Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Факторы риска переломов костей скелета при ревматоидном артрите

На правах рукописи

ПОДВОРОТОВА Марина Михайловна

ФАКТОРЫ РИСКА ПЕРЕЛОМОВ КОСТЕЙ СКЕЛЕТА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 VНОН М13

Москва - 2013

005061183

005061183

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

Кандидат медицинских наук

Дыдыкина Ирина Степановна

Официальные оппоненты:

Барскова Виктория Георгиевна, доктор медицинских наук, профессор, лаборатория микрокристаллических артритов, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» Российской академии медицинских наук

Родионова Светлана Семеновна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-клинического центра остеопороза Федерального государственного учреждения «Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 28 июня 2013 года в 12.00 на заседании диссертационного совета Д.001.018.01 при ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН.(115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

*7 *—'

Автореферат разослан '¿СУ2-?

Ученый секретарь диссертационного сое

кандидат медицинских наук

Дыдыкина И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся деструктивным полиартритом и системным поражением внутренних органов [Насонова ВА 1988].

Ввиду своей распространенности, тяжести осложнений и значительной частоты случаев утраты трудоспособности, РА на протяжении десятков лет остается одной из центральных проблем ревматологии.

Переломы, возникающие вследствие генерализованного остео-пороза (ОГТ) при РА, нередко приводят к инвалидизации и преждевременной смерти больных. Наиболее неблагоприятными в отношении дальнейшего прогноза являются переломы проксимального отдела бедренной кости и компрессионные переломы позвонков торако-люмбального отдела. Согласно результатам зарубежных исследований, частота переломов проксимального отдела бедренной кости у больных РА в 1,5-2 раза превышает таковую в популяции [Cooper С и соавт. 1995, Huusko ТМ и соавт. 2001, Kim SY и соавт. 2010], а деформаций позвонков более чем в 2 раза [Spector TD и соавт. 1993, Ba§kan ВМ и соавт. 2007]. Российскими ревматологами подтверждена высокая частота системного ОП [Смирнов АВ 2003] и переломов у больных РА [Дыдыкина ИС 2004]. По данным исследования Касумо-вой К.А., частота переломов позвонков у больных РА, заболевших в пожилом возрасте, составила 43%, что более чем в 3 раза выше, чем в группе контроля [Касумова КА 2003]. По данным Барышевой Ю.В., переломы позвонков выявлялись в 5 раз чаще, чем в популяции [Ба-рышева ЮВ 2003].

Данные о частоте субклинических переломов позвонков различаются в зависимости от метода оценки и подсчета деформаций, применяемого в каждой конкретной работе [Lems WF 1997].

Многократными исследованиями показано, что к основным факторам риска развития ОП у больных РА, относятся демографические факторы, такие как возраст и пол, конституциональные характеристики (вес, индекс массы тела (ИМТ), а также особенности течения

основного заболевания: длительность, активность и, как следствие, выраженность функциональных нарушений [Spector TD и соавт. 1993, Van Staa TP и соавт. 2006, Baçkan ВМ и соавт. 2007, Furuya Т и соавт. 2007]. Широко обсуждается еще один важный фактор возникновения ОП при РА - прием глюкокортикоидов (ГК) с развитием, так называемого, глюкокортикоидиндуцированного ОП [Van Staa TP и соавт. 2006, Furuya Т и соавт. 2007, Kim SY и соавт. 2010].

Данные о взаимосвязи между минеральной плотностью кости (МПК) и возникновением переломов противоречивы [Orstavik RE и соавт. 2003, El Maghraoui А и соавт. 2010, Baçkan ВМ и соавт. 2007, Kay LJ и соавт. 2004].

При оценке факторов риска ОП и переломов обсуждается вклад степени активности и характера течения РА [Haugeberg G и соавт. 2000, El Maghraoui А и соавт. 2010]. Активный воспалительный процесс приводит к изменениям в суставах, способствует развитию мышечной слабости, функциональных нарушений, нередко, иммобилизации, которая, в свою очередь, является фактором риска снижения МПК и переломов костей [Michel ВА и соавт. 1993, Madsen OR 2002].

Следует отметить, что исследования по изучению ОП и переломов при РА, как в нашей стране, так и за рубежом, малочисленны. В большинстве из них на небольших когортах, состоящих преимущественно из женщин постменопаузального возраста, проанализирован узкий спектр сведений о малотравматических переломах, в том числе возникших на фоне ОП. Отсутствуют рекомендации по выявлению больных РА с высоким риском переломов. Для внедрения разработанного британскими исследователями инструмента оценки риска переломов FRAX (Fracture risk assessment tool) в нашей стране, требуется его адаптация и создание алгоритма интерпретации полученных результатов с учетом социально-экономических возможностей России [Kanis JA и соавт. 2010]. В связи с этим, представляется значимым изучение распространенности переломов, уточнение вклада различных факторов в риск их возникновения, выявление больных РА, относящихся к группе высокого риска переломов.

Цель исследования

Изучить частоту малотравматических переломов различной локализации при РА, определить вклад широкого спектра факторов в риск их развития и прогноз возникновения переломов.

Задачи исследования

1. Оценить частоту возникновения малотравматических переломов у больных РА;

2. Установить факторы риска и их вклад в возникновение малотравматических переломов при РА; с помощью многофакторного анализа представить математическую прогностическую модель для выявления больных с высоким риском переломов;

3. Оценить риск переломов при РА с помощью инструмента FRAX (российская модель) и выделить группу больных с высоким риском переломов в соответствии с рекомендациями NOF (National Osteoporosis Foundation (США) и NOGG (National Osteoporosis Guideline Group (Великобритания);

4. Сопоставить данные FRAX о больных РА с высоким риском переломов, полученные с применением алгоритмов NOF, NOGG и прогностической модели.

