Факторы риска, ассоциированные с множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом

Филинюк, Ольга Владимировна

Диссертации по медицине → Фтизиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Факторы риска, ассоциированные с множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Филинюк, Ольга Владимировна Новосибирск 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Факторы риска, ассоциированные с множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом

На правах рукописи

Филинюк Ольга Владимировна

ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С МНОЖЕСТВЕННО ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ

14.01.16- фтизиатрия 14.03.03 - патологическая физиология

4846154

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

Новосибирск - 2011

4846154

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет » Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Краснов Владимир Александрович доктор медицинских наук, профессор Уразова Ольга Ивановна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Колпакова Татьяна Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор Копылова Инна Федоровна доктор медицинских наук, профессор Агафонов Владимир Иванович

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится 2011 г. в часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208.062.01 при Новосибирском государственном медицинском университете (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат разослан /У_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент £2*?"? __ Н. Г. Патурина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) у впервые выявленных больных является общемировой проблемой. По данным глобального доклада ВОЗ, основанного на информации, поступившей из 114 стран мира, первичная МЛУ МБТ составляет около 4 %, а на обширной территории стран бывшего Советского Союза данный показатель выше в 3 - 6 раз [WHO, 2010]. Впервые за всю историю мониторинга туберкулеза (ТБ) ВОЗ самый высокий показатель в мире первичной МЛУ МБТ был зарегистрирован в России (в Мурманске - 28 %), а также в Казахстане (25 %), Молдове (25 %), Таджикистане (17 %), Латвии (15 %), Эстонии (12 %). Резистентность МБТ одновременно к основным (изониазид и рифампицин) и ряду резервных противотуберкулезных препаратов (ПТП) обусловливает низкую эффективность противотуберкулезной химиотерапии [Flament-Saillour М. et al., 1999; Geerligs W.A. et al., 2000; Мишин В. Ю. и др., 2002; Шилова M. В., 2007; Вишневский Б. И., Стеклова Л. Н., 2008; Мишин В. Ю., 2008]. Клиническое излечение больных с МЛУ ТБ в 3 раза ниже, чем при ТБ с чувствительностью возбудителя к ПТП. При этом частота прекращения выделения чувствительных к ПТП МБТ у больных достигает 92,5 %, а при ТБ, вызванном устойчивыми штаммами возбудителя, - только 58,1 % [Ильина Т. А. и др., 2003; Мишин В. Ю., 2008]. В связи с этим мультирезистентные к ПТП МБТ становятся основной составляющей заболеваемости туберкулеза и смертности от этого заболевания, что создает серьезную угрозу всему человечеству.

На сегодняшний день одной из главных причин эпидемии МЛУ ТБ являются благоприятные условия для селекции лекарственно-устойчивых МБТ: отсутствие полноценного контролируемого лечения, отрывы от лечения, некачественные ПТП, плохая изоляция больных (госпитальный туберкулез) [Dye С. et al., 2005; Мишин В. Ю. и др., 2009; Loddenkemper R., 2010]. Вместе с этим существуют и специфические условия, которые повышают уязвимость пациентов к резистентным штаммам возбудителя ТБ [Jakubowiak W. М. et al., 2007; Chiang С-Y. et al., 2009; Suchindran S. et al., 2009; Inghammar M. et al., 2010]. Зарубежные исследователи подчеркивают, что именно биологические (медицинские) факторы риска мешают определить тенденции глобального распространения МЛУ ТБ [Borrell S,, Gagneux S., 2009; Caminero J. A., 2010]. Это определяет актуальность изучения спектра и значимости отягощающих медико-социальных факторов риска МЛУ МБТ у больных с впервые выявленным ТБ легких для разработки программ по их минимизации, особенно в регионе (Томская область), где в течении 10 последних лет отрабатываются рекомендуемые ВОЗ протоколы контролируемого лечения.

Общеизвестно, что обязательным условием для развития ТБ, с одной стороны, является проникновение в организм человека МБТ и их размножение, с другой - недостаточность иммунологической реактивности организма-носителя, которая во многом определяет особенности клинического течения, характер и исходы заболевания [Балабанова Я. М. и др., 2006; Зюзя Ю. Р., 2006; Тюлькова Т. Е., 2008; Фрейдлин И. С., 2008]. По данным литературы, впервые выявленный ТБ легких, вызванный МЛУ МБТ, имеет ряд особенностей функционирования иммунной системы, проявляющихся (в отличие от ТБ с сохраненной чувствительностью возбудителя к ПТП) как признаками иммунодепрессии (низкая пролиферативная активность лимфоцитов, угнетение продукции Thl-цитокинов), так и диерегуляцией Т-клеточного иммунного ответа (состояние неотвечаемости на специфический антиген (анергия), смещение баланса цитокинов в направлении ТЪ2-медиаторов) [Балабанова Я. М. и др., 2006; Новицкий В. В. и др., 2006, 2008; Воронкова О. В. и др., 2007; Suchmdran S. et а]., 2009].

Ключевая роль в формировании иммунитета к туберкулезной инфекции отводится кооперативному взаимодействию альвеолярных макрофагов с различными субпопуляциями Т-клеток [Кноринг Б. Е. и др., 2001; Flynn J. L., Chan J., 2001; Engele M. et al., 2002; Van Crevel R. et al., 2002; Salgame P., 2005; Новицкий В. В. и др., 2008; Knechel N. А., 2009]. Наряду с тем, что при ТБ главные события разворачиваются, как правило, в очаге поражения, сочетание готового эффекторного потенциала со способностью к быстрой его мобилизации делает фагоциты периферической крови одними из главных участников ответных реакций на внешний инфекционный стимул [Schluger N. W., 1998; 2005; Pedresa J. et al., 2000; Маян-ский А. Н., 2001; Appelberg R., 2007; Фрейдлин И. С., 2008; Dale D. С. et al., 2008; Korbel D. S. et al., 2008]. Паракринная внутрисистемная регуляция, а также существование цитокинопосредованных связей между моно- и полиморфноядерными фагоцитами обеспечивают функционирование единого фагоцитарного клеточного домена, от активности которого в значительной мере зависят манифестация и исход инфекции [Cooper А. М. et al., 2002; Algood Н. М. et al., 2003].

Таким образом, успешное решение наиболее актуальных задач фтизиатрии возможно лишь в том случае, если при их рассмотрении принимаются во внимание как этиология (биология возбудителя, факторы риска), так и патогенез туберкулезной инфекции, в том числе особенности индивидуальной реактивности, определяющие состояние защитных реакций больного организма в борьбе с возбудителем. Это становится все более очевидным по мере роста числа случаев лекарственно-устойчивого ТБ и неудач в лечении.

Цель исследования. Обосновать возможность прогнозирования МЛУ МБТ и исходов лечения у больных с впервые выявленным туберкулезом легких на основе изучения медико-социальных факторов риска.

Задачи исследования

1. Определить приоритетные медико-социальные факторы, ассоциированные с МЛУ МБТ у впервые выявленных больных туберкулезом легких.

2. Установить факторы, влияющие на конверсию мокроты у больных с впервые выявленным туберкулезом легких, выделяющих МЛУ МБТ.

3. Оценить исходы лечения и наступление рецидива заболевания в зависимости от сроков прекращения бактериовыделения у больных с впервые выявленным МЛУ туберкулезом легких.

4. Выявить общие закономерности и особенности иммунопатологических проявлений при туберкулезе легких в зависимости от клинической формы заболевания и лекарственной чувствительности МБТ.

5. Изучить возможность прогнозирования МЛУ МБТ у больных с впервые выявленным туберкулезом легких на основе результатов иммунологического обследования.

Научная новизна исследования. Проведен сравнительный анализ особенностей клинического течения, спектра и значимости отягощающих медико-социальных факторов туберкулеза легких с первичной МЛУ МБТ в сравнении с лекарственно-чувствительным вариантом заболевания, Доказано наличие ассоциаций между отягощающими факторами заболевания и МЛУ МБТ. Определена степень риска обнаружения МБТ с МЛУ у впервые выявленных больных туберкулезом легких при наркомании, табакокурении, синдроме алкогольной зависимости, пребывании в местах лишения свободы, сахарном диабете 2-го типа, вирусных гепатитах В, С, В+С.

У впервые выявленных больных с МЛУ туберкулезом легких установлена зависимость степени риска отрицательного ответа на противотуберкулезное лечение по критерию «прекращение бактериовыделения» от объема и характера поражения ткани легкого, приверженности пациента лечению и побочных реакций на терапию. Выявлена ассоциация между временем конверсии мокроты, результатами лечения и рецидивированием заболевания в течение 2-х лет после окончания противотуберкулезной терапии.

числа активно фагоцитирующих нейтрофилов, их переваривающей функции и способности генерировать свободные радикалы кислорода (по данным НСТ-теста). Установлена низкая продукция IL-lp, IL-2, TNF-a, повышение базального синтеза IL-6 и IL-8, митоген-стимулированной секреции IL-4 при отсутствии реактивной секреции IFN-a, IFN-y и интерлейкинов (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8) мононуклеарными лейкоцитами крови in vitro в ответ на антигенспецифическую стимуляцию клеток туберкулином.

Показано, что у пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких моноциты крови обнаруживают более высокий уровень метаболизма, поглотительной способности и лизосомальной активности, чем при туберкулезе легких с МЛУ МБТ. При этом на фоне подавления провоспалительного ответа, выражающегося в гипопродукции IL-ip и TNF-a, при лекарственно-чувствительном туберкулезе легких имеют место высокая базальная секреция IFN-a, IFN-y (с тенденцией к росту ее на момент окончания лечения) и выраженная активация секреции IL-2 (при нормопродукции IL-4) in vitro в условиях стимуляции мононуклеарных лейкоцитов туберкулином.

Установлено что, у больных туберкулезом легких пониженное содержание гликогена (в моноцитах) и липидов (в нейтрофилах), определяемое при цитохимическом исследовании, сопряжено с полидеструктивным воспалением легких.

Получены данные о предиктивном значении при туберкулезе легких спонтанной продукции TNF-a in vitro, уровень которого ассоциирован с МЛУ МБТ.

Практическое и теоретическое значение работы. Распространенный деструктивный характер воспалительного процесса в легких, наркомания, алкоголизм, табакокурение, пребывание в местах лишения свободы, вирусные гепатиты В, С, В+С и сахарный диабет 2-го типа в анамнезе повышают риск обнаружения МЛУ МБТ у впервые выявленных больных туберкулезом легких, а следовательно, обуславливают необходимость ускоренного определения лекарственной чувствительности возбудителя к ПТП с применением автоматизированных биологических и молекулярно-генетических диагностических тестов.

Медико-социальные факторы, сопряженные с отрицательным ответом на противотуберкулезную терапию (отсутствие прекращения бактериовыделения), позволяют в более ранние сроки (в течение 6 мес от начала лечения) прогнозировать неблагоприятный исход и рецидив болезни и применять меры коррекции лечебного воздействия.

Критериями оценки состояния неспецифической резистентности организма

у впервые выявленных больных с МЛУ туберкулезом легких являются ферментативная, поглотительная и переваривающая активность нейтрофилов и моноцитов. При неэффективности химиотерапии и хронизации воспалительного процесса восстановление цитохимических и функциональных показателей фагоцитирующих клеток крови замедляется или отсутствует. Наиболее медленная их нормализация выявлена при фиброзно-кавернозной форме туберкулеза легких.

Оценка продукции ключевых цитокинов иммунного ответа на МБТ (IL-ip, IL-2, IL-4; IL-6, IL-8, IFN-a, lFN-y, TNF-a) in vitro может служить основой для дальнейшего изучения механизмов иммунопатологических изменений при туберкулезной инфекции. Результаты исследования теоретически обосновывают необходимость включения в стандартную программу лечения больных туберкулезом легких иммуномодулирующих средств для профилактики и коррекции вторичной иммунологической недостаточности.

Базальный уровень секреции TNF-a мононуклеарными лейкоцитами крови in vitro свыше 165 пг/мл позволяет прогнозировать МЛУ МБТ у больных туберкулезом легких при выявлении заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. К медико-социальным факторам риска МЛУ МБТ у больных с впервые выявленным туберкулезом легких относятся (в порядке значимости) вирусные гепатиты В, С, В+С, наркомания, сахарный диабет 2-го типа, пребывание в местах лишения свободы, алкоголизм, табакокурение. Рентгенологическими предикторами МЛУ туберкулеза легких являются негомогенное затемнение более 3-х сегментов высокой интенсивности (ОШ = 3,67) и полостные образования в легочной ткани с четкими наружными контурами (ОШ = 4,32).

2. Отсутствие негативации мокроты на фоне противотуберкулезной терапии при МЛУ туберкулезе легких сопряжено с объемом и характером поражения легочной ткани, приверженностью пациента лечению, сочетанной лекарственной бактериорезистентностью к ПТП первого и второго ряда и наличием двух и более побочных реакций, проявляющихся гепато- и нейротоксическими нарушениями, гипокалиемией, гипомагниемией.

3. Эффективность противотуберкулезной терапии у больных с МЛУ туберкулезом легких зависит от срока конверсии мокроты. Риск рецидива заболевания повышается в 11 раз при отсутствии прекращения бактериовыделения в течение более 6 мес от начала лечения.

4. Особенностью метаболических и функциональных свойств фагоцитирующих клеток крови при МЛУ туберкулезе легких являются повышение их ферментативной, секреторной (N0*, лизоцим) и поглотительной активности при сни-

жении доли завершенного фагоцитоза, угнетении образования активных форм кислорода и экспрессии опсониновых СЗЬ- и Fсу-рецепторов, истощении депо глюкозы и липидов.

5. Изменения кислородзависимых и кислороднезависимых бактерицидных и фагоцитарных свойств нейтрофилов и моноцитов периферической крови при туберкулезе легких с МЛУ МБТ сопряжены с повышением продукции провоспали-тельных интерлейкинов IL-6 и IL-8 в условиях дефицита синтеза Thl-ассоциированных цитокинов IL-ip, IL-2, TNF-a мононуклеарными лейкоцитами in vitro. Особенностью МЛУ туберкулеза легких является низкий уровень продукции интерферонов (IFN-a, IFN-y) при повышенной секреции IL-4 в ответ на индукцию клеток туберкулином in vitro.

6. Базальный уровень секреции TNF-a in vitro более 165 пг/мл у больных с впервые выявленным туберкулезом легких является критерием прогноза МЛУ МБТ в дебюте заболевания; низкое содержание энергетических субстратов в ней-трофилах (липиды) и моноцитах (гликоген) ассоциировано с полидеструктивным поражением легких.

Апробация материала работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний» (Новосибирск, 2004), международной научно-практической конференции «Проблемы туберкулеза и современные пути их решения» (Томск, 2004), международной конференции «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере» (Сургут, 2004), на третьем Российском конгрессе по патофизиологии «Дисрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004), на VI конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), на 15-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), на международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005), на VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), на X Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006), на VIH Российском съезде фтизиатров (Москва, 2007), на И, VIII и IX российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова (Томск, 2007; Новосибирск, 2009, 2010), на научных семинарах кафедр патофизиологии, фтизиатрии и пульмонологии ГОУВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2004-2010), на 41-й Всемирной конференции Союза по проблемам здоровья легких (Берлин, 2010).

Внедрение. Результаты исследований внедрены в практику Областного государственного учреждения здравоохранения «Томская областная клиническая

туберкулезная больница», в учебный процесс кафедры фтизиатрии и пульмонологии и кафедры патофизиологии Сибирского государственного медицинского университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 52 научные работы, из них 22 - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций результатов исследования.

Работа выполнена на базе кафедр фтизиатрии и пульмонологии, патофизиологии, Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России (г. Томска) при финансовой поддержке Совета по грантам при Президенте РФ для молодых российских ученых и ведущих научных школ (МК-147.2003.04, НШ-4153.2006.7, НШ-2334.2008.7).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 322 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы. Работа иллюстрирована 20 рисунками и содержит 31 таблицу. Список литературы содержит 588 наименований, из них 253 отечественные и 335 иностранные источники.

Личный вклад автора. Разработанная идея, полученные результаты, научные положения достигнуты, проанализированы и сформулированы лично автором. Автор принимал участие в обследовании и лечении всех больных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Сибирского государственного медицинского университета.

В качестве дизайна было выбрано когортное исследование. Поскольку одной из задач работы предполагалось выявление критериев прогнозирования МЛУ МБТ у впервые выявленных больных туберкулезом легких, была сформирована выборка из пациентов, поступающих на стационарное лечение в областное государственное учреждение здравоохранения «Томская областная клиническая туберкулезная больница» в период с января 2006 г. по июль 2007 г., в начальный момент исследования объединенная наличием у них впервые выявленного туберкулеза легких с бактериовыделением. С целью определения медико-социальных факторов риска МЛУ ТБ было проведено одномоментное поперечное исследование. Для повышения достоверности результатов была выполнена процедура ослепления исследования. За когортой больных ТБ проводилось динамическое наблюдение, в ходе которого выявлялось наличие МЛУ МБТ. Таким образом происходило формирование двух групп больных - с МЛУ ТБ и лекарственно-чувствительным (ЛЧ) ТБ. Первую (основную) группу составили 118 больных, вы-

деляющих МБТ, устойчивые как минимум к двум ПТП - изониазиду, рифампици-ну (МЛУ). До первого исследования мокроты на МБТ методом посева они не получали противотуберкулезной терапии или получали ее менее 1 мес. Во вторую (контрольную) группу вошли 202 пациента с впервые выявленным ТБ легких, у которых сохранялась чувствительность МБТ к ПТП.

Для расчета необходимого объема выборки принимали во внимание, что частота выявляемости первичной МЛУ колеблется в широких пределах: от 1-15% (Архангельская, Брянская, Московская, Смоленская, Томская области, Республики Татарстан, Ингушетия), до 16-48% (Волгоградская, Ивановская, Читинская области) [Попов С.А. и др., 2008], но в среднем по России составляет 9,8% [Найговзина Н.Б., 2009]. Именно эту частоту использовали для расчета обеспечения репрезентативности данных, полученных в ходе исследования, и достоверности выводов рассчитанных по формуле:

п = 12-р-(100-р)/Д2,

где 1 - нормированное отклонение, соответствующее заданному уровню значимости (в нашем случае: 1 = 1,96 при р = 0,05), р - частота регистрации первичной МЛУ МБТ в популяции, Д - ошибка репрезентативности, предельная величина ошибки выборочных показателей [Лакин Г.Ф., 1980]. Ошибка репрезентативности была запланирована на уровне не более 4%, при этом минимальный объем выборки должен был составлять не менее 235 обследованных больных. Сформированная выборка из 320 пациентов удовлетворяла поставленным условиям, так как ошибка репрезентативности в ней не превышала заданный уровень и была равной 3,26%.

В соответствии с поставленными задачами методы оценки течения заболевания у пациентов с ТБ включали: клинические (жалобы, анамнестические данные, осмотр пациента с выявлением клинических симптомов), лабораторные (микроскопическая и культуральная диагностика мокроты на выявление МБТ с определением их чувствительности к ПТП методом абсолютных концентраций) и инструментальные (рентгенологическое исследование легких; фибробронхоскопия). Учитывалась длительность стационарного лечения, сроки прекращения бактерио-выделения от начала применения противотуберкулезной терапии (в мес), контролируемость лечения и вероятные причины его прерывания. Регистрировали побочные реакции на прием ПТП, результаты лечения пациентов и возникновение у них рецидивов в течение 2 лет после проведенной противотуберкулезной терапии. Химиотерапия туберкулеза проводилась согласно рекомендациям (Приложение № 6 к приказу МЗ РФ № Ю9 от 21.03.2003, раздел № 3 «Химиотерапия туберкулеза» приказа МЗ РФ №50 от 13.02.2004). Интенсивную фазу лечения проводили в стационаре, поддерживающую - в амбулаторных условиях на базе поликлиниче-

ского отделения противотуберкулезного диспансера. Всем впервые выявленным больным ТБ легких, поступившим на лечение в стационарное отделение, назначали лечение по 1-му режиму, включающее изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол/стрептомицин в дозировках, согласно массе тела, ежедневно. После получения данных теста на лекарственную устойчивость к ПТП и регистрации у больных первой группы наблюдения устойчивости МБТ минимум к изониазиду и рифампицину, схема лечения корригировалась с включением в нее минимум 5 препаратов, к которым чувствительность МБТ к ПТП была сохранена, в дозировках, рассчитанных на 1 кг массы тела, ежедневно.

Клинические формы ТБ легких у наблюдаемых больных перечислены в табл. 1. В обеих группах у каждого второго диагностировался инфильтративный ТБ легких, на 2-м месте был диссеминированный ТБ легких, который чаще выявлялся у больных с ЛЧ ТБ, на 3-м - фиброзно-кавернозный ТБ легких, который преобладал в 1-й группе. Возраст пациентов варьировал от 18 до 55 лет. Мужчин в группах обследованных лиц было втрое больше, чем женщин (74,3% и 25,7% соответственно).

Таблица 1

Распределение больных туберкулезом легких в зависимости от клинической формы заболевания (п=320)

Форма ТБ МЛУ ТБ (п = 118), л (%) ЛЧТБ (п= 202), п (%) Р

Инфильтративный 59 (50,0) 112 (55,4) 0,36

Диссеминированный 33 (27,9) 82 (40,6) 0,029

Фиброзно-кавернозный 18(15,2) 6 (2,9) < 0,001

Казеозная пневмония 6(5,2) 2 (0,9) 0,06

Туберкулема 2(1,7) 0(0) 0,27

126 пациентам (68 с МЛУ ТБ, 58 с ЛЧ ТБ) на базе ЦНИЛ ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России проводились специальные методы исследования (материал - периферическая кровь, которая забиралась из локтевой вены утром натощак в количестве 20 мл), направленные на изучение метаболизма и функций фагоцитирующих клеток периферической крови. Расчет объема выборки, достаточной для определения иммунологических предикторов МЛУ ТБ, проводили на основании средних значений иммунологических показателей, среднего квадратичного отклонения в популяции и выбранной мощности, необходимой при поиске приемлемого объема выборки, равной по умолчанию 0,9 [Harris R. J., 1985; Боровиков В. П., Боровиков И. П., 1997].

Критерием включения в иммунологическое обследование было наличие у впервые выявленных больных инфильтративного, диссеминированного и фиброз-но-кавернозного ТБ легких. В исследование не включались: больные, получавшие терапию глкжокортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами на момент исследования; больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (онкопатология, сахарный диабет, бронхиальная астма); больные с иммунозависимыми заболеваниями (гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, ВИЧ-инфекция); больные, которым применялась иммунотерапия и пнев-моперитонеум.

Определение содержания гликогена в клетках проводили по методу McManus (ШИК-реакция), липидов по Sheehan, Storey. Внутриклеточную активность щелочной фосфатазы оценивали по методу А. Г Михеева, неферментных катионных белков - по М. Г. Шубичу, неспецифической эстеразы - по Hayhoe, Quaglino, кислой фосфатазы - по Goldberg, Вагса, миелопероксидазы - по Graham-Knoll. Фагоцитарную функцию нейтрофильных гранулоцитов исследовали методом бактериального фагоцитоза со Staphylococcus aureus Н-209. По количеству фагоцитированных микробных тел подсчитывали показатель активности нейтрофи-лов (ПАН, %), их поглотительную способность (ПСН, ед.) и показатель завершенности фагоцитоза (ПЗФ, %). Определяли количество Fey- и СЗЬ-презентирующих клеток. Поглотительную способность моноцитов оценивали по интенсивности захвата клетками частиц нейтрального красного с помощью метода фотоколориметрии при длине волны 540 нм. Суммарный показатель люминесценции (СПЛ) лизо-сом в нейтрофилах и моноцитах определяли с помощью раствора акридинового-оранжевого в люминесцентном режиме, активность лизоцима в сыворотке крови -по методу светопропускания испытуемой взвеси [Дорофейчук В. Г., 1968]. Способность нейтрофилов к образованию активных форм кислорода оценивали на основании теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), по разнице показателей индуцированного и спонтанного НСТ-теста рассчитывали резерв реактивности нейтрофилов (РРН). Уровень продукции оксида азота устанавливали по концентрации нитритов в культуральных супернатантах мононуклеарных лейкоцитов периферической крови с помощью реактива Грисса. Для получения супер-натантов выделенные на градиенте плотности (1,077 г/смЗ) мононуклеарные лейкоциты ресуспендировали в полной питательной среде. Для стимуляции секреторных свойств клеток in vitro использовали фитогемагглютинин (ФГА, 30 мкг/мл), липополисахарид Escherichia coli (ЛПС, 10 мкг/мл), очищенный туберкулин (ППД, 500 ТЕ).

Культуральную суспензию (базальную и стимулированную ФГА (10мкг/мл), ЛПС Escherichia coli 026:В6 (10 мкг/мл) и ППД (50 ТЕ)) для оценки цитокинсекреторной функции фагоцитирующих клеток in vitro готовили по методу, описанному Е. Д. Гольбергом и др. [1992]. Для определения уровней IL-lß, IL-2, IL-4, IL-6,1L-8, IFN-a, IFN-y, TNF-a в супернатантах культуральных суспензий использовали твердофазный иммуноферментный «сэндвичевый» метод (ELISA). Процедура выполнения иммуноферментного анализа проводилась по инструкциям, предлагаемым производителем тест-систем (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия, ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск, Россия).

Полученные данные обрабатывались при помощи программного продукта STATISTICA 6.0 for Windows (StatSoft Inc.). Количественные показатели представлены в виде Х± т, где X - среднее значение, ш - стандартная ошибка среднего. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывалось абсолютное число и относительная величина в процентах (%). Статистическую значимость различий качественных показателей, относящихся к номинальным данным, проверяли при помощи критерия %2 (при наличии градаций признака более 2) с поправкой Йетса, точного теста Фишера (при необходимости парного сравнения). Статистическую значимость различий количественных (непрерывных) признаков определяли при помощи непараметрических критериев U-критерия Манна-Уитни, W-критерия Вилкоксона, так как распределение этих признаков отличалось от нормального (гипотезу о нормальности распределения тестировали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова). Различия считали статистически значимыми при р< 0,05. Для оценки корреляций между количественными параметрами вычисляли непараметрический коэффициент корреляции рангов г Спирмена, коэффициент тетрахорической корреляции р для определения парных корреляций номинальных дихотомических переменных. Полученную корреляцию считали статистически значимой при р < 0,05. Метод Каплана-Мейера применяли для оценки времени до наступления события и его вероятности (срок прекращения бактериовыделения, эффективность лечения и возникновение рецидива в отдаленном периоде наблюдения). Относительный риск МЛУ у больных ТБ определяли с использованием вычисления отношения шансов (ОШ) и его 95 % доверительного интервала (ДИ) [Harris М., Taylor G., 2004].

Ассоциация иммунологических параметров у больных ТБ и МЛУ МБТ устанавливалась с помощью построения логит-регрессионных моделей на основе уравнения регрессии:

у = ехр (Ь0 + Ы • xi+...+bn ■ хп) / {1 + ехр (ЬО + Ы ■ xi+...+bn • хп)}, где xi - независимые переменные.

Построение моделей выполнено в модуле «Нелинейное оценивание» программы STATISTICA 6.0 [ЛакинГ. Ф, 1980; Боровиков В. П., Боровиков И. П., 1997; Harris М., Taylor G., 2004].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью определения ведущих факторов, ассоциированных с МЛУ МБТ, и, возможно, способствующих ее формированию, была выдвинута нулевая гипотеза о том, что медико-социальные факторы не влияют на развитие МЛУ МБТ у больных ТБ. Для тех факторов, в отношении которых нулевая гипотеза не подтвердилась, были рассчитаны коэффициенты тетрахорической или полихорической корреляции (в зависимости оттого, имел признак две градации или более), показывающие тесноту связи между ними и МЛУ МБТ (табл. 2), а также вычислены отношения шансов, характеризующие степень риска МЛУ МБТ при наличии этого фактора при выявлении ТБ (рис. 1).

Тесная сопряженность ряда медико-социальных факторов с МЛУ МБТ (высокая положительная их корреляция) не всегда соответствовала максимальному значению отношения шансов, определяющего уровень риска МЛУ МБТ. Тем не менее, выстроив медико-социальные факторы риска по мере убывания тесноты сопряженности последних с МЛУ МБТ, удалось выявить те из них, которые ассоциированы с риском развития лекарственно-устойчивых форм ТБ.

По данным настоящего исследования, среди факторов, сопряженных с МЛУ МБТ, можно выделить две группы, иллюстрирующие риски социального и клинического плана. К первой следует отнести наличие наркомании (ОШ = 6,11; 95% ДИ: 4,08-8,12), пребывание в прошлом в местах заключения (ОШ = 2,04; 95 % ДИ: 1,99-2,56), пристрастие к курению (ОШ = 1,31; 95 % ДИ: 1,15-2,95) и алкоголю (ОШ = 1,95; 95 % ДИ: 1,34-3,18). Группа клинических факторов риска состояла из фоновых (анамнестических) данных, таких как наличие определенных сопутствующих заболеваний: вирусные гепатиты В, С, В+С (0111 = 8,57; 95% ДИ: 1,64— 44,86), сахарный диабет 2-го типа (ОШ = 3,12; 95% ДИ: 1,14-5,09), а также из показателей туберкулезного процесса в легких, которые были зарегистрированы при рентгенологическом исследовании (наличие деструкции в легочной ткани с четкими наружными контурами (0111 = 4,32; 95% ДИ: 2,32-6,31) и высокая интенсивность затемнения (ОШ = 3,67; 95 % ДИ: 1,69-5,04), указывающих на казеозно-деструктивное воспаление в легочной ткани). Кроме того, несмотря на относительно высокие показатели риска, у ряда факторов значимой сопряженности их наличия и МЛУ МБТ не выявлено. Так, например, не были ассоциированными с МЛУ МБТ контакт с больным ТБ, цирроз печени, описторхозная инвазия (несмотря на значение ОШ, равное 3,43), иммунозависимые заболевания в анамнезе, забо-

левания мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит. Установлено, что сочетание нескольких сопутствующих заболеваний у пациента также не является фактором риска МЛУ МБТ.

Таблица 2

Сопряженность медико-социальных факторов с МЛУ МБТ у впервые выявленных больных туберкулезом легких до начала лечения

Значение y¿ р

Медико-социальный фактор с поправкой Йейтса

Пол 0,75 0,39

Безработные 32,27 < 0,0001

Пребывание в прошлом в местах заключения 5,58 0,018

Синдром алкогольной зависимости 10,10 0,006

Табакокурение 10,18 0,003

Наркомания 10,26 0,001

Сахарный диабет 2-го типа 3,94 0,048

Хроническая неспецифическая 3,45 0,06

патология бронхолегочной системы

Язвенная болезнь желудка и 0,34 0,56

двенадцатиперстной кишки

Вирусный гепатит В, С, В+С 13,96 0,001

Туберкулезный контакт 17,65 <0,0001

Высокая массивность бактериовыделения 4,40 0,11

(микроскопия мокроты)

Высокая массивность бактериовыделения 19,75 < 0,0001

(посев мокроты)

Деструкция в легочной ткани с четкими 50,03 <0,0001

наружными контурами

4 и более зон деструкций в легочной ткани 6,72 0,08

Диаметр полостных образований в легких 4 см и более 1,41 0,49

Бронхогенное обсеменение 0,70 0,71

Распространенность поражения (3 и более долей) 6,40 0,040

Патология плевры (плевральные спайки, шварты, реакция 12,75 0,002

междолевой плевры)

Высокая интенсивность затемнения 50,01 < 0,0001

тди 4.014.12,

гаг-«,«!

1.W-S.M

1.14-5, Oi

лде-г,м

1.15-2.*5 1,344,18

1,1444,84 8,424,98

мм.1в< fl.w-i.ia

fi.JI-2,37 в ,«¿4,08 8,314,85 «.I7-S.83 8.13KW tfмм. t.&M.oa

Рис. 1. Риск обнаружения МЛУ МБТ у впервые выявленных больных туберкулезом легких по медико-социальным признакам до проведения терапии

По данным литературы, конверсия мокроты у больных ТБ является промежуточным индикатором и связана с критериями эффективности лечения, рекомендованными ВОЗ. В связи с этим было проанализировано влияние медико-социальных факторов на сроки негативации мокроты у больных ТБ легких.

При средней продолжительности пребывания пациентов с МЛУ ТБ в стационаре (160,8 ± 121,2) дней, медиана - 140 (у больных ЛЧ ТБ данный показатель составил (112,7 ± 47,8) дней, медиана - 109), показатель прекращения бактериовы-деления по микроскопии мазка мокроты и результатам посева мокроты за весь период лечения в стационаре составил 76,2 и 67,7 % соответственно (при 90,5 и 89,1 % у больных ЛЧ ТБ, р - 0,05). При проведении сравнительного анализа сроков негативации мокроты по микроскопии мазка в зависимости от наличия МЛУ МБТ у больных ТБ легких достоверных отличий во времени прекращения бакте-риовыделения (р = 0,25) не выявлено (рис. 2 А).

НфКМВНИЯ' Деструкция с чатаими «ипурвми

Сазшрмый дясВм аторю типа' Правымии» « прашпвм » наст» wwotw ■ Таб«акур«иив Синдром алкогольной миисииост Вирусный гегшмг В, С, В+С ХроничестЯ жотауистит Распространимость норцццця(3 я бапаадапай)-

Циррозп«ч*ни Олмщщя ■ Одно еопутсшуюидаа мбопвмнце «яугет1ч«|ци* «абопаваиия Трми6олв»<впутст»уюцих«бопввания Иамучосулрвсаоныв ааболваания■ ЯБЖиДПХ Поомчаома р«сар«йстм Тувер^пввиый контакт ■

хна/i-

PaapaCamiwe-

4г>:.

■MJ М7 »,» 1,U

1.И

«да i.n vs

ма

>,»

>.>9

1.U 0,71

2.U

1,10 «и

«,Г1

СитиЫм Рюрогйоп (Кэрйп-Щм) ° Абацшлирован * Неабациллирован

0,5 1.0 1.5

СитМл Рторояюп ;у.т,'.пд (КарЫ-Мстег) о Абацилгоробан * НеаСациллмрсван

-лчт.

3,5 4,0 4,5 5.0 5,5 8,0 5,5 -. щщц иеащы

— ЛЧТЛ,

0 0 0,5 1,0 1,5 10 2.5 30 3,5 4.0 4,5 50 5,! «,0 «,5 - датл

Рис. 2. Сроки прекращения бактериовыделения у больных туберкулезом легких по микроскопии мазка (А) и по посеву мокроты на питательные среды (Б)

Вместе с тем, доля пациентов, продолжающих выделять МБТ по окончании 6 мес лечения, оказалась значимо больше в группе МЛУ ТБ: 27 (23,7 %) человек против 19 (9,4 %) человек в группе ЛЧ ТБ (р < 0,001). Аналогично метод Каплана-Мейера не выявил достоверных отличий в сроках прекращения бактероивыделе-ния по посеву патологического материала на питательные среды в зависимости от наличия МЛУ МБТ (рис. 2 Б), хотя наблюдалась тенденция к удлинению сроков абацяллирования на фоне мультирезистентности (р = 0,08).

Для изучения взаимосвязи между медико-социальными особенностями МЛУ и ЛЧ ТБ проверяли нулевую гипотезу о том, что исследуемые показатели не влияют на прекращение бактериовыделения (табл. 3).

При этом рассматривали эту гипотезу для точек наблюдения за пациентами в 2 и 6 мес, т.е. сроков начального и конечного периода прекращения бактериовыделения большей части больных, находившихся на стационарном этапе лечения. Как и в случае с формированием МЛУ ТБ просматривается закономерность: прекращение бактериовыделения зависит от системных и местных особенностей. К системным признакам следует, на наш взгляд, отнести данные анамнеза, а к местным - состояние очага воспаления.

Через 2 мес лечения у больных МЛУ ТБ не выявлено данной сопряженности с сопутствующей патологией, однако обнаружена его ассоциация с безработицей и с приверженностью пациентов лечению (х2 = 18,67, р = 0,002; = 32,01, р < 0,001 соответственно). В основном у данных больных с прекращением бактериовыделе-

ния через 2 мес от начала лечения оказались сопряженными показатели состояния очага воспаления: количество (у/ = 12,88, р = 0,002) и размеры (у/ = 30,30, р < 0,001) полостей распада в легких, высокая интенсивность затемнения {■£ = 22,14, р < 0,001), а также наличие бронхогенного обсемененния (%2 =16,81 ,р< 0,001).

Таблица 3

Ассоциации медико-социальных факторов с критерием «прекращение бактериовыделения» у пациентов с МЛУ ТБ и ЛЧ ТБ через 2 мес от начала лечения

Медико-социальный фактор Значение у? с поправкой Иейтса Р

МЛУ ТБ ЛЧТБ МЛУ ТБ ЛЧТБ

Пол 1,71 0,004 0,18 0,95

Отсутствие работы 18,67 8,13 0,002 0,23

Пребывание в прошлом в местах заключения 12,19 9,12 0,16 0,18

Клиническая форма ТБ 11,82 1,76 <0,001 0,41

Синдром алкогольной зависимости 1,19 2,27 0,28 0,32

Заболевания гепатобилиарной системы 8,63 5,16 0,07 0,27

Табакокурение 1,23 0,79 0,26 0,37

Наркомания 0,02 0,08 0,89 . 0,78

Сахарный диабет 2-го типа 0,08 0,04 0,78 0,85

Хроническая неспецифическая патология бронхо-легочной системы 2,03 0,33 0,15 0,56

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки 0,64 8,80 0,42 0,005

Туберкулезный контакт 0,02 2,05 0,88 0,15

Осложнения 10,27 2,19 0,016 0,11

Приверженность лечению 32,01 6,82 <0,001 0,08

Деструкция в легочной ткани с четкими наружными контурами 9,58 8,13 0,002 0,08

4 и более полостных образований в легочной ткани 12,88 17,72 0,002 < 0,001

Диаметр полостных образований в легких 4 см и более 30,30 28,31 <0,001 < 0,001

Бронхогенное обсеменение 16,81 1,81 <0,001 0,41

Распространенность поражения (3 и более долей) 0,46 5,28 0,50 0,07

Патология плевры (плевральные спайки, шварты, реакция междолевой плевры) 0,20 1,30 0,64 0,52

Высокая интенсивность затемнения 22,14 14,40 <0,001 <0,001

Кроме того, возможно, не последнюю роль в лимитировании прекращения бактериовыделения у пациентов с МЛУ ТБ играет клиническая форма заболевания и наличие осложнений. На это указывает их сопряженность (у.2 = 11,82, р < 0,001; Г = 10,27, р< 0,016 соответственно). Для факторов, в отношении которых не подтвердилась нулевая гипотеза об отсутствии сопряженности медико-социальных факторов с негативацией мокроты через 2 мес от начала лечения, были рассчитаны отношения шансов, характеризующие степень риска дальнейшего выделения МБТ при наличии этого фактора (рис. 3).

мпутб

МЛУ ТБ

Приверженность лечений' Деструкция с четкими контурами-4 и более полостей Диаметр полостей 4 си и Более' Бронхогенное обсеменение' Высокая интенсивность затемнения-

10 15 ОЩ

Приверженность лечению

4 и более полостей

¡0 30

ош

лч тб

Деструкция с четкими контурами

4 и более полостей-

Высокая интенсивность затемнения

лчтб

Приверженность лечению'

Бронхогенное обсеменение

—I-1-1-1-1

0 1 2 4 6 0 10 ОШ

»1 «0 НО ОШ

Рис. 3. Риск неудачного ответа на противотуберкулезное лечение по критерию «прекращение бактериовыделения» у больных туберкулезом легких через 2 (А) и 6

мес (Б) от начала лечения

У пациентов с МЛУ ТБ в качестве факторов риска отсутствия негативации мокроты после 2-месячного противотуберкулезного лечения имели место также рентгенологические признаки, расположившиеся по рангу согласно значению ОШ в следующем порядке: размеры деструктивных изменений в легочной ткани (ОШ = 7,23), высокая интенсивность патологического затемнения в легочной ткани (ОШ = 5,35), наличие очагов бронхогенного обсеменения (ОШ = 5,14), количество полостных образований в легких (ОШ = 2,42). Наличие осложнений вообще

не было признано значимым фактором в формировании неэффективного ответа на терапию (ОШ = 0,23), и безработица, несмотря на наличие значимой корреляции с ним, согласно значению ОШ = 1,07, не может быть признана значимым фактором риска отсутствия прекращения бактериовыделения после 2-месячной терапии. Максимально сопряженным с отрицательным ответом на терапию оказался фактор приверженности пациентов лечению (ОШ = 8,46); также клиническая форма туберкулеза подтвердила свое влияние (ОШ = 2,24).

Через 6 мес от начала лечения также была проведена оценка риска отсутствия абациллирования при наличии определенных состояний. Аналогичным образом была сформулирована нулевая гипотеза для проверки влияния ряда факторов на критерий «прекращение бактериовыделения». Для пациентов с МЛУ ТБ была оценена справедливость предположения об отсутствии зависимости негативации мокроты от медико-социальных факторов через 6 мес от начала лечения. Значимой оказалась ассоциация факторов, описывающих на рентгенограмме туберкулезный процесс в легких: размер деструкции (%2 = 15,69, р < 0,001), количество деструктивных изменений (х2 = 12,49, р = 0,002), площадь поражения {% = 4,43, р = 0,035), а также наличие у пациентов сопутствующего вирусного гепатита В, С или В + С (X2 = 11,28,р = 0,023). По величине х2 = 43,14 [р < 0,001) можно заключить, что со-четанная устойчивость МБТ к ПТП первого и второго ряда максимально влияет на сохранность бактериовыделения в этой точке наблюдения. Особо отмечаем фактор приверженности пациента лечению (х2 = 33,68, ^<0,001). Для факторов, в отношении которых не подтвердилась нулевая гипотеза об отсутствии их ассоциации с неудачей в абациллировании через 6 мес от начала лечения, аналогично были рассчитаны отношения шансов (рис. 3). У пациентов с МЛУ ТБ подтвердилась ассоциация между абациллированием и состоянием очага воспаления: чем больше деструктивных изменений в легочной ткани (4 и более), определяемых при рентгенологическом исследовании, тем выше риски обнаружения МБТ в мокроте больного через 6 мес от начала противотуберкулезного лечения (ОШ = 10,33,95 % ДИ: 3,33-32,07). В конечном сроке стационарного лечения у больных двух групп наблюдения первое место по значимости, согласно оценке риска на основании расчета отношения шансов, занимала приверженность пациента лечению (для пациентов с МЛУ ТБ ОШ = 29,81,95 % ДИ 7,29-121,95).

В результате интенсивного противотуберкулезного лечения у 101 (85,6%) больного с МЛУ ТБ развились те или иные побочные реакции (рис. 4). При этом риск возникновения побочных реакций на фоне терапии у больных с МЛУ ТБ оказался достаточно велик.

Гепатотоксические проявления Гипокалиемия, гипомагниеммя-Нейротоксические проявления ■ Аллергические реакции

йм

О !

ош

7.76

6.67 6,06 1,43

5 10

ош

95% ди

4.62-13,03

3,76-11,82

3.63-10,11 0,86-2.39

Рис. 4. Риск возникновения побочных реакций на фоне терапии больных

МЛУ ТБ

Отмечено, что наличие у пациентов двух и более побочных реакций является достоверным фактором, затрудняющим процесс абациллирования. Бактериовы-делителями после 6 мес лечения с наличием одной какой-либо побочной реакции оставались 8 (10,39 %) человек, тогда как при развитии двух и более различных побочных реакций МБТ сохранялись в мокроте у 34 (28,57 %) человек (р = 0,002). В среднем на одного пациента, у которого сохранялось бактериовыделение после интенсивной фазы лечения, приходились 2,4 побочные реакции.

Рассматривая исходы лечения больных с МЛУ ТБ в сравнении с пациентами с ЛЧ ТБ, мы обнаружили, что в первом случае было меньше успешно пролеченных больных (67 % и 86 % соответственно) и, наоборот, больше количество пациентов с неудачей в лечении (18 % и 5% соответственно). Смертность от ТБ составила 5 % и 1 % соответственно = 25,23;р < 0,001) (рис 5).

МЛУ ТБ [п=118) ЛЧ ТЕ (п=202)

Ш Неудача «Эффективное лечение ИУмеротТБ иУмерне отТБ ЖОтрывПВыбыл

Рис. 5. Распределение больных с МЛУ ТБ и ЛЧ ТБ в зависимости от результатов

лечения *

; • СшМл Рюрогйот ЗипФлпд (Кар^л-МеЦ. : • о А5ацштлкрс8ак Й^ацитиремн.;'

Сшпи1аЬ^е РгороЛоп биимпд (Кар1ап-М»1ег}: ' :: о ^бациппирован ; + Неабациллироазн:'

:Н,5

| 0.3

Г:01

| 0,1 ■'■■■да

1 ■ ■' !■ ■ '■ г'"- ■ ' ; , ( 1'

ХШ1Т : ' ! !

...1 .....1 : ' 5 1

.4 ........-$-...

: 0,0!, 0.5 . 1.0 16 :2.0. 2.5, .3,0/ 4,5 5,5 .6,0 : 8,5'

".Неудачавпечечии"".'Эффективное печение "."Отрыв " Выбыл у.

0,0 : ■ 1,5 .1,о.:, 1,5 у ;, гь ;го; з,5. , и 4.5,5,0 :.5,5 .. щ . « . Время, ШЯЦЫ

~ Неудача влечении ^■; :3ффективноелечение.""01рыв Вьзд :

Рис. 6. Сроки прекращения бактериовыделения (посев мокроты на среды) в зависимости от результатов лечения у пациентов с МЛУ ТБ (А) и ЛЧ ТБ (Б)

У больных с МЛУ ТБ и ЛЧ ТБ не обнаружено достоверных различий в сроках прекращения бактериовыделения в зависимости от конкретного исхода. Сроки негативации мокроты в случае анализа микроскопии мазков мокроты в зависимости от исхода заболевания незначимо отличались у пациентов с МЛУ ТБ в сравнении с больными ЛЧ ТБ (х2 = 5,06; р = 0,17). Подобной оказалась сравнительная картина распределения зависимости сроков абациллирования и результатов лечения по посеву мокроты на среды в двух группах наблюдения (х2 = 5,06; р = 0,17) (рис. 6 А, Б).

Отдельно изучив результаты лечения больных, у которых сроки негативации мокроты произошли в различные периоды времени (2, 4, 6 мес от начала лечения), мы подтвердили, что сроки конверсии мокроты не влияют на положительный исход заболевания, но только в том случае, если возбудитель заболевания сохраняет чувствительность к ПТП.

Количество больных МЛУ ТБ с положительным исходом заболевания значимо уменьшается (75 , 63 и 43 %) в зависимости от сроков прекращения бактериовыделения, определяемого по микроскопии мазка мокроты (х2 = 49,69; р = 0,005).

Рецидив туберкулеза в течение 2-летнего наблюдения после окончания противотуберкулезной терапии был зарегистрирован у 4 (3 %) больных из группы с МЛУ ТБ и 14 (7 %) пациентов с ЛЧ ТБ. В результате частотного анализа с исполь-

зованием критериев хи-квадрат (%2 = 1,7]; р = 0,18) и Фишера (р = 0,14) обнаружено, что достоверной разницы частоты рецидивирования ТБ в зависимости от наличия МЛУ МБТ не определяется. При анализе взаимосвязи между сроками абацил-лирования и развитием рецидива ТБ был использован метод Каплана-Мейера в целом для всей выборки. Разница в сроках прекращения бактериовыделения (по посеву мокроты на среды) у больных с рецидивами и без таковых оказалась недостоверной (р = 0,74). При этом пациенты, у которых наступал рецидив, прекращали выделять МБТ на один месяц раньше (рис. 7).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Абациллирован + Неабациллироеан

1,0

К 0,9

s 1 0,3

1 0,7

ю 0.6

ОС

s zt 0,5

§•

с 1 0.4

re 0,3

i 0.2

& s 0,1

¿г

0,0

-0,1

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 в,5...... р^диГ""03

Время, месяцы

Рис. 7. Сроки прекращения бактериовыделения у больных ТБ (по посеву мокроты на питательные среды) и наступления рецидива ТБ

После выделения группы из 18 человек, у которых в течение двух лет после лечения был зарегистрирован рецидив, ретроспективно оценили сроки их абацил-лирования в зависимости от наличия МЛУ МБТ. Аналогично разница не определялась, потому что из 4-х рецидивов в группе МЛУ ТБ только 1 человек оказался абациллированным. Тогда сравнивали риск возникновения рецидивов при МЛУ ТБ и ЛЧ ТБ в зависимости от того, прекращено бактериовыделение или нет. В результате расчета ОШ у пациентов с ЛЧ ТБ риск возникновения рецидива заболевания при сохранении МБТ описывался ОШ = 2,58, 95 %, ДИ 0,66-10,10, то есть не показал возможной ассоциации между бактериовыделением после 6 мес лечения в стационаре и рецидивированием ТБ. Это согласуется с данными частотного анализа: = 1,97; р = 0,16, тест Фишера р = 0,17 и анализа сопряженности на основании расчета коэффициента тетрахорической корреляции (р = 0,25, то есть

сравнительно близко к значению, которым можно пренебречь). У пациентов с МЛУ ТБ, напротив, риск возникновения рецидива связан с выделением возбудителя заболевания после 6 мес противотуберкулезной терапии: ОШ = 11,25 (95 % ДИ 1,12-113,06). Данные частотного анализа это подтверждают: %2 = 6,37; р = 0,012; тест Фишера р = 0,037; значение коэффициента тетрахорической корреляции р = 0,58 свидетельствует о наличии тесной связи.

Особенности метаболизма и функциональных свойств фагоцитирующих клеток периферической крови у больных туберкулезом легких

Течение специфического воспаления в легких до начала лечения при всех клинических формах ТБ характеризовалось снижением среднего цитохимического коэффициента (СЦК) щелочной фосфатазы в нейтрофилах как при МЛУ ТБ (до 1,31 ± 0,05 у больных инфильтративным ТБ, 1,18 ± 0,06 - диссеминированным ТБ и 1,17 ± 0,03 - фиброзно-кавернозным ТБ при 2,14 ± 0,01 в контроле (р < 0,01), так и при ЛЧ ТБ (до 1,17 ± 0,01, 1,19 ± 0,01 и 1,1 ± 0,03 соответственно (р < 0,01) (табл. 4).

Активность кислой фосфатазы в нейтрофилах и неспецифической эстеразы (НЭ) в моноцитах и больных МЛУ ТБ регистрировалась выше контрольных значений почти в 2 раза (р <0,001). При этом у пациентов с фиброзно-кавернозным МЛУ ТБ СЦК НЭ достигал 2,16 ±0,06 при 1,80 ±0,09 у больных с аналогичной формой ЛЧ ТБ (р = 0,043). После интенсивной и поддерживающей фазы терапии активность изучаемых ферментов продолжала превышать нормальные значения с небольшими их колебаниями при различных клинических формах.

Уровень неферментных катионных белков (НКБ) в нейтрофилах у больных МЛУ ТБ на начало лечения и после интенсивной фазы терапии (за исключением диссеминированного МЛУ ТБ) превышал нормальные значения с последующим более выраженным его повышением после проведения поддерживающей терапии.

До начала специфической химиотерапии у всех обследованных больных МЛУ ТБ и ЛЧ ТБ уровень гликогена в нейтрофилах и моноцитах оказался ниже нормы. Минимальное значение показателя (снижение в среднем в 2 раза) устанавливалось в моноцитах у больных с МЛУ ТБ на начало лечения с дальнейшим повышением показателя (на 30 %) к моменту окончания лечения (табл. 4).

Таблица 4

Средний цитохимический коэффициент (СЦК) нейтрофилов (нф) и моноцитов (мон) периферической крови у больных туберкулезом легких в сравнении с показателями у здоровых добровольцев, X ± ш (до лечения)

Группы исследования Гликоген, мон Гликоген, нф Липиды, мон Липиды, нф НКБ, нф НЭ, мон МПО, нф КФ, мон КФ, нф ЩФ, нф

Здоровые доноры п=25 1,21 ±0,01 2,56 ±0,03 2,79 ± 0,02 2,43 ± 0,02 1,43 ±0,02 0,95 ± 0,02 1,91 ±0,06 0,38 ±0,01 0,94 ± 0,02 2,14 ±0,01

£ ИТЛ п=35 0,55 ± 0,04 ** р = 0,010 1,98 ±0,05 *# 0,51 ±0,02 ** 2,57 ± 0,04 ** 1,56 ±0,0 * 1,99 ±0,04 ** р = 0,008 2,34 ±0,07 ** 1,06 ±0,01 ** 1,00 ±0,02 ** 1,31 ±0,05 ** р = 0,015

з 1 ДТЛ п=25 0,55 ± 0,02 ** 1,94 ±0,07 ** 0,45 ± 0,05 ** 2,59 ±0,03 1,52 ±0,08 * 1,89 ±0,0 ** 2,52 ±0,18 ** 1,08 ±0,04 ** 1,51 ±0,46 ** 1,18 ±0,06 **

о И ФКТЛ п=8 0,51 ±0,06 ** 2,04+0,06 ** 0,51 ±0,09 »* 2,44 + 0,04 1,64 + 0,22 «* 2,16 ± 0,06 ** 2,38 ±0,13 ** 1,08 ±0,05 ** 0,95 ± 0,02 1,17 ± 0,01 **

И ИТЛ п=30 0,41 ±0,03 1,88 ± 0,08 ** 0,46 ± 0,02 ** 2,52 ± 0,02 ** 1,43 ±0,02 1,84 ±0,01 ** 2,22 ± 0,02 «* 1,09 + 0,02 ** 1,00 + 0,03 ** 1,17 + 0,01 **

н щ V 3 в 1 w ДТЛ п=20 0,63 ± 0,03 ** 2,05 ± 0,05 +» 0,50 + 0,04 ** 2,47 + 0,04 1,46 + 0,02 1,83 ±0,02 ** 2,23 ± 0,03 ** 1,17 + 0,02 ** 1,11+0,02 * 1,19 ±0,01 **

ч s- м Ss © с 0,65 ± 0,04 ** 1,90 ± 0,02 ** 0,50 ± 0,04 ** 2,60 ± 0,06 ** 1,36 ±0,02 1,80 ±0,09 ** 2,03 ± 0,03* 1,21 ± 0,02 ** 1,01 ±0,02 1,17 ±0,03 **

Примечания: Здесь и в табл. 5,6: * — р<0,05; ** - р<0,01 по сравнению с показателями у здоровых добровольцев; р - уровень статистической значимости различий между показателями у больных с МЛУ ТБ и ЛЧ ТБ. НКБ - неферментные катионные белки, НЭ - неспецифическая эстераза, МПО - миелопероксидаза, КФ - кислая фосфатаза, ЩФ - щелочная фосфатаза. ИТЛ - инфильтративный туберкулез легких, ДТЛ - диссемшшрованный туберкулез легких, ФКТЛ - фиброзно-кавернозный туберкулез легких.

Как показали результаты проведенного исследования, прекращение бакте-риовыделения у больных ТБ зависит от объема и характера поражения легких. На этом основании была оценена сопряженность функциональной активности клеточных эффекторов неспецифических реакций иммунитета и рентгенологических показателей специфического воспаления в легких. Согласно построенной модели логит-регрессии (чувствительность 100 %; специфичность 67 %), у пациентов с МЛУ ТБ вероятность выявления множественных каверн (от 2-х и более) оказалась сопряженной (~/С = 8,56; р = 0,003) с уменьшением СЦК гликогена в моноцитах ниже 1,21 (рис. 8 А), а вероятность образования крупных каверн (> 2 см) ассоции-рованой с СЦК липидов в нейтрофилах (%2 = 9,27; р = 0,002) ниже 2,42 (рис. 8 Б).

МоМ^йспдопЦодЗД рвфйшшовдп+едадез^зШ)^

1,0 1.2 1.4 Средний цетммнмо* юзффицт гликогена в мтдах

(Шия'йквдкяаМ

С 61

С.5С-

4-......'

С:25 С:64

2,28 2,30 2,32 2,34 2,33 2,33 2,40 2,42 2,44 2,46 2,48 2,50 2,52 2,54 2,56 2,58 Средний цгшммаий шффцт ища в неЯгрофипгк

Рис. 8. Вероятность выявления множественных полостей распада в зависимости от содержания гликогена в моноцитах (А) и каверн более 2 см в диаметре в зависимости от содержания липидов в нейтрофилах у пациентов с МЛУ ТБ (Б)

Изучение активности миелопероксидазы (МПО), маркерного фермента азу-рофильных гранул нейтрофилов и одного из основных кислородзависимых звеньев кшшинга инфектогенов показало ее увеличение в нейтрофилах у больных ТБ вне зависимости от чувствительности возбудителя к ПТП во всех сроках наблюдения. До назначения специфических препаратов у больных инфильтративным, дис-семинированным и фиброзно-кавернозным МЛУ ТБ СЦК указанного фермента отличался от аналогичных значений в группе здоровых доноров (2,34 ±0,07, р < 0,01; 2,52 ± 0,18,/> <0,01; 2,38 ± 0,13, р < 0,01 при норме 1,91 ± 0,06) (табл. 4).

В результате проведенного исследования функционального статуса нейтро-фильных гранулоцитов периферической крови было выявлено снижение относительного содержания Fcy-позитивных клеток у больных МЛУ ТБ и ЛЧ ТБ по сравнению с показателями у здоровых доноров (42,68 ± 1,34 %); р < 0,05, р < 0,05 соответственно). При ЛЧ ТБ имело место снижение лишь относительного содержания FcY-рецепторнееущих нейтрофилов (количество СЗЬ+-клеток было в пределах нормы), в то время как при МЛУ ТБ уменьшение численности Fcy-клеток (выраженное в большей степени) сочеталось с понижением количества СЗЬ+-нейтрофилов в крови. При этом данные изменения усиливались в динамике противотуберкулезной терапии (табл. 5).

До лечения у больных с инфильтративным МЛУ ТБ суммарный показатель люминесценции (СПЛ) лизосом в нейтрофилах не отличался от такового у здоровых доноров и регистрировался выше, чем при ЛЧ ТБ (54,87 ± 5,13 и 38,90 ±4,02 соответственно, р = 0,007).

СПЛ лизосом в нейтрофилах у пациентов с диссеминированным ТБ проявлял разнонаправленные изменения при МЛУ ТБ и ЛЧ ТБ. Так, у пациентов с МЛУ ТБ регистрировалось увеличение показателя люминесценции (до 55,2 ± 4,27) по сравнению с подобным показателем у здоровых добровольцев {р < 0,01) и пациентов с ЛЧ ТБ (р = 0,005). В группе больных с фиброзно-кавернозным МЛУ ТБ, наоборот, до начала специфической терапии отмечалось снижение СПЛ лизосом в нейтрофилах (37,45 ± 0,55) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев (р < 0,05) и у пациентов с ЛЧ ТБ (р = 0,033). При изучении функциональной активности нейтрофилов у больных как МЛУ ТБ, так и ЛЧ ТБ базальный уровень НСТ-теста не изменялся, в то время как показатели стимулированного НСТ-теста и резервной реактивности нейтрофилов (РРН) оказались существенно ниже, чем у здоровых доноров, как до начала, так и в процессе противотуберкулезной химиотерапии, что, на наш взгляд, может быть признаком формирующегося истощения механизмов АФК-зависимого киллинга микроорганизмов.

Поглотительная способность нейтрофилов (ПСН) у больных МЛУ ТБ устанавливалась выше нормальных значений во все сроки наблюдения, а у больных ЛЧ ТБ соответствовала им. На протяжении всего периода наблюдения процент активных нейтрофилов (ПАН) у больных обеих групп наблюдения оказался сниженным (в среднем в 2 раза). Кроме того, на всех этапах исследования регистрировалось снижение показателя завершенности фагоцитоза (ПЗФ) в нейтрофилах (до лечения - у больных с инфильтративным и фиброзно-кавернозным МЛУ ТБ, после интенсивной и поддерживающей фазы терапии - при всех клинических формах) (табл. 5).

Таблица 5

Показатели функциональной активности нейтрофилов периферической крови у больных туберкулезом легких в сравнении с показателями у здоровых добровольцев, Х± щ (до лечения)

Группы исследования сзь+- клетки, % Рсу+-клепси, % Лизосомы, СПЛ НСТ сп., % НСТ стим., % РРН, % ПАН, % ПСН, ед. опт. пл. ПЗФ, %

Здоровые доноры п=25 42,56 ± 1,36 42,68 ± 1,34 44,12 ± 1,00 21,80 ± 1,89 49,04 ±1,38 27,27+1,59 65,52 + 0,86 5,12 ± 0,07 61,28 + 0,85

Больные МЛУ ТБ 35,93 ± 6,22 33,60 + 4,92 * 54,87 ± 5,13 р = 0,007 22,20 ± 1,47 37,73+3,28 ** р = 0,037 15,53 ± 1,25 ** р = 0,028 31,87 + 2,99 ** 6,20 ±0,43 ** 42,60 ± 2,66 **

40,04 ±2,11 28,52 ±1,38 ** 55,2 ±4,27 »* р = 0,005 27,47 ±3,13 43,53 + 1,07 * р = 0,037 16,06 ±1,59 ** р = 0,047 36,08 + 0,32 * р = 0,023 7,09 ±0,1 » р = 0,024 52,15 ±3,17

С оо 1 ь е 37,16 ±3,85 21Д2±4,21 ** р = 0,045 37,45 ± 0,55 * р = 0,033 21,24 ±4,89 38,60 ±1,35 * 17,38 ±1,55 * р = 0,028 30,26 ±4,52 ** 5,80 ±0,80 42,20 ±6,34

* Больные ЛЧ ТБ 37,2 ±5,71 20,50 ±4,54 * 38,90 ±4,02 21,80 ±2Д9 31,50 ±2,68 * 9,71 ±1,67 ** 30,20 ± 3,08 ** 6,70 ±0,79 ** 48,00 ± 3,25 **

дтл п=20 29,7 ±11,67 54,00 ±6,03 29,33 ± 0,67 ** 23,33 ± 2,33 36,00 ±2,04 ** 12,67 ±1,98 ** 18,67 ±0,27 ** 3,67 ±0,13 ** 46,04 ±2,92 **

С оо 38,00 ±5,77 37,67 ±4,26 1 49,00 ±1,23 17,33 ± 3,53 27,00 + 4,51 ** 9,67 ±1,46 ** 26,67 + 3,53 ** 5,33 ±0,88 46,04 ± 2,92 **

Примечания: СПЛ - суммарный показатель люминесценции, НСТ - нитросиний тетразолий, сп. - спонтанный, стим. - стимулированный, РРН -резервная реактивность нейтрофилов, ПАН — процент активных нейтрофилов, ПСН — поглотительная способность нейтрофилов, ПЗФ — показатель завершенности фагоцитоза.

При изучении функциональных особенностей моноцитов у больных МЛУ ТБ было зарегистрировано снижение (относительно нормальных значений) количества как СЗЬ-, так и Рсу-презентиругощих клеток (р < 0,01) (табл. 6).

Таблица б

Показатели функциональной активности моноцитов периферической крови у больных туберкулезом легких в сравнении с показателями у здоровых добровольцев, ± ш (до лечения)

Группы СЗЬ+-клетки, Рсу+-клетки, ПАМ, Лизосомы, Лизоцим,

исследования % % ед. опт. пл. СПЛ %

Здоровые 42,48 ±0,67 42,88 ± 0,64 123,60 ±2,76 12,61 + 1,86 10,60 ±0,49

доноры п=25

ю н ИТЛ 12,44 ±2,91 9,13 + 1,50 249,00 + 70,07 24,73 ± 3,44 16,47+1,60

(п-35) ** ** ** * *

р = 0,048

§ ДТЛ 15,19 ± 1,02 13,39 ±0,72 277,46 ± 12,34 41,52 ±0,65 11,07 ±2,04

(п=25) ** ** * ** р = 0,045

3 г; О иа ФКТЛ 10,27 ± 1,89 5,25 ± 1,93 281,00 ±36,60 20,00 ±5,37 18,20 ± 1,12

(п=8) ** ** ** * ** р = 0,047

Ц5 ИТЛ 7,67+1,78 10,50 + 4,08 256,00 + 43,09 36,90 ± 5,57 21,50 + 2,17

V Ч о (п=30) ** ** ** ** **

ДТЛ 11,08 ± 1,05 7,11 ±0,55 383,33 ± 6,67 30,33 ± 0,33 19,33 ± 1,67

А (п=20) *♦ ** ** ** **

Ч О [Л ФКТЛ (п=8) 5,80 ±2,39 ** 12,67 ±4,91 ** 199,33 ±43,67 ** 28,00 ± 4,57 ** 22,67 ±0,3

Примечания: СПЛ - суммарный показатель люминесценции, ПАМ - поглотительная активность моноцитов.

Уровень поглотительной активности моноцитов до лечения у больных ТБ при всех клинических формах был резко повышенным. До начала терапии у больных ТБ вне зависимости от чувствительности возбудителя к химиопрепаратам СПЛ лизосом в моноцитах устанавливался выше, чем у здоровых лиц, с максимально выраженными его изменениями у больных диссеминированным МЛУ ТБ (41,52 ± 0,65 против 12,61 ± 1,86 у здоровых добровольцев,/? < 0,001).

Аналогично содержание лизоцима в сыворотке крови у больных обеих групп ТБ регистрировалась выше, чем у здоровых лиц. При этом концентрация сывороточного лизоцима при всех клинических формах у пациентов с ЛЧ ТБ оказалась выше, чем у больных МЛУ ТБ (р = 0,048, р = 0,045, р = 0,047).

При изучении продукции оксида азота (N0') было выявлено, что до начала лечения спонтанная секреция N0' варьировала в пределах нормы как у больных с ЛЧ ТБ, так и у пациентов с лекарственно-устойчивым вариантом инфекции. Уси-

ление базальной генерации N0' регистрировалось у пациентов с ЛЧ ТБ после интенсивной фазы лечения, а у больных МЛУ ТБ после поддерживающей терапии (рис. 9 А, Б). Обращал на себя внимание значительный прирост образования радикала в ответ на стимуляцию клеток митогенами (фитогемагглютинин (ФГА) и ли-пополисахарид (ЛПС)) у больных ЛЧ ТБ в процессе лечения. При этом у больных МЛУ ТБ уровень туберкулин-индуцированной (ППД) ЫО'-продукшш после завершения курса противотуберкулезной терапии возрастал более чем в 15 раз.

Спонтанная ФГА ЛПС ППД

ШЗдоровые доноры ОДо лечения

■После интенсивной фазы ЧПосле курса терапии

В Здоровые доноры 'После интенсивной фазы

□До лечения ШПосле курса терапии

А Б

Рис. 9. Продукция оксида азота мононуклеарными лейкоцитами периферической крови in vitro при МЛУ ТБ (А) и ЛЧ ТБ (Б)

Особенности секреции цитокинов in vitro у больных туберкулезом легких

В результате исследования было установлено угнетение продукции моно-нуклеарами периферической крови in vitro ведущих провоспалительных цитокинов — 1L-1 р и TNF-a (рис. 11). До начала терапии уровень спонтанной продукции мононуклеарами периферической крови TNF-a имел значимые различия при сравнительном анализе показателей у пациентов с ЛЧ ТБ (57,98 ± 6,8) и МЛУ ТБ (172,83 ± 24,77) (р = 0,001).

На рис. 10 показана модель (х2 = 16,74, р < 0,0001; чувствительность 92 %; специфичность 90 %), подтверждающая, что вероятность инфицирования больного МЛУ МБТ возрастает по мере увеличения спонтанной продукции мононуклеарами периферической крови TNF-a: уровень продукции этого цитокина свыше 165 пг/мл оказался сопряженным с МЛУ МБТ в 100 % случаев. Показатель относительного риска развития МЛУ ТБ на фоне увеличения продукции TNF-a свыше 165 пг/мл был высоким, ОШ = 99, однако имел значительный разброс (ДИ: 5,40 -1814,47).

Model: Logistic regression (logit) у=ехр(-4.7327+(.052785)*х)/(1-*ехр(-4.7327+(.0527?5)"х))

Рис. 10. Вероятность МЛУ МБТ в зависимости от показателей спонтанной секреции TNF-a in vitro у больных ТБ до лечения

Исследование продукции интерферонов позволило выявить у больных ЛЧ ТБ до и на фоне противотуберкулезного лечения выраженное увеличение секреции мононуклеарными лейкоцитами IFN-a и IFN-y (базальной и митоген-активированной) (рис. 11). Изменения интерферон-секретирующей функции мо-нонуклеаров при МЛУ ТБ имели неоднородный характер. Так, до начала лечения при стимуляции клеток ЛПС фиксировались повышенные концентрации IFN-a и IFN-y (в сравнении с контролем) в супернатантах культуральных суспензий моно-нуклеаров периферической крови, что сохранялось после интенсивного курса противотуберкулезного лечения в отношении первого цитокина, содержание второго в процессе терапии нормализовалось. При этом мононуклеары больных с МЛУ ТБ изначально не отвечали повышением секреции интерферонов на индукцию туберкулином. Только в процессе лечения при МЛУ ТБ обнаруживалось увеличение секреции IFN-y при стимуляции ППД (приблизительно в 2 раза выше нормы через 2 мес интенсивного лечения и практически в 3 раза после поддерживающей фазы противотуберкулезной терапии) сравнительно с контролем. В целом, благодаря выявленным корреляционным зависимостям, можно утверждать, что оба интерферона регулируют метаболическую и фагоцитарную активность фагоцитов, возможно, мобилизуя спектр биоцидных компонентов везикулярного аппарата клетки: поглотительная способность моноцитов имела прямую зависимость с уровнем ЛПС-стимулированной продукции IFN-y (г = 0,64, р < 0,04), активность МПО коррелировала с уровнем спонтанной (г = 0,88, р < 0,01) и ЛПС-индуцированной (г = 0,97, р < 0,001) секреции IFN-a.

Рис. 11. Базальный (А), ФГА - (Б), ЛПС - (В), ППД - (Г) индуцированный уровень цитокиновой секреции мононуклеарными лейкоцитами периферической крови in vitro у пациентов с МЛУ ТБ (пунктир), JT4 ТБ (сплошная красная линия) до начала лечения. По осям - % от значений у здоровых доноров (сплошная черная линия)

Если учитывать тот факт, что для иммуноцитокиновой сети характерна пара- и аутокринная внутрисистемная регуляция, и низкий уровень образования одного медиатора негативно сказывается на выработке другого, то можно считать закономерным тот факт, что до начала лечения пониженная базальная секреция IL-ip и TNF-a (индукторов секреции IL-2 Т-клетками) закономерно сочеталась с низким уровнем спонтанного и индуцированного синтеза IL-2 при ТБ у пациентов обеих групп наблюдения. При этом отличительным было то, что у больных с ЛЧ ТБ уровень туберкулин-стимулированной выработки мононуклеарами 1L-2 был значительно выше контрольных значений и превышал таковой у пациентов с МЛУ ТБ более чем в 2 раза (особенно в конце лечения). При проведении корреляционного анализа был зарегистрирован ряд зависимостей между показателями

структурно-функционального статуса фагоцитов и уровнем секреции мононуклеа-рами периферической крови IL-2: с количеством СЗЬ- и Fcy-нееущих моноцитар-ных клеток (г = 0,67, р < 0,01; г = 0,78, р < 0,002 соответственно при индукции туберкулином и ФГА), а также с активностью нейтрофилов в стимулированном зи-мозаном НСТ-тесте (г = 0,65,;? < 0,02).

Между тем, устанавливалась обратная зависимость между уровнем НКБ в нейтрофилах, ФГА-стимулированного образования IFN-y (г = -0,82, р<0,04) и ППД-индуцированной секреции IFN-a (г = -0,94, р < 0,004) мононуклеарными лейкоцитами крови. У пациентов с МЛУ ТБ была выявлена обратная зависимость между активностью МПО в нейтрофилах, концентрацией IFN-y (при ФГА-индукции) (г = -0,63, р < 0,03) и IFN-a (при ППД-индукции) (г = -0,73, р < 0,009), а также между содержанием НКБ в гранулоцитах и базальной секрецией IFN-y (г = -0,70, р < 0,01) и, наконец, прямая корреляция между активностью щелочной фос-фатазы в нейтрофилах и уровнем продукции IFN-a (при действии ФГА) (г = 0,63, р < 0,03). У больных МЛУ ТБ (на начало и в конце лечения) и у больных ЛЧ ТБ (в середине лечения) мы наблюдали значительное повышение базалыюй секреции IL-6 in vitro (см. рис 11). На основе выявленной у больных с МЛУ ТБ до лечения зависимости между уровнем ФГА-стимулированной секреции IL-6 и количеством СЗЬ-и Fcy-нееущих моноцитарных клеток в крови (г = 0,76, р < 0,003 и г = 0,70, р < 0,01 соответственно) можно предположить, что IL-6 способствует фагоцитозу. Активизирующая провоспалительная функция IL-6 у больных с МЛУ ТБ связана, по-видимому, еще и с процессами деструкции патогена нейтрофилами посредством высвобождения НКБ (г = 0,82, р < 0,04) и повышения секреции лизоцима в моноцитах (г = 0,71, р<0,01). Аналогично у пациентов с ЛЧ ТБ прямая зависимость была выявлена между концентрацией IL-6 в культуральных супернатантах, активностью кислой фосфатазой в нейтрофилах (г = 0,66, р < 0,02) и поглотительной способностью моноцитов (г = 0,59, р < 0,04), Суммация перечисленных прямых зависимостей при участии активизирующего действия IL-6, вероятно, способствует завершению реакций, связанных с эндоцитозом возбудителя, а в случае нейтрофилов - деградации возбудителя по пути экзоцитоза и, в конечном счете, его элиминации.

Также было установлено, что уровень базальной продукции IL-8 in vitro у больных с МЛУ ТБ почти в 5 раз превышал аналогичный показатель у здоровых доноров и в 4 раза - у больных с ЛЧ ТБ. При этом базальная продукция указанного цитокина у больных с МЛУ ТБ регистрировалась выше нормы на всех этапах наблюдения и незначительно возрастала при стимуляции культуры клеток ЛПС (до лечения и после интенсивной химиотерапии), ФГА и ППД (после завершения кур-

са противотуберкулезного лечения). Обращало на себя внимание то, что у пациентов с ЛЧ ТБ повышенный базальный уровень образования IL-8 был зарегистрирован только после интенсивной фазы противотуберкулезного лечения и фактически не изменялся при стимуляции клеток-продуцентов митогенами и антигеном (см. рис. 11).

В литературе IL-8 обозначается как основной индуктор дегрануляции и респираторного ответа нейтрофилов. В нашем исследовании в начальный период наблюдения это согласовывалось с выявленными у больных ЛЧ ТБ обратными зависимостями между уровнем спонтанного синтеза IL-8 мононуклеарами и активностью МПО (г = -0,85, р < 0,03), а также со спонтанной продукцией АФК в поли-морфноядерных лейкоцитах (г = -0,71, р < 0,008) (у больных МЛУ ТБ). У больных с ЛЧ ТБ мы наблюдали прямую зависимость между концентрацией IL-8 в культуре клеток и активностью НЭ в моноцитах (г = 0,92, р < 0,007), а у пациентов с МЛУ ТБ - с содержанием в них липидов (г = 0,76, р < 0,006) и количеством СЗЬ-несущих моноцитарных клеток в крови (г = 0,65, р < 0,02) (см. рис. 11).

Особый интерес представлял выявленный по итогам нашего исследования факт увеличения ФГА- и ЛПС-индуцированной секреции IL-4 у пациентов, страдающих МЛУ ТБ, на начало лечения, а также при действии ЛПС и ППД во второй период исследования и при ФГА- и ЛПС-индукции в третьей точке наблюдения. Учитывая, что IL-4, секретируемый Th2-лимфоцитами, по многим биологическим эффектам является альтернативным IFN-y, так как способен опосредованно (через супрессию транскрипции соответствующих генов) ингибировать свойства IFN-y, то установленные изменения можно было бы связать с возможной активацией Th2 и супрессией клеточных реакций иммунитета. Кроме того, необходимо помнить, параллельно IL-4 ингибирует продукцию макрофагами супероксидных и нитро-ксидных радикалов и нарушает ответ макрофагов на действие отдельных субклассов иммуноглобулинов, изменяя экспрессию соответствующих рецепторов. Этим объясняются выявленные обратные зависимости у больных МЛУ ТБ в начальный период заболевания между продукцией IL-4 (при ФГА-стимуляции), численностью Fcy-позитивных моноцитов (г = -0,61, р< 0,03) в крови и между базальным уровнем секреции цитокина и показателем завершенности фагоцитоза в нейтро-филах (г = -0,59, р < 0,04).

Таким образом, в результате проведенных исследований у больных ТБ выявлены выраженные нарушения клеточного звена неспецифической резистентности и секреции цитокинов in vitro. Приведенный выше фактический материал свидетельствует о том, что как при ЛЧ ТБ, так и при МЛУ ТБ изменения морфо-функциональных свойств фагоцитирующих клеток периферической крови носят

однонаправленный характер с различной степенью выраженности, при этом продукция основных иммунорегуляторных цитокинов мононуклеарными лейкоцитами крови имеет значимые различия. В то же время результаты корреляционного анализа показателей неспецифической резистентности и цитокиновой секреции при ТБ легких свидетельствуют о тесной их взаимосвязи.

ВЫВОДЫ

1. Традиционными социальными факторами, способствующими возникновению туберкулеза легких при заражении МЛУ МБТ, остаются наркомания (0111 = 6,11), пребывание в местах лишения свободы (ОШ = 2,04), злоупотребление алкоголем (ОШ=1,95) и табакокурение (0111=1,31). Среди медицинских факторов риска, сопряженных с МЛУ туберкулезом легких, приобретают значение вирусные гепатиты В, С, В + С (ОШ = 8,57), сахарный диабет 2-го типа (ОШ = 3,12).

2. При фиброзно-кавернозном туберкулезе легких первичные МЛУ МБТ обнаруживаются в 5 раз чаще, чем при инфильтративной и диссеминированной формах заболевания, казеозной пневмонии и туберкулеме. Характерными признаками туберкулеза легких с МЛУ МБТ являются фебрильная температура тела (61,1 % случаев), кашель с гнойной мокротой (16,1 %), одышка в покое (17,8 %), кровохарканье (21,1 %), высокий (54,3 %) уровень сочетанной бактериальной резистентности к ПТП первого и второго ряда (к канамицину - у 43,2 %). Рентгенологическими предикторами МЛУ туберкулеза легких являются негомогенное затемнение более 3 сегментов высокой интенсивности (ОШ = 3,67) и полостные образования в легочной ткани с четкими наружными контурами (ОШ = 4,32).

3. Прогностическими признаками отсутствия негативации мокроты после 2-месячной терапии у больных с МЛУ туберкулезом легких являются полостные образования в легочной ткани диаметром 4 см и более (ОШ = 7,23), высокая интенсивность затемнения (ОШ = 5,35), наличие очагов бронхогенного обсеменения (ОШ = 5,14), 4 и более полостных образований в легких (ОШ = 2,42). Сочетанная резистентность МБТ к ПТП первого и второго ряда сопряжена с продолжающимся бактериовыделением после 6 мес противотуберкулезного лечения. С отрицательным ответом на терапию через 2 и 6 мес лечения тесно ассоциирован фактор приверженности пациентов лечению (ОШ = 8,46 и ОШ = 29,81 соответственно).

4. Наличие двух и более побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных с МЛУ туберкулезом легких препятствует негативации мокроты в течение 6 мес от начала лечения. Риск развития лекарственно-индуцированных гепато- и нейротоксических проявлений, изменений электролитного состава крови

(гипокалиемия, гипомагниемия) при лечении больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ в 6-7 раз выше, чем при терапии лекарственно-чувствительного туберкулеза легких.

5. Частота клинического излечения на фоне этиотропной терапии при туберкулезе легких с МЛУ МБТ в 1,3 раза ниже, чем при лекарственно-чувствительном варианте заболевания. Положительный исход МЛУ туберкулеза легких ассоциируется со сроками прекращения бактериовыделения. Его вероятность составляет 75, 63 и 43 % при прекращении бактериовыделения соответственно на 2-м, 4-м и 6-м месс лечения. Бактериовыделение после 6 мес противотуберкулезного лечения увеличивает риск рецидива МЛУ туберкулеза легких более чем в 11 раз.

6. Типовыми проявлениями дисбаланса клеточного звена неспецифической (врожденной) резистентности при МЛУ и лекарственно-чувствительном туберкулезе легких являются снижение СЗЬ- и Fcy-экспрессирующей и повышение поглотительной функции моноцитов, снижение содержания активных нейтрофилов, их НСТ-реактивности и доли завершенного фагоцитоза. Повышение секреции лизо-цима и (в период лечения) N0", ферментативной активности и количества лизосом в фагоцитах крови сочетается с истощением в клетках депо глюкозы и липидов.

7. Цитокиновый дисбаланс при МЛУ туберкулезе легких, проявляющийся снижением базальной и митоген-стимулированной продукции мононуклеарными лейкоцитами in vitro IL-ip, 1L-2, TNF-a в условиях гиперсекреции IL-6, IL-8 и (при стимуляции митогенами) IL-4, во взаимосвязи с изменениями кислородзависимых и кислороднезависимых бактерицидных свойств фагоцитов крови свидетельствует о нарушении перехода реакций доиммунного воспаления в фазу иммунного Thl-ответа.

8. У больных с впервые выявленным МЛУ туберкулезом легких уровень рецепторной (C3b-R, Fcy-R) экспрессии и переваривающей функции нейтрофилов ниже, а поглотительная активность нейтрофильных гранулоцитов в условиях гиперсекреции 1L-6 и 1L-8 выше, чем при лекарственно-чувствительном варианте заболевания. Особенностью туберкулеза легких с первичной МЛУ МБТ является низкий уровень продукции интерферонов (а и у) in vitro в ответ на стимуляцию клеток туберкулином. При этом выраженность дисфункции фагоцитов крови больше при фиброзно-кавернозном МЛУ туберкулезе легких, чем при инфильтра-тивной и диссеминированной формах заболевания, а также до лечения, чем в процессе противотуберкулезной терапии.

9. Предиктором МЛУ МБТ при туберкулезе легких в дебюте заболевания

является уровень спонтанной продукции TNF-a мононуклеарными лейкоцитами крови in vitro свыше 165 rir/мл. Объем и характер поражения ткани легких при МЛУ туберкулезе сопряжены с изменениями метаболизма фагоцитов крови: для пациентов с множественными кавернами размером более 2 см характерно снижение среднего цитохимического коэффициента гликогена в моноцитах и липидов в нейтрофилах ниже соответственно 1,21 и 2,42.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления и предупреждения распространения МЛУ МБТ у больных с впервые выявленным туберкулезом легких следует учитывать факторы риска ее развития:

- вирусный гепатит В, С, В+С, наркоманию, сахарный диабет 2-го типа, пребывание в местах лишения свободы, злоупотребление алкоголем, табакокурение (в порядке значимости);

- наличие на рентгенологической картине признаков казеозефикации легочной ткани - негомогенного затемнения высокой интенсивности более чем в 3 сегментах с формированными полостями распада.

2. Выявленный у больного индивидуальный риск развития МЛУ МБТ обусловливает использование автоматизированных биологических и молекулярно-генетических диагностических тестов для ускоренного определения лекарственной чувствительности возбудителя к ПТП.

3. Больные МЛУ туберкулезом легких с сохраняющимся бактериовыделе-нием в течение 6 мес являются группой риска по рецидивированиго заболевания в будущем. С целью прогнозирования рецидива рекомендуется проводить оценку динамики конверсии мокроты в процессе лечения.

4. Малая приверженность лечению больных туберкулезом с МЛУ МБТ, обусловленная алкогольной зависимостью, необоснованным их отрывом от лечения, отказом от приема ПТП при возникновении побочных реакций на препараты, сопряжена с длительными сроками негативации мокроты, что делает эту группу больных неблагополучной по течению и исходу заболевания.

5. Сопряженность длительной негативации мокроты у больных МЛУ туберкулезом легких с развитием сочетанных (двух и более) побочных реакций на ПТП первого и второго ряда со стороны органов желудочно-кишечного тракта, печени, центральной нервной системы и электролитного обмена определяет необходимость ранней диагностики и профилактики комплексных гепато-, нейроток-

сических и обменных (гипокалиемия, гипомагаиемия) осложнений противотуберкулезной терапии.

6. Массивное бактериовыделение и повышенная контагиозность у больных МЛУ туберкулезом легких определяют актуальност обязательного разделения потоков (специализированные отделения, палаты) стационарных больных с лекарственно-чувствительным и МЛУ туберкулезом легких.

7. Для оценки неспецифической резистентности, иммунного Thl-ответа и направленной коррекции вторичной иммунологической недостаточности у впервые выявленных больных МЛУ туберкулезом легких рекомендуется определять показатели фагоцитоза, кислородзависимой и кислороднезависимой бактерицидной функции нейтрофилов и моноцитов крови, секрецию IL-ip, IL-2, IL-6, IL-8 и TNF-a in vitro.

8. У впервые выявленных больных туберкулезом легких уровень спонтанной продукции TNF-а in vitro более 165 пг/мл позволяет прогнозировать наличие МЛУ МБТ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Филинюк О. В., Земляная Н. А., Уразова О. И., Стрелис А. К., Лукьянова Т. А., Воронкова О. В., Буйнова Л. Н., Есимова И. Е., Синицина В. А. Функциональные и цитохимические особенности фагоцитов у больных туберкулезом легких // Бюллетень сибирской медицины. - 2005. - № 1. - С. 24-27, автора-0,05 п.л.

2. Новицкий В. В., Стрелис А. К., Уразова О. И., Лукьянова Т. А., Рябова Е. А., Есимова И. Е., Воронкова О. В., Филинюк О. В., Земляная Н. А. Цитоге-нетический статус лимфоцитов периферической крови при туберкулезе легких до лечения и на фоне химиотерапии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005. - № 5. - С. 43-46, автора - 0,05 пл.

3. Новицкий В. В., Синицына В. А., Воронкова О. В., Стрелис А. К., Уразова О. И., Филинюк О. В., Есимова И. Е., Лукьянова Т. А. Цитокинпродуцирующая активность мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулезом легких до и на фоне химиотерапии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 6. - С. 39-42, автора - 0,06 п.л.

4. Новицкий В. В., Стрелис А. К., Уразова О. И., Воронкова О. В., Синицына В. А., Ткаченко С. Б., Филинюк О. В., Земляная Н. А., Шилько Т. А., Есимова И. Е. Особенности поверхностного фенотипа лимфоцитов крови у больных ту-

беркулезом // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 5-6. - С. 587-592, автора - 0,07 п.л.

5. Новицкий В. В., СтрелисА. К., Ткаченко С. Б., ЕсимоваИ. Е., Шиль-ко Т. А., Уразова О. И., Воронкова О. В., Синицына В. А., Филинюк О. В., Земляная Н. А. Активность ПОЛ и апоптоза при туберкулезе легких // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 140, № 11. - С. 497-499, автора - 0,03 п.л.

6. Новицкий В. В., Стрелис А. К., Уразова О. И., Шилько Т. А., Рябова Е. А., Есимова И. Е., Филинюк О. В., Воронкова О. В., Синицина В. А. Активность системы ДНК-репарации мононуклеаров крови при туберкулезе легких // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2006. - JY« 1. - С. 53-55, автора -0,04 п.л.

7. Филинюк О. В., Уразова О. И., Новицкий В. В., Стрелис А. К., Земляная H.A., Пирогова Н. П., Воронкова О. В., БуйноваЛН., Лукьянова Т. А. Функциональная активность фагоцитирующих клеток крови при туберкулезе легких // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2006. - № 1. -С. 79-81, автора - 0,06 пл.

8. Новицкий В. В., Уразова О.И., Стрелис А.К., Воронкова О.В., Синицина В.А., Филинюк О.В., Земляная H.A. Мононуклеарные клетки периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2006. - № 2. - С. 30-35, автора - 0,1 пл.

9. Новицкий В. В., Уразова О. И., Стрелис А. К., Воронкова О. В., Филинюк О. В., Шилько Т. А. Патология иммунитета: причина или следствие туберкулезной инфекции? // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - № 2. - С. 70-74, автора - 0,15 п.л.

10. Новицкий В. В., Стрелис А. К., Уразова О. И., Воронкова О. В., Ткаченко С. Б., Синицина В. А., Филинюк О. В., Земляная Н. А., Шилько Т. А. Особенности функциональной активности лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких // Иммунология. - 2006. - Т. 27, № 2. - С. 76-79, автора - 0,08 п.л.

11. Земляная Н. А., Филинюк О. В., Уразова О. И., Воронкова О. В. Активность фагоцитирующих клеток периферической крови у больных туберкулезом легких до и в процессе противотуберкулезной химиотерапии // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, №2-3. - С. 266, автора - 0,03 пл.

12. Стрелис А. К., Новицкий В. В., Уразова О. И., Земляная Н. А., Воронко-ва О. В., Филинюк О. В., Пирогова Н. П., Серебрякова В. А. Продукция оксида азота мононуклеарами крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Бюллетень сибирской медицины. -2006. - № 4. - С. 57-61, автора - 0,08 п.л.

13. Филинюк О. В., Земляная Н. А., Стрелис А. К., Уразова О. И., Воронко-ва О. В., Шевцова Н. М., Есимова И. Е. Цитохимическая и микробицидная активность фагоцитов крови у больных туберкулезом легких // Бюллетень сибирской медицины. - 2007. - № 1. - С. 62-66, автора - 0,07 п.л.

14. Новицкий В. В., Стрелис А. К., Серебрякова В А., Уразова О. И., Ворон-кова О.В., Филинюк О. В. Иммунный статус больных инфильтративным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких на фоне противотуберкулезной химиотерапии // Иммунология. - 2007. - Т. 28, № 1. - С. 27-30, автора - 0,08 п.л.

15. Новицкий В. В., Воронкова О. В., Уразова О. И., Стрелис А. К., Ткачен-ко С. Б., Серебрякова В. А., Земляная Н. А., Филинюк О В., Шилько Т. А. К вопросу о патологии иммунитета при туберкулезе легких // Патофизиология и экспериментальная терапия. - 2008. - № 1. - С. 15-18, автора - 0,05 п.л.

16. Новицкий В.В., Стрелис A.A., Уразова О.И., Шилько Т.А., Ткаченко С.Б., Есимова И.Е., Воронкова О.В., Серебрякова В.А., Филинюк О.В., Иванова Е.В. Макро- и микроэлементы мононуклеаров крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Бюллетень сибирской медицины. - 2007. - № 2. - С. 31-36, автора - 0,07 п.л.

17. Воронкова О. В., Новицкий В. В., Уразова О. И., Стрелис А. К., Хасано-ва Р. Р., Серебрякова В. А., Филинюк О, В., Земляная Н. А., Перевозчикова Т. В. Характеристика гуморального иммунного ответа у больных туберкулезом легких до и в динамике противотуберкулезной химиотерапии // Иммунология. - 2008. -Т. 29, № 5. - С. 281-284, автора - 0,05 п.л.

18. Филинюк О. В., ЯноваГ. В., Стрелис А. К., Уразова О. И., Земляная Н. А., Буйнова Л. Н. Множественно-лекарственно-устойчивый туберкулез легких: медико-социальные особенности и эффективность стационарного этапа лечениям // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 8. - С. 23-28, автора - 0,08 п.л.

19. Шилько Т. А., Уразова О. И., Новицкий В. В., Стрелис А. К., Воронкова О. В., Филинюк О. В., Иванова Е. В., Баранова О. В. Апоптоз, микро- и макроэлементами состав лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких II

Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. -№ 8. - С. 24-26, автора - 0,04 пл.

20. Янов С. А., Бохан Н. А., Мэтью Т., Янова Г. В., Фнлинюк О. В., Некрасов Е. В., Щегерцов Д. Ю. Чувствительность и специфичность скрининг-теста "AUDIT" при выявлении расстройств в результате употребления алкоголя среди больных туберкулезом легких // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 4. - С. 34-36, автора - 0,05 п.л.

21. Некрасов Е. В., Стрелис А. К., Янова Г. В., Филинюк О. В., Буйно-ваЛ. Н. Случай генерализованного туберкулеза на фоне приема препарата ин-фликсимаба ("РЕМИКЕЙД") у больного с болезнью Бехтерева // Туберкулез и болезни легких. - 2009. - № 8. - С. 56-60, автора - 0,12 п.л.

22. Никулина Е. Л., Наследникова И. О., Уразова О. И. Воронкова О. В., Новицкий В. В., Некрасов Е. В., Филшпок О. В., Чурина Е. Г. Аллельный полиморфизм гена IFN-y при туберкулезе легких // Медицинская иммунология. - 2010. -Т. 12, № 3. - С. 259-264, автора - 0,09 п.л.

23. Анастасов О. В., Стрелис А. А., Некрасов Е. В., Филинюк О. В. Хирургическое лечение туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью в условиях программы DOTS-PLUS // Омский научный вестник. Приложение. - 2009. - № 1 (84). - С. 3-9, автора - 0,25 п.л.

24. Щегерцов Д. Ю., Буйнова Л. Н., Фнлинюк О. В., Некрасов Е. В., Фель-кер И. Г. Влияние сопутствующей патологии на купирование побочных реакций противотуберкулезных препаратов у пациентов с множественно-лекарственно устойчивым туберкулезом легких, пролеченных по схемам программы DOTS-PLUS] //Омский научный вестник. Приложение. - 2009. - № 1 (84).-С. 141-144, автора-0,1 п.л.

25. Янов С .А., Бохан Н . А., Мэтью Т., Шин С., Янова Г. В., Некрасов Е. В., Филинюк О. В. Использование теста CIDI-SAM для определения чувствительности и специфичности скрининг-теста "AUDIT" при выявлении расстройств в результате употребления алкоголя среди больных туберкулезом легких // Омский научный вестник. Приложение. - 2009. - № 1 (84). - С. 145-148, автора - 0,07 п.л.

26. Новицкий В. В., Стрелис А. К., Уразова О. И., Шилько Т. А., Рябова Е. А., Филинюк О. В. Цитогенетический статус лимфоцитов крови при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и современные пути их решения : матер, междунар. научно-практ. конф. - Томск, 2004. - С. 76, автора - 0,02 п.л.

27. Филинюк О. В., Уразова О. И., Новицкий В. В., Стрелис А. К., Земляная Н. А., Воронкова О. В., Буйнова JI. Н., Лукьянова Т. А. Особенности нейтро-фильного фагоцитоза у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и современные пути их решения: матер, междунар. научно-практ конф. - Томск, 2004. - С. 78-79, автора - 0,03 п.л.

28. Буйнова Л. Н., Стрелис А. К., Янова Г. В., Малиновская Т. 3., Филинюк О. В., Щегерцов Д. Ю., Христенко О. Ю„ Земляная Н. А. Клинико-лабораторная характеристика туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ // Проблемы туберкулеза и современные пути их решения : матер, междунар. научно-практ конф. - Томск, 2004. - С. 81 -82, автора - 0,03 п.л.

29. Буйнова Л. Н., Стрелис А. К., Янова Г. В., Малиновская Т.З., Филинюк О. В. Щегерцов Д.Ю., Христенко О.Ю., Земляная H.A. Клинико-рентгенологическая инволюция туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ в процессе лечения по программе DOTS-Plus // Проблемы туберкулеза и современные пути их решения : матер, междунар. научно-практ конф. - Томск, 2004. - С. 82-83, автора - 0,03 п.л.

30. Воронкова О. В., Уразова О.И., Синицина В .А., Филинюк О. В., Земляная H.A., Есимова И .Е., Функциональный статус моноцитов периферической крови при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких // Науки о человеке : матер. VI конгресса молодых ученых и специалистов. - Томск : СибГМУ, 2005. - С. 2122, автора - 0,04 п.л.

31. Земляная Н. А., Уразова О. И., Воронкова О.В., Филинюк О. В, Серебрякова В.А. Особенности генерации оксида азота моноцитами крови при лекарственно-чувствительном и полирезистентном туберкулезе легких // Науки о человеке : матер. VI конгресса молодых ученых и специалистов. - Томск: СибГМУ, 2006. - С. 9-11, автора - 0,07 п.л.

32. Новицкий В. В., Стрелис А. К., Уразова О. И., ШилькоТ. А., Филинюк О. В. Макро- и микроэлементы мононуклеаров крови у больных туберкулезом легких II Микроэлементы в медицине. - 2006. - Т. 7, Вып. 2. - С. 33-38, автора-0,15 пл.

33. Буйнова Л. Н., Стрелис А. К., Сироткина О.Б., Щегерцов Д. Ю., Малиновская Т.З., Филинюк О. В., Земляная H.A. Эффективность лечения больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью // Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здра-

воохранении: матер. II российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Томск, 2007. - С. 40, автора - 0,02 п.л.

34. Щегерцов Д. Ю„ Буйнова Л. Н., Стрелис А. К., Малиновская Т. 3., Филншок О. В., Земляная Н. А. Спектр побочных эффектов у больных с множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом при применении препаратов резервного ряда // Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении : матер. II российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Томск, 2007. - С. 46, автора - 0,02 п.л.

35. Щегерцов Д. Ю., Буйнова Л. Н, Стрелис А. К., Филншок О. В. Эндокринные нарушения у больных с множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом на фоне препаратов резервного ряда // Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении : матер. II российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Томск, 2007. -С. 48, автора - 0,03 п.л.

36. Васильева О.А., Уразова О.И., Воронкова О.В., Хасанова P.P., Земляная Н.А., Колоколова О.В., Филншок О.В. Влияние противотуберкулезных химиоп-репаратов на продукцию ИЛ-12 лимфоцитами периферической крови // Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении: матер. II российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Томск, 2007. - С. 68, автора - 0,02 п.л.

37. Земляная Н. А., Филншок О. В., Уразова О. И., Стрелис А.К., Воронкова О.В., Буйнова Л. Н., Щегерцов Д. Ю., Серебрякова В. А. Продукция оксида азота мононуклеарами крови у больных туберкулезом легких // Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении : матер. II российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. -Томск, 2007. - С. 72, автора - 0,02 п.л.

38. Уразова О. И., Новицкий В. В., Воронкова О .В., Филинюк О. В. Дисре-гуляция иммунитета при туберкулезе легких // Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении : матер. II российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Томск, 2007. -С. 82, автора - 0,03 п.л.

39. Филинюк О. В., Уразова О. И., Новицкий В. В. Типовые реакции фагоцитов крови при туберкулезе легких // Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении : матер. II рос-

сийско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Томск, 2007. - С. 84, автора-0,12 п.л.

40. Шилько Т. А., Уразова О. И., Новицкий В. В., Филинюк О. В. Апоптоз, микро- и макроэлементный состав лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких // Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении : матер. II российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Томск, 2007. - С. 90, автора - 0,03 п.л.

41. Земляная Н. А., Филинюк О. В., Уразова О. И., Стрелис А.К., Буйнова JI.H. Микробицидная активность фагоцитирующих клеток крови при лекарственно-чувствительном и лекарственно-устойчивом туберкулезе легких // Туберкулез в России. Год 2007 : матер. VIII Российского съезда фтизиатров. - М., 2007. -С. 100-101, автора - 0,05 п.л.

42. Филинюк О. В., Уразова О. И., Стрелис А.К., Земляная Н. А., Воронко-ва О.В., Буйнова Л.Н. Особенности фагоцитоза и секреции цитокинов при туберкулезе легких // Туберкулез в России год 2007 : матер. VIII Российского съезда фтизиатров. -М., 2007. - С. 114-115, автора - 0,04 п.л.

43. Буйнова Л .Н., Стрелис А. К., Янова Г. В., Тонкель Т.П., Щегерцов Д.Ю., Филинюк О. В. Земляная Н. А. Основные характеристики и эффективность лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью // Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций : матер. Всероссийской научно-практ. конф. / Под ред. Ю. Н. Левашева. - СПб., 2008. - С. 23-26, автора - 0,07 п.л.

44. Филинюк О. В., Стрелис А. К., Уразова О. И., Земляная Н. А., Буйнова Л .Н., Щегерцов Д. Ю. Медико-социальные особенности течения множественно лекарственно-устойчивого инфильтративного туберкулеза легких // Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций : матер. Всероссийской научно-практической конф. / Под ред. Ю. Н. Левашева. - СПб., 2008. - С. 287-291, автора-0,1 п.л.

45. Фелькер И. Г., Филинюк О. В., Янова Г. В., Некрасов Е. В., Буйнова Л. Н., Анастасов О. В., Щегерцов Д. Ю. Медико-социальные особенности пациентов, пролеченных по программе DOTS-PLUS с исходом неудача в лечении // Инновации в медицине социально значимые инфекции : матер. VIII российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Новосибирск, 2009. -С. 222-225, автора - 0,07 п.л.

46. Филинюк О. В., Янова Г. В., Уразова О. И., Некрасов Е. В., Анастасов О. В., Фелькер И. Г. Множественно лекарственно-устойчивый туберкулез легких: факторы, влияющие на эффективность лечения в стационаре // Инновации в медицине социально значимые инфекции : матер. VIII российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Новосибирск, 2009. - С. 225-227, автора -0,06 п.л.

47. Янов С. А., Янова Г. В., Лившиц В. Л., Шин С., Филишок О. В. Влияние психосоциальных факторов на исходы лечения туберкулеза // Инновации в медицине социально значимые инфекции : матер. VIII российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Новосибирск, 2009. - С. 230-232, автора-0,08 п.л.

48. Янов С. А., Бохан Н. А., Янова Г. В., Филинюк О. В. Тендерные различия в характере и последствия употребления алкоголя среди больных туберкулезом легких // Инновации в медицине социально значимые инфекции : матер. VIII российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Новосибирск,

2009. - С. 232-233, автора - 0,06 пл.

49. Фелькер И. Г., Филинюк О. В., Янова Г. В., Некрасов Е. В. Анализ спектра лекарственной устойчивости у пациентов с неудачей в лечении по программе DOTS-PLUS // Новые горизонты: инновации и сотрудничество в медицине и здравоохранении : матер. IX российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Новосибирск, 2010. - С. 259-261, автора - 0,09 п.л.

50. Филинюк О. В., Уразова О.И., Некрасов Е.В., Янова Г. В., Фелькер И. Г. Медико-социальные факторы туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью // Новые горизонты: инновации и согрудничество в медицине и здравоохранении : матер. IX российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова. - Новосибирск, 2010. - С. 264-265, автора - 0,05 п.л.

51.Felker I.G., FilinukO. V., Janova G.V. Medico-social features of patients treated under DOTS-PLUS programme with outcome failure // J. Tuder. Lung Dis. -

2010. - Vol. 14 (11). - P. 329-330, автора - 0,08 п.л.

52. Filinuk О. V., Nekrasov E. V., Felker I. G. Factors associated with MDR-TB // J. Tuder. Lung Dis. - 2010. - Vol. 14 (11). - P. 115, автора - 0,04 п.л.

Патент на изобретение № 2361212 РФ. Способ прогнозирования течения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью у впервые выявленных больных / Земляная Н. А., Филинюк О. В., Стрелис А. К., Уразова О. И., Буйнова Л. Н., Воронкова О. В. - №2008106515/15; заявл. 19.02.208; опубл. 10.07.2009. ~Бюл.№ 19.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ДТЛ - диссеминированный туберкулез легких

ИТЛ - инфильтративный туберкулез легких

ЛПС - липополисахарид

МБТ - микобактерии туберкулеза

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

МЛУ ТБ - множественно лекарственно-устойчивый туберкулез легких

ЛЧ ТБ - лекарственно-чувствительный туберкулез легких

МПО - миелопероксидаза

НКБ - неферментные катионные белки

НСТ - нитросиний тетразолий

НЭ - неспецифическая эстераза

ПАН - процент активных нейтрофилов

ПЗФ - показатель завершенности фагоцитоза

ППД - туберкулин

ПСН - поглотительная способность нейтрофилов ПТП - противотуберкулезные препараты РРН - резерв реактивности нейтрофилов СД - сахарный диабет

СПЛ - суммарный показатель люминесценции

СЦК - средний цитохимический коэффициент

ТБ - туберкулез

ФГА - фитогемагглютинин

ФКТЛ - фиброзно-кавернозный туберкулез легких

ЯБЖ и ДПК - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

СЗЬ-Я - СЗЬ-рецептор

Рсу-Я - Ееу-рецептор

1Ш - интерферон

1Ь - интерлейкин

N0' - оксид азота

ЮТ-а - фактор некроза опухолей а

Тираж 120 экз. Заказ № 122. Отпечатано на участке оперативной полиграфии ООО «Печатная мануфактура». 634055, г. Томск, а/я 3967. Тел./факс: (3822)493-119. E-mail: pechat@tomsk.ru

Оглавление диссертации Филинюк, Ольга Владимировна :: 2011 :: Новосибирск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности туберкулеза легких в современных условиях.

1.2. Факторы, влияющие на развитие, течение и лечение туберкулеза.

1.3. Стратегии иммунной защиты организма в борьбе с туберкулезной инфекцией.

1.4. Первая линия эффекторных механизмов иммунологического гомеостаза.

1.5. Фагоцитарные реакции и их регуляция при туберкулезе.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект и материал исследования.

2.2 Методы обследования.

2.3. Методы исследования функционального статуса фагоцитов периферической крови.

2.3.1. Приготовление лейкоконцентрата венозной крови.

2.3.2. Цитохимическое исследование нейтрофилов и моноцитов периферической крови.

2.3.3. Определение показателя активности и поглотительной способности нейтрофильных гранулоцитов периферической крови.

2.3.4. Определение показателя завершенности фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов периферической крови.

2.3.5. Выделение моноцитов и нейтрофилов из периферической крови.

2.3.6. Определение поглотительной активности моноцитов периферической крови.

2.3.7. Определение содержания СЗЬ-экспрессирующих моноцитов и нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови.

2.3.8. Определение содержания Рсу-экспрессирующих моноцитов и нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови.

2.3.9. Определение активности лизоцима в сыворотке крови.

2.3.10. Количественное определение лизосом в моноцитах и нейтрофильных гранулоцитов периферической крови.

2.3.11. Тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) в нейтрофильных гранулоцитах

2.3.12. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов периферической крови in vitro.

2.3.13. Определение концентрации нитритов в мононуклеарных лейкоцитах периферической крови.

2.3.14. Иммуноферментный анализ для количественного определения уровней цито-кинов.

2.4. Методы лечения.

2.5. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С МНОЖЕСТВЕННО ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ.

3.1. Клинико-социальные факторы, сопряженные с туберкулезом легких, возбудителем которого являются МЛУ МБТ.

3.2. Факторы, влияющие на конверсию мокроты больных МЛУ ТБ.

3.3. Результаты лечения, рецидив заболевания и сроки прекращения бактериовыделения у больных с МЛУ ТБ.

ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФАГОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ.

4.1. Характеристика показателей функционального статуса нейтрофилов и моноцитов периферической крови больных туберкулезом легких до начала терапии.

4.2. Характеристика показателей функционального статуса нейтрофилов и моноцитов периферической крови больных туберкулезом легких после интенсивной фазы противотуберкулезного лечения.

4.3. Характеристика показателей функционального статуса фагоцитов периферической крови больных туберкулезом легких после проведения поддерживающей фазы противотуберкулезной терапии.

4.4. Характеристика цитокинсекретирующей активности мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулезом легких до применения противотуберкулезной терапии.

4.5. Характеристика цитокинсекретирующей активности мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулезом легких после интенсивной фазы противотуберкулезной терапии.

4.6. Характеристика цитокинсекретирующей активности мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулезом легких после курса поддерживающей противотуберкулезной терапии.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

5.1. Медико-социальные особенности больных с впервые выявленным туберкулезом легких, выделяющих множественно лекарственно-устойчивые МБТ.

5.2. Типовые реакции фагоцитов периферической крови при туберкулезной инфекции.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Филинюк, Ольга Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МВТ) у впервые выявленных больных является общемировой проблемой. По данным глобального доклада ВОЗ, основанного на информации, поступившей из 114 стран мира, первичная МЛУ МБТ составляет около 4 %, а на территории стран бывшего Советского Союза данный показатель выше в 3-6 раз [WHO, 2010]. Впервые за всю историю мониторинга туберкулеза (ТБ) ВОЗ самый высокий в мире показатель первичной МЛУ МБТ был зарегистрирован в России (в Мурманске - 28 %), а также в Казахстане (25 %), Молдове (25 %), Таджикистане (17 %), Латвии (15 %), Эстонии (12 %). Резистентность МБТ одновременно к основным (изониазид и рифампицин) и ряду резервных противотуберкулезных препаратов (ПТП) обусловливает низкую эффективность противотуберкулезной химиотерапии [Flament-Saillour М. et al., 1999; Geerligs W.A. et al., 2000; Мишин В.Ю. и др., 2002; Шилова M.B., 2007; Вишневский Б.И., Стекло-ва Л.Н., 2008; Мишин В.Ю., 2008]. Клиническое излечение больных с МЛУ ТБ в 3 раза ниже, чем при ТБ с чувствительностью возбудителя к ПТП. При этом частота прекращения выделения чувствительных к ПТП МБТ у больных достигает 92,5 %, а при ТБ, вызванном устойчивыми штаммами возбудителя,'— только 58,1 % [Ильина Т.А. и др., 2003; Мишин В.Ю., 2008]. В связи с этим мультирезистентные к ПТП МБТ становятся основной составляющей заболеваемости туберкулеза и смертности от этого заболевания, что создает серьезную угрозу всему человечеству.

V > будителя ТБ [Jakubowiak W.M. et al., 2007; Chiang C-Y. et al., 2009; Suchindran S. et al., 2009; Inghammar M. et al., 2010]. Зарубежные исследователи подчеркивают, что именно биологические (медицинские) факторы риска мешают определить тенденции глобального распространения МЛУ ТБ [Borrell S., Gagneux S., 2009; Caminero J.A., 2010]. Это определяет актуальность изучения спектра и значимости отягощающих медико-социальных факторов риска МЛУ МБТ у больных с впервые выявленным ТБ легких для разработки программ по их минимизации, особенно в регионе (Томская область), где в течении 10 последних лет отрабатываются рекомендуемые ВОЗ протоколы контролируемого лечения.

Общеизвестно, что обязательным условием для развития ТБ, с одной стороны, является проникновение в организм человека МБТ и их размножение, с другой, недостаточность иммунологической реактивности организма-носителя, которая во многом во многом определяет особенности клинического течения, характер и исходы заболевания [Балабанова Я.М. и др., 2006; Зюзя Ю.Р., 2006; Тюлькова Т.Е., 2008; Фрейдлин И.С., 2008]. По данным литературы, впервые выявленный ТБ легких, вызванный МЛУ МБТ, имеет ряд особенностей функционирования иммунной системы, проявляющихся (в отличие от ТБ с сохраненной чувствительностью возбудителя к ПТП) как признаками иммунодепрессии (низкая пролиферативная активность лимфоцитов, угнетение продукции Thl-цитокинов), так и дисрегуляцией Т-клеточного иммунного ответа (состояние неотвечаемости на специфический антиген (анергия), смещение баланса цитокинов в направлении ТЬ2-медиаторов) [Балабанова Я.М. и др., 2006; Новицкий В.В. и др., 2006, 2008; Воронкова О.В. и др., 2007; Suchindran S. et al., 2009].

Ключевая роль в формировании иммунитета к туберкулезной инфекции отводится кооперативному взаимодействию альвеолярных макрофагов с различными субпопуляциями Т-клеток [Кноринг Б.Е. и др., 2001; Flynn J.L., Chan J., 2001; EngeleM. et al., 2002; Van CrevelR. et al., 2002; SalgameP., 2005; Новицкий B.B. и др., 2008; KnechelN.A., 2009]. Наряду с тем, что при ТБ главные события разворачиваются, как правило, в очаге поражения, сочетание готового эффекторного потенциала со способностью к быстрой его мобилизации делает фагоциты периферической крови одними из главных участников ответных реакций на внешний инфекционный стимул [Schluger N.W., 1998; 2005; Pedrosa J. et al., 2000; Маянский A.H., 2001; Appelberg R., 2007; Фрейдлин И.С., 2008; Dale D.C. et al., 2008; Korbel D.S. et al., 2008]. Паракринная внутрисистемная регуляция, а также существование цито-кинопосредованных связей между моно- и полиморфноядерными фагоцитами обеспечивают функционирование единого фагоцитарного клеточного домена, от активности которого в значительной мере зависят манифестация и исход инфекции [Cooper A.M. et al., 20,02; Algood et al. H.M., 2003].

Задачи исследования:

Научная новизна исследования. Проведен сравнительный анализ особенностей клинического течения, спектра и значимости отягощающих медико

1 * социальных факторов туберкулеза легких с первичной МЛУ МБТ в сравнении с лекарственно-чувствительным вариантом заболевания. Доказано наличие ассоциаций между отягощающими факторами заболевания и МЛУ МБТ. Определена степень риска обнаружения МБТ с МЛУ у впервые выявленных больных туберкулезом легких при наркомании, табакокурении, синдроме алкогольной зависимости, пребывании в местах лишения свободы, сахарном диабете 2-го типа, вирусных гепатитах В, С, В+С.

У впервые выявленных больных с МЛУ туберкулезом легких установлена зависимость степени риска отрицательного ответа на противотуберкулезное лечение по критерию «прекращение бактериовыделения» от объема и характера поражения ткани легкого, приверженности пациента лечению и побочных реакций на терапию. Выявлена ассоциация между временем'' конверсии мокроты, результатами лечения и рецидивированием заболевания в течение 2 лет после окончания противотуберкулезной терапии.

С помощью комплекса методов, характеризующих микробицидные свойства фагоцитирующих клеток, у впервые выявленных больных с МЛУ туберкулезом легких показано выраженное угнетение экспрессии поверхностных СЗЬ- и Fcy-рецепторов на моноцитах и нейтрофильных гранулоцитах, снижение (в 2 раза) числа активно фагоцитирующих нейтрофилов, их переваривающей функции и способности генерировать свободные радикалы кислорода (по данным НСТ-теста). Установлена низкая продукция IL-ip, IL-2, TNF-a, повышение базального синтеза I

IL-6 и IL-8, митоген-стимулированной секреции IL-4 при отсутствии реактивной секреции IFN-a, IFN-y и интерлейкинов (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8) мононуклеарными лейкоцитами крови in vitro в ответ на антигенспецифическую стимуляцию клеток туберкулином.

Показано, что у пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких моноциты крови обнаруживают более высокий уровень метаболизма, поглотительной способности и лизосомальной активности, чем при туберкулезе легких с МЛУ МВТ. При этом на фоне подавления провоспалительного ответа, выражающегося в гипопродукции IL-ip и TNF-a, при лекарственно-чувствительном туберкулезе легких имеют место высокая б,азальная секреция IFN-a, IFN-y (с тенденцией к росту ее на момент окончания лечения) и выраженная активация секреции IL-2 (при нормопродукции IL-4) in vitro в условиях стимуляции мононуклеарных лейкоцитов туберкулином.

Критериями оценки состояния неспецифической резистентности организма у впервые выявленных больных с МЛУ туберкулезом легких являются ферментативная, поглотительная и переваривающая активность нейтрофилов и моноцитов. При » неэффективности химиотерапии и хронизации воспалительного процесса восстановление цитохимических и функциональных показателей фагоцитирующих клеток крови замедляется или отсутствует. Наиболее медленная их нормализация выявлена при фиброзно-кавернозной форме туберкулеза легких.

Оценка продукции ключевых цитокинов иммунного ответа на МБТ (IL-1 р, IL-2, IL-4; IL-6, IL-8, IFN-a, IFN-y, TNF-a) in vitro может служить основой для дальнейшего изучения механизмов иммунопатологических изменений при туберкулезной инфекции. Результаты исследования теоретически обосновывают необходимость включения в стандартную программу лечения больных туберкулезом.легких иммуномодулирующих средств для профилактики и коррекции вторичной иммунологической недостаточности.

Уровень базальной секреции TNF-a мононуклеарными лейкоцитами крови in vitro свыше 165 пг/мл позволяет прогнозировать МЛУ МБТ у больных туберкулезом легких при выявлении заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. К медико-социальным факторам риска МЛУ МБТ у больных с впервые выявленным туберкулезом легких относятся (в порядке значимости) вирусные гепатиты В, С, В+С, наркомания, сахарный диабет 2-го типа, пребывание в местах лишения свободы, алкоголизм, табакокурение. Рентгенологическими предикторами МЛУ туберкулеза легких являются негомогенное затемнение более 3-х сегмен \ тов высокой интенсивности (ОШ = 3,67) и полостные образования в легочной ткани с четкими наружными контурами (ОШ = 4,32).

4. Особенностью метаболических и функциональных свойств фагоцитирующих клеток крови при МЛУ туберкулезе легких являются повышение их ферментативной, секреторной (N0, лизоцим) и поглотительной активности при снижении доли завершенного фагоцитоза, угнетении образования активных форм кислорода и экспрессии опсониновых СЗЬ- и Fcy-рецепторов, истощении депо глюкозы и липидов.

5. Изменения кислородзависимых и кислороднезависимых бактерицидных и фагоцитарных свойств нейтрофилов и моноцитов периферической крови при туберкулезе легких с МЛУ МБТ сопряжены с повышением продукции провоспали-тельных интерлейкинов IL-6 и IL-8 в условиях дефицита синтеза Thl-ассоциированных цитокинов IL-1(3, IL-2, TNF-a мононуклеарными лейкоцитами in vitro. Особенностью МЛУ туберкулеза легких является низкий уровень продукции интерферонов (IFN-a, IFN-y) при повышенной секреции IL-4 в ответ на индукцию клеток туберкулином in vitro.

Апробация материала работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний» (Новосибирск, 2004), международной научно-практической конференции «Проблемы туберкулеза и современные пути их решения» (Томск, 2004), международной конференции «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере» (Сургут, 2004), на III Российском конгрессе по патофизиологии «Дисрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004), на VI конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), на V Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005), на VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), на X Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006), на VIII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2007), на II, VIII и IX Российско-германской конференции Форума Коха-Мечникова (Томск, 2007; Новосибирск, 2009, 2010), на научных семинарах' кафедр патофизиологии, фтизиатрии и пульмонологии ГОУВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России (Томск, 2004-2010), на 41-й Всемирной конференции Союза по проблемам здоровья легких (Берлин, 2010).

Внедрение. Результаты исследований внедрены в практику Областного государственного учреждения здравоохранения «Томская областная клиническая туберкулезная больница», в учебный процесс кафедры фтизиатрии и пульмонологии и кафедры патофизиологии Сибирского государственного медицинского университета.

Работа выполнена на базе кафедр фтизиатрии и пульмонологии, патофизиологии, Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России (г. Томска) при финансовой поддержке Совета по грантам при Президенте РФ для молодых российских ученых и ведущих научных школ (МК-147.2003.04, НШ-4153.2006.7, НШ-2334.2008.7).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 322 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы глав, содержащих результаты собственных исследований, ¡заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы. Работа иллюстрирована 20 рисунками и содержит 31 таблицу. Список литературы содержит 588 наименований, из них 253 отечественных и 335 иностранных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Факторы риска, ассоциированные с множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом"

выводы

1. Традиционными социальными факторами, способствующими возникновению туберкулеза легких при заражении МЛУ МВТ, остаются наркомания (ОШ = 6,11), пребывание в местах лишения свободы (ОШ = 2,04), злоупотребление алкоголем (ОШ = 1,95) и табакокурение (ОШ = 1,31). Среди медицинских факторов риска, сопряженных с МЛУ туберкулезом легких, приобретают значение вирусные гепатиты В, С, В + С (ОШ = 8,57), сахарный диабет 2-го типа (ОШ = 3,12).

2. При фиброзно-кавернозном туберкулезе легких первичные МЛУ МБТ обнаруживаются в 5 раз чаще, чем при инфильтративной и диссеминированной формах заболевания, казеозной пневмонии и туберкулеме. Характерными признаками туберкулеза легких с МЛУ МБТ являются фебрильная температура тела (61,1 % случаев), кашель с гнойной мокротой (16,1 %), одышка в покое (17,8 %), кровохарканье (21,1 %), высокий уровень сочетанной бактериальной резистентности к ПТП первого и второго ряда (54,3 %, к канамицину - 43,2 %). Рентгенологическими предикторами МЛУ туберкулеза легких являются негомогенное затемнение более 3 сегментов высокой интенсивности (ОШ = 3,67) и полостные образования в легочной ткани с четкими наружными контурами (ОШ = 4,32).

3. Прогностическими признаками отсутствия негативации мокроты после 2-месячной терапии у больных с МЛУ туберкулезом легких являются полостные образования в легочной ткани диаметром 4 см и более (ОШ = 7,23), высокая интенсивность затемнения (ОШ = 5,35), наличие очагов бронхогенного обсеменения (0111 = 5,14), 4 и более полостных образований в легких (ОШ = 2,42). Сочетанная резистентность МБТ к ПТП первого и второго ряда сопряжена с продолжающимся бактериовыделением после 6 мес противотуберкулезного лечения. С отрицательным ответом на терапию через 2 и 6 мес лечения тесно ассоциирован фактор приверженности пациентов лечению (ОШ = 8,46 и ОШ = 29,81 соответственно).

МБТ в 6-7 раз выше, чем при терапии лекарственно-чувствительного туберкулеза легких.

5. Частота клинического излечения на фоне этиотропной терапии при туберкулезе легких с МЛУ МБТ в 1,3 раза ниже, чем при лекарственно-чувствительном варианте заболевания. Положительный исход МЛУ туберкулеза легких ассоциируется со сроками прекращения бактериовыделения. Его вероятность составляет 75, 63 и 43 % при прекращении бактериовыделения соответственно на 2-м, 4-м и 6-м мес лечения. Бактериовыделение после 6 мес противотуберкулезного лечения увеличивает риск рецидива МЛУ туберкулеза легких более чем в 11 раз.

6. Типовыми проявлениями дисбаланса клеточного звена неспецифической (врожденной) резистентности при МЛУ и лекарственно-чувствительном туберкулезе легких являются снижение СЗЬ- и Рсу-экспрессирующей и повышение поглотительной функции моноцитов, снижение содержания активных нейтрофилов, их НСТ-реактивности и доли завершенного фагоцитоза. Повышение секреции лизо-цима и (в период лечения) N0*, ферментативной активности и количества лизосом в фагоцитах крови сочетается с истощением в клетках депо глюкозы и липидов.

7. Цитокиновый дисбаланс при МЛУ туберкулезе легких, проявляющийся снижением базальной и митоген-стимулированной продукции мононуклеарными лейкоцитами in vitro IL-ip, IL-2, TNF-a в условиях гиперсекреции IL-6, IL-8 и (при стимуляции митогенами) IL-4, во взаимосвязи с изменениями кислородзависимых и кислороднезависимых бактерицидных свойств фагоцитов крови свидетельствует о нарушении перехода реакций доиммунного воспаления в фазу иммунного Thl-ответа.

8. У больных с впервые выявленным МЛУ туберкулезом легких уровень рецепторной (C3b-R, Fcy-R) экспрессии и переваривающей функции нейтрофилов ниже, а поглотительная активность нейтрофильных гранулоцитов в условиях гиперсекреции IL-6 и IL-8 выше, чем при лекарственно-чувствительном варианте заболевания. Особенностью туберкулеза легких с первичной МЛУ МБТ является низкий уровень продукции интерферонов (а и у) in vitro в ответ на стимуляцию клеток туберкулином. При этом выраженность дисфункции фагоцитов крови больше при фиброзно-кавернозном МЛУ туберкулезе легких, чем при инфильтра-тивной и диссеминированной формах заболевания, а также до лечения, чем в процессе противотуберкулезной терапии.

9. Предиктором МЛУ МБТ при туберкулезе легких в дебюте заболевания является уровень спонтанной продукции TNF-a мононуклеарными лейкоцитами крови in vitro свыше 165 пг/мл. Объем и характер поражения ткани легких при МЛУ туберкулезе сопряжены с изменениями метаболизма фагоцитов крови: для пациентов с множественными кавернами размером более 2 см характерно снижение среднего цитохимического коэффициента гликогена в моноцитах и липидов в нейтрофилах ниже соответственно 1,21 и 2,42.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- наличие на рентгенологической картине признаков казеозефикации легочной ткани - негомогенного затемнения высокой интенсивности более чем в 3 сегментах с полостями распада.

3. Больные МЛУ туберкулезом легких с сохраняющимся бактериовыделе-нием в течение 6 мес являются группой риска по рецидивированию заболевания в будущем. С целью прогнозирования рецидива рекомендуется проводить оценку динамики конверсии мокроты в процессе лечения.

5. Сопряженность длительной негативации мокроты у больных МЛУ туберкулезом легких с развитием сочетанных (двух и более) токсических побочных реакций на ПТП первого и второго ряда со стороны органов желудочно-кишечного тракта, печени, центральной нервной системы и электролитного обмена определяет необходимость ранней диагностики и профилактики комплексных гепато-, нейро-токсических и обменных (гипокалиемия, гипомагниемия) осложнений противотуберкулезной терапии.

6. Массивное бактериовыделение и повышенная контагиозность у больных МЛУ туберкулезом легких определяют актуальность обязательного разделения потоков (специализированные отделения, палаты) стационарных больных с лекарственно-чувствительным и МЛУ туберкулезом легких.

7. Для оценки неспецифической резистентности, иммунного Thl-ответа и направленной коррекции вторичной иммунологической недостаточности у впервые выявленных больных с МЛУ туберкулезом легких рекомендуется определять показатели фагоцитоза, кислородзависимой и кислороднезависимой бактерицидной функции нейтрофилов и моноцитов крови, секрецию IL-1 р, IL-2, IL-6, IL-8 и TNF-a in vitro.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Филинюк, Ольга Владимировна

1. Авдиснко, В.Г. Противотуберкулезные IgG-антитела. Исследование концентрации при различных формах туберкулеза / В.Г. Авдиенко, Г.А. Космиади, A.B. Баенский и др. // Проблемы туберкулеза. 2002. - №3. - С. 45- 48.

2. Аверьянов, A.B. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких / A.B. Аверьянов // Цитокины и воспаление. -2007.-№4.-С. 3-8.

3. Активированные кислородные метаболиты при туберкулезе / В.А. Краснов, Н.К. Зенков, А.Р. Колпаков, Е.Б. Меныцикова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 9. - С. 9-17.

4. Алексо, E.H. Характеристика туберкулезного процесса у больных туберкулезом легких в сочетании с хроническими неспецифическими заболеваниями органов дыхания / E.H. Алексо // Медицинская панорама. 2005. - № 10 . - С. 49.

5. Анализ устойчивости клинических штаммов М. tuberculosis к лекарственным препаратам первого и второго ряда / A.B. Низова, В.Н. Степашин, Н.В. Майская и др. / Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. — № 4. - С. 7-11.

6. Андреева, Т.И. АНТИ или алкогольная, наркотическая и табачная информация. Казань: Новое знание, 2002. - 46 с.

7. Асадов, Ч.Д. Связь между фагоцитарной функцией и цитохимическими показателями нейтрофилов крови / Ч.Д. Асадов, Л.С. Нумерова, М.Э. Мирзоева // Лабораторное дело. 1990. - № 11. - С. 19-21.

8. Асеев, A.B. Цифровая флюорография в диагностике туберкулеза легких /A.B. Асеев // Радиология-практика. 2008. - № 1. - С. 39^40.

9. Бабаева, И.Ю. Рентгенологические особенности диссеминированного туберкулеза легких на поздних стадиях ВИЧ-инфекции / И.Ю. Бабаева, О.П. Фролова, О.В. Демихова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №10. -С. 20-25.

10. Блум, Б.Р. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль / Б.Р. Блум. М.: Медицина, 2002. - 677 с.

11. Богородская, Е.М., Мероприятия по формированию у больных туберкулезом стимулов к выздоровлению и соблюдению режима химиотерапии / Е.М. Богородская, И. Д. Данилова, О.Б. Ломакина // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 3. - С. 46-64.

12. Борзенко, А. С. Выявление туберкулеза легких у больных с психическими расстройствами / А. С. Борзенко, Е. Ю. Зубова, Ю. А. Яицкий // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №6. - С. 10-12с.

13. Боровиков, В.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков М.: Филин, 1997. - 608 с.

14. Васильева, A.M. Туберкулез как медико-социальная проблема / А.М.Васильева, С.С. Меметов, О.В. Назарец // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. 2003. - № 4. - С. 37-40.

15. Васильева, Г.И. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеар-ных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами / Г.И. Васильева, И.А. Иванов, С.Ю. Тюкавкина // Иммунология. 2000. - № 5. - С. 11-17.

16. Вахидова, Г.А. Иммунологические механизмы патогенеза туберкулеза / Г.А. Вахидова, В.В. Еремеев, A.M. Убайдуллаев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 1991. -№ 5. - С. 69-71.

17. Вишневский, Б.И. Частота и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза при различных локализациях заболевания / Б.И. Вишневский, Л.Н. Стеклова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. -№ 12. -С. 5-8.

18. Влияние микобактерий туберкулеза на активность лизосомальных ферментов перитонеальных макрофагов мышей / В.А. Созинов, И.П. Метелицина, Е.К. Плотникова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 1993. - № 5. -С. 44-47.

19. Воробьёв, А.И. Руководство по гематологии том 1 / А.И. Воробьев. -М.: Ньюдиамед, 2002. 280 с.

20. Воронкова, О.В. Иммунопатология туберкулеза легких / О. В. Воронкова, Уразова О.И., Новицкий В.В., Стрелис А.К. Томск: Издательство Томского университета, 2007. - 194 с.

21. Ворохобкин, Ю.С. Возрастно-половая и социальная характеристика впервые выявленных больных туберкулезом в городской и сельской местности / Ю.С. Ворохобкин // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 12. -С. 26-29.

22. Галиуллин, А.Н. Прогнозирование туберкулеза легких по медико-социальным факторам риска / А.Н. Галиуллин, P.A. Альмитов // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2006. - № 5. - С. 15-19.

23. Герасимов, И.Г. Неоднородность нейтрофилов в фагоцитозе и респираторном взрыве / И.Г. Герасимов // Клиническая лабораторная диагностика. -2004.-№6.-С. 34-36.

24. Гнедько Н.И. Патология органов пищеварения у больных туберкулезом / Н.И. Гнедько, Е.А. Удалова, B.C. Волков // Воен.-мед. журн. 2002. - Т. 323, № 5. - С 45-48.

25. Гнедько, Н.И. Медикаментозные повреждения печени у больных туберкулезом легких / Н.И. Гнедько // Воен.-мед. жури. 2002. - Т. 323. - №5. - С 56-58.

26. Гольдберг, Е.Д, Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольд-берг, A.M. Дыгай, В.П. Шахов. Томск: Изд-во ТГУ, 1992. - 272 с.

27. Гольдберг, Е.Д. Справочник по гематологии с атласом микрофотограмм / Е.Д. Гольдберг. Томск, 1989. - 468 с.

28. Горбач, H.A. Клинико-статистические аспекты деструктивного туберкулеза у впервые выявленных больных в условиях Восточной Сибири / H.A. Горбач, И. А. Большакова // Советская медицина. 1991. - № 8. - С. 43 - 45.

29. Горбунов, A.B. Некоторые аспекты состояния флюорографической службы Москвы и возможные подходы к ее реорганизации / A.B. Горбунов, Е.А. Кочеткова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 4. - С. 3-7.

30. Григорьева, Е.А. Инфильтративный туберкулез легких в условиях крупного промышленного центра Сибири / Е.А. Григорьева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 6. - С. 17-19.

31. Григорьева, Е.А. Исходы лечения впервые выявленных больных ин-фильтративным туберкулезом легких, прогнозирование степени риска рецидива // Е.А. Григорьева, И.Ф. Копылова // Туберкулез и болезни легких. 2009. - № 9. -С. 16-19.

32. Дворецкий, Л.И. Как диагностируют легочной туберкулез в много профильных стационарах общей лечебной сити? / Л.И. Дворецкий, С.Е. Борисов, А.А. Наткина // Consilium medicum. 2009. - № 3. - С. 14-20.

33. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней ци-токинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - № 3. - С. 20-35.

34. Долгушин, И.И. Влияние активированных и интактных нейтрофилов на функции моноцитов периферической крови / И.И. Долгушин, А.В. Зурочка, С.И. Марачев // Иммунология. 1986. - № 2 - С. 79-80.

35. Долгушин, И.И. Регуляторные пептиды нейтрофилов (нейтрофилоки-ны) / И.И. Долгушин, А.В. Зурочка, А.В. Чукичев // Иммунология. 1995. - № А — С. 41-45.

36. Долгушин, И.И. Участие нейтрофилов в регуляции воспалительно-репаративной реакции поврежденной ткани / И.И. Долгушин, А.В. Зурочка, А.В. Чукичев // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 14.

37. Дорожкова, И.Р. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. / И.Р. Дорожкова, С.А. Попов, И.М. Медведева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2000. - №5. - С. 19-22.

38. Дорофейчук, В.Г. Определение активности лизоцима нефелометриче-ским методом / В.Г. Дорофейчук //Лаб. Дело. 1968. - №1. - С.28.

39. Егорова, В.Н. Ронколейкин в комплексном лечении инфекционных болезней / В.Н. Егорова, А.М Попович. СПб.: Изд-во «Альтернативная полиграфия», 2004. - 48 с.

40. Еремеев, В.В. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию /В.В. Еремеев, К.Б. Майоров // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - № 3. - С. 54-57.

41. Ерохин, B.B. Казеозная пневмония (патологическая анатомия, патогенез, диагностика, клиника и лечение) / В.В. Ерохин, В.Ю. Мишин, В.И Чуканов. — М., 2005.-204 с.

42. Ершов, А.И. Туберкулез и алкоголизм (Библиотека практического врача) / А. И. Ершов. М.: Медицина, 1966. - 98 с.

43. Ждан-Пушкина, С.М. О реакциях Escherihia coli на действие катион-ных белков лейкоцитов крови / С.М. Ждан-Пушкина, Л.П. Рыбакова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и'иммунобиологии. 1991. — № 7. - С. 5-8.

44. Железникова, Г.Ф. Роль гамма-интерферона в иммунопатогенезе инфекций (обзор литературы) / Г.Ф. Железникова // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - № 4. - С. 3-8.

45. Жук, H.A. Причины неэффективности лечения больных туберкулёзом / H.A. Жук // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 4. - С. 34-39.

46. Золотарева, Л.В. Структура первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза / Л.В. Золотарева, Б.Я. Казенный, Е.С. Немцова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007. - № 4. - С. 112— 113.

47. Зюзя, Ю.Р. К вопросу о морфологической диагностике лекарственно-устойчивого туберкулеза легких / Ю.Р. Зюзя // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 10. - С. 56-60.

48. Ильина, Т.А. Резистентность микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом и при рецидивах заболевания / Т.А. Ильина, A.A. Жангиреев, O.A. Сидоренко // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2003.-№5.-С. 19-21.

49. Иммунный статус больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, страдающих частой респираторной вирусной инфекцией / Ю.Г. Суховей, С.А. Петров, A.B. Попов и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 8. - С. 28-31.

50. Исачкова, Л.М. Новые данные к современной концепции антиинфекционной резистентности / Л.М. Исачкова, Н.Г. Плехова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1997. - № 5. - С. 67-69.

51. К вопросу о патологии иммунитета при туберкулёзе лёгких / В.В. Новицкий, О.В. Воронкова, О.И. Уразова и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2008. - № 1. - С. 15-18.

52. Калашникова, Е.А. Стимуляция продукции провоспалительных цито-кинов мононуклеарами периферической крови человека под действием глюкокор-тикостероидов / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева, А.Л. Пухальский // Вестник РАМН.-2000.-№ 10.-С .37-44.

53. Каминская, Г.О. Изменения уровней оксида азота в мононуклеарах и нейтрофилах крови у больных с разным течением туберкулеза легких / Г.О. Каминская, Р.Ю. Абдуллаев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 8. -С. 41—44.

54. Каминская, Г.О. Качественная оценка метаболических сдвигов, сопутствующих остропрогрессирующему течению туберкулеза легких / Г.О. Каминская, Р.Ю. Абдуллаев, Б.А. Серебряная // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2006.-№ 8-С. 53-57.

55. Каминская, Г.О. Некоторые метаболические характеристики циркулирующих фагоцитов у пациентов с различными вариантами легочного туберкулеза / Г.О. Каминская, Р.Ю. Абдуллаев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2002.-№ 3-С. 38-42.

56. Каминская, Г.О. Оксид азота его биологическая роль и участие в патологии органов дыхания / Г.О. Каминская // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2004. - № 6. - С. 3-11.

57. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 11. - С. 21-32.

58. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. -№ 3. - С. 18-23.

59. Кибрик, Б.С. Некоторые особенности выявления туберкулеза органов дыхания / Б.С. Кибрик, Ю.В. Маковей // Consilium medicum. 2004. -Т. 2, № 10. -С. 424-428.

60. Кибрик, Б.С. Особенности диагностики и течения прогрессирующего диссеминированного туберкулеза легких / Б.С. Кибрик, В.П. Мельников, Ю.В. Маковей // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №6. - С. 3-10.

61. Кибрик, Б.С. Особенности диагностики раннего варианта казеозной пневмонии / Б.С. Кибрик, О.Г. Челнокова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 5. - С.28-32.

62. Кибрик, Б.С. Проблемы эпидемиологии, диагностики и лечения казеозной пневмонии /Б.С. Кибрик, О.Г. Челнокова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 12. - С.25-29.

63. Киселева, Е.П. Влияние гиперлипидемии на функциональную активность перитонеальных макрофагов у мышей СВА и С57 BL (6) / Е.П. Киселева, В.А. Пузырева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. -№ 9. - С. 334-337.

64. Клинико-биохимическая характеристика больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С / Т.И. Петренко,

65. B.А. Краснов, Ю.М. Харламова//Инфекционные болезни. -2006. -№1. -С. 41-45.

66. Клинико-морфологические особенности течения туберкулеза при ВИЧ-инфекции / З.Х. Корнилова, Ю.Р. Зюзя, Л.П. Алексеева и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 10. - С.13-20.

67. Клинико-рентгенологические и бактериологические особенности лекарственно-резистентного туберкулеза / Г.Б. Соколова, И.В. Богадельникова, М.Г. Бирон и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 12.1. C. 16-20.

68. Клинические аспекты патоморфоза инфильтративного туберкулеза легких / В.А. Черкасов, С.Н. Степанов, И.Л. Мирошникова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - № 4. - С. 16-19.

69. Клинические и микробиологические особенности рецидивов туберкулеза органов дыхания / О.В. Рукосуева, И.А.Васильева, В.А.Пузанов и др. // Проблемы туберкулёза и болезней легких -2008.- №10. — С. 28-31.

70. Климов, В.В. Тест восстановления нитросинего тетразолия, стимулированный пирогеналом / В.В. Климов, Т.В. Кошовкииа // Лабораторное дело. 1982. -№ 10.-С. 48-49.

71. Ковальчук, Л.В. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идей И.И. Мечникова / Л.В. Ковальчук // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008. -№5. - С. 10-15.

72. Козинец, Г.И. Исследования системы крови в клинической практике / Г .И. Козинец. М.: Медицина, 1997. - 457 с.

73. Козлов, В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии / В.К. Козлов. СПб.: Диалект, 2006. - 295 с.

74. Коломиец В.М. Ограниченная эпидемия туберкулеза в контингенте социально-дезадаптированных лиц молодого возраста / В.М. Коломиец, A.B. Абрамов, С.М. Кудинов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 3. -С. 40-41.

75. Комогорова, Е.Э. Особенности иммунологических показателей у больных с различными формами туберкулеза легких / Е.Э. Комогорова, Е.В. Костенко, В.А. Стаханов // Клиническая иммунология. 2005. - № 1. - С. 45-49.

76. Коморбидность туберкулеза, алкоголизма и наркомании / З.М. Заг-дын, H.A. Браженко, О.Н. Браженко и др. //Пульмонология. 2007. - № 2. - С. 40-43.

77. Корецкая, Н.М. Факторы риска развития туберкулеза, особенности его выявления и течения / Н.М. Корецкая // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2002.-№8.-С. 7-9.

78. Корначев, A.C. Роль социальных факторов в эпидемическом процессе туберкулеза в России / A.C. Корначев, H.A. Семина, Д.Н. Голубев // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2007. -№ 1. - С. 16-21.

79. Король, О.И. Туберкулез детей и подростков. Руководство / Под ред. О.И. Король, М.Э. Лозовской. СПб: «Питер», 2005. - 432 с.

80. Красноборова, С. Ю. О диагностике туберкулеза легких в учреждениях общей лечебной сети / С. Ю. Красноборова, Д. М. Зенин // Терапевтический архив. 2003. - №7. - С. 21-24.

81. Кривонос, О.В. Туберкулез в Российской Федерации 2009 г. Аналитический обзор статистических показателейпо туберкулезу, используемых в Российской Федерации / О.В. Кривонос, Л.А. Михайлова, Е.И. Скачкова М.: Изд-во «Триада», 2010. - 224 е.

82. Кровь и инфекция / Г.И. Козинец, В.В. Высоцкий, В.М. Погорелов и др. М.: Триада-фарм, 2001. - 456 с.

83. Кузьмина, Н.В. Клинические проявления диссеминированного туберкулеза легких в период напряженной эпидемической ситуации / Н.В. Кузьмина,

84. B.Г. Макиева, В.Ю. Мишин // Пульмонология. 2004. - № 3. - С. 85-88.

85. Кузьмина, Н.В. Течение и эффективность лечения диссеминированного туберкулеза легких / Н.В. Кузьмина, Н.В Мусатова., Е.В. Мельников // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - №2. - С. 38-42.

86. Кучеров, А.Л. Туберкулез среди социально-отягощенных групп населения / А.Л. Кучеров // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 1990. - № 6.1. C. 20-23.

87. Кучеров, А.Л. Формирование групп населения с повышенным риском заболевания туберкулезом / А. Л. Кучеров, Т. А. Рыбкина, Т. И. Матвеева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 1990. - № 10. - С. 14—17.

88. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. Москва, 1980. 240 с.

89. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом легких / Т.А. Худушина, Е.П. Волошина, Н.В.Адамович и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 12. -С. 37-39.

90. Луговская, С.А. Структура и функции моноцитов и макрофагов / С.А. Луговская // Клиническая лабораторная диагностика. 1998 - № 9. - С. 10-16.

91. Лыков, А.П. Натуральные киллеры и гемопоэз / А.П. Лыков, В.А. Козлов // Иммунология. 2001. - № 1. - С.10-15.

92. Лямина, Е.Л. Туберкулез легких у лиц, бывших в заключении / Е.Л. Лямина, H.A. Рогожина // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. -№3.-С. 44-45.

93. Ляшенко, В.А. Макрофаги в инфекционном процессе / В.А. Ляшенко // Иммунология. 1995. -№ 4. - С.49-53.

94. Макинский, А.И. Антимикробная активность фагоцитов крови у больных туберкулезом и саркоидозом органов дыхания. / А.И. Макинский, С.Е. Борисов, Л.Ю. Петрова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 9. -С. 42^15.

95. Маркелова, Е.В. Патогенетическая роль нарушений в системе цито-кинов при инфекционно-воспалительных заболеваниях / Е.В. Маркелова, A.B. Кос-тюшко, В.Е. Красников // Дальневосточный медицинский журнал. 2008. - № 3. -С. 24-29.

96. Маянский, А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза / А.Н. Маянский, О.И. Пикуза. Казань: Магариф, 1993. - 192 с.

97. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофилах и макрофагах / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука; 2000. - 297 с.

98. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1983. - 342 с.

99. Маянский, А.Н. Туберкулез (микробиологические и иммунопатогене-тические аспекты) / А.Н. Маянский // Иммунология. 2001. -№ 2. - С. 53-63.

100. Маянский, Д.Н. Активация макрофагов / Д.Н. Маянский, Д.Д. Цирен-доржиев // Успехи современной биологии. 1990. - Т. 51, Вып. 3. - С. 352-368.

101. Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский. М.: Медицина, 1991.-270 с.

102. Менщикова, Е.Б. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях / Е.Б. Менщикова, Н.К. Зен-ков, В.П. Реутов // Биохимия. 2000. - Т. 65, Вып. 4. - С. 485-503.

103. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 365 с.

104. Михайлова, Э.С. Эндоскопия в диагностике поражений верхнего отдела пищеварительного тракта у больных туберкулезом легких / Э.С. Михайлова,

105. B.Т. Горностаева, Е.О. Доменко // Тер. Архив. 1987. - №7. - С. 126-129.

106. Мишин, В.Ю. Выявление туберкулеза легких в лечебных учреждениях общей медицинской сети / В.Ю. Мишин // Врач. 2002. - № 3. — С. 46-47.

107. Мишин, В.Ю. Дефекты лучевой диагностики при выявлении туберкулеза в поликлиниках / В.Ю. Мишин, М.А. Финогеева, С.П. Завражнов // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М., 2007.1. C.158-159.

108. Мишин, В.Ю. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внебольничной пневмонии / В.Ю. Мишин, О.Н. Дейкина, Н.В. Назарова // CONSILIUM medicum. 2004. - Т. 3, № 4. - С. 232-238.

109. Мишин, В.Ю. Клинические проявления и особенности лечения остро прогрессирующих форм туберкулеза легких в современных условиях. / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов // Российский медицинский журнал. 2000. - № 5. - С. 13-17.

110. Мишин, В.Ю. Особенности диагностики рецидивов туберкулеза органов дыхания /В.Ю. Мишин, С.Н. Жестовских // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. -№ 5. - С. 39-43.

111. Мишин, В.Ю. Течение и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких / В.Ю. Мишин, Н.В. Назарова, А.С. Кононец // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 10. - С. 7-12.

112. Мишин, В.Ю. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью /В.Ю. Мишин, Чуканов В.И., И.А. Васильева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. -№ 12.-С. 18-22

113. Мишин, В. Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: диагностика и лечение / В.Ю. Мишин // Пульмонология. 2001. - № 4. - С. 40-46.

114. Мишин, В.Ю. К проблеме оптимизации и доказательности современных режимов химиотерапии туберкулеза легких /В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, И.А. Васильева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 8 . - С. 7-11.

115. Мишин, В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины / В.Ю. Мишин // Consilium medicum. 2008. - № 3. - С. 20-26.

116. Мишин, В.Ю. Рецидивы туберкулеза органов дыхания /В.Ю. Мишин, С.Н. Жестовских // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 4 . — С.11-13.

117. Мишин, В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких / В.Ю. Мишин // Пульмонология. 2008. - № 3. - С. 5-14.

118. Мишин, В.Ю. Побочное действие противотуберкулёзных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии / В.Ю.Мишин, В.И.Чуканов, Ю.Г. Григорьев. М.: Компьютербург, 2004. - 208 с.

119. Молекулярно-генетическая характеристика устойчивых к рифампици-ну изолятов Mycobacterium tuberculosis, выделенных в Новосибирске / О.В. Норки-на, M.JI. Филиппенко, А.А. Никонова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 12. - С.22-25.

120. Молекулярно-генетические методы выявления рифампицин-резистентных штаммов М. tuberculosis / О.И. Скотникова, А.Ю. Соболев, В.М. Михайлович и др. // Вестник РАМН. 2002. - № 2. - С.36-39.

121. Молекулярные механизмы устойчивости к рифампицину и изониазиду клинических штаммов М. tuberculosis I В.Н. Степаншина, Е.А. Панферцев, Г.Н. Митрофанова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2000. — № 1. - С. 32-36.

122. Молофеев, А.Н. Клинико-социальные особенности туберкулеза у лиц, страдающих алкоголизмом / А.Н. Молофеев, Л.Г. