически значимого стеноза (>50%) почечных артерий по данным ангиографии, НК (Ш-1У классы по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации - ЫУНА), объему введенного контраста, характеру интервенционного вмешательства. В группе пациентов с СД 2 типа чаще отмечался инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе, а также множественное поражение коронарных сосудов. У этих пациентов был выше уровень фибриногена, протеинурии. Они значимо чаще получали препараты группы ингибиторов АПФ (иАПФ) и диуретики (фуросемид) в перипроцедурньш период.

Частота КИН во всей популяции госпитализированных больных составила 34,3% (69 из 201). При сопоставимом исходном уровне почечной функции КИН значительно чаще развивалась в группе больных СД 2 типа по сравнению с пациентами без СД (40,4% и 16% соответственно, р<0,002). Полученные данные подтверждают роль СД как фактора риска развития КИН. Повышенный риск развития КИН у пациентов с СД тесно сопряжен с его основными патогенетическими механизмами - развитием гипоксии и ишемического поражения почечной ткани (вследствие снижения почечного кровотока) и прямого нефротоксического воздействия на канальцевый эпителий при введении контраста. В исследовании больные СД 2 типа не имели значимых отличий в сопутствующей патологии, по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует в пользу самостоятельного вклада диабета в развитие КИН.

Большинству пациентов обеих групп (67,2%) проводилась ангиография ПА, но значимых различий в частоте стеноза не было определено. В группе больных СД 2 типа статистически значимо чаще определялось множественное поражение коронарных сосудов, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена, что ассоциировалось с данными о более частом ИМ в анамнезе, чем у пациентов контрольной группы.

Пациенты с СД 2 типа значимо чаще получали иАПФ. Препараты этой группы являются препаратами выбора для лечения артериальной гипертонии у больных СД, что, вероятно, и определяло частоту их применение и отражает выраженность кардиальной и почечной патологии, а не вклад этих препаратов в развитие КИН. Прием диуретиков в группе больных СД 2 типа, значимо превышал таковой в сравнении с пациентами без СД, также имел показания в связи с кардиальной и почечной патологией. Дегидратация является независимым фактором риска КИН, а достаточная гидратации является важнейшей в комплексе профилактических мер.

У всех пациентов была оценена СКФ и уровень сывороточного креатинина до и через 48 часов после проведения процедуры КАГ, динамика которых в обеих группах представлена на рисунках 1 и 2.

Рисунок 1. Динамика креатинина до и после КАГ

*р<0,05; **р<0,01 Рисунок 2. Динамика СКФ до и после КАГ

СКФ, мл/мин/1,73м2

■до КАГ «посяеКАГ

*р<0,05; **р<0,01

Полученные данные свидетельствуют о более значимом повышении креатинина и снижении СКФ у больных СД 2 типа по сравнению с пациентами без диабета. После проведения КАГ уровень СКФ был значимо снижен в группе больных с СД 2 типа по сравнению с больными без СД (61,4±1,6 и 69,7±2,9 мл/мин/1,73м'соответственно, р=0,01), что может свидетельствовать о более выраженной почечной дисфункции в этой группе.

При сравнении пациентов с СД 2 типа с КИН и без КИН, не было выявлено значимых отличий в возрасте, СКФ, базовом уровне креатинина сыворотки, протеинурии, гемоглобина крови, показателях липидного спектра, фибриногена, в частоте случаев инфаркта миокарда в анамнезе, гемодинамически значимого стеноза (>50%) почечных артерий, гипертрофии ЛЖ, выраженности периферической сосудистой патологии, в проводимой сахароснижающей терапии для компенсации углеводного обмена и частоте применения иАПФ для контроля АД.

Статистически значимые различия отмечались в частоте НК (Ш-ГУ по ЫУНА) и множественном поражении коронарных сосудов, частоте применения диуретиков, объеме вводимого контрастного препарата, длительности госпитализации. Эти показатели были значимо выше в группе больных СД 2 типа и КИН (таблица 2).

Таблица 2. Характеристика больных СД 2 типа с и без КИН (М±ш, %)

Показатель Пациенты с КИН (п=61) Пациенты без КИН (п=90)

Множественное поражение коронарных сосудов (КАГ), % 77,6* 59,8

Объем контраста, мл 247,5±10,9*** 193,3±10,0

НК (ЛУНА Ш-1У), % 31,1** 7,8

Прием диуретиков,% 39,3±6,3** 18,9±4,2

Длительность госпитализации, дни 18,4±1,4*** 10,4±0,7

ТЛБАП со стентированием, % 18,9 33,3**

АКШ, % 32,8*** 10,3

*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001

ТЛБАП чаще проводили пациентам с СД 2 типа без значимого изменения уровня креатинина, тогда как АКШ - пациентам с КИН. Это отражает выраженность кардиальной

патологии и необходимость серьезного интервенционного вмешательства больным СД 2 типа со значимым повышением креатинина.

Пациенты с СД 2 типа обеих групп получали сопоставимую сахароснижающую терапию. Метформин - препарат, связанный с риском развития лактацидоза в условиях нарушения функции почек - получали 7(12%) пациентов с КИН и 12(13%) пациентов без КИН. Прием препарата не прерывался в перипроцедурный период. Инсулинотерапию получали соответственно 15(25%) и 15(16%) пациентов, остальные - диетотерапию и препараты группы сульфонилмочевины. Определение уровня пикированного гемоглобина только у части пациентов не позволило дать реальную оценку состояние углеводного обмена всей когорты. Контроль гликемии проводили по отдельным определениям уровня глюкозы крови натощак и в течение суток. По данным медицинской документации в группе больных СД 2 типа с КИН состояние компенсации углеводного обмена отмечено у 21 (34,4%) пациента, декомпенсация -у 40 (65,6%) пациентов. В группе больных СД 2 типа без КИН соответствующие данные составили 42 (46,7%) и 48 (53,3%) пациентов. Различия не имели статистической значимости. Это позволяет предположить многофакторный характер развития КИН у больных СД 2 типа, особенно значимый для пациентов с виражом креатинина, что подтверждает сумма баллов риска, оцененная по шкале R. Mehran в модификации В. Barrett и Р. Parfrey для эндоваскулярных процедур (таблица 3).

Таблица 3. Стратификация риска КИН у больных СД 2 типа (п=151)

Категория риска Общее количество баллов риска СД КИН+ (колич. пациентов, %) СД КИН- (колич. пациентов, %)

Низкий 5 18(30%) 60(67%)

Умеренный 6-10 27(44%) 28(31%)

Высокий 11-15 14(23%) 2(2%)

Очень высокий 16 2(3%) -

Пациенты с СД 2 типа с КИН относились, преимущественно, к категории умеренного (6-10 баллов) и высокого риска (11-15 баллов), тогда как больные СД 2 типа без КИН - к категории низкого (не более 5 баллов) риска.

Осложнения КЛГ у больных СД 2 типа и у лиц без СД.

При проведении КАГ, в ближайшие сроки наблюдения, у одного пациента (1,6%) с СД 2 типа с КИН развился ИМ, что относится к тяжелым осложнениям процедуры. Трем пациентам (4,9%) с СД 2 топа с развившейся ОПН потребовалось проведение гемодиализа. Два случая развившейся ОПН завершились летальным исходом в период госпитализации в связи с развившейся острой сердечной недостаточностью. У третьего пациента 5 сеансов гемодиализа постепенно снизили уровень креатинина до значения, близкого к базовому. Острая сердечная недостаточность стала причиной смерти еще одного пациента (1,6%) с СД 2 типа с КИН в период госпитализации. Ни у одного пациента с СД 2 типа без КИН в период госпитализации не отмечено серьезных нежелательных явлений. В группе больных без СД после проведения КАГ в период госпитализации также не было серьезных кардиальных и почечных осложнений, независимо от уровня креатинина после процедуры.

Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте развития КИН у больных СД 2 типа, о более значимом ухудшении почечной функции по сравнению с лицами без СД того же возраста при проведении процедур с использованием РКС.

Методом логистической регрессии были определены факторы риска развития КИН у больных СД 2 типа (таблица 4).

Таблица 4. Факторы риска КИН у больных СД 2 тип (логистическая регрессия)

Показатель ОЯ 95% ДИ Р

Гематокрит 0,31 0,11-0,84 0,02

Гемоглобин 0,34 0,13-0,90 0,03

Объем контраста 1,007 1,003-1,011 0,0006

Прием диуретиков в перипроцедурный период 2,59 1,002-1,017 0,01

Фракция выброса ЛЖ (<40%) 3,25 1.15-9,05 0,025

Множественное поражение коронарных сосудов 2,18 1,05-4,49 0,04

НК (ЛУНА И1-1У) 4,680 1,691-12,952 0,003

Анемия, как важный фактор прогрессирования ДН у больных СД, ведет к почечной гипоксии и рассматривается как фактор риска КИН при базовом уровне гематокрита <39% у мужчин и <36% у женщин. Пониженный уровень гемоглобина и гематокрита у пациентов в нашем исследовании явился независимым предиктором значимого повышения частоты КИН у пациентов с СД 2 типа. Особую группу риска представляют больные с хронической почечной патологией и анемией. Нормализация уровня гемоглобина и гематокрита у таких лиц должна, по возможности, предварять проведение процедуры.

Все пациенты, участвовавшие в исследовании, для проведения КАГ получали низкоосмолярный неионный контрастный препарат Омнипак ^оИехо!). Однако, вследствие дозозависимого эффекта, даже при применении низко- и изоосмолярных контрастных средств риск развития КИН увеличивается с каждыми 100 мл введенного препарата. В нашем исследовании подтверждена роль этого фактора в повышении риска КИН. Поэтому применение даже современных контрастных средств должно проводиться в минимально эффективных дозах для повышения безопасности процедуры.

Систолическая дисфункция, обусловленная нарушением сократимости миокарда и являющаяся причиной сердечной недостаточности, множественное поражение коронарных сосудов значимо повышали риск КИН, что согласуется с данными литературы.

Прием диуретиков в перипроцедурный период также оказался предиктором КИН у больных СД 2 типа, ввиду таких возможных эффектов дегидратации, как повышение активности ренинангиотензинальдостероновой системы, повышение уровня других вазоконстрикторных гормонов (эндотелии), повышение концентрации контрастного препарата в канальцах, что повышает прямое нефротоксическое действие на канальцевый эпителий. Для профилактики КИН следует наряду с проведением стандартной гидратации, по возможности, отменить прием диуретиков в перипроцедурный период. Учитывая тот факт, что декомпенсация углеводного обмена сама по себе ведет к дегидратации, важно добиваться компенсации больных СД до проведения рентгенконтрастных исследований.

Мультифакторный анализ определил факторы риска, вносящие наиболее весомый вклад в развитие КИН у больных СД 2 типа (таблица 5).

Таблица 5. Вклад факторов риска в развитие КИП у больных СД 2 типа

(мультифакгорный анализ)

Показатель ОЯ 95% ДИ Р

Объем контраста 2,202 1,363-3,558 0,0013

Анемия (НЬ<128г/л) 3.478 1,265-9,561 0,0157

НК(ИУНА Ш-1У) 8,763 2,478-30,984 0,0008

Необходимость интервенционного вмешательства 4,089 1,524-10,969 0,0052

Прогностическая значимость КИН у больных сахарным диабетом 2 типа.

КИН, как правило, преходящий процесс: уровень креатинина повышается в течение трех дней и возвращается к исходному через 10-14 дней. Однако, по данным литературы, около 3050% пациентов с развившейся ОПН в связи с КИН, начавших получать терапию гемодиализом, остаются от него зависимыми и в дальнейшем. Поэтому у больных СД 2 типа КИН, развившаяся после проведения контрастных процедур является одним из важных факторов снижения почечной функции.

Для оценки прогностической значимости КИН в общей обследуемой группе была проанализирована частота достижения комбинированной конечной точки (ККТ), определенной как смерть пациентов, срочная госпитализация в результате развившейся у больных сердечной недостаточности, ИМ, инсульт, удвоение креатинина, достижение терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН), повторные интервенционные вмешательства в течение 24 месяцев наблюдения.

Данный параметр значимо чаще определялся в группе больных СД 2 типа, чем без СД (30,9% и 12,0% соответственно, р<0,01), что свидетельствует о самостоятельном вкладе СД в ухудшение прогноза выживаемости (рисунок 3).

Рисунок 3. Частота достижения ККТ в общей группе

Частота ККТ в общей группе

сСД2типа(%) без СД 2 типа{%}

р<0,01

Оценка частоты достижения ККТ в группе пациентов с СД 2 типа выявила, что этот показатель был значимо выше у пациентов с КИН в анамнезе, чем без КИН (48,8% и 16,7% соответственно, р<0,01), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии КИН на почечный и кардиальный прогноз у этих больных (рисунок 4).

Рисунок 4. Частота достижения ККТ в группе пациентов с СД

Частота ККТ у пациентов с и без КИН

КИН+(%) КИН-(%)

р<0,01

Наличие КИН в анамнезе почти в 3 раза повышало риск развития изучаемых исходов у больных СД 2 типа. Значимость этого фактора была подтверждена в модели

пропорционального риска Кокса с учетом времени события, определившей факторы «выживаемости» (таблица 6).

Таблица 6. Факторы «выживаемости» больных СД 2 типа (модель пропорционального риска Кокса с учетом времени события)

Показатели ЯЯ 95% ДИ Р

КИН 2.64 1,17-5,97 0.02

Исходный уровень креатинина 1.02 1,0-1,03 0,05

Анемия 2.31 1,05-5,1 0.038

Высокий фибриноген 1.002 1,0-1,004 0.06

ИМ в анамнезе 3.06 1,42-6,55 0.004

Множественное поражение коронарных сосудов 10.2 2,33-44,72 0.002

Прием диуретиков 2.63 1,21-5,73 0.01

Наряду с КИН, таковыми оказались: анемия, исходно повышенный уровень сывороточного креатинина, наличие ИМ в анамнезе, прием диуретиков в перипроцедурном периоде, множественное поражение коронарных сосудов.

Анализ выживания, осуществленный методом множественных оценок Каплана-Мейера, позволил проследить роль КИН после проведения КАГ в анамнезе. КИН у больных СД 2 типа значимо повышала риск достижения ККТ за 24 месяца наблюдения по сравнению с группой без КИН (р=0,005). (Рисунок 5).

Рисунок 5. Анализ «выживаемости» по Каплан - Мейер

Достижение ККТ от КИН в анамнезе

Время наблюдения (гады)

Характер и выраженность осложнений в перипроцедурный и отсроченный периоды определяют высокий риск КАГ у больных СД 2 типа. КИН у больных СД 2 типа является одним из значимых факторов риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности. Высокий риск развития ИБС и периферической сосудистой патологии у больных СД 2 типа обуславливают необходимость проведения процедур с применением РКС, прежде всего, КАГ. Для минимизации риска КИН у больных СД 2 типа необходима своевременная индивидуальная оценка факторов, предрасполагающих к ее развитию, применение мер профилактики нарушения почечной функции. Ввиду ограниченных возможностей, на сегодняшний день, специфической терапии КИН, такой подход представляется наиболее рациональным.

Рекомендации по подготовке к проведению контрастной процедуры для профилактики развития КИН у больных СД могут быть следующими:

1. Максимально возможная компенсация углеводного обмена, коррекция анемии, гемодинамических нарушений до проведения процедуры.

2. Оценка индивидуального риска применения РКС.

3. Отмена потенциально нефротоксичных препаратов (в том числе НПВП), диуретиков, метформина за 48 часов до процедуры.

4. Обязательное определение уровня креатинина сыворотки перед процедурой.

5. Использование изо- и низкоосмолярных средств в минимально эффективной дозе.

6. Проведение гидратации.

7. Контроль уровня креатинина сыворотки через 48 часов после процедуры.

8. При нормальном уровне креатинина сыворотки возобновить прием препаратов.

9. При повышении уровня креатинина сыворотки - контроль через 10-14 дней.

Выводы:

1. Контрастиндуцированная нефропатия после проведения коронарографии чаще развивается у лиц с СД 2 типа, чем у лиц того же возраста без диабета (40,4% и 16% соответственно, р<0,002) при сопоставимом исходном уровне креатинина и СКФ, дозе введенного контрастного препарата и сходном режиме гидратации.

2. Факторами риска развития контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа после проведения коронарографии являются: анемия (011=3,48; р<0,02), доза контрастного препарата (011=2,2; р<0,001), сердечная недостаточность Ш-1У класса по КУНА (011=8,76; р<0,001), прием диуретиков в перипроцедурный период (011=2,59; р<0,01).

3. Множественное поражение коронарных сосудов, определяемое при проведении коронарографии и необходимость проведения серьезного интервенционного вмешательства (АКШ) у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированы с риском развития КИН (011=2,18; р<0,04 и 011=4,09; р<0,005 соответственно).

4. Контрастиндуцированная нефропатия у больных сахарным диабетом 2 типа после проведения коронарографии предопределяет неблагоприятные исходы в перипроцедурный период, такие как: сердечно-сосудистая недостаточность и инфаркт миокарда, ОПН с необходимостью проведения гемодиализа

5. Контрастиндуцированная нефропатия у больных СД 2 типа, подвергшихся коронарографии, является одним из значимых факторов риска прогрессирования почечной и сердечно-сосудистой патологии, а также повышенной смертности, определяемой по достижению конечной комбинированной точки (смерть пациентов, срочная госпитализация в результате развившейся у больных сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, инсульт, удвоение креатинина, достижение терминальной ХПН, повторные интервенционные вмешательства в течение 24 месяцев наблюдения) (Ш1= 2,64; р< 0,02).

Практические рекомендации:

1. В связи с высокой распространенностью КИН у больных СД 2 типа при проведении КАГ требуется оценка уровня креатинина сыворотки до и через 48 часов проведения процедуры в скрининговом режиме.

2. Всем пациентам с планируемым проведением контрастных процедур необходима оценка индивидуального риска по балльной системе для выявления группы с высокой вероятностью развития КИН и минимизации побочных эффектов.

3. Превентивные меры развития КИН должны включать отмену диуретиков, метформина, нестероидных противовоспалительных средств, нефротоксичных антибиотиков в перипроцедурный период, применение режима оптимальной гидратации, коррекцию анемии, компенсацию углеводного обмена, применение неионных низкоосмолярных контрастных средств в минимально эффектных дозах.

Перечень работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа. // Трудный пациент - 2006 - №8 - с. 73-76 (соавт. М.Ш.Шамхалова, Н.П. Трубицына, М.В. Шестакова).

2. Контрастиндуцированная нефропатия у больных сахарным диабетом 2 типа. // Трудный пациент - 2007 - Т.5 - №4 - с. 43-46 (соавт. М.В. Шестакова, М.Ш.Шамхалова, К.О. Курумова).

3. Risk of contrast-induced nephropathy in patients with diabetes mellitus type 2. // Diabetologia, 2007 -V. 49, Suppl 1 1084 - p. S446-S447 (M. Shestakova et al).

4. Почечная патология у больных сахарным диабетом типа 2. // Врач, 2007 - №10 - с. 20-24 (соавт, М.В. Шестакова, М.Ш.Шамхалова).

5. Факторы риска развития и пути профилактики контрастиндуцированной нефропатии при проведении коронарной ангиографии у больных сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет - 2008 - №2, с 28 - 31 (соавт, Бузиашвили Ю.И., Тугеева Э.Ф., М.Ш.Шамхалова, М.В. Шестакова и др.).

6. Факторы риска развития и пути профилактики контрастиндуцированной нефропатии при проведении коронарной ангиографии у больных сахарным диабетом 2 типа. // Тезисы доклада 4 Всероссийского Диабетологического Конгресса. - 2008 - с. 216 (соавт. М.Ш.Шамхалова, М.В.Шестакова, С.Т.Мацкеплишвили, Э.Ф.Тугеева, Ю.И.Бузиашвили, А.Д.Деев).

7. Contrast-induced nephropathy: risk factors in patients with diabetes mellitus type 2. (N.V.Zaytseva, M.S.Shamkhalova, M.V.Shestakova, S.T.Matskeplishvili, E.F.Tugeeva, U.O.Buziashvili, A.D.Deev). Congress of the European Renal Assotiation, European Dialisis and Transplant Assotiation. Nephrology, Dialis, Transplantation. // Abstract book (Diabetes Mellitus, clinical studies, ¡¡81) - 2008 - sp 116.

8. Risk factors and prognostic value of contrast-induced nephropathy in patients with diabetes mellitus type 2. (M.S.Shamkhalova, M.V.Shestakova, S.T.Matskeplishvili, E.F.Tugeeva, U.O.Buziashvili, A.D.Deev). The world congress on Controversies in Obesity, Diabetes and Hypertension. // Abstract book - 2008 - p.l 15 A.

9. Risk factors and prognostic value of contrast-induced nephropathy in patients with diabetes mellitus type 2. (M.V.Shestakova, E.F.Tugeeva, U.O.Buziashvili et al.) 8th Regional Medical Conference on the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. // Materials of conference - 2008 -p.27.

Список сокращений

КИН - контрастиндуцированная нефропатия

СД - сахарный диабет

ОПН - острая почечная недостаточность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КАГ - коронарография

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТЛБАП-транслюминальная баллонная ангиопластика

АКШ - аортокоронарное шунтирование

НК - недостаточность кровообращения

NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ЛЖ - левый желудочек

ХПН - хроническая почечная недостаточность ИМ - инфаркт миокарда РКС - рентгенконграстное средство (препарат) MDRD - Modification of Diet in Renal Disease KKT - конечная комбинированная точка

Подписано в печать 23.12.08 Гарнитура «Times New Roman». Объем 1,17 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ 230.

Отпечатано в ЗАО «Издательство ИКАР» Москва, ул. Академика Волгина, д. 6.

Актуальность проблемы

Высокий риск сосудистых осложнений при сахарном диабете (СД) 2 типа позволил Американской кардиологической ассоциации причислить СД к сердечно-сосудистым заболеваниям. Смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) среди больных СД 2 типа в 2-4 раза выше, чем в общей популяции. Для улучшения прогноза этой когорты больных необходимо своевременное выявление ИБС, эталонным методом которого является коронарная ангиография (КАГ). Однако эта процедура сопряжена с высоким риском проявления нефротоксичности рентгеноконтрастных средств (РКС), ввиду основного пути их элиминации через почки. С увеличением сложности проводимых процедур возрастают и объемы вводимых РКС. Кроме того, увеличивается число пациентов с факторами риска из-за старения популяции, сопутствующих заболеваний и неуточненного медицинского анамнеза [44,82]. В связи с этим, контрастиндуцированная нефропатия (КИН) стала третьей по частоте причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у госпитализированных пациентов (Nash К. et al., 2002). КИН диагностируется при повышении уровня креатинина сыворотки более чем на 25% или на 44 мкмоль/л (0,5 мг/дл) от базового уровня в течение 48 часов после проведения процедуры в отсутствии альтернативных причин [Европейское Общество Урогенитальной Радиологии (ESUR), 1996]. Она связана с продлением времени госпитализации, необходимостью проведения гемодиализа в случае развития ОПН, высокой смертностью во время госпитализации и после выписки из стационара. Вероятность развития КИН остается значительной, несмотря на использование низкотоксичных, низкоосмолярных РКС и достаточной предшествующей гидратации в группах высокого риска ее развития. У больных СД 2 типа даже при соблюдении превентивных мер осложнения развиваются в 3 раза чаще, чем у лиц без диабета. СД — критический фактор риска ухудшения почечной функции после проведения ангиографии (Mehran R. et al., 2004). Другие факторы риска, включающие пожилой возраст, сердечную недостаточность, сопутствующую почечную патологию, дегидратацию, применение потенциально нефротоксичных препаратов (в том числе нестероидных противовоспалительных препаратов), вариационно с ними сочетаются, усугубляя ситуацию. Почечные повреждения, вызванные введением радиопрепаратов, развиваются вследствие их вазоконстрикторного эффекта на почечные сосуды, приводящий к ишемии, повышения осмолярности крови, а также прямого токсического действия на канальцевый эпителий. Синергизм патологических эффектов гипергликемии и ишемии особенно опасен для почек. Прогностическая значимость этих изменений при их преходящем характере не определена. Существующие рекомендации по применению контрастных препаратов носят общий характер, в связи с чем, представляется актуальным определение факторов риска развития КИН, а также разработка эффективных мер профилактики нарушений почечной функции при проведении вышеуказанных процедур у больных СД.

Цель работы: анализ факторов риска развития, оценка прогностической значимости и определение путей профилактики контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа после проведения коронарной ангиографии.

Задачи исследования:

1. Установить частоту развития КИН у больных сахарным диабетом 2 типа после проведения коронарографии.

2. Определить демографические, метаболические и гемодинамические факторы, ассоциированы^ с КИН у больных сахарным диабетом 2 типа.

3. Определить прогностическую значимость КИН у больных СД 2 типа в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.

4. Разработать меры профилактики КИН у больных СД 2 типа, снижающих риск ее развития.

Научная новизна:

Впервые в Российской Федерации оценена частота КИН у больных СД 2 типа после проведения КАГ, определены факторы риска ее развития и прогностическая значимость. Показана высокая распространенность КИН среди больных СД 2 типа, по сравнению с лицами того же возраста без нарушений углеводного обмена. Определены факторы риска развития КИН, такие как: сниженная фракция выброса левого желудочка (<40%), анемия (гематокрит <39% у мужчин, <36% у женщин), прием диуретиков в перипроцедурный период, высокая доза РКС, множественное поражение коронарных сосудов (двух и более), необходимость проведения серьезных интервенционных вмешательств: транслюминальной баллонной ангиопластики (ТЛБАП), аортокоронарного шунтирования (АКШ). Полученные данные позволяют оптимизировать подготовку и проведение процедур с применением РКС и тем самым снизить риск развития КИН. Кроме того, показано влияние КИН на функцию почек и течение сердечнососудистой патологии в ближайшие и отдаленные сроки.

Практическая значимость:

Результаты проведенных исследований имеют большое научное и практическое значение. Полученные результаты позволяют определить распространенность, факторы риска КИН, провести оценку прогноза почечной дисфункции и сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2 типа после проведения КАГ. Эти данные могут быть использованы для разработки методов оптимизации проведения процедуры с минимизацией риска в условиях нарушенного углеводного обмена.

Настоящая работа вносит несомненный вклад, как в научную, так и в практическую медицину. Результаты являются базой для дальнейших исследований в этой области.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 02.07.2008 г.

Результаты работы были представлены на Российских и международных конференциях: 43 Конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), 2007г., (постерный доклад); 4 Всероссийском Диабетологическом Конгрессе, 2008г., (устный доклад); XLV Конгрессе Европейской нефрологической ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA), 2008г., (постерный доклад); Международном Конгрессе по проблемам ожирения, диабета и гипертонии (CODHy), 2008г., (постерный доклад); 8-ой Региональной Медицинской Конференции по лечению СД 2 типа (8 Regional Medical Conference on the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus), 2008г., (устный доклад).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 90 страницах и включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главу результатов собственного исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 131 наименование (6 работ отечественных и 125 работ зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 9 таблицами и 7 рисунками.

Выводы

1. Контрастиндуцированная нефропатия после проведения коронарографии чаще развивается у лиц с СД 2 типа, чем у лиц того же возраста без диабета (40,4% и 16% соответственно, р<0,002) при сопоставимом исходном уровне креатинина и СКФ, дозе введенного контрастного препарата и сходном режиме гидратации.

2. Факторами риска развития контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа после проведения коронарографии являются: анемия (OR=3,48; р<0,02), доза контрастного препарата (OR=2,2; р<0,001), сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA (OR=8,76; р<0,001), прием диуретиков в перипроцедурный период (OR=2,59; р<0,01).

3. Множественное поражение коронарных сосудов, определяемое при проведении коронарографии и необходимость проведения серьезного интервенционного вмешательства (АКШ) у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированы с риском развития КИН (OR=2,18; р<0,04 и OR=4,09; р<0,005 соответственно).

4. Контрастиндуцированная нефропатия у больных сахарным диабетом 2 типа после проведения коронарографии предопределяет неблагоприятные исходы в перипроцедурный период, такие как: сердечно-сосудистая недостаточность и инфаркт миокарда, ОПН с необходимостью проведения гемодиализа

5. Контрастиндуцированная нефропатия у больных СД 2 типа, подвергшихся коронарографии, является одним из значимых факторов риска прогрессирования почечной и сердечно-сосудистой патологии, а также повышенной смертности, определяемой по достижению конечной комбинированной точки (смерть пациентов, срочная госпитализация в результате развившейся у больных сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, инсульт, удвоение креатинина, достижение терминальной ХПН, повторные интервенционные вмешательства в течение 24 месяцев наблюдения) (RR= 2,64; р< 0,02).

Практические рекомендации

1. В связи с высокой распространенностью КИН у больных СД 2 типа при проведении КАГ требуется оценка уровня креатинина сыворотки до и через 48 часов проведения процедуры в скрининговом режиме.

2. Всем пациентам с планируемым проведением контрастных процедур необходима оценка индивидуального риска по балльной системе для выявления группы с высокой вероятностью развития КИН и минимизации побочных эффектов.

3. При плановом проведении КАГ и других рентгенконтрастных исследований необходимо заранее проводить коррекцию анемии, гемодинамических нарушений, добиваться максимально возможной компенсации углеводного обмена. Превентивные меры развития КИН должны включать отмену диуретиков, метформина, нестероидных противовоспалительных средств, нефротоксичных антибиотиков в перипроцедурный период, применение режима оптимальной гидратации. Процедура должна проводиться с применением неионных низкоосмолярных контрастных средств в минимально эффектных дозах.