Научная новизна

В работе, выполненной на большой когорте больных РА в возрасте от 40 до 75 лет определена частота малотравматических переломов различной локализации. Впервые в России получены сведения о частоте переломов при РА в различных возрастных группах и в зависимости от возраста больных на момент начала основного заболевания.

По результатам анализа широкого спектра антропометрических, социально-демографических, анамнестических и клинических показателей выделены наиболее значимые факторы риска и определен их вклад в развитие малотравматических переломов при РА. Разработана и представлена прогностическая модель для выявления больных с высоким риском малотравматических переломов при РА.

Впервые в России при РА применен инструмент БЯАХ, выделена группа больных с высоким риском переломов с учетом рекомендаций N000 и ЫОР в сопоставлении с данными по риску переломов, полученными при использовании разработанной прогностической модели.

Данное исследование является одним из направлений создания алгоритма клинико-рентгенологической и клинико-лабораторной диагностики вторичного ОП и остеопоротических переломов при РА, разработки мер первичной и вторичной профилактики ОП.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило продемонстрировать высокую частоту малотравматических переломов при РА, выделить наиболее значимые факторы риска их возникновения, среди которых: возраст, высокая кумулятивная доза пероральных ГК, ОП в шейке бедра (ШБ) по данным рентгеновской денситометрии (Т-критерий). Для больных моложе 65 лет важным фактором возникновения переломов является указание на ишемическую болезнь сердца (ИБС) в анамнезе, для пожилых - язвенное поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также рентгенологические изменения в кистях и стопах соответствующие III, IV стадиям РА по Штейнброкеру. Наличие у больных РА этих факторов позволит врачу включить пациентов в группу высокого риска возникновения переломов и своевременно назначить адекватную противоостеопоротическую терапию.

На основании изучения факторов риска переломов при РА разработана прогностическая модель, позволяющая выделить больных с высоким риском переломов. В результате сопоставления полученных данных с Р11АХ (рекомендации Ж)Р(США) и

ЫООС(Великобритания)), представляется возможным и целесообразным предложить разработанную прогностическую модель в качестве алгоритма для принятия решения о включении больных РА в группу с высоким риском переломов и назначении соответствующих лечебно-профилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту

1. Малотравматические переломы - одно из наиболее часто возникающих осложнений течения РА. У каждой третьей женщины страдающей РА возникают переломы той или иной локализации.

2. Прогностически неблагоприятными факторами возникновения переломов при РА являются возраст, длительность менопаузы (МП), поздняя стадия РА, длительный прием и большая кумулятивная доза ГК, высокие значения HAQ (Health Assessment Questionnaire), сопутствующие заболевания, такие как ИБС, гипотиреоз, язвенные поражения ЖКТ, а также ОП хотя бы в одном из отделов скелета по результатам рентгеновской денситометрии.

3. Внедрение инструмента FRAX при РА и выделение группы больных с высоким риском возникновения переломов позволит внести вклад в персонифицированный подход при назначении лечения и достижении поставленной цели.

Конкретное участие автора в получении научпых результатов

В соответствии с поставленной целью работы автор изучил и проанализировал литературу, посвященную исследуемой проблеме, которую подробно изложил в литературном обзоре. В дальнейшем были определены задачи, материал и методы исследования. Автор освоила методику оценки деформаций позвонков по методу Gênant (под руководством д.м.н. Смирнова А. В.), которую применила при анализе рентгенограмм 135 пациентов, включенных в исследование. В соответствии с планом исследования обработаны и занесены в электронную базу сведения о 245 больных РА, из которых 171 - обследован непосредственно автором.

Диссертантом изучены методы параметрической и непараметрической статистики, произведена тщательная и корректная статистическая обработка данных (в т.ч. корреляционный и дискрими-нантный анализ) с применением программ MS Excel и SPSS (версия 16.0). С помощью дискриминантного анализа автором разработана собственная математическая прогностическая модель для оценки риска переломов при РА.

Автор освоила и внедрила в исследование инструмент FRAX для оценки риска переломов. Подробно изучила литературные дан-

ные по опыту его применения за рубежом и способах интерпретации результатов при принятии решения. Представила собственные результаты использования FRAX у российских больных РА и сравнила их с данными о риске переломов, полученными в ходе применения разработанной прогностической модели.

Результаты проведенной работы сопоставлены с данными других авторов. На их основании диссертантом сформулированы научные положения и выводы, предложены рекомендации для практического применения.

Внедрение в практику

Основные результаты работы внедрены и используются в клинике ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН с целью выделения группы больных РА с высоким риском возникновения переломов, выбора тактики дальнейшего ведения и назначения адекватного лечения. Материалы диссертации используются при чтении лекций, при проведении круглых столов и практических занятий для врачей и ординаторов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ: 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства Образования и науки РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 14 тезисов в материалах российских и международных научных конференций, съездов и конгрессов.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийском конгрессе ревматологов России (Ярославль, 2011 г), на заседании ревматологической секции терапевтического общества в ФГБУ «НИИР» РАМН 6 марта 2012 г, на VII Всероссийской конференции ревматологов России «Ревматология в реальной клинической практике» (Владимир, 2012г), на VI съезде ревматологов России (Москва, 201 Зг).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета ФГБУ «НИИР» РАМН 27 марта 2013г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, результатов собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 5 отечественных и 117 зарубежных источников. Диссертация содержит 30 таблиц, 8 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Данное исследование проводилось в рамках общероссийской многоцентровой программы «ОП при РА: диагностика, факторы риска, переломы, лечение», в которую включены мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше с достоверным диагнозом РА, отвечающим критериям Американской коллегии ревматологов (АСИ.) 1987г., прошедшие денситометрию.

Из общего количества больных РА (538 человек), вошедших в многоцентровую программу, в исследование по теме диссертации отобраны 245 женщин в возрасте от 40 до 75 лет, с продолжительностью РА не менее 6 месяцев с момента постановки диагноза, с корректно заполненными тематическими картами. В исследование включено 171 человек из Москвы, 21 из Кемерово, 17 из Санкт-Петербурга, 14 из Тулы, 7 из Новосибирска, 7 из Владивостока, 4 из Ульяновска, 4 из Красноярска.

Всем больным проводилось клиническое обследование, включавшее однократный осмотр врача. Большое внимание уделено тщательному сбору анамнестических сведений о жизни, течении РА и возникновении малотравматических переломов. В ходе настоящего исследования учитывались только переломы, полученные при минимальной травме (ушиб, падение с высоты собственного роста) или без нее. Исключались переломы, возникшие при занятиях спортом, ДТП, падениях с высоты, несчастных случаях в быту или на производстве.

На момент осмотра оценивались интенсивность болевого синдрома, общее состояние здоровья пациента по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Для оценки состояния здоровья использовался опросник HAQ. Для характеристики течения заболевания использовались активность (с применением счета DAS28), функциональный класс (ФК), наличие внесуставных проявлений и осложнений течения РА [Каратеев Д. Е., Олюнин Ю.А. 2008].

Всем пациентам производилось лабораторное обследование: общий анализ крови, определение СОЭ (по Вестергрену), СРБ и РФ высокочувствительными методами.

Рентгенографическое исследование кистей и стоп с оценкой рентгенологической стадии по Штейнброкеру было произведено 231 пациенту.

Рентгеноморфометрия грудного и поясничного отделов позвоночника проведена 180 больным в возрасте от 40 до 65 лет. Для оценки остеопоротических изменений позвоночника был использован полуколичественный метод Genant [Genant НК 1993]. Выраженные деформации позвонков (с индексом тел позвонков <60%) приравнивались к переломам.

МПК определялась методом рентгеновской денситометрии в поясничном отделе позвоночника, ШБ, дистальном отделе предплечья. Исследование осуществлялось на аппаратах Hologic Discovery, Norland Excell, GE MS LUNAR PRODIGY. Данные МПК оценивались по Т-критерию у всех женщин в постменопаузе, и у женщин старше 50 лет при сохранном менструальном цикле. Остальным женщинам оценка МПК производилась по Z-критерию. Диагноз ОП устанавливался при значениях Т (Z) -критерия <-2,5 SD хотя бы в одной из исследуемых областей скелета, остеопения - при значениях Т (Z) -критерия от -1 до -2,5SD. Значения Т (Z) -критерия > -1SD расценивались как нормальные показатели МПК.

Для оценки риска переломов применялся FRAX (электронная версия для России) [интернет-ресурс http:www.shef.ac.ulc/FRAX]. Ввиду отсутствия рекомендаций по его использованию для России, для интерпретации результатов применялись алгоритмы, предложенные NOF (для США) и NOGG (для Великобритании) [Kanis JA и со-авт. 2010, Bolland MJ и соавт. 2010].

Статистическая обработка материала проводилась с помощью программ MS Excel и SPSS (версия 16.0).

Клиническая характеристика больных

Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 57,9±9,3 (табл. 1). Длительность РА - 12,8±9,2 лет. У 68,4% больных рентгенологическая картина соответствовала III или IV стадиям РА по Штейнброкеру. 51,1% больных имели умеренную активность заболевания, среднее значение DAS28 составило 4,74±1,18. У 59,9% пациентов функциональная недостаточность (ФН) соответствовала ФК III. Среднее значение HAQ было 1,633±0,760. Терапию-ГК в анамнезе получали 69,0% больных, средняя ее продолжительность составила 69,6±54,8 мес. ОП хотя бы в одной из исследуемых областей был выявлен у 76,7% пациентов.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РА (п=245)_

Возраст, лет (М±5) 57,9±9,3

Длительность РЛ, лет (М±5) 12,8±9,2

Рентгенологическая стадия РА

всего обследованных больных, п% 231(94,3%)

I, п% 6 (2,6%)

11, п% 67 (29,0%)

III, п% 85 (36,8%)

IV, п% 73(31,6%)

Степень активности РА

всего обследованных больных, п% 231(94,3%)

низкая, п% 39 (16,9%)

умеренная, п% 118(51,1%)

высокая, п% 74 (32,0%)

ФК

всего обследованных больных, п% 232 (94,7%)

I, п% 13 (5,6%)

II, п% 47 (20,3%)

III, п% 139 (59,9%)

IV, п% 33 (14,2%)

Внесуставные проявления, п% 80/236 (33,9%)

DAS28 (М±5) 4,74±1,18

HAQ (М±5) 1,633±0,760

Прием ГК >3 мес в анамнезе, п% 169 (69,0%)

Продолжительность приема ГК, мес (М±5) 69,6±54,8

Примечание: М - среднее значение, 5 - стандартное отклонение; п - количество обследованных больных

Результаты всследования

Сопоставление групп больных РА с/без переломов

По наличию/отсутствию мапотравматических переломов в анамнезе, больные были распределены в 2 группы: с переломами (группа 1) - 87(35,5%)чел и без переломов (группа 2) -158(64,5%)чел.

В группе 1 пациенты были старше (61,2±9,2 vs 56,1±8,8 лет), у большего количества из них наступила МП (94,3% vs 82,3%), продолжительность которой превысила таковую у больных в группе 2 (14,1±7,8 vsl0,6±7,4 лет). Длительность РА была сопоставимой и составила 14,1±10,0 и 12,1±8,6 лет в группах 1 и 2 соответственно (табл. 2). Рентгенологические изменения, соответствующие поздним стадиям PA (III, IV стадии по Штейнброкеру), имели 65(78,3%) из 83 больных в группе 1 и 93(62,8%) из 148 - в группе 2. Больные с внесус-тавными проявлениями РА также преобладали в группе 1-55(64,7%)чел из 85 обследованных vs 72(47,7%)чел из 151 в группе 2. Показатель оценки качества жизни HAQ был выше в группе 1 (1,8±0,7* vs 1,5±0,8).

Таблица 2

Характеристика РА в группах больных с/без переломов

Показатель Группа 1 п=87 чел Группа 2 п=158 чел

Длительность РА, лет (М±5) 14,1±10,0 12,1±8,6

Стадия РА всего обследованных больных, п% I, п% II, п% III, п% IV, п% 83 (95,4%) 1 (1,2%) 17 (20,5%)* 34(41,0%) 31 (37,3%) 148 (93,7%) 5 (3,4%) 50 (33,8%) 51 (34,4%) 42 (28,4%)

Внесуставные проявления PA, п (% от кол-ва обследованных больных) 35/85 (41,2%)* 45/151 (29,8%)

DAS28 (М±5) 4,79±1,17 4,76±1,22

HAQ (М±5) 1,8±0,7* 1,5±0,8

Примечание: М - среднее значение, 5 - стандартное отклонение; п — количество обследованных больных ♦значимость различий при сравнении показателей р<0,05

Большему количеству больных в группе 1 назначались ГК (77,0% ув 64,6%) в больших дозах (14,3±15,4 г уб 8,8±11,6 г) и на более продолжительный срок (62,5±60,8 мес уб 42,7±54,4 мес) (табл.3).

Таблица 3

Характеристика ГК терапии у больных РА с/без переломов

Показатель Группа 1 п=87 чел Группа 2 п=158 чел

Прием ГК более 3 мес в анамнезе, п% 67 (77,0%)* 102 (64,6%)

Кумулятивная доза ГК, г (М±5) 14,3±15,4* 8,8±11,6

Продолжительность терапии ГК, мес (М±5) 62,5±60,8* 42,7±54,4

Примечание: М - среднее значение, 5 - стандартное отклонение; п - количество обследованных больных ♦значимость различий при сравнении показателей р<0,05

По данным денситометрии ОП хотя бы в одном из отделов скелета на момент обследования был выявлен у 59(67,8%)чел в группе 1 и у 68(43,0%) чел в группе 2 (р<0,05).

Сопутствующие заболевания, такие как гипотиреоз, ИБС, язвенная болезнь ЖКТ чаще встречались также у больных в группе 1 (табл.

4).

Таблица 4

Характеристика больных РА

по наличию/отсутствию сопутствующих заболеваний

Показатель Группа 1 п=87 чел Группа 2 п=158чел

Сопутствующие заболевания, п% 80 (92,0%) 131 (82,9%)

Гипотиреоз, п% 8 (9,2%)* 5 (3,2%)

ИБС, п% 34 (39,5%)* 33 (21,2%)

Язвенная болезнь желудка и ДПК, п% 34 (39,1%)* 42 (23,4%)

Примечания: п - количество обследованных больных

♦значимость различий при сравнении показателей р<0,05

Т. о., среди факторов, оказывающих влияние на возникновение переломов при РА, следует отметить возраст и наступление МП, которые являются немодифицируемыми факторами риска ОП и переломов. Риск переломов увеличивается на фоне выраженных рентгенологических изменений в суставах кистей и стоп (множественные эрозии, анкилозы), внесуставных проявлений РА и сопутствующих заболеваний (таких как язвенное поражение ЖКТ, ИБС), снижения функциональных возможностей и высоких значениях НАС^. Длитель-

ный прием ГК и большая их кумулятивная доза также увеличивают риск переломов. ОП хотя бы в одной из анализируемых областей также ассоциируется с малотравматическими переломами при РА.

Характеристика малотравматических переломов у больных РА

Из 245 человек 84 сообщили о переломах в анамнезе и подтвердили их документально. Еще у 3 человек переломы позвонков были выявлены по данным рентгенографии позвоночника. Т.о., переломы той или иной локализации имели 87(35,5%) человек

Средний возраст на момент возникновения первого перелома составил 43,7±17,6лет (Табл.5). У 48,3% больных первый перелом произошел до установления диагноза РА, у 34,5% - на фоне терапии

ГК.

Таблица 5

Характеристика больных РА с впервые возникшими переломами

Возраст на момент возникновения первого перелома, лет (№6) до 30 лет, п% 31-40 лет, п% 41-50 лет, п% 51-60 лет, п% 61-70 лет, п% 43,7±17,6 25 (28,8%) 8 (9,2%) 16 (18,4%) 23 (26,4%) 15 (17,2%)

Первый перелом возник до установления диагноза РА, п% 42 (48,3%)

Первый перелом возник на фоне терапии ГК, п% 30 (34,5%)

Примечание: М - среднее значение, 5 - стандартное отклонение п - количество обследованных больных

Наиболее частой локализацией впервые возникших переломов оказались переломы предплечья (26,4%), голени (19,5%), позвоноч-

ника (13,8%) и проксимального отдела бедра (8,1%) (табл.6).

Таблица 6

Локализация впервые возникших переломов при РА (п=87)

Локализация перелома п %

Предплечье 23 (26,4%)

Голень 17 (19,5%)

Позвоночник 12 (13,8%)

Проксимальный отдел бедра 7(8,1%)

Ребро 5 (5,8%)

Анатомическая шейка плечевой кости 4(4,6%)

Продолжение таблицы б

| Другие*_ 19 (21,8%)

Примечание: * к категории «другие» отнесены переломы диафизов бедренной и плечевой костей, таза, костей стоп и кистей, надколенника.

Общее количество переломов (как впервые возникших, так и последующих) составило 136 случаев, среди которых также наиболее часто встречались переломы предплечья - 31(22,8%), голени -25(18,4%) и позвонков - 17(12,5%). Каждый третий больной РА с переломами имел в анамнезе более одного случая малотравматического перелома.

Переломы проксимального отдела бедренной кости были выявлены у 8(3,3%) из 245 больных. У 7(87,5%) из них перелом возник впервые, у 1(12,5%) был повторным. Средний возраст на момент перелома ШБ составил 50,6±16,0лет, у 5(62,5%) женщин наступила МП (ее длительность была 11,8±8,5лет). Все случаи переломов возникли после установления диагноза РА, длительность которого на момент перелома составила 12,4±7,8лет. У 6(75,0%) больных перелом проксимального отдела бедра произошел на фоне терапии ГК (длительность приема - 7,5±5,2 лет), 2(25,0%)чел не получали ГК ранее.

Многофакторный анализ вероятных факторов риска переломов при РА

Для проведения многофакторного анализа использованы данные на 207(84,5%) человек из 245. Из анализа исключены 38(15,5%) больных, т.к. у 35 отсутствовали показатели МПК в ШБ (необходимые для расчета РИАХ), у 3 было недостаточно клинических данных. Т.о., из исследования выбыли 16(18,4%) из 87 больных с переломами и 22(13,9%) из 158 больных без переломов.

Таблица 7

Коэффициенты корреляции переломов у больных РА

с предполагаемыми факторами риска

Показатели Коэффициент корреляции (г) Р

Возраст 0,319 0,000

Продолжительность МП 0,305 0,000

МПК в поясничном отделе -0,257 0,000

МПК в шейке бедра -0,253 0,000

ИБС 0,217 0,002

Продолжение таблицы 7

ОП в шейке бедра 0,213 0,002

Кумулятивная доза ГК 0,204 0,003

Длительность терапии ГК 0,196 0,005

Внесуставные проявления 0,161 0,022

Прием ГК в анамнезе >3мес 0,151 0,030

Корреляционный анализ выявил связь переломов с такими факторами, как возраст и продолжительность МП, МПК в ШБ и поясничном отделе позвоночника, ИБС, кумулятивной дозой и длительным приемом ГК (р<0,01) (табл.7). Менее значимая связь установлена с внесуставными проявлениями, приемом ГК в анамнезе более 3 месяцев (р<0,05).

При проведении дискриминантного анализа с целью создания модели для прогнозирования риска переломов при РА удалось выделить 3 фактора риска: возраст, кумулятивная доза ГК, ОП в ШБ. Дис-криминантный анализ проводился пошаговым методом с постепенным исключением факторов, имеющих слишком незначительное влияние или низкую достоверность. По итогам дискриминантного анализа на основе значений нестандартизированных коэффициентов получена математическая модель для прогнозирования риска переломов у больных РА:

вероятность перелома ЛГ=0,084 а+0,035 6+0,552 с-5,354, (1) где а - возраст больного (лет), Ъ - кумулятивная доза ГК (г), с - ОП в ШБ (ОП есть - 1, ОП нет - 0).

Значение вероятности перелома (.X) сравнивается со значением дискриминантной функции 1, разделяющей больных с высоким и низким риском переломов, которое в данном случае равно 0,110 (определено с помощью 110С-кривой чувствительности/специфичности для данной дискриминантной функции 1. При Х<0,110 риск перелома незначительный, при А>0Д 10 - риск высокий.

Например, больная М. 47 лет с МПК в ШБ равной -З.ЗБО (что соответствует ОП), за весь период болезни получившая перорально 35,5 г ГК. Подставляем данные пациентки М. в формулу: Х= 0,084*47+0,035*35,5+0,552*1-5,354,

Х=0,389, следовательно, Х>0,110, и риск перелома у данной пациентки высокий.

Для оценки прогностической силы совокупности факторов риска, полученных в ходе дискриминантного анализа, в возникновении переломов костей при РА использован метод AUC (Area under curve). Площадь под кривой составила 0,724±0,040 (95%ДИ=0,645-0,802), что указывает на значительную прогностическую силу соотношения чувствительность/специфичность полученной модели для оценки риска переломов при РА.

В связи с тем, что возраст является ведущим фактором риска переломов и коррелирует с МПК во всех изучаемых областях (г с МПК в ШБ составляет -0,431, р<0,001), мы провели дополнительный дис-криминантный анализ в группах больных моложе 65 лет (п=156) и старше этого возраста (п=51). Выбор возрастного порога в 65 лет был продиктован тем, что для лиц старше этого возраста характерны возрастные изменения костной ткани, других органов и систем, которые нельзя не учитывать при оценке риска переломов.

В результате проведения дискриминантного анализа в группе больных РА в возрасте до 65 лет были выделены 3 основных фактора риска переломов: кумулятивная доза ГК, наличие ОП в ШБ и документально подтвержденного диагноза ИБС. При использовании значений нестандартизированных коэффициентов при переменных, нами была получена прогностическая модель для оценки риска переломов у больных РА в возрасте до 65 лет:

вероятность перелома ЛГ=0,046 а+0,730 6+1,603 с-0,904, (2) где а - кумулятивная доза ПС (г), Ъ - ОП в ШБ (ОП есть - 1, ОП нет - 0), с - ИБС (диагноз есть - 1, диагноза нет - 0).

Значение вероятности перелома (X) сравнивается со значением дискриминантной функции, равным -0,166 (получено при анализе ROC-кривой для функции 2) ниже которого риск перелома расценивается как незначительный, выше — как высокий.

AUC для функции 2 составляет 0,636±0,054 (95%ДИ=0,510-0,723), что указывает на умеренную прогностическую силу соотношения чувствительность/специфичность полученной модели для оценки риска переломов у больных РА в возрасте до 65 лет.

Наиболее значимыми факторами риска переломов для больных РА старше 65 лет по итогам дискриминантного анализа являются кумулятивная доза ПС, стадия РА, а также язвенная болезнь желудка и ДПК в анамнезе. На основе нестандартизированных коэффициентов

получена прогностическая модель для оценки риска переломов у больных РА старше 65 лет:

вероятность перелома Х=0,040 а+0,527 6+1,370 с-2,449, (3)

где а - кумулятивная доза ГК (г), Ъ - рентгенологическая стадия РА по Штейнброкеру (от 1 до 4), с - язвенная болезнь желудка или ДПК в анамнезе (диагноз есть - 1, диагноза нет - 0).

Значение вероятности перелома {X) сравнивается со значением дискриминантной функции, равным -0,334 (определено при анализе ROC-кривой для функции 3). При Х<-0,334 риск перелома незначительный, при ^>-0,334 - риск высокий.

AUC для функции 3 составляет 0,838±0,060 (95%ДИ=0,720-0,955), что указывает на высокую прогностическую силу соотношения чувствительность/специфичность полученных факторов риска переломов у больных РА в возрасте старше 65 лет.

Т.о., наиболее значимыми факторами риска переломов у женщин с РА являются возраст, кумулятивная доза пероральных ГК, а также значения МПК в ШБ, соответствующие ОП. Кроме того, для лиц моложе до 65 лет, дискриминантный анализ показал высокую значимость ИБС, в то время как для женщин пожилого возраста (старше 65 лет), большее значение в прогнозе возникновения переломов имеют III или ГУстадия РА, язвенная болезнь ЖКТ в анамнезе. В отношении язвенной болезни желудка и ДПК следует отметить, что корреляционный анализ не показал значимой связи этого фактора ни с одним из других анализируемых факторов, кроме фактических данных о переломах в анамнезе.

Применение инструмента FRAX для оценки риска переломов при РА

Мы проанализировали данные 207 больных (которые использовали для проведения многофакторного анализа) и распределили их в две группы согласно рекомендациям NOGG (ВОЗ): пациенты с высоким риском переломов, требующие проведения лечебно-профилакги-ческих мероприятий, и с низким риском переломов, которым вмешательство не требуется.

Рис. 1 Выявление больных РА с высоким риском переломов согласно рекомендациям N000 и ВОЗ

Так, назначение антиостеопоротической терапии показано 65 больным постменопаузального возраста с малотравматическими переломами в анамнезе и 81 больной в постменопаузе без переломов в анамнезе, но высокими показателями РЯАХ (в соответствии с графической схемой «возраст(лет)-риск переломов(%)» (рис.1).

В результате, из 207 больных РА согласно рекомендациям N000 (ВОЗ) 146(70,5%) нуждаются, а 61(29,5%) - не нуждаются в противоостеопоротической терапии в настоящее время.

На следующем этапе нашего исследования мы проанализировали риск переломов у тех же 207 человек согласно рекомендациям ЖЩСШ А). Высокий риск переломов выявлен у 19(9,2%) больных РА с переломами ШБ или позвонков в анамнезе, у 22(10,6%) больных старше 65 лет без переломов в анамнезе, но с ОП в ШБ или поясничном отделе позвоночника, и у 7(3,4%) больных с остеопенией и значениями Ь'ПАХ>20% для переломов основных локализаций и/или >3% для переломов ШБ (рис.2).

В итоге, в соответствии с рекомендациями NOF(CШA), проти-воостеопоротическое лечение должно быть назначено 48(23,2%) больным из 207.

| Больные РА (и=20~) |

Рис. 2 Выявление больных РА с высоким риском переломов согласно рекомендациям ЫОР (США)

Оценка риска переломов у больных РА с помощью модели, полученной при дискриминантом анализе

Для оценки риска переломов у исследуемой когорты больных РА (п=207 человек), мы рассчитали риск возникновения переломов с помощью прогностической модели, полученной в ходе дискрими-нантного анализа (формула дискриминантной функции 1).

Для каждого больного индивидуально был рассчитан риск переломов (X), после чего его значение сравнили с классифицирующим значением дискриминантной функции равным 0,110. При Х<0,110 риск перелома расценивался как незначительный, при ^>0,110 - риск высокий.

Оказалось, что из 207 больных 92(44,4%)чел имеют высокий риск переломов и нуждаются в назначении противоостеопоротиче-ской терапии.

Следует отметить, что все 25 больных с переломами позвонков или переломами проксимального отдела бедренной кости в анамнезе попали в группу с высоким риском переломов, рассчитанного с помощью предлагаемой модели.

Мы сравнили результаты распределения больных в группы высокого риска переломов и необходимости назначения противоостео-поротического лечения, полученные в ходе использования рекомен-

даций N000 (Великобритания), 1Ч0Р (США) и предлагаемой нами модели между собой (рис. 3).

15?

14 >5

115 1111111 (НН

« Тр ебуется терапия

; . й! \ ¿'¿¿,1 ? 48

^ Нетребуетсятерштия '

Прогностическая модель N000 (Великобритания) МОГ (США)

для России

Рис. 3. Количество больных РА, которым требуется и не требуется назначение противооостеопоротической терапии

В соответствии с рекомендациями N000 70,5% обследованных больных РА имеют высокий риск переломов и им необходимо назначение терапии для профилактики переломов. По рекомендациям ЫОР лечение показано 23,2%. При использовании предложенной нами прогностической модели 44,4% больных нуждаются в проведении соответствующих лечебно-профилактических мероприятий.

При оценке корреляции данных, полученных при использовании приведенных алгоритмов для выявления больных с высоким риском переломов, отмечена более сильная связь между данными предложенной нами прогностической модели и результатами, полученными с помощью рекомендаций N0? (коэффициент корреляции г=0,568), чем N000 (г=0,258).

Т.о., с применением рекомендаций N000, риск переломов при РА сильно завышается, в то время как при использовании американских рекомендаций существует вероятность недооценки риска. Следовательно, необходимо проведение больших популяционных исследований для создания собственного алгоритма выявления больных РА с высоким риском переломов (в т.ч. с применением РЯАХ).

ВЫВОДЫ

1 Малотравматические переломы являются наиболее распространенным осложнением течения РА, причиной инвалидизации и преждевременной смерти пациентов. В когорте больных РА в возрасте от 40

до 75 лет частота малотравматических переломов по данным анамнеза составила 35,5%, а частота переломов проксимального отдела бедренной кости 8,1%.

2. В зависимости от возраста пациентов отмечено бимодальное распределение пика возникновения переломов при РА, первый из которых приходится на период формирования костной массы (до 30 лет) и у 92,0% больных не связан с основным заболеванием; второй - на возраст 50-60 лет.

3. При РА наиболее частой локализацией как впервые возникших, так и повторных переломов являются кости предплечья (22,8%), голени (18,4%) и позвонков (12,5%). Для своевременной диагностики переломов позвонков показано проведение рентгеноморфометрии грудного и поясничного отделов позвоночника.

4. Все случаи переломов проксимального отдела бедра возникли на фоне РА, продолжительность которого 12,4±7,8 лет и терапии ГК (75% больных), длительность приема которых составила 7,5±5,2 лет. Средний возраст больных на момент возникновения перелома составил 50,6±16,0 лет.

5. Наиболее значимыми факторами риска переломов при РА являются возраст, высокая кумулятивная доза ГК и ОП в шейке бедра. У лиц моложе 65 лет, страдающих РА, при оценке риска переломов следует учитывать наличие ИБС. У пожилых больных РА (старше 65 лет) важную роль в увеличении вероятности перелома играют поздняя рентгенологическая стадия РА, а также язвенная болезнь желудка и ДНК в анамнезе.

6. С целью выбора тактики ведения больных РА и выделения группы с высоким риском возникновения переломов при РА целесообразно применение инструмента И1АХ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

1. Больные РА представляют группу лиц с повышенным риском малотравматических переломов, в связи с чем, в их отношении должны своевременно проводиться лечебно-профилактические мероприятия в адекватном объеме;

2. Для снижения риска переломов у больных РА необходимо избегать назначения больших доз ГК и длительного их применения;

3. Пациенткам с РА постменопаузального возраста, принимающим ГК, необходимо регулярно проводить денситометрическое исследование; при значениях МПК, соответствующих ОП, требуется назначение противоостеопоротической терапии;

4. Группу высокого риска переломов составляют больные с длительным и тяжелым течением РА с внесуставными проявлениями, сопровождающимся выраженными функциональными нарушениями (в т.ч., высокими показателями НА<3) и рентгенологическими изменениями суставов;

5. Для оценки абсолютного риска переломов у больных РА с помощью БИАХ необходимо проведение популяционных валидационных исследований.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Определение риска переломов - способ повышения качества лечебно-реабилитационных мероприятий у больных ревматоидным артритом / Подво-ротова М.М., Дыдыкина И.С., Гавва Т.Н., Маслова К.А., Насонов ЕЛ. // Медико-социальная экспертиза и реабилитация.- 2011г.-№4.-С.13-17.

2.0пределение риска переломов у больных ревматоидным артритом методом FRAX / Подворотова М.М., Дыдыдкина И.С., Гавва Т.Н., Маслова К.А., Насонов Е JI. // Сборник тезисов II Всероссийского конгресса ревматологов Рос-сии.-Ярославль 2011 .-С.63.

3.Глюкокортикоидная терапия у больных ревматоидным артритом с переломами и без переломов в анамнезе (по материалам многоцентровой программы «Ос-теопороз при РА: диагностика, факторы риска, переломы, лечение») / Дыдыкина И.С., Подворотова М.М., Пешехонов Д.В., Таскина Е.А., Королева М.А., Раскина Т.А., Мурадянц A.A., Жугрова Е.С.. Синенко A.A., Сизиков А.Э., Ильина НА., Дыдыкина П.С., Петрова Е.В., Сороцкая В.Н., Большакова Т.Ю., Капустина Е.А., Виноградова И.Б., Алексеева Л.И., Насонов ЕЛ. // Сборник тезисов VII Всероссийской конференции ревматологов России,- Владимир 2012.-С.20.

4. Переломы у больных ревматоидным артритом, заболевших в период формирования пика костной массы (по материалам многоцентровой программы «Ос-теопороз при РА: диагностика, факторы риска, переломы, лечение») / Дыдыкина И.С., Подворотова М.М., Пешехонов Д.В., Таскина Е.А., Королева М.А., Раскина ТА., Мурадянц A.A., Жугрова Е.С.. Синенко A.A., Сизиков А.Э., Ильина H.A., Дыдыкина П.С., Петрова Е.В., Сороцкая В.Н., Большакова Т.Ю., Капустина Е.А., Виноградова И.Б., Алексеева Л.И., Насонов E.JI.// Сборник тезисов VII Всероссийской конференции ревматологов России.- Владимир 2012.-С.21.

5. Прогнозирование переломов у больных ревматоидным артритом с помощью инструмента FRAX / Подворотова М.М., Дыдыкина И.С., Гавва Т.Н., Маслова К.А., Насонов E.JI. // Терапевтических архив.- 2012г.-№5.-С.18-24.

6. Ревматоидный артрит, возникший в период формирования пика костной массы, и переломы (по материалам многоцентровой программы « Остеопороз при РА: диагностика, факторы риска, переломы, лечение») / Дыдыкина И.С., Подворотова М.М., Пешехонов Д.В., Таскина Е.А., Раскина ТА., Королева М.А., Мурадянц A.A., Синенко A.A., Жугрова Е.С., Сизиков А.Э., Ильина H.A., Дыдыкина П.С., Петрова Е.В., Сороцкая В.Н., Виноградова И.Б., Большакова Т.Ю., Капустина Е.А., Алексеева Л.И., Насонов ЕЛ. // Тезисы 1 Евразийского конгресса ревматологов.-Алматы (Республика Казахстан) 2012.-С.32

7.Снижение МПК у больных РА / Таскина Е.А., Алексеева Л.И., Дыдыкина И.С., Смирнов A.B., Дыдыкина П.С., Петрова Е.В., Подворотова М.М., Шарапова Е.П., Зайцева Е.М. // Сборник тезисов II Всероссийского конгресса ревматологов России.-Ярославль 2011.-С.76.

8.Сравнительная характеристика больных ревматоидным артритом с переломами и без переломов в анамнезе (по материалам многоцентровой программы «Ос-теопороз при РА: диагностика, факторы риска, переломы, лечение») / Подво-ротова М.М., Дыдыкина И.С., Пешехонов Д.В., Таскина Е.А., Королева М.А., Раскина Т.А., Мурадянц A.A., Жугрова Е.С.. Синенко A.A., Сизиков А.Э., Ильина H.A., Дыдыкина П.С., Петрова Е.В., Сороцкая В.Н., Большакова Т.Ю., Капустина Е.А., Виноградова И.Б., Алексеева Л.И., Насонов ЕЛ.и др. // Сборник тезисов VII Всероссийской конференции ревматологов России,- Владимир 2012.-С.42.

9.Терапия глюкокортикоидами больных ревматоидным артритом с переломами и без переломов в анамнезе (по материалам многоцентровой программы « Ос-теопороз при РА: диагностика, факторы риска, переломы, лечение») / Дыдыкина И.С., Подворотова М.М., Пешехонов Д.В., Таскина Е.А., Королева М.А., Раскина Т.А., Мурадянц A.A., Жугрова Е.С., Синенко A.A., Сизиков А.Э., Ильина H.A., Дыдыкина П.С., Петрова Е.В., Сороцкая В.Н., Большакова Т.Ю., Капустина Е.А., Виноградова И.Б., Алексеева Л.И., Насонов E.JI. // Тезисы 1 Евразийского конгресса ревматологов.-Алматы (Республика Казахстан) 2012.-С.32.

Ю.Факторы риска развития остеопороза у больных ревматоидным артритом / Таскина Е.А., Дыдыкина И.С., Смирнов A.B., Дыдыкина П.С., Петрова Е.В., Подворотова М.М., Алексеева Л.И.// Сборник тезисов VII Всероссийской конференции ревматологов России.- Владимир 2012.-С.50.

11.Характеристика больных ревматоидным артритом с переломами и без переломов в анамнезе (по материалам многоцентровой общероссийской программы «Остеопороз при РА: диагностика, факторы риска, переломы, лечение») / Подворотова М.М., Дыдыкина И.С., Таскина Е.А., Пешехонов Д.В., Раскина Т.А., Королева М.А., Мурадянц A.A., Синенко A.A., Жугрова Е.С., Сизиков А.Э., Ильина НА., Петрова Е.В., Дыдыкина П.С., Сороцкая В.Н., Виноградова И.Б., Большакова Т.Ю., Капустина Е.А., Алексеева Л.И., Насонов ЕЛ. // Тезисы 1 Евразийского конгресса ревматологов.-Алматы (Республика Казахстан) 2012.-С.32.

^.Characteristics of patients with rheumatoid arthritis with different values of the fracture risk assessed by FRAX / M. Podvorotova // в материалах конгресса ECTS 2012 г.

13.Experience of using FRAX in patients with rheumatoid arthritis / M. Podvorotova, I. Dydykina, E. Nasonov // в материалах конгресса

EULAR 2012г.-[АВ0403].

14.FRAX- инструмент индивидуального прогноза переломов. Возможность его использования при ревматоидном артрите / Подворотова М.М., Дыдыкина И.С., Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология.- 2012г.-№53(4).-С.80-87.

15.Ассоциация между минеральной плотностью, эрозивно-деструктивными изменениями костной ткани и деформациями позвонков при ревматоидном артрите / Петрова Е.В., Дыдыкина И.С., Смирнов A.B., Подворотова М.М., Тас-кина Е.А., Дыдыкина П.С., Алексеева Л.И., Насонов ЕЛ. // Сборник тезисов VI съезда ревматологов России.-Москва 2013.-С.118.

16.Влияние терапии глюкокортикоидами на минеральную плотность и эрозивно-деструктивные изменения костной ткани при ревматоидном артрите / Дыдыкина П.С., Дыдыкина И.С., Смирнов A.B., Петрова Е.В., Подворотова М.М., Таскина Е.А., Алексеева Л.И., Насонов ЕЛ. // Сборник тезисов VI съезда ревматологов России.-Москва 2013.-С.53

17.Переломы при ревматоидном артрите / Дыдыкина И.С., Подворотова М.М., Таскина Е.А., Раскина ТА., Синенко A.A., Жугрова Е.С., Большакова Т.Ю., Сороцкая В.Н., Мурадянц A.A., Дыдыкина П.С., Петрова Е.В., Алексеева Л.И., Насонов ЕЛ. // Сборник тезисов VI съезда ревматологов России.-Москва 2013.-С.52-53.

18.Факторы риска переломов у больных ревматоидным артритом (предварительные результаты по материалам многоцентровой программы «Остеопороз при РА: диагностика, факторы риска, переломы, лечение») / Подворотова М.М., Дыдыкина И.С., Таскина Е.А., Раскина ТА., Королева МЛ., Мурадянц A.A., Жугрова Е.С., Синенко A.A., Пешехонов Д.В., Сизиков А.Э., Ильина H.A., Дыдыкина П.С., Петрова Е.В., Сороцкая В.Н., Большакова Т.Ю., Капустина Е.А., Виноградова И.Б., Алексеева Л.И., Смирнов A.B., Насонов ЕЛ. // Научно-практическая ревматология.-2013г.-№57(2).-С.154-158.

ПОДВОРОТОВА Марина Михайловна

ФАКТОРЫ РИСКА ПЕРЕЛОМОВ КОСТЕЙ СКЕЛЕТА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10.05.2013 г.

Заказ № 8541 Тираж: 80 экз.

Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru