Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Факторы риска рака легкого в России: результаты эпидемиологического исследования методом случай-контроль

г

На правах р$6опие

Мукерия Ануш Феликсовна

ФАКТОРЫ РИСКА РАКА ЛЕГКОГО В РОССИИ: РЕЗУЛЬТАТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ МЕТОДОМ СЛУЧАЙ - КОНТРОЛЬ

14.01.12.- Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 8 ИЮЛ 2011

Москва 2011

4851786

Работы выполнена в НИИ канцерогенеза учреждения Российской Академии медицинских наук Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина;

директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И.Давыдов.

Научный консультант:

член-корр. РАМН профессор Д. Г. Заридзе

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор А.М.Гарин

Доктор медицинских наук, профессор В.В.Старинский

Доктор биологических наук, профессор Н.В.Чердынцева

Ведущая организация:

ФГУ Российский Научный Центр Рентгенорадиологии

Защита состоится «$» 2011 г. в часов на заседании

Диссертационного совета Д.001.017.02.РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478 Москва, Каширское ш.24. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан «Я"/-» и**/ 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

1.1.Актуальность темы

Рак легкого стоит на первом месте в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей, как в мире, так и в большинстве стран, в том числе и России. В год в мире заболевает около 1,3 миллиона и умирает 1.2 миллиона человек. В России от рака легкого умирают более 40 ООО человек. Самые высокие показатели смертности от рака легкого среди мужчин (более 45 на 100 тыс. населения) отмечены в странах восточной и центральной Европы, в том числе и России. Смертность от рака легкого снижается во многих развитых странах, в том числе и России. Однако, несмотря на это, показатели заболеваемости и смертности в России среди мужчин остаются одними из самых высоких. Во многих регионах России смертность от рака легкого у мужчин выше, чем в большинстве стран мира, достигая 60 на 100 тыс. и более. Женская заболеваемость и смертность от рака легкого в России пока еще низка. Однако распространенность привычки курения среди российских женщин растет, что приведет к росту заболеваемости раком легкого.

Известно, что курение является непосредственной причиной 90-95% рака легкого у мужчин и 45-65% рака легкого у женщин. Кумулятивный риск (КР) рака легкого у курящих, т.е. вероятность того, что курильщик в течение жизни (до 75 лет) заболеет раком легкого, равен 15-17%.

В этиологии рака легкого важная роль принадлежит и профессиональным факторам. Необходимо учесть, что злокачественные опухоли профессионального происхождения, особенно если причина установлена, легко поддаются профилактике с помощью соответствующих технологических мероприятий, связанных с удалением из производственного процесса канцерогенных факторов.

Помимо курения и профессиональных экспозиций в генезе рака легкого могут иметь значение такие факторы, как ионизирующее

облучение, определенные условия и привычки образа жизни, медицинский анамнез и перенесенные заболевания, а также индивидуальная генетическая предрасположенность.

Выявление и анализ этиологических факторов является 'необходимой предпосылкой для успешной профилактики. В настоящее время мы можем говорить об эпидемии рака легкого в России и некоторых стран Восточной и Центральной Европы, ежегодно уносящей десятки тысяч жизней. Необходимо отметить, что популяционная пятилетняя выживаемость больных раком легкого остается практически неизменной в течение двух десятилетий, и не превышает 10-15% в развитых странах. Таким образом, рак легкого можно отнести к социально значимым болезням, вопросы профилактики и лечения которого остаются не решенными.

Известно, что в развитых странах снижение заболеваемости и смертности от рака легкого в основном достигнуто в результате внедрения в практику программы первичной профилактики. Первичная профилактика является наиболее эффективным методом снижения заболеваемости и смертности от рака легкого. Для разработки методов первичной профилактики рака легкого в нашей стране необходимо комплексное изучение факторов окружающей среды и образа жизни, влияющих на риск этого заболевания, а также возможной роли генетической предрасположенности в его этиологии.

1.2. Цель исследования. Основной целью является изучение факторов риска рака легкого в России, а именно: • Курения

а) влияние на риск возраста начала курения

б) возраста отказа от курения

в) длительности курения

г) количества выкуриваемых в день сигарет

• Профессиональных факторов

а) профессий

б) занятости в той или иной отрасли производства

в) экспозиции на рабочем месте к конкретным веществам и факторам

• Питания, как фактора модифицирующего риск рака легкого

• Медицинского анамнеза (предшествующих заболеваний)

• Экспозиции к источникам ионизирующего излучения

• Выявление молекулярных маркеров канцерогенных факторов

• Разработка мер первичной профилактики рака легкого в России

1.3. Задачи исследования.

1. Разработка протокола и выбор методов для изучения различных этиологических факторов рака легкого, как в отдельности, так и их взаимодействия в условиях проведения популяционного эпидемиологического исследования методом случай-контроль в Москве.

2. Выявление потенциальных участников исследования для формирования опытной и контрольной групп с учетом их максимальной репрезентативности общей популяции.

3. Организация проведения интервьюирования всех участников исследования по общей и специальным анкетам для получения индивидуальной информации о респонденте, его образе жизни, профессии, занятости в отрасли производства и экспозиции на рабочем месте к конкретным канцерогенным факторам.

4. Забор образцов крови и опухолевой ткани для дальнейшего молекулярно-генетического анализа.

5. Анализ полученных анкетных и лабораторных данных с использованием современных гигиенических и статистических методов.

1.4. Научная новизна.

Как известно, выявление этиологических факторов заболевания является необходимой предпосылкой для его успешной профилактики. К сожалению, в нашей стране нет ни одного эпидемиологического исследования рака легкого, которое бы отвечало современным требованиям и в котором были бы получены исчерпывающие данные о роли основных факторов риска рака легкого. Ни в одном исследовании, проведенном в России, не произведена количественная оценка (доза-эффект) зависимости риска от интенсивности экспозиции к тем или иным факторам, не подсчитаны популяционные риски (кумулятивный риск, атрибутивный риск) рака легкого, связанного с курением или другими факторами.

Настоящее исследование проведено в рамках международного многоцентрового проекта по изучению факторов риска рака легкого в странах центральной и восточной Европы. Многоцентровые исследования являются принятым инструментом современной эпидемиологии неинфекционных болезней. Главным аргументом в пользу проведения многоцентровых эпидемиологических исследований является возможность изучения больших выборок, большого числа наблюдений (случаев той или иной болезни), которые необходимы для оценки влияния на риск редких явлений, т.е. факторов риска, редко встречающихся в популяции. Многоцентровые исследования обычно проводятся в нескольких популяциях, что дает возможность сравнения (подтверждения или наоборот) полученных результатов в различных группах населения.

Представленное исследование является первым в России популяционным эпидемиологическим исследованием методом случай -контроль рака легкого и одним из немногих в мире исследований методом случай-контроль, в котором изучается роль профессиональных экспозиций в комплексе с курением и другими факторами окружающей среды, генетической предрасположенностью в этиологии рака легкого. Планируется изучить влияния на риск рака легкого различных факторов

образа жизни, и в первую очередь курения и питания, профессиональных и других известных и гипотетических факторов риска, а также молекулярных маркеров рака легкого. В исследованиях методом случай-контроль в отличие от ретроспективных когортных исследований влияние профессиональных факторов изучается не в одной индустриальной группе, а в популяции. Причем одновременно можно рассматривать эффект нескольких факторов, и в первую очередь факторов окружающей среды, по которым в дальнейшем при статистическом анализе проводится корректировка. Данный вид исследований позволяет более детально проанализировать каждый изучаемый фактор в отдельности и их взаимодействие, сводя к минимуму возможность так называемого «конфаундинга» (т.е. скрытого влияния на риск других факторов). Один из часто встречающихся недостатков исследований методом случай-контроль - это небольшие размеры опытной и контрольной групп, что может отражаться на достоверности результатов. Количество наблюдений в проведенном исследовании (1200 больных раком легкого и контрольных лиц) позволяет получить статистически достоверные результаты.

В результате проведенного исследования впервые в России произведена количественная оценка (доза-эффект) зависимости риска от интенсивности экспозиции к тем или иным факторам, подсчитаны популяционные риски (кумулятивный риск - вероятность заболеть раком легкого до 75 лет - КР, атрибутивный риск - доля случаев рака легкого, причиной которого является курение - АР) рака легкого, связанного с курением, различными профессиями и другими факторами.

Выбор метода случай-контроль для исследования в совокупности с возможностью изучения больших выборок позволил оценить влияние на риск заболевания редких явлений, т.е. факторов риска, редко встречающихся в популяции. К таким факторам, в нашем исследовании (в нашей популяции), прежде всего, относятся некоторые варианты генетического полиморфизма, а также некоторые профессиональные факторы. При

изучении молекулярных маркеров экспозиции к табачному дыму и его составляющим выявлена связь между курением и мутациями в различных генах.

Все вышеперечисленные, как известные, так и потенциальные факторы, влияющие на риск рака легкого, были впервые комплексно изучены и проанализированы в России на примере Москвы в рамках крупного аналитического эпидемиологического исследования. Полученные результаты, являясь новаторскими в области изучения эпидемиологии и этиологии злокачественных опухолей в России, представляют значительный теоретический и практический интерес.

1.5. Практическая значимость работы.

Исследование позволило выявить основные этиологические факторы рака легкого в России и получить данные о частоте и вкладе основных факторов риска рака легкого в российской популяции. Полученные результаты позволят разработать и внедрить в практику здравоохранения эффективные меры первичной профилактики рака легкого, направленные на устранение или уменьшение влияния выявленных канцерогенных воздействий. Таким образом, может быть достигнуто снижение заболеваемости и смертности от рака легкого в России.

1.6. Положения, выносимые на защиту

1. Рак легкого является злокачественной опухолью, в этиологии которого важную роль играют факторы образа жизни и окружающей среды, а также генетическая предрасположенность (генетический полиморфизм).

2. Курение является основной причиной рака легкого. Показатели относительно риска, атрибутивного риска и кумулятивного риска рака легкого, связанного с курением зависят от интенсивности курения (длительности и количества выкуриваемых в день сигарет). Отказ от курения приводит к постепенному снижению риска рака легкого.

3. На риск рака легкого могут влиять профессия, занятость в той или иной отрасли производства и контакт на рабочем месте с конкретными химическими веществами и факторами.

4. Доминирующая роль курения в этиологии рака легкого подтверждается нашим наблюдением, указывающим на то, что у некурящих мужчин риск рака легкого повышен только у рабочих, контактирующих с парами и пылью цветных металлов, кремнием и органическими растворителями.

5. Повышенная заболеваемость раком легкого у рабочих боен, мясников, работников производств по переработке мяса и у работников животноводства, имеющих контакт с живыми животными, предполагает возможную роль вирусов в этиологии рака легкого.

6. Частые рентгенологические (флюорографические) обследования органов грудной клетки могут привести к повышению риска рака легкого.

7. Риск рака легкого может зависеть от других факторов окружающей среды и образа жизни, а именно: загрязнения воздуха помещений и особенностей питания.

8. Механизм канцерогенеза в легком у курящих и некурящих индивидов, скорее всего, различен. В процесс канцерогенеза у курящих и некурящих людей вовлечены разные соматические гены.

9. На риск рака легкого влияет полиморфизм некоторых генов, а именно ОЗТМ1 и СБТТ, СНЕК2. Для рака легкого, опухоли, в этиологии которой курение играет доминирующую роль, генетический полиморфизм является фактором, модифицирующим эффект курения.

1.7. Апробация работы.

Основные положение диссертационной работы были представлены на

III Съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск 25-28 мая, 2004), в

материалах IV съезда онкологов и радиологов СНГ (Баку, 1-3 октября 2006),

V съезда онкологов и радиологов стран СНГ (Ташкент, май 2008).

В завершенном виде доклад по диссертационной работе прошел предварительную экспертизу на совместной научной конференции отделения эпидемиологии опухолей, отдела эпидемиологии и профилактики опухолей, отделения по внедрению и оценке эффективности методов профилактики опухолей, отдела эпидемиологии и профилактики опухолей, лаборатории канцерогенных веществ НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Блохина РАМН и Централизованного научно-организационного отдела НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, состоявшейся 11 марта 2011 г.

1.8. Научные публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 25 работ: в рецензируемых российских и зарубежных журналах опубликовано 19 статей, 6 - тезисы в материалах съездов онкологов и радиологов СНГ.

1.9. Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, заключения, списка литературы и 6 приложений. Работа изложена на 315 стр. текста, иллюстрирована 37 таблицами и 2 графиками. Список процитированной литературы включает 13

отечественных и 300 зарубежных источников (всего 313). Приложения состоят из формы согласия на участие в исследовании, общего вопросника, анкеты по профессиональной деятельности, анкет по дополнительным заданиям, специальных анкет и списка основных изученных химических агентов.

Личный вклад автора: автор является координатором исследования с российской стороны. Участвовала в разработке и составлении протокола исследования совместно с сотрудниками Международного агентства по изучению рака (МАИР) с дальнейшей его адаптацией с учетом региональных условий и особенностей России. После того, как были

намечены этапы исследования, составлен временной график их проведения и определены критерии отбора участников, автором была создана и' проинструктирована рабочая группа, в которую вошли специалисты разных профилей, необходимые для проведения исследования. В дальнейшем автор осуществляла непосредственное руководство и координацию всех этапов исследования, а также принимала активное участие в обработке и статистическом анализе полученного материала.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование было выполнено в рамках международного многоцентрового проекта по изучению факторов риска рака легкого в странах центральной и восточной Европы. Российская часть

исследования проводилась в Москве методом случай-контроль в период с 1998 по 2005 год, соответственно протоколу, разработанному совместно с Международным агентством по изучению рака (МАИР). Исследование включало следующие этапы:

1. выявление потенциальных участников исследования и получение от них письменного согласия на участие в проекте

2. формирование опытной и контрольной групп

3. проведение опроса всех участников исследования (общая анкета и профессиональные анкета)

4. взятие образцов крови и опухоли для молекулярно-генетического исследования

5. обработка и статистический анализ полученных данных

На первом этапе исследования были сформированы опытная и контрольная группы, включившие в себя 600 первичных больных с диагнозом «рак легкого» и 600 контрольных лиц. Все больные находились на лечении в МГОД №1 и РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, а в контрольную группу входили больные, находящиеся на лечении в городских стационарах

неонкологического профиля ("госпитальный контроль") в период проведения исследования (1998-2003 гг.).

В дальнейшем все участники исследования были опрошены по единой анкете, состоящей из 2 частей и включающей вопросы, касающиеся всех известных и предполагаемых факторов риска, которые планировалось изучить, а именно: курения, медицинского анамнеза и предшествующих заболеваний, места проживания, экспозиции к профессиональным и медицинским источникам ионизирующего излучения, питания, потребления алкоголя, профессиональных факторов (профессия, отрасль производства, экспозиция на рабочем месте химическим и физическим агентам) и др.

Ниже приводятся основные разделы анкеты, которая была использована для интервью:

Анкета, посвященная общим вопросам и привычкам образа жизни (I часть)

1. присвоенный идентификационный номер (ИН)

2. информация о поле, возрасте, семейном положении, образовании и др.

3. информация о месте проживания в течение всей жизни

4. информация о некоторых перенесенных заболеваниях

5. информация об экспозиции к рентгеновским лучам

6. семейный онкологический анамнез

7.история курения (заполняется только курящими или когда-либо курившими)

8.история пассивного курения (заполняется только никогда не курившими)

9. характеристика питания

10. потребление алкоголя

После окончания опроса по анкете, касающейся общих вопросов и привычек образа жизни, интервьюер переходил к опросу по профессиональной анкете.

Анкета, посвященная профессиональной деятельности (П часть)

1. история трудовой деятельности в хронологическом порядке

2. подробное описание каждой из работ

3. специализированные анкеты по некоторым профессиям и

отраслям, где может иметь место экспозиция к известным и потенциальным канцерогенам

Особое внимание при опросе было уделено изучению курения и профессиональных факторов. Раздел анкеты о привычках курения респондента включал в себя ответы на вопросы о возрасте начала курения, отказа от курения (для курильщиков в прошлом), количества выкуриваемых сигарет в день, типа табачных изделий, любых изменений интенсивности курения. Сведения, касающиеся профессиональной занятости и возможных контактов с доказанными и предположительными канцерогенами на рабочих местах, были внимательно изучены и оценены опытными экспертами-гигиенистами. Все полученные при анкетировании данные в дальнейшем были закодированы и проанализированы с использованием пакетов программ SAS и STATA. Оценка воздействия факторов окружающей среды и профессиональных экспозиций проводилась при сравнении опытной и контрольной групп путем подсчета показателей относительного риска. Большое внимание уделялось уровням концентрации и продолжительности воздействия каждого изучаемого фактора. Так как действие многих факторов, учитывающихся при проведении данного исследования, часто встречается одновременно, необходимо было произвести учет их взаимодействия и по возможности выделить мешающий фактор. При анализе риска, связанного с изучаемыми факторами, проводилась обязательная корректировка по другим факторам (возраст, пол, курение и др.).

Помимо анкетирования у каждого участника исследования производился забор крови, а у больных, составляющих опытную группу, и образцов опухолевой ткани для изучения роли генетического полиморфизма и некоторых молекулярных маркеров рака легкого. Подготовка образцов крови (центрифугирование, разделение на фракции, маркировка, замораживание) и ткани (маркировка, замораживание) выполнялась в лаборатории отделения эпидемиологии опухолей. Молекулярный анализ образцов крови и опухолевой ткани производился в лабораториях МАИР.

На основании проведенного анализа анкетных данных и гигиенической оценки экспозиции к конкретным химическим и физическим факторам на рабочем месте были получены данные о риске рака легкого, связанного с воздействием некоторых факторов образа жизни (курение, питания), профессии и других факторов окружающей среды. Кроме того, получена количественная оценка (доза-эффект) зависимости риска от интенсивности экспозиции к ряду факторов. Помимо показателей относительного риска, для определения степени участия определенного фактора в риске развития рака легкого в некоторых случаях был подсчитан атрибутивный риск и кумулятивный риск. Большие размеры опытной и контрольной групп (общее количество наблюдений - 1200 человек) и использование самых современных методов анализа позволило получить статистически достоверные результаты. Статистическая обработка данных производилась в отделении эпидемиологии и профилактики опухолей и в лабораториях МАИР.

В результате изучение биологического материала выявлены варианты генетического полиморфизма, модифицирующие риск рака легкого, связанный с курением и питанием, а также некоторые молекулярные маркеры рака легкого, а именно мутации в ключевых соматических генах (р53, ЕвЕЯ, Кг аз).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ .

Мы подтвердили доминирующую роль курения в этиологии рака легкого. Курение является причиной рака легкого у 90% российских мужчин, что соответствует международным экспертным оценкам, по которым причиной 85-95% рака легкого у мужчин является курение.

Нами было выявлено семнадцатикратное повышения риска рака легкого у курящих мужчин (ОР=17,3). У мужчин, куривших в прошлом -показатель относительного риска был значительно ниже, чем у мужчин, продолжавших курить (ОР=4,5). Кумулятивный риск рака легкого, т.е. вероятность заболевания в течение жизни для мужчин, продолжающих курить, равен 15, а атрибутивный риск - 90% (Таблица 1).

Таблица 1

Связь курения с риском рака легкого у мужчин

Курение Случай/ Контр. ОР1 95% ДИ2 КР^ 95% ДИ АР4 95% ДИ

Никогда не курившие 9/92 1,0 0,5-2,0 0,9 0,3-1,5

Курившие в прошлом 72/151 4,5 3,3-6,0 4,0 2,9-5,1

Курящие в настоящее время 430/267 17,3 14,420,5 14,6 12,416,6

Когда либо курившие 502/418 0,90% 0,810,95

Относительный риск, скорректированный по возрасту

2 95% доверительный интервал

3 Кумулятивный риск

4 Атрибутивный риск

Важным подтверждением причинной связи между фактором риска и болезнью является наличие количественной связи между экспозицией и риском. Величина относительного риска рака легкого зависит от возраста начала курения, длительности курения и количества сигарет, выкуриваемых в день. Так, с увеличением количества выкуриваемых в день сигарет растет и риск рака легкого, достигая 35 у лиц, куривших в день более 30 сигарет

(ОР=35,2). Кумулятивный риск рака легкого у мужчин также зависит от количества выкуриваемых в день сигарет. У мужчин, выкуривающих более 30 сигарет в день, этот показатель достигает 28, т.е. каждый четвертый мужчина, который выкуривает в день более 30 сигарет, заболеет раком легкого (Таблица 2).

Таблица 2

Относительный и кумулятивный риск рака лёгкого у курящих мужчин в зависимости от количества выкуриваемых в день сигарет

Курение Случай/ Контроль ОР1 95% ДИ2 КР3 (95% ДИ)

Никогда не курившие 9/92 1,0 (0,5-2,0) 0,9(0,3-1,5)

<10 в день 36/46 8,1 (5,3-12,5) 7,2(6,2-8,1)

10-19 в день 275/156 18,8 (15,6-22,6) 15,9(14,2-17,6)

20-29 в день 98/58 20,4 (14,3-22,8) 17,1(15,1-19,1)

^0 в день 21/7 35,2 (14,7-83,8) 27,7(23,1-32,0)

Относительный риск, скорректированный по возрасту

2 95% доверительный интервал

3 Кумулятивный риск

Нами получены очень важные результаты, указывающие на то, что отказ от курения приводит к постепенному снижению риска рака легкого. Кумулятивный риск ниже у лиц, которые бросили курить в возрасте до 40 лет, и мало отличается от риска некурящих (ОР=1,5). Однако отказ от курения в любом возрасте дает благоприятный эффект. Так, например, даже у мужчин, которые бросили курить в 60 лет, кумулятивный риск снизился до 10, по сравнению с мужчинами, продолжающими курить, у которых этот показатель был равен 15. У мужчин, бросивших курить в 50-59 лет, кумулятивный риск равен 7, а в 40-49 лет - 5. (Таблица 3).

Относительный и кумулятивный риск рака лёгкого в зависимости

от возраста прекращения курения по странам среди мужчин

Курение Случай/ Контроль ОР1 95% ДИ2 КР3(95% ДИ)

Никогда не курившие 9/92 1,0 0,5-2,0 0,9 (0,3-1,5)

<40 лет 11/67 1,6 0,8-3,0 1,5 (0,5-2,4)

40-49 лет 17/32 5,4 3,0-9,7 5,4 (2,5-8,1)

50-59 лет 24/30 7,2 4,2-12,3 7,4(4,2-10,6)

^>0 лет 20/22 8,0 4,3-15,0 10,3 (6,8-13,6)

Продолжающие курить 430/267 17,3 14,4-20,5 14,6(12,4-16,6)

Относительный риск, скорректированный по возрасту

2 95% доверительный интервал

3 Кумулятивный риск

Доля рака легкого, причиной которого является курение, еще очень низка среди российских женщин (7%). Этот факт можно объяснить тем, что женщины в России начали курить значительно позже и с меньшей интенсивностью, чем мужчины. Известно, что для реализации канцерогенного эффекта требуется 20-25 - летний латентный период. Однако, рост процента курящих женщин в нашей стране, особенно в молодом возрасте, приведет к росту заболеваемости и смертности от рака легкого в будущем.

В России распространенность курения среди мужчин очень высока (до 70% в некоторых регионах), она значительно выше, чем в странах Западной Европы и Северной Америки, где борьба с курением приобрела приоритетный характер. Частота курения среди российских женщин растет. Доля курящих среди молодых женщин достигла 25-30% и продолжает расти, что приведет к росту заболеваемости и смертности от этого заболевания в

России. В связи с этим главным направлением первичной профилактики рака легкого должна быть профилактика курения.

Наиболее важный результат, полученный нами при анализе риска рака легкого, связанного с занятостью в различных профессиях и отраслях производства, - это почти полуторократное (на 45%) повышение риска рака легкого среди мужчин, когда-либо занятых в сфере производства. Атрибутивный риск занятости в производственной сфере составил 25%, что почти в два раза превышает соответственные показатели, характерные для стран Западной Европы. Подобный показатель риска свидетельствует о том, что в России и в других странах Восточной Европы мужчины, которые работали в производственной сфере, подвергались воздействию канцерогенных агентов в большей степени, чем в западных странах.

Статистически достоверное превышение риска рака легкого у мужчин было выявлено для 11 профессий и 5 отраслей производства: Профессии: рабочие на ферме, работники животноводства, горные рабочие и рабочие каменоломен, инструментальщики и раскройщики металла, лекальщики, разметчики по металлу, механики-сборщики, слесари-сантехники, сварщики-газорезчики, стеклодувы и гончары, резчики, шлифовщики стекол, докеры и грузчики (Таблица 4).

Отрасли производства: добыча угля и лигнита, торфа, добыча и агломерация каменного угля, производство цемента, извести и гипса, литье металлов, производство электродвигателей, генераторов, трансформаторов (Таблица 5).

У женщин повышение риска рака легкого отмечается у врачей, дантистов, ветеринаров, библиотекарей и швей, а также у работниц следующих отраслей: производство древесины, изделий из нее, производство готовых металлоизделий, производство других готовых металлических изделий, работа в библиотеках, архивах и музеях (Таблицы 4 и 5).

Повышенный риск рака легкого у рабочих на ферме (ОР=1.67) работников животноводства (ОР=2,54), скорее всего, связан с а) контактом с

сельскохозяйственной органической пылью, б) экспозицией к инсектицидам и гербицидам, таким, как, дихлоридфенилтрихлорэтан и гексахлороциклогексан, которые отнесены МАИР в группу 2А возможных канцерогенов, в) работники животноводческих ферм, контактирующие с животными, могли быть подвержены вирусным инфекциям (Таблица 4).

Таблица 4

Риск рака легкого у представителей различных профессии (код 18С01)

гасо Профессия Случай Контроль ОР' 1 95%ДИ">

Мужчины

02/03 Архитекторы, инженеры 184 332 0,62 0,50-0,76

17 Композиторы и артисты-исполнители 10 24 0,35 0,16-0,80

62105 Рабочие на ферме 67 45 1,67 1,08-2,60

62410 Работники животноводства 22 10 2,54 1,09-5,88'

711 Горные рабочие и рабочие каменоломен 100 49 2,17 1,47-3,23

832 Инструментальщики, раскройщики металла разметчики 32 17 2,56 1,34-4,94

83290 Лекальщики, размет -чики по металлу 22 6 4,77 1,85-12,41

849 Механики-сборщики 157 136 1,33 1,03-1,73

87 Сантехники, сварщики, металло- ремонт., монтажники 232 176 1,34 1,07-1,68

872 Сварщики, газорезчики 106 74 1,42 1,02-1,97

89 Стеклодувы,гончары 25 11 2,55 1,18-5,50

891 Резчики, шлифовщики стекол 12 1 9,63 1,21-77,4

971 Докеры и грузчики 97 64 1,49 1,04-2,12

Женщины

06 Медики, дантисты, ветеринары 13 11 2,54 1,01-6,31

191 Библиотекари, архивисты, музейные работники 12 3 7,03 1,80-27,80

79510 Швеи И 6 3,63 1,12-10,23

КСО- международная стандартная классификация профессий

2 Относительный риск, скорректированный по возрасту и количеству сигарет в год.

3 95% доверительный интервал

Риск рака легкого в зависимости от отрасли (код NACE1)

NACE Отрасль Случай Контроль ОР2 95%ДИ3

Мужчины

10 Добыча угля и лигнита, торфа 94 55 1,75 1,20-2,57

101 Добыча и агломерация каменного угля 71 44 1,66 1,09-2,54

265 Производ. цемента, извести и гипса 16 4 3,62 1,11-12,00

275 Литье металлов 39 27 2,00_ 1,17-3,45

311 Производ. электродвигателей, трансформаторов 40 22 2,18 1,24-3,86

Женщины

20 Производство древесины, изделий из нее, кроме мебели 8 2 7,47 1,45-39,88

28 Производство готовых металлоизделий, кроме машин и оборудования 22 10 2,51 1,10-5,68

287 Производство готовых металлических изделий 13 4 3,99 1,12-13,95

45 Строительство 35 62 0,54 0,33-0,89

92 Культурная и спортивная деятельность, отдых 41 26 2,20 1,21-3,82

925 Библиотеки, архивы, музеи и др. культурные учреждения 15 4 7,74 2,33-26,21

'NACE - статистическая классификация отраслей производства в ЕС

Относительный риск, скорректированный по возрасту, центру, количеству сигарет в

год. 3 95% доверительный интервал

Результаты, указывающие на повышенный риск рака легкого у инструментальщиков, раскройщиков и разметчиков (ОР=2,56) и лекальщиков и разметчиков по металлу (ОР=4,77), скорее всего можно объясняться экспозицией к таким известным промышленным канцерогенам, как ПАУ, никель и соединения хрома (Таблица 4).

Риск рака легкого повышен у сварщиков и газорезчиков (ОР=1,42). Эти результаты подтверждают полученные ранее данные. Сварщики и газорезчики экспонированы к оксидам и солям хрома, кадмия, никеля, которые содержатся в дыме и газах, образующихся на рабочем месте в результате сварки и резки. Эти вещества, согласно классификации МАИР, являются доказанными канцерогенами для человека (Таблица 4).

Повышенный риск рака легкого у механиков - сборщиков станков (ОР=1,33) трудно сравнить с полученными в других исследованиях данными, так как в различных странах и в разные годы использовались разные классификации профессий и промышленностей (Таблица 4).

Экспозиция к кристаллическому кремнию, канцерогенному агенту, с которым контактируют стеклодувы и гончары (ОР=2,55) и резчики и шлифовщики стекол (ОР=9,63), объясняет статистически значимое повышение риска рака легкого у представителей этих профессий, что подтверждается и результатами предыдущих исследований (Таблица 4).

Несмотря на то, что некоторые исследования подтверждают отмеченное и нами значительное повышение ОР рака легкого у грузчиков и докеров (ОР=1,49), эта профессия пока не признана канцерогенно опасной (Таблица 4). Грузчики и докеры могут быть экспонированы к различным видам топлива, являющимися предполагаемыми канцерогенами, а также к песку, бетону, цементу, кирпичной пыли, содержащих кристаллический кремний, к асбестовой, текстильной и зерновой пыли, что может служить объяснением повышенного риска рака легкого у представителей этих профессий.

Выявленное нами повышение риска рака легкого среди работников добывающей отрасли (добыча угля, лигнита и торфа - ОР=1,75; добыча и

агломерация каменного угля - ОР=1,66) согласуется с большинством полученных ранее данных (Таблица 5). Основную канцерогенную опасность в этой отрасли представляет экспозиция к таким признанным легочным канцерогенам, как радон, мышьяк, пыль кристаллического кремния и других металлов. Большинство шахтеров в нашей популяции были заняты в добыче и агломерации твердокаменного угля, и соответственно повышенный риск рака легкого у представителей этой профессии подтверждает гипотезу о канцерогенности для человека пыли угля и кремния.

Производство электродвигателей и трансформаторов, которое связано с контактом с хромом, никелем, ПАУ и асбестом, также повышало риск рака легкого (ОР =2,18), что согласуется с результатами, полученными во многих других эпидемиологических исследованиях (Таблица 5). Выявленное нами повышение риска рака легкого у рабочих, занятых в производстве цемента, извести и гипса (ОР=3.62), трудно сравнить с полученными ранее результатами, что связано с несоответствиями в используемых классификациях (Таблица 5). Однако канцерогенность этой отрасли была выявлена и в ряде других исследований.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что существуют значительные различия между профессиональным риском рака легкого у мужчин и женщин. Эти различия могут характеризоваться разными уровнями экспозиции и, соответственно, разной степенью риска, даже при занятости в одной и той же сфере производства и профессии.

Результаты исследования, указывающие на повышение риска рака легкого среди женщин - врачей, дантистов и ветеринаров (ОР=2,54), не подтверждаются данными других авторов. Нет данных, указывающих на повышенный риск рака легкого у женщин - библиотекарей и архивистов. Однако одним из объяснений повышенного риска у представителей этих профессий (ОР=7,ОЭ) может быть экспозиция к плесневому грибку. Также не было найдено подтверждений в литературе в пользу установленного нами повышенного риска рака легкого среди швей (ОР= 3,63)(Таблица 4).

Нами была выявлена положительная связь для женщин между занятостью в производстве древесины и изделий из нее и из пробки (ОР=7,47) и риском рака легкого, что может служить дополнительным доводом в поддержку возможной канцерогенное™ древесной пыли (Таблица 5). Работницы этой отрасли подвергаются воздействию таких канцерогенных веществ, как формальдегид, флорфенолы, неорганические пестициды, ПАУ, которые применяются при обработке дерева.

Экспозиция к ПАУ, хрому, никелю, соединениям мышьяка, являющимися доказанными канцерогенами для человека, скорее всего, явилась причиной повышения ОР рака легкого среди работниц, занятых в производстве готовых металлических изделий (ОР=3,99) (Таблица 5).

Отмеченная защитная роль (ОР=0,54) занятости в сфере строительства среди женщин, по-видимому, может быть объяснена тем, что работающие в этой отрасли женщины чаще выполняют секретарскую, бухгалтерскую и другие офисные работы (Таблица 5). Другая версия трактовки полученных результатов - случайная находка, которая могла явиться следствием того, что в проанализированных профессиях и отраслях было занято малое число женщин, хотя в целом наше исследование по количеству вошедших в него участниц-женщин - одно из самых больших среди исследований по изучению роли профессиональных факторов в этиологии рака легкого.

Мы не обнаружили положительной связи между некоторыми профессиями и отраслями производства, признанными канцерогенными, и риском развития рака легкого. Это может быть связано с недостаточной численностью отдельных профессиональных групп. Различные условия экспозиции среди нашей популяции и населения западной Европы, где была проведена большая часть опубликованных в литературе исследований, на основании которых делались выводы о канцерогенности профессионального фактора - еще одно возможное объяснение полученных результатов.

Наряду с изучением влияния профессии и занятости в отрасли производства, было детально проанализировано влияние на риск рака

легкого экспозиции на рабочем месте к отдельным химическим веществам и факторам, доказанным и предполагаемым канцерогенам. Выбор изучаемого профессионального фактора для более детального изучения зависел и от частоты встречаемости этой экспозиции в исследуемой нами популяции.

Частота экспозиции к металлам (хрому, кадмию, мышьяку, никелю) в нашей популяции достаточно высока. Канцерогенность перечисленных выше веществ была неоднократно показана в ретроспективных исследованиях индустриальных когорт. Однако, как уже было сказано выше, в подобных исследованиях отсутствует информация о других возможных факторах риска, таких, как курение и другие профессиональные факторы, включая экспозицию к другим металлам. Кроме того, исследование методом случай - контроль дает возможность изучить влияние контакта с профессиональными канцерогенами в различных отраслях и производствах, в то время как ретроспективная индустриальная когорта изучает профессиональные риски в одной отрасли производства или иногда даже на одном предприятии. Исследование, проводимое методом случай-контроль, имеет и некоторые другие преимущества над ретроспектиным когортным методом. Оно позволяет производить корректировку данных по таким возможным мешающим факторам, как курение и другие профессиональные экспозиции. Кроме того, риск рассчитывается с учетом различных уровней экспозиции и на разных производствах, что позволяет оценить эффект различных уровней экспозиции на риск заболевания, а также рассчитать атрибутивный риск для рака легкого данной экспозиции в изучаемой популяции.

Мы изучили влияние на риск рака легкого экспозиции к металлам: хрому, никелю, кадмию и мышьяку, к их дыму/парам. Рабочие контактировали с этими металлами в отраслях, связанных с производством металла. Контакт с мышьяком наблюдался также в сельском хозяйстве и химической промышленности. Статистический анализ проводился с корректировкой показателей риска по возрасту, полу, курению, другим

профессиональным факторам, включая металлы. В таблице 6 приведены показатели ОР рака легкого для всех изучаемых в данном разделе веществ, с учетом корректировки по другим профессиональным факторам. Статистически значимые повышения показателей риска для экспозиции к никелю и кадмию, их парам и дыму, не сохранились после проведения корректировки по другим профессиональным экспозициям, включая и остальные изучаемые металлы. Более чем на 35% был повышен риск рака легкого у лиц, которые подвергались воздействию металлов по сравнению с неэкспонированными лицами (ОР=1,34).

Таблица 6

Связь профессиональной экспозиции к металлам с риском рака легкого

ОР 95% ДИ

Не экспонированы 1,00

Экспонированы к металлам 1,34 1,13-1,60

Хром 1,45 1,07-1,95

Никель 1,83 0,82-4,11

Кадмий 1,40 0,72-2,71

Мышьяк 1,72 1,10-2,69

Хром и никель 1,07 0,78-1,46

Хром и кадмий 0,96 0,56-1,65

Хром, никель, кадмий 1,69 0,94-3,02

Мышьяк и др. металлы 3,03 1,15-7,99

Хром, никель, кадмий, мышьяк 3,35 1,25-8,97

Статистически достоверное повышение риска рака легкого выявлено у лиц, экспонированных к хрому (ОР=1,45), и к комбинированному воздействию мышьяка и других металлов (ОР=3,ОЭ), а также комбинации всех изучаемых металлов (ОР= 3,35).

Экспозиция к мышьяку вне комбинации с другими металлами значительно повышала риск рака легкого (ОР=1,72). Существует мнение, что мышьяк является канцерогеном, действующим на поздних стадиях канцерогенеза. Это противоречит результатам нашего исследования, в котором было показано, что риск рака легкого был выше у лиц, экспонированных к этому металлу 20 лет назад, т.е. имеется латентный период между экспозицией к мышьяку и развитием рака (в таблице не представлено). В Монреальском исследовании связь между экспозицией к мышьяку и риском развития рака легкого выявлена не была, что, скорее всего, указывает на различия в частоте и интенсивности экспозиции к этому металлу в Канаде и в нашей стране и в других странах Центральной и Восточной Европы.

Несмотря на то, что показатели риска для хрома ниже, чем для мышьяка, значимость экспозиции к хрому выше, в виду ее большей частоты встречаемости в популяции. К хрому были экспонированы 11.4 % мужчин и 1,2% женщин, а к мышьяку всего 1,7% мужчин и 0,4 % женщин.

Атрибутивный риск экспозиции к металлам для рака легкого в данной популяции равен 3,7%. Этот показатель выше у молодых (6%), чем у пожилых людей (2,8%).

Важным результатом исследования является отсутствие связи между экспозицией на рабочем месте к асбесту и искусственному стекловолокну и риском рака легкого в России. Аналогичные результаты получены и в странах Восточной и Центральной Европы. В то же время, исследование, проведенное в Великобритании в рамках многоцентрового исследования и по тому же протоколу, что и наше исследование, выявило статистически достоверное повышение риска рака легкого, связанного с профессиональной

экспозицией к асбесту. Такие расхождения в результатах

эпидемиологических исследований, скорее всего, могут объясняться различными типами асбеста, характеристикой его частиц и условиями экспозиций. Как показали результаты нашего исследования, риск рака легкого у рабочих, которые контактировали только с хризотилом, был ниже, чем у лиц, которые подвергались комбинированной экспозиции к хризотилу и амфиболам.

Нам не удалось обнаружить канцерогенного эффекта, связанного с экспозицией к искусственному стекловолокну и керамическим волокнам, как при отдельной, так и при комбинированной экспозиции к асбесту. Мы также не выявили достоверного повышения ОР рака легкого и линейного тренда в зависимости от интенсивности, кумулятивной дозы или длительности экспозиции. Скорее всего, отсутствие какого-либо эффекта можно объяснить малым количеством лиц, экспонированных к искусственному стекловолокну и керамическим волокнам в нашем исследовании: всего 5.2% , и даже при самой высокой экспозиции люди подвергались воздействию низких доз.

Таким образом, наши результаты свидетельствуют о том, что экспозиция к асбесту, так же как и к искусственному стекловолокну и керамическим волокнам, не влияет на риск рака легкого в России. Возможно, для более подробного изучения потенциального риска, связанного с искусственным стекловолокном и керамическими волокнами, необходимо провести исследования с большим количеством экспонированных к этим веществам.

Нами выявлено статистически достоверное повышение риска рака легкого у рабочих, экспонированных к акрилонитрилу (ОР=2,20; ДИ=1,11-4,36) (Таблица не представлена). Риск рака легкого возрастает с увеличением длительности экспозиции и кумулятивной дозы, что является подтверждением причинной связи между экспозицией и развитием болезни. Существующие сведения об акрилонитриле, как о возможном легочном

канцерогене, весьма ограничены. Наши результаты могут быть объяснены тем, что канцерогенный эффект акрилонитрила является результатом экспозиции к более высоким дозам этого вещества, чем те, которые присутствовали на предприятиях, где проводились когортные исследования.

Нам не удалось подтвердить наличие связи между экспозицией к винилхлориду и риском рака легкого, хотя в литературе встречаются данные в пользу канцерогенности винилхлорида для легкого. Риск не был повышен даже для самых высоких уровней экспозиции. Несмотря на то, что мы не обнаружили связи между контактом с винилхлоридом и риском рака легкого, мы не можем полностью исключить возможного повышение риска рака легкого у рабочих, экспонированных к большим дозам винилхлорида.

Отсутствие связи между стиреном и риском рака легкого в нашем исследовании полностью подтверждает результаты работ, проведенных в последнее время и суммированных в монографии МАИР.

Нами показано повышение риска рака легкого у сварщиков и газорезчиков (см. стр. 20). Однако оставалось не ясным, насколько повышение риска происходит в результате экспозиции к сварочному дыму или на риск влияют другие факторы, которые сопутствуют процессу сварки, например, присутствие таких веществ, как асбест, хром, а также курение. На основании проведенных в предыдущие годы исследований в 1990 году рабочая группа МАИР отнесла сварочный дым к группе возможных канцерогенов (группа 2В).

Нами было установлено, что риск рака легкого статистически достоверно повышен у рабочих, которые контактировали со сварочным дымом более 25 лет (ОР = 1,38). Риск был повышен у рабочих, которые суммарно в течение жизни контактировали со сварочным дымом более 7000 часов (ОР=1,31). Кроме того, мы выявили доза - зависимую связь между длительностью экспозиции и риском рака легкого (Таблица 7).

Доза - зависимая связь между раком легкого и экспозицией к сварочному дыму

Экспозиция ОР1 95% ДИ2

Никогда 1,00

Длительность

1 -8 лет 1,06 0,83-1,36

9-25 лет 1,06 0,83-1,36

> 25 лет 1,38 1,09-1,75

Р для тренда=0,01

Продолжительность

1-1680 часов 1,07 0,83-1,37

1681-7000 часов Ы1 0,87-1,41

> 7000 часов 1,31 1,04-1,65

Р для тренда=0.02

1 Относительный риск, скорректированный по возрасту

2 95% доверительный интервал

Мы детально изучили взаимоотношение между сварочным дымом и факторами, сопровождающими процесс сварки, в свете их возможной связи с риском рака легкого. Корректировка по курению в нашем исследовании показала, что курение может быть ответственно за 22% риска рака легкого, связанного с профессией сварщика, но не влияет на величину риска, связанного с экспозицией к сварочному дыму. Повышение риска также не связано с экспозицией к асбесту и хрому, металлам, которые входят в состав нелегированной стали. Таким образом, можно сделать вывод, что экспозиция к сварочному дыму является важным фактором риска и является причиной 5% всех случаев рака легкого среди лиц, когда-либо контактировавших со сварочным дымом. Так как сварочные работы часто производятся рабочими многих профилей, следует обратить повышенное внимание на многолетнюю экспозицию к сварочному дыму, как на фактор, способный с высокой вероятностью приводить к развитию рака легкого.

Риск рака легкого в изучаемой популяции был повышен у мясников, рабочих боен и производств по переработке мяса, а также сельскохозяйственных рабочих, имеющих контакт с живыми животными (Таблицы 8 и 9). Однако доза - зависимой связи между риском рака легкого и кумулятивной экспозицией к мясным аэрозолям (р=0,087), частотой контакта ( р=0,123) и интенсивностью экспозиции (р=0,099) не обнаружено. Доза -зависимая связь с риском рака легкого для экспозиции с живыми животными более выражена: относительный риск статистически значимо возрастал с увеличением частоты контакта(р=0,019), интенсивности контакта (р=0,015) и кумулятивной экспозиции (р=0,018) с максимальными показателями риска при максимальной экспозиции.

Таблица 8

Риск рака легкого у рабочих, контактирующих с

мясом и продуктами его переработки (мясными аэрозолями)

ОР1 95% ДИ2 Р для тренда

Контакт

Нет 1,00

Да 1,39 1,04-1,85

Частота контакта

Низкая 1,37 0,82-2,28

Средняя 1,07 0,66-1,74

Высокая 1,79 1,11-2,88 0,123

Средняя интенсивность

Низкая 1,20 0,86-1,68

Средняя 2,24 1,15-4,35

Высокая 1,60 0,63-4,04 0,099

Кумулятивная экспозиция

Низкая 1,34 0,81-2,22

Средняя 1,08 0,65-1,80

Высокая 1,73 1,09-2,74 0,087

Относительный риск, скорректированный по возрасту 2 95% доверительный интервал

Риск развития онкологических заболеваний у работников сельского хозяйства детально изучался многими авторами, однако достоверных результатов, указывающих на повышение риска рака легкого при контакте с животными, получено не было. Во всех исследованиях не учитывались факторы, которые могли повлиять на полученные результаты, а именно курение и некоторые другие профессиональные агенты, к которым могли быть экспонированы мясники.

Таблица 9

Риск рака легкого у сельскохозяйственных рабочих, _контактирующих с животными _

ОР1 95% ДИ2 Р для тренда

Контакт

Нет 1,00

Да 1,14 0,94-1,39

Частота контакта

Низкая 0,80 0,56-1,13

Средняя 1,05 0,75-1,46

Высокая 1,58 1,17-2,13 0,019

Средняя интенсивность

Низкая 0,91 0,70-1,18

Средняя 1,31 0,90-1,92

Высокая 1,67 1,1-2,52 0,015

Кумулятивная экспозиция

Низкая 0,78 0,55-1,12

Средняя 1,01 0,73-1,41

Высокая 1,62 1,19-2,20 0,018

Относительный риск, скорректированный по возрасту 2 95% доверительный интервал

В нашем исследовании методом случай-контроль нам удалось исключить влияние различных мешающих факторов, в первую очередь, курения. Корректировка по курению не снизила показатели ОР для общей и кумулятивной экспозиции к мясным аэрозолям, что свидетельствует в пользу

того, того, что курение не влияет на риск рака легкого, связанного с экспозицией к мясу и мясным аэрозолям. Корректировка по курению не привела к снижению показателей ОР рака легкого у рабочих, контактирующих с живыми животными. Показатель ОР рака легкого у рабочих, контактирующих с животными, после корректировки по курению увеличился и при этом сохранил статистическую достоверность. Подобный эффект наблюдался для всех категорий экспозиции в зависимости от частоты, длительности и кумулятивной экспозиции.

Мы подтвердили результаты проведенных ранее когортных исследований о повышенном риске рака легкого у рабочих, занятых на заготовке и переработке мяса. Кроме того, мы фактически первыми доказали, что контакт с живыми животными является фактором риска рака легкого. Нам представляется, что выявленная нами связь между контактом с живыми животными и риском рака легкого, подтверждает гипотезу о возможной роли вирусной инфекции в этиологии рака легкого у некурящих представителей этой профессии. Высказывалась гипотеза, что вирус папилломы человека может вызывать риск рака легкого у мясников. Тип вируса папилломы, непосредственно ответственного за риск, пока неясен, хотя потенциальным кандидатом на эту роль может быть вирус папилломы человека 7 типа (HPV-7). Этот вирус является причиной бородавок, которые часто встречаются на руках мясников. В данном случае разделанные туши животных могут служить передатчиками инфекции от одного человека к другому через влажные травмированные руки. Другая возможность связана с одним из бычьих вирусов (bovine papillomavirus - BPV), который считают причиной рака у крупного рогатого скота. Способ возможного заражения BPV среди мясников пока неизвестен. Представляется важным изучить возможность наличия повышенного риска инфицированности специфическими зоонозами, включая BPV, мясников и работников животноводческих ферм.

Одним из наиболее значимых практических результатов проведенного исследования является установленная статистически достоверная доза -

зависимая связь между количеством рентгенологических

(флюорографических) профилактических обследований и риском развития рака легкого. Эффект наблюдался у представителей обоих полов вне зависимости от возраста.

Несмотря на возможные некоторые погрешности при оценке экспозиции и влияние мешающих факторов, мы впервые получили результаты, свидетельствующие о достоверном повышении риска рака легкого, связанного с неоднократными флюорографическими обследованиями органов грудной клетки среди работающего населения. Риск возрастал с увеличением числа обследований. Даже при проведении в течение жизни от 1 до 10 флюорографий риск был повышен на 21%. Повышение риска на 50 % отмечалось у тех, кому к моменту опроса было проведено более 20 обследований. Максимальные показатели риска были у тех лиц, которым рентгенографию (флюорографию) проводили 40 и более раз в течение жизни (ОР=2,15) (Таблица 10).

Таблица 10

Относительный риск рака легкого в зависимости от флюорографических профосмотров

Флюорографически е обследования Случай Контроль ОР1 95%ДИ2

N % N %

0 433 16,7 712 24,9 1,00

1-10 525 20,3 638 22,3 1,21 0,99-1,48

11-20 678 26,2 678 23,7 1,33 1,08-1,64

21-30 535 20,7 484 16,9 1,49 1,18-1,87

31-40 288 11,1 262 9,2 1,52 1,17-1,99

>40 130 5,0 85 3,0 2,15 1,50-3,08

р-тест р<0,0001

Относительный риск, скорректированный по возрасту 2 95% доверительный интервал

Учитывая тот факт, что курение является доминирующим фактором риска рака легкого и, что корректировка по курению, как правило, влияет на риски, связанные с профессиональными факторами в сторону их снижения, мы провели анализ влияния профессии на риск рака легкого у некурящих мужчин и женщин. Несмотря на то, что количество некурящих лиц в нашей популяции было не велико, мы получили некоторые интересные результаты. Статистически значимое повышение риска рака легкого было выявлено только у рабочих, экспонированных к пыли и парам цветных металлов, содержащим кадмий, хром, никель, мышьяк. Пограничное по статистической достоверности повышение риска рака легкого было выявлено для экспозиции к кремнию и растворителям. На основании полученных результатов можно сделать заключение, что хотя профессиональные факторы играют значительно меньшую роль в этиологии рака легкого у некурящих, чем у курящих.

Мы обнаружили повышение риска рака легкого, связанное с загрязнением воздуха помещений, в которых для отопления и приготовления пищи применялись твердые виды топлива. Риск рака легкого возрастал с увеличением времени, в течение которого использовались твердые виды топлива (р<0,0001) (Таблица не- представлена). При прекращении использования твердых видов топлива в связи с переходом на применение современных видов топлива (бензин, газ) и с увеличением промежутка времени, прошедшего после этого перехода, риск достоверно снижался. Особых различий между использованием угля и дров отмечено не было.

Большинство исследований по изучению воздействия на здоровье экспозиции к продуктам сгорания топлива проведено в Китае и других странах Южной Азии. Несколько исследований, выполненных в Китае, показали, что дым, исходящий от открытых печей в процессе приготовления пищи, значительно повышает риск рака легкого некурящих женщин. Результаты нашего исследования подтверждают полученные ранее данные.

Настоящая работа является наиболее крупным исследованием роли загрязнения воздуха помещений среди неазиатского населения как фактора риска рака легкого. Полученные результаты подтверждают результаты, полученные в Китае и других странах Южной Азии, что риск рака легкого повышен у лиц, экспонированных к продуктам сгорания твердых видов топлива, применяющихся в основном при приготовлении пищи. Переход на использование более современных видов топлива, который практически повсеместно наблюдается в России и других европейских странах, несомненно, приведет к снижении риска.

Результаты проведенного исследования указывают на протективный эффект экземы (Таблица не представлена). У больных, у которых в анамнезе была экзема, статистически достоверно снижен риск рака легкого. Снижение риска было более выражено у больных, которые принимали лекарства против экземы, по сравнению с теми больными, которые не лечились. Это наблюдение может отражать как влияние на риск рака легкого лечения (т.е. лекарства), так и наличие доза - зависимой связи между экземой и раком легкого, так как у тех пациентов, которые не получали лечение, скорее всего, была легкая форма экземы или ее вообще не было. У больных, у которых в анамнезе были и экзема и астма, риск рака легкого был ниже, чем у больных только экземой, что совпадает с результатами других исследований.

Учитывая, что курение является основным этиологическим фактором рака легкого, а также то, что среди больных астмой и экземой курящих меньше, чем в общей популяции, нами был проведен статистический анализ с учетом курения, а также экспозиции к промышленным канцерогенам, уровня образования и питания. Корректировка по этим факторам не повлияла на полученные результаты.

Преимущество проведенного исследования заключается в большом числе наблюдений, позволяющем с наибольшей вероятностью оценить наличие достоверной связи между риском развития рака легкого и экземой, в наличии детальной информации, касающейся лечения экземы, курения и

профессиональных экспозиций. Полученные результаты подтверждают гипотезу, что аллергические и аутоиммунные состояния (болезни), в частности экзема и возможно астма, играют определенную роль в этиологии рака легкого. Защитный эффект экземы против рака легкого может

представлять интерес в клинической практике. Для подтверждения наших результатов целесообразно провести исследования с более детальной оценкой некоторых аллергических состояний, в частности экземы, и включающих большее число наблюдений и подробную информацию о возможных мешающих факторах.

Результаты эпидемиологических исследований относительно роли питания в этиологии рака легкого крайне противоречивы. Эти противоречия можно объяснить, скорее всего, тем, что в большинстве исследований влияние питания на риск рака легкого изучалось независимо от привычки курения. Полученные результаты подтверждают это предположение. Мы показали, что влияние компонентов питания на риск рака легкого различно для курящих и некурящих и эти различия для многих компонентов питания были статистически достоверны. Тест на гетерогенность результатов был достоверным для следующих продуктов питания: мяса (р=0,001), моркови (р=0,05), капусты (р=0,03), шпината (р=0,03), лука (0,001) (Таблица не представлена).

Риск рака легкого был статистически достоверно повышен в связи с частым потреблением продуктов животного происхождения, а именно мяса, печени и молока только у курящих индивидов. Анализ литературы, посвященной этой проблеме, показал, что риск рака легкого при частом потреблении некоторых продуктов повышен исключительно у курящих. Мы не выявили повышение риска легкого, связанного с потреблением продуктов животного происхождения у некурящих, что согласуется с результатами предыдущих исследований.

В то же время, протективный эффект некоторых продуктов растительного происхождения, таких как моркови и крестоцветных овощей, был отмечен только у некурящих. Настоящее исследование, в котором выявлено снижение риска рака легкого в связи с частым потреблением моркови только у некурящих (но не у курящих) индивидов, согласуется с результатами ранее проведенных интервенционных исследований.

Выявленный протективный эффект потребления капусты против рака легкого был отмечен и другими исследователями. Капуста и другие крестоцветные овощи содержат изотиоцианиты, вещества, которые, как показано в экспериментальных лабораторных исследованиях, обладают выраженным химиопрофилактическим эффектом. Систематический обзор литературы показал, что потребление крестоцветных овощей связано с небольшим снижением риска рака легкого, при этом снижение риска было более выражено у лиц с нулевым генотипом 08ТМ1 и 08ТТ1.

Выявленное повышение риска рака легкого в связи с частым потреблением помидор, зеленых листовых овощей, лука среди курящих частично не противоречит некоторым имеющимся литературным данным. Мы также обнаружили повышенный риск рака легкого у курящих лиц, часто потребляющих апельсины, грейпфруты и лимоны. Результаты предыдущих исследований по этому вопросу противоречивы. Наши результаты о

повышенном риске рака легкого в связи с частым потреблением некоторых овощей и фруктов можно объяснить тем, что больные раком легкого преувеличивают частоту обычного потребления овощей и особенно фруктов, ввиду того, что они стали их чаще потреблять в последнее время, т.е. после того как заболели. Такое систематическое преувеличение потребления «полезных» продуктов больными отмечено и другими авторами.

Наше исследование подтвердило ранние наблюдения, указывающие на то, что курящие едят значительно меньше овощей и фруктов, чем не курящие. Соответственно частое потребление овощей и фруктов может служить маркером здорового образа жизни в целом.

Таким образом, наиболее важным результатом исследования влияния питания на риск рака легкого является то, что курение, являясь

доминирующим фактором риска, модифицирует эффект питания на риск рака легкого.

Впервые в одном эпидемиологическом исследовании изучено влияние на риск рака легкого как факторов образа жизни и окружающей среды, так и наследственности, генетического полиморфизма, варианты которого могут быть маркерами высокой, или, наоборот, низкой индивидуальной предрасположенности к развитию рака легкого. Изучение молекулярно -генетических особенностей опухолевых клеток показало, что мутации в некоторых соматических генах могут быть маркерами экспозиции к факторам риска рака легкого, например к табачному дыму.

Выявленная специфичность характера мутаций в гене - супрессоре р53 в опухолевых клетках курильщиков, отличная от мутаций у некурящих и то, что для разных компонентов табачного дыма характерны разные типы мутаций, подтверждают гипотезу о мутагенном влиянии табачного дыма на р53 (Таблица 11,). Частота мутаций была достоверно выше в опухолевых клетках курильщиков, чем куривших в прошлом и никогда не куривших (48%, 15% и 19%, соответственно). Она также зависела от количества сигарет, выкуриваемых в год. Эти данные опровергают мнение, что повышенная частота мутаций р53 в клетках рака легкого является результатом клонального отбора клеток со случайными мутациями и, что курение (экспозиция клеток легкого к канцерогенным веществам в табачном дыме) лишь стимулирует процесс клональной экспансии опухолевых клеток с мутированным р53.

Эти результаты еще раз указывают на важность молекулярных исследований механизма канцерогенеза, связанного с тем или иным экзогенным воздействием, для подтверждения причиной связи между этим воздействием и развитием заболевания.

Относительный риск мутаций р53 в клетках рака легкого в зависимости от статуса курения и гистологической формы опухоли

Р53

Мутированный Дикий

Статус курения" N (%)' N (%Г ОР' 95% ДИ4

Никогда не курили 19 (47,5) 21 (52,5) 1,0 -

Курили в прошлом 15 (55,6) 12 (44,4) 1,7 0,3-9,2

Курят сейчас 48 (77,4) 14 (22,6) 5,2 1-27

Интенсивность курения (пачек-лет)

0 19 (47,5) 21 (52,5) 1,0 -

<30 9 (40,9) 13 (59,1) 1,2 0,2 -6,7

30-40 11 (73,3) 4 (26,7) 7,6 1,0 - 61

40-50 24 (80,0) 6 (20,0) 8,5 13-56

>50 19 (86,4) 3 (13,6) 13,0 1,7-101

Гистологическая форма

Аденокарцинома 20 (42,6) 27 (57,4) 1,0 -

Плоскоклеточный 40 (76,9) 12 (23,1) 3,0 0,3 - 9,2

Смешанная форма 12 (75,0) 4 (25,0) 3,4 0,9-13

число наблюдений

2 % от общего числа наблюдений

3 Относительный риск, скорректированный по возрасту

4 95% доверительный интервал

Мы также показали, что мутации в гене ЕСЕЯ (рецептора эпидермального фактора роста) имели место исключительно у некурящих лиц, встречались значительно чаще у женщин, чем у мужчин и чаще при аденокарциноме, чем при плоскоклеточном раке (Таблица 12).

Мутации £67*7? в опухолевых клетках рака легкого в зависимости от статуса курения, пола и гистологической формы опухоли

Оба пола (116) Жен (31) Муж (85)

Мутация Мутация Мутация

Статус курения Да Нет Да нет да нет

Никогда не курил 16 17 14 15 2 2

Курил в прошлом 4 34 1 1 3 33

Курит в настоящем 0 45 0 0 0 45

Гистологическая форма

Аденокарцинома 15 33 12 10 3 23

Плоскоклет. рак 3 48 1 1 2 47

Смешанный тип 2 15 2 5 0 10

Таким образом, от статуса курения зависит и мутация в другом ключевом в процессе канцерогенеза гене - ЕСГЯ. Соответственно, то, что мутации в ЕОЕЛ чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, можно объяснить не тендерными различиями в механизме канцерогенеза, а тем, что среди женщин больше некурящих, чем курящих. Фактором курения можно объяснить и высокую частоту мутаций £'GFЛ в аденокарциноме, в форме рака легкого, в этиологии которого курение имеет меньшее значение и соответственно среди больных аденокарциномой легкого больше некурящих, чем среди больных плоскоклеточным раком. Мутации в часто

сочетаются с мутациями в р53, в то время как мутации £(7/*7? и К-газ в одной и той же опухоли никогда не встречаются.

Наше наблюдение, указывающее на высокую частоту мутаций в гене супрессоре р53 в опухолях некурящих больных, в которых имеются мутации предполагает, что инактивация р53 является необходимым событием

в процессе канцерогенеза, связанного с мутацией ЕСГЛ. В то же время лабораторные исследования показали, что активность р53 зависит от экспрессии белка р14агГ, а именно повышение экспрессии р14агГ приводит к накоплению белка р53 и соответственно супрессии роста. Кроме того, у мышей с нокаутированным р14агГ, мутациир53 крайне редки.

Результаты гистохимического исследования показали, что низкая экспрессия р14агГ чаще встречается в опухолях никогда не куривших больных, чем в опухолях курящих больных. Кроме того, в 85% исследованных опухолей с мутировнным ЕСРК была отмечена слабая экспрессия р14агГ, а в 15% опухолей, с выраженной экспрессией р14агГ были выявлены мутации в р53. Эти результаты предполагают, что для мутаций в необходима функциональная инактивация р 14агГ и р53, как в результате снижения экспрессии р14агГ, так и мутации р53 или одновременно двух этих механизмов.

Мы подтвердили предыдущие наблюдения авторов, что потребление крестоцветных овощей, в частности капусты, снижает риск рака легкого (Таблица 13). Кроме того, мы показали, что риск рака легкого, связанный с потреблением капусты, ниже у индивидов с нулевым генотипом (75'ТМ1и С8ТТ1 (ОР = 0,24; ОР=0,28). Потребление капусты не влияло на риск у индивидов с активным генотипом, при котором имеет место продукция соответствующих ферментов. Стратификация по статусу курения еще раз показала доминирующую роль курения в этиологии рака легкого.

У некурящих риск рака легкого не зависел от СБТМ1 и ОБТП генотипов, в то время как у курящих снижение риска, связанное с частым потреблением капусты, было выявлено только у индивидов с нулевыми С$ТМ1 и <75777 генотипами.

Влияние GSTM1 и GSTT1 генотипа на протективный эффект крестоцветных овощей

GST статус Частота потребления крестоцветных овощей ОР1 95%ДИ2

Все больные, независимо от генотипа Низкая5 1,0

Средняя 0,76 0,61-0,94

Высокая 0,77 0,63-0,95 0,05

GSTM1+3 Низкая 1,0

Средняя 0,91 0,67-1,28

Высокая 0,88 0,67-1,17 0,01

GSTM1-4 Низкая 1,0

Средняя 0,63 0,46-0,87

Высокая 0,66 0,49-0,89

GSTM1+ Низкая 1,0

Средняя 0,80 0,63-1,02

Высокая 0,83 0,67-1,04

GSTT1- Низкая 1,0

Средняя 0,58 0,34-1,01

Высокая 0,55 0,33-0,94 0,05

М1/Т1 -/- Низкая 1,0

Средняя 0,24 0,1-0,56

Высокая 0,28 0,12-0,65 0,01

Относительный риск, скорректированный по возрасту

2 (КОЛ ------------ ------------...J А ............. ..т (

95% доверительный интервал, Активный генотип GST, Нулевой генотип GST, 3 Низкий - реже, чем 1 раз/мес., средний - реже, чем 1 раз/нед., высокий - не реже, чем 1 раз в нед.

Механизм протективного действия изотиоцианитов, которые содержатся в капусте и других крестоцветных овощах, связан с их участием в метаболизме табакспецифических нитрозоаминов (ТСНА), канцерогенных веществ, содержащихся в табачном дыме. Изотиоцианиты метаболизируют и выводят из организма табакспецифические нитрозоамины (ТСНА), сокращая их контакт с органами и тканями и снижая вероятность их канцерогенного действия. Таким образом, субстратом воздействия изотиоцианитов являются канцерогенные вещества, содержащиеся в табачном дыме, что и объясняет влияние GSTM1 и GSTT1 генотипов на риск рака легкого исключительно у курящих, т.е. у индивидов, которые экспонированы к ТСНА.

На риск рака легкого оказывает влияние и полиморфизм гена СНЕК2, который является одним из компонентов системы проведения сигналов от поврежденной ДНК к различным эффекторам. Врожденные мутации СНЕК2 встречаются у больных с синдромом Ли-Фраумени, в тех случаях, когда отсутствует мутация в р53. Как известно, этот синдром характеризуется повышенным риском ряда злокачественных опухолей, включая рак толстой кишки, молочной железы и т.д. Однако выяснилось, что врожденные мутации в СНЕК2 оказывают противоположное влияние на риск злокачественных опухолей, причиной которых является курение. Мы подтвердили эти результаты и показали, что риск рака легкого снижен у индивидов, гетерозиготных (A/G) по редкому аллелю СНЕК2 (Таблица не представлена). Было впервые показано, что полиморфизм СНЕК2 влияет на риск рака легкого только у курящих индивидов, т.е. модифицирует (снижает) риск рака легкого, связанный с курением. Тем не менее, риск рака легкого, связанный с курением, у индивидов с редким A/G генотипом, значительно выше, чем у некурящих, но ниже, чем у курящих с распространенным (А/А) генотипом. Необходимо отметить, что генотип A/G встречается в российской популяции довольно часто (8%).

Выводы:

1. Курение играет доминирующую роль в этиологии рака легкого и является причиной 90% случаев рака у российских мужчин. Почти треть мужчин (27.7%), которые выкуривали в день 30 и более сигарет, заболеет раком легкого. Заболеет раком легкого и каждый пятый мужчина (18%), который выкуривал в день 20 и более сигарет.

2. Доля рака легкого, причиной которого является курение, еще очень низка среди российских женщин (7%). Этот факт можно объяснить тем, что женщины в России начали курить значительно позже и с меньшей интенсивностью, чем мужчины. Известно, что для реализации канцерогенного эффекта требуется 20-25 - летний латентный период.

3. Отказ от курения приводит к постепенному снижению риска рака легкого. У мужчин, которые бросили курить в 60 лет, кумулятивный риск (КР) развития рака до 75 лет равен 10, у мужчин, бросивших курить в 50-59 лет, КР равен 7, в 40-49 лет - 5, до 40 лет -1,5. У мужчин, продолжающих курить, КР составляет 15.

4. Относительный риск рака легкого в связи с занятостью в производственной сфере повышен на 40%, что почти в два раза превышает соответственные показатели для стран Западной Европы.

5. Риск рака легкого повышен у мужчин следующих профессий: рабочие на ферме, работники животноводства, горные рабочие и рабочие каменоломен, инструментальщики и раскройщики металла, лекальщики, разметчики по металлу, механики-сборщики, слесари-сантехники, сварщики-газорезчики, стеклодувы и гончары, резчики, шлифовщики стекол, докеры и грузчики, и следующих отраслей производства: добыча угля и лигнита, торфа, добыча и агломерация каменного угля, производство цемента, извести и гипса, литье металлов, производство электродвигателей, генераторов, трансформаторов.

6. У женщин повышение риска рака легкого отмечается у врачей, дантистов, ветеринаров, библиотекарей и швей, а также у работниц следующих отраслей: производство древесины, изделий из нее, производство готовых металлоизделий, производство других готовых металлических изделий, работа в библиотеках, архивах и музеях.

7. Риск рака легкого повышен у лиц, экспонированных на рабочем месте к мышьяку и хрому, а также к акрилонитрилу. Контакт на рабочем месте с винилхлоридом, а также с асбестом (хризотил), искусственным стекловолокном и керамическими стекловолокнами не влияет на риск рака легкого.

8. Сварка является важным фактором риска и причиной 5% всех случаев рака легкого среди сварщиков. Риск рака легкого повышен у рабочих, имевших контакт со сваркой как нелегированной, так и нержавеющей стали. Максимальные значения риска были у рабочих, экспонированных к сварочному дыму более 25 лет.

9. Риск рака легкого повышен у рабочих боен, мясников, работников производств по переработке мяса и у работников животноводства, имеющих контакт с живыми животными.

10. Анализ риска рака легкого у некурящих мужчин - представителей различных профессий показал, что риск статистически достоверно повышен только у рабочих, контактирующих с парами и пылью цветных металлов, кремнием и органическими растворителями.

11. Впервые получены данные, свидетельствующие о повышении риска рака легкого, связанного с неоднократными флюорографическими обследованиями органов грудной клетки среди работающего населения.

12. Анализ роли загрязнения воздуха помещений продуктами сгорания топлива, которое используется для приготовления пищи и для отопления, показал, что риск рака легкого был повышен у лиц, кто использовал твердые виды топлива, как для приготовления пищи дома, так и для обогрева жилых помещений.

13. Наличие в анамнезе экземы связано со статистически достоверным снижением риска рака легкого.

14. Влияние питания на риск рака легкого различно в группах никогда не куривших и курящих участников исследования. Эти наблюдение указывают на то, что курение, являясь доминирующим фактором риска, модифицирует эффект питания на риск рака легкого.

15. Частота мутаций в гене-супрессоре р53 значительно выше в клетках рака легкого курящих, чем в опухолевых клетках некурящих. Мутации в другом ключевом гене встречаются исключительно у некурящих или куривших в прошлом, и никогда в клетках рака легкого никогда не куривших индивидов.

16. Защитный эффект потребления крестоцветных овощей, в частности капусты, против рака легкого зависит от генотипа С8ТМ1 и СБТТ1, генов, участвующих в метаболизме изотиоцианитов. Потребление капусты снижает риск рака легкого у индивидов с нулевым, но не активным генотипом йБТМ! и СЗТТ1. Влияние генотипа СБТМ! и СБТТ! на риск рака легкого реализуется только у курящих индивидов, в то время как риск рака легкого, связанный с потреблением крестоцветных овощей у некурящих, не зависит от СЭТМ/ и С8ТТ1 генотипов.

17. На риск рака легкого влияет и полиморфизм гена СНЕК2. У лиц, гетерозиготных по редкому аллелю (А/в), риск рака легкого понижен. Этот генотип в России встречается достаточно часто (около 8%). Однако эффект этого варианта полиморфизма на риск рака легкого отмечается только у курящих индивидов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Риск развития рака легкого практически полностью зависит от воздействия факторов образа жизни и окружающей среды. Атрибутивный риск, связанный с теми или иными факторами, варьирует в зависимости от частоты их встречаемости в различных популяциях. Так, например, доля рака легкого, причинно связанного с профессией или занятостью в той или иной отрасли производства, зависит от индустриального профиля региона.

Атрибутивный риск рака легкого, связанный с курением у российских мужчин, равен 90%. В то же время, у российских женщин доля рака легкого, причинной которого является курение, пока еще очень низка (7%), что является результатом того, что «эпидемия» курения среди российских женщин началась значительно позже, чем среди российских мужчин. Однако, учитывая то, что распространенность курения среди женщин быстро растет и достигла 30%, заболеваемость раком легкого и, соответственно, атрибутивный риск рака легкого, связанный с курением, будет расти. Таким образом, отказ от курения является главным и наиболее эффективным методом профилактики рака легкого, как у мужчин, так и у женщин.

Атрибутивный риск рака легкого у рабочих производственной сферы равен 25%, что почти в два раза превышает соответствующие показатели в странах Западной Европы. Для профилактики профессионального рака легкого необходимы соответствующие гигиенические регламенты, регулирующие в рабочей зоне концентрацию канцерогенных веществ, а также соблюдение правил и инструкций по безопасности. Кроме того, для работников «канцерогенных» производств отказ от курения является важным компонентов профилактики профессионального рака легкого.

Выявленное в нашей работе повышение риска рака легкого у рабочих боен, мясников, работников производств по переработке мяса и у работников животноводства должно учитываться при разработке мер по профилактики профессионального рака легкого.

Результаты нашего исследования о повышенном риске рака легкого, связанного с загрязнением воздуха помещений продуктами сгорания твердого топлива (уголь, дрова) должны найти отражение в рекомендациях по профилактике рака.

Повышение риска рака легкого в результате повторных рентгенологических (флюорографических) исследований грудной клетки указывают на то, что рентгенография (флюорография) грудной клетки должна применяться исключительно по медицинским показателям, а не как профилактическое исследование.

Механизм канцерогенеза в легком у курящих и некурящих индивидов, скорее всего, различен. Это предположение подтверждается результатами нашего исследования, указывающими на то, что в процесс канцерогенеза у курящих и некурящих людей вовлечены разные соматические гены. Эти данные могут найти применение при выборе методов лечения рака легкого с использованием таргетных препаратов.

Генетический полиморфизм является фактором, модифицирующим (повышающим или снижающим) эффект курения и других экзогенных воздействий на риск рака легкого. Однако применение наших знаний о роли генетического полиморфизма в этиологии рака легкого для профилактики представляется преждевременным.

Список научных трудов по теме диссертации

1 .Мукерия, А.Ф. Эпидемиология и профилактика рака легкого / А.Ф. Мукерия, Д.Г.Заридзе // Вестник РОЩ им. Н.Н.Блохина РАМН. -2010. - т.21, N3, С. 3-12.

2*. Мукерия, А.Ф. Молекулярные маркеры рака легкого/Д.Г.Заридзе, А.Ф. Мукерия, //Молекулярная медицина.-2010,- N2,- С. 3-8. 3* Мукерия, А.Ф. Повышенный риск возникновения аденокарцином легкого человека ассоциироуется с наличием редких аллелей минисателлита Hras / А.В.Гаспарьян, И.Б. Зборовская, А.Ф. Мукерия, А.Г. Татосян, Д.Г. Заридзе //Генетика,- 1998. - Т.34; N11.- С.1537-1541.

4*. Mukeria A . Aberrant DNA methylation links cancer susceptibility locus 15q25.1 to apoptotic regulation and lung cancer / Paliwal A, Vaissiere T, Mukeria A, et al. // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70, N.7. - P. 2779-88. 5*. Mukeria A . Quantitative analysis of DNA methylation profiles in lung cancer identifies aberrant DNA methylation of specific genes and its association with gender and cancer risk factors/ Vaissiere T, Hung RJ, Mukeria A, et al. //Cancer Res. -2009.-Vol. 69,N 1. - P.243-52.

6*. Mukeria A . Obesity and cancer: Mendelian randomization approach utilizing the FTO genotype/Brennan P, McKay J, Mukeria A, et al. // Int J Epidemiol. -2009.-Vol. 38, N4,- P. 971-5.

7*. Mukeria A . Lung cancer susceptibility locus at 5p 15.33 / McKay JD, Hung. RJ, Mukeria A , et al.//Nat Genet. - 2008. - Vol. 40, N. 12,- P.1404-6. 8*. Mukeria A . A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25 / Hung RJ, McKay JD, Mukeria A , et al. // Nature. - 2008- Vol. 452, N. 7187. - P. 633-7. 9* Mukeria A . Patterns of EGFR, HER2, TP53, and KRAS mutations of pl4arf expression in non-small cell lung cancers in relation to smoking history ./■ Mounavar M, Le Calvez F, Mukeria A , et al. // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, N.12. - P. 5667-72.

10*. Mukeria A . Uncommon CHEK2 mis-sense variant and reduced risk of tobacco-related cancers: case control study / Brennan P, McKay J, Mukeria A , et al. // Hum Mol Genet. - 2007. - Vol. 16, N 15. - P. 1794-801. 11*. Mukeria A . TP53 and KRAS mutation load and types in lung cancers in relation to tobacco smoke: distinct patterns in never, former, and current smokers / Le Calvez F, Mukeria A , Hunt JD, et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, N. 12. -P. 5076-83.

12. Mukeria A . Exon 5 polymorphism in the AGT-gene and lung cancer risk in non-smokers exposed to second-hand smoke/ Cohet C, Borel S, Mukeria A , et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2004.-Vol.13, N.2. - P. 320-3. 13*. Mukeria A . 06-Alkylguanine-DNA-alkyltransferase activity in peripheral leukocytes, smoking and risk of lung cancer / Boffetta P, Nyberg F, Mukeria A , et al.// Cancer Lett. - 2002. - vol. 180, N. 1. - P. 33-9. 14*. Mukeria A . Nitrated and oxidized plasma proteins in smokers and lung cancer patients / Pignatelli B, Li CQ, Mukeria A , et al. //Cancer Res. - 2001,-Vol.61, N.2. - P. 778-84.

15*. Mukeria A . Re: Spitz, M. R., Duphorne, C. M., Detry, M. A., Pillow, P. C., Amos, C. I., Lei, L., de Andrade, M., Gu, X., Hong, W. K., and Wu, X. Dietary intake of isothiocyanates: evidence of a joint effect with glutathione S-transferase polymorphisms in lung cancer risk . Cancer Epidemiol. Biomark. Prev., 9 : 10171020, 2000./ Lewis S, Brennan P, Mukeria A , et al. // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. - 2001.- vol.10, N.10.-P. 1105-06.

16*. Mukeria A . p53 mutations and exposure to environmental tobacco smoke in a multicenter study on lung cancer/ Husgafvel-Pursiainen K, Boffetta P, Mukeria A , et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60, N. 11,- P. 2906-11. 17*. Mukeria A . Lung cancer risk in nonsmokers and GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphism / Malats N, Camus-Radon AM, Mukeria A, et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2000. - Vol. 9, N. 8. - P. 827-33. 18*. Mukeria A . Exposure to environmental tobacco smoke and risk of adenocarcinoma of the lung / Boffetta P, Ahrens W, Mukeria A , et al. // Int J Cancer. - 1999. - Vol. 83, N. 5. - P.635-9.

19*. Mukeria A . 4-Hydroxy-l-(3-pyridyl)-l-butanone-hemog]obin adducts as biomarkers of exposure to tobacco smoke: validation of a method to be used in multicenter studies/ Atawodi SE, Lea S, Mukeria A, et al. //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1998. - Vol. 7, N. 9. - P. 817-21.

20. Mukeria A . Cruciferous vegetable intake , GSTM1 genotype and lung cancer risk in a non-smoking population/ Boffetta P, Nyberg F, Mukeria A , et al.// I ARC Sci Publ. - 2002. - Vol. 156. - P. 507-8.

21. Мукерия, А.Ф. Изучение роли факторов образа жизни и профессии в этиологии рака легкого в странах Восточной и Центральной Европы / А.Ф.Мукерия, В.А.Юрченко, Д.Г.Заридзе // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ, Минск 25-28 мая, 2004 . - С. 240.

22. Мукерия, А.Ф. Изучение роли курения в этиологии рака легкого в странах Центральной и Восточной Европы/ А.Ф. Мукерия, Д.Г. Заридзе// Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку, 1-3 октября 2006. -С.32.

23. Мукерия, А.Ф. Роль эффекта потребления крестоцветных овощей в зависимости от полиморфизма генов глютатион - S- трансферазы в этиологии рака легкого в странах Центральной и Восточной Европы / А.Ф.Мукерия, В.А Юрченко, Д.Г. Заридзе// Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку, 1-3 октября 2006 . - С.32.

24. Мукерия, А.Ф. Полиморфизм гена СНЕСК2 и риск развития злокачественных опухолей в странах Восточной и Центральной Европы / А.Ф. Мукерия, О.В. Шаньгина, Д.Г. Заридзе // Материалы V съезда онкологов и радиологов стран СНГ, Ташкент, май 2008. - С. 53.

25. Мукерия, А.Ф. Ожирение и риск развития злокачественных опухолей в странах Восточной и Центральной Европы / А.Ф.Мукерия, О.В.Шаньгина, Д.Г.Заридзе //Материалы V съезда онкологов и радиологов стран СНГ, Ташкент, май 2008. - С. 54.

* - журналы, рекомендованные ВАК

Подписано в печать 29.04.ii Формат 60X84/16 Бумага офисная «БуеШСору». Тираж 100 экз. Заказ № 428 Отпечатано на УМТ РОЩ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Рак легкого стоит на первом месте в структуре смертности от злокачественных опухолей, как в мире, так и в России. В мире раком легкого в год заболевают 1,3 млн. человек, а умирают - 1,2 млн. В России от рака легкого умирают около 50 ООО человек.

Самые высокие показатели смертности от рака легкого среди і мужчин (более 45 на 100' тыс. населения) отмечены в странах восточной' и центральной) Европы, в том числе и»России. В большинстве регионов России смертность,от рака легкого у мужчин превышает самые высокие показатели в мире, достигая. 60 на 100 тыс. и более. Пятилетняя относительная выживаемость больных раком легкого ' значительно не изменилась за последние 15-20 лет. В развитых странах она выше (13%), чем в развивающихся странах (9%). Таким образом, рак легкого можно отнести к социально значимым болезням, вопросы профилактики и лечения которого остаются не решенными.

В мире опубликовано большое количество работ по эпидемиологии рака легкого, которые показали; что курение является его доминирующей причиной. Помимо курения в этиологии рака легкого играют роль профессиональные факторы, оценке канцерогенного риска которых посвящены многие исследования. Это преимущественно ретроспективные когортные исследования, которые имеют ряд серьезных недостатков. В них изучаются лишь определенные индустриальные контингенты, что не дает возможность проанализировать риск, связанный с профессиональными факторами в популяции. К тому же они основываются на исторической (архивной) информации об экспозиции к канцерогенным факторам, и в них нет данных о других возможных факторах риска рака легкого, что приводит к искажению результатов. Кроме того, большой интерес представляют и другие факторы окружающей среды, такие, как, например, ионизирующее облучение, загрязнение воздуха помещений, медицинский анамнез, питание, а также генетическая предрасположенность.

Выявление этиологических факторов заболевания является необходимой предпосылкой для его успешной профилактики. Однако, к сожалению, в нашей стране нет ни одного эпидемиологического исследования, которое бы отвечало современным требованиям и в котором были бы получены исчерпывающие данные о роли основных факторов риска рака легкого. Нй в одном исследовании, проведенном в России; не произведена количественная оценка (доза-эффект) зависимости риска-, от интенсивности^ экспозиции к тем- или- иным факторам, не подсчитаны, популяционные риски* (кумулятивный риск, атрибутивный риск) рака легкого, связанного с курением или другими факторами.

Наше исследование было проведено в рамках международного многоцентрового проекта по изучению факторов риска рака легкого в странах центральной-и восточной Европы с высокими показателями*заболеваемости и смертности. Многоцентровые исследования являются принятым инструментом современной эпидемиологии неинфекционных болезней. Главным аргументом в пользу проведения многоцентровых эпидемиологических исследований является возможность изучения больших выборок, большого числа наблюдений (случаев того или иного заболевания), которые необходимы для оценки влияния* на риск заболевания редких явлений, т.е. факторов риска, редко встречающихся в популяции. Наиболее очевидным примером редких явлений, которые могут влиять на риск злокачественных опухолей, являются определенные варианты генетического полиморфизма, частота встречаемости которых в популяции не превышает 35 %. Кроме того, как будет показано в нашей работе, частота экспозиций на рабочем месте к некоторым веществам, например к металлам, также может быть достаточно низкой. Многоцентровые исследования обычно проводятся в нескольких популяциях, что дает возможность сравнения (подтверждения или наоборот) полученных результатов в различных группах населения.

Наше исследование является первым в России популяционным эпидемиологическим исследованием методом случай - контроль рака легкого и одним из немногих в мире исследований методом случай-контроль, в котором изучается роль профессиональных экспозиций в комплексе с курением, другими факторами окружающей среды и образа жизни, генетической предрасположенности в этиологии рака легкого. В исследованиях методом случай-контроль в отличие от ретроспективных когортных исследований влияние профессиональных факторов изучается не в одной индустриальной группе, а в популяции. Причем одновременно можно рассматривать эффект нескольких различных факторов, и в первую очередь факторов окружающей среды, по которым в дальнейшем при статистическом анализе проводится корректировка. Данный вид исследований позволяет более детально проанализировать каждый изучаемый фактор в отдельности и их взаимодействие, сводя к минимуму возможность так называемого «конфаундинга» (т.е. скрытого влияния на риск других факторов). Один из часто встречающихся недостатков исследований методом случай-контроль — это небольшие размеры опытной и контрольной групп, что может отражаться на достоверности результатов. Количество наблюдений в нашем исследовании (1200 больных раком легкого и контрольных лиц) позволяет получить статистически достоверные результаты.

Цель исследования:

Основной целью является изучение факторов риска рака легкого в России, а именно:

• Курения (влияние на риск возраста начала курения, возраста отказа от курения, длительности курения, количества выкуриваемых в день сигарет)

• Профессиональных факторов (профессий, занятости в той или иной отрасли производства, экспозиции на рабочем месте к конкретным веществам и факторам)

• Питания, как фактора, модифицирующего риск рака легкого

• Медицинского анамнеза (предшествующих заболеваний)

• Экспозиции к профессиональным и медицинским источникам ионизирующего излучения

• Выявление молекулярных маркеров канцерогенов

• Разработка мер первичной профилактики рака легкого в России Задачи исследования.

1. Разработка протокола и выбор методов для изучения различных этиологических факторов рака легкого, как в отдельности, так и их взаимодействия в условиях проведения популяционного эпидемиологического исследования методом случай-контроль в Москве;

2. Выявление потенциальных участников исследования для формирования опытной и контрольной групп с учетом их максимальной репрезентативности общей популяции;

3. Организация проведения интервьюирования всех участников исследования по общей и 18 специальным анкетам для изучения профессии, занятости в отрасли« производства и экспозиции на рабочем месте к конкретным канцерогенным факторам;

4. Забор образцов крови и опухолевой ткани для дальнейшего анализа;

5. Анализ полученных анкетных и лабораторных данных с использованием современных методов.

Представленная нами работа позволяет выявить основные факторы риска рака легкого в России , получить данные о частоте их встречаемости в российской популяции и их вкладе в этиологию рака легкого в нашей стране. На основании полученных результатов будут разработаны и внедрены в практику эффективные меры первичной профилактики рака легкого, направленные на устранение или уменьшение влияния выявленных канцерогенных воздействий. Таким образом, результатом нашего исследования может быть снижение заболеваемости и смертности от рака легкого в России.

Выводы:

1.Курение играет доминирующую роль в этиологии рака легкого и является причиной 90% случаев рака у российских мужчин. Почти треть мужчин (27.7%), которые выкуривали в день 30 и более сигарет, заболеет раком легкого. Заболеет раком легкого и каждый пятый мужчина (18%), который выкуривал в день 20 и более сигарет.

2.Доля рака легкого, причиной которого является курение, еще очень низка среди российских женщин (АР=7%). Этот факт можно объяснить тем, что женщины в России начали курить значительно позже и с меньшей интенсивностью, чем мужчины. Известно, что для реализации канцерогенного эффекта требуется 20-25 - летний латентный период.

3.Отказ от курения приводит к постепенному снижению риска рака легкого. У мужчин, которые бросили курить в 60 лет, риск развития рака до 75 лет (КР) равен 10, у мужчин, бросивших курить в 50-59 лет, КР равен 7, в 40-49 лет - 5, до 40 лет -1,5. У мужчин, продолжающих курить КР - 15.

4. Атрибутивный риск (АР) рака легкого в связи с занятостью в производственной сфере составил 25%, что почти в два раза превышает соответственные показатели для стран Западной Европы.

5. Риск рака легкого повышен у мужчин следующих профессий: сельскохозяйственные рабочие, работники животноводства, горные рабочие и шахтеры, инструментальщики и раскройщики металла, механики-сборщики, слесари-сантехники, сварщики-газорезчики, стеклодувы и гончары, докеры и грузчики, и следующих отраслей производства: добыча полезных ископаемых, производство цемента, извести и гипса, литье металлов, производство электродвигателей, генераторов, трансформаторов, добыча и агломерация каменного угля, добыча угля и лигнита, извлечение торфа.

6.У женщин повышение риска рака легкого отмечается у врачей, дантистов, ветеринаров, библиотекарей и швей, а также у работниц следующих отраслей: производство древесины, изделий из нее, > производство, готовых металлоизделий, производство других готовых металлических изделий, работа в библиотеках, архивах и музеях.

7.Риск рака легкого повышен у лиц, экспонированных на рабочем месте к мышьяку и хрому, а также к акрилонитрилу. Контакт на рабочем месте с винилхлоридом, а также с асбестом (хризотил), искусственным стекловолокном и керамическими стекловолокнами не влияет на риск рака легкого.

8.Сварка является важным фактором риска и причиной 5% всех случаев рака легкого среди сварщиков. Риск рака легкого повышен у рабочих, имевших контакт со сваркой как нелегированной, так и нержавеющей стали. Максимальные значения риска были у рабочих, экспонированных к сварочному дыму более 25 лет.

9.Риск рака легкого повышен у рабочих боен, мясников, работников производств по переработке мяса и у работников животноводства, имеющих контакт с живыми животными.

10.Анализ риска рака легкого у некурящих мужчин - представителей различных профессий показал, что риск статистически достоверно повышен только у рабочих, контактирующих с парами и пылью цветных металлов, кремнием и органическими растворителями.

11 .Впервые получены данные, свидетельствующие о повышении риска рака легкого, связанного с неоднократными флюорографическими обследованиями органов грудной клетки среди работающего населения.

12.Анализ роли загрязнения воздуха помещений продуктами сгорания топлива, которое используется для приготовления пищи и для отопления, показал, что риск рака легкого был повышен у лиц, кто использовал твердые виды топлива, как для приготовления пищи дома, так и для обогрева жилых помещений.

13.Наличие в анамнезе экземы связано со статистически достоверным снижением риска рака легкого.

14. Влияние питания на риск рака легкого различно в группах никогда не куривших и курящих участников исследования. Эти наблюдение указывает на то, что курение, являясь доминирующим фактором риска, модифицирует эффект питания на риск рака легкого.

15. Частота мутаций в гене-супрессоре р53 значительно выше в клетках рака легкого курящих, чем в опухолевых клетках некурящих. Мутации в другом ключевом гене ЕОЕЯ встречаются исключительно у некурящих или куривших в прошлом, и никогда« в клетках рака легкого никогда не куривших индивидов.

16. Защитный эффект потребления крестоцветных овощей, в частности капусты, против, рака легкого зависит от генотипа ОБТМ! и ОБТТ!, генов, участвующих в метаболизме изотиоцианитов. Потребление капусты снижает риск рака легкого у индивидов с нулевым, но не активным генотипом GSTM1 и GSTT1. Влияние генотипа GSTM1 и GSTT1 риск рака легкого реализуется только у курящих индивидов, в то время как риск рака легкого, связанный с потреблением крестоцветных овощей у некурящих, не зависит от GSTM1 и GSTT1 генотипов.

17. На- риск рака легкого влияет и полиморфизм гена СНЕК2. У лиц, гетерозиготных по редкому аллелю (A/G), риск рака легкого понижен. Этот генотип в России встречается достаточно часто (около 8%). Однако эффект этого варианта полиморфизма на риск рака легкого отмечается только у курящих индивидов.

Заключение

Риск развития рака легкого практически полностью зависит от воздействия факторов образа жизни и окружающей среды. Атрибутивный риск, связанный с теми или иными факторами, варьирует в зависимости от частоты их встречаемости в различных популяциях. Так, например, доля рака легкого, причинно связанного с профессией или занятостью в той или иной отрасли производства, зависит от индустриального профиля региона.

Атрибутивный риск рака легкого, связанный с курением у российских мужчин, равен 90%. В тоже время, у российских женщин доля рака легкого, причиной которого является курение, пока еще очень низка (7%), что является результатом того, что «эпидемия» курения среди российских женщин началась значительно позже, чем среди российских мужчин. Однако, учитывая то, что распространенность курения среди женщин быстро растет и уже достигла 30%, заболеваемость раком легкого и, соответственно атрибутивный риск рака легкого, связанный с курением будет расти. Таким образом, отказ от курения является главным и наиболее эффективным методом профилактики рака легкого, как у мужчин, так и у женщин.

Атрибутивный риск рака легкого у рабочих производственной сферы равен 25%, что почти в два раза превышает соответствующие показатели в странах Западной Европы. Для профилактики профессионального рака легкого необходимы ^ соответствующие гигиенические регламенты, регулирующие в рабочей- зоне концентрацию канцерогенных веществ, а также соблюдение правил и инструкций-по безопасности. Кроме того, для работников «канцерогенных» производств отказ от курения, является, важным компонентов,профилактики.профессионального рака легкого.

Выявленное в нашей работе повышение риска рака легкого у рабочих боен, мясников, работников производств по переработке мяса и у работников животноводства должно учитываться при разработке мер по профилактики профессионального рака легкого.

Результаты нашего исследования о повышенном риске рака легкого, связанного с загрязнением воздуха помещений продуктами сгорания твердого топлива (уголь, дрова) должны найти отражение в рекомендациях по профилактике рака.

Повышение риска рака легкого в результате повторных рентгенологических (флюорографических) исследований грудной клетки указывают на то, что рентгенография (флюорография) грудной клетки должна применяться исключительно по медицинским показателям, а не как профилактическое исследование.

Механизм канцерогенеза в легком у курящих и некурящих индивидов, скорее всего, различен. Это предположение подтверждается результатами нашего исследования, указывающими на то, что в процесс канцерогенеза у курящих и некурящих людей вовлечены разные соматические гены. Эти данные могут найти применение при выборе методов лечения рака легкого с использованием таргетных препаратов.

Генетический полиморфизм, является фактором модифицирующим (повышающим или снижающим) эффект курения и других экзогенных воздействий на риск рака легкого. Однако применение наших знаний о роли генетического полиморфизма в этиологии рака легкого для профилактики представляется преждевременным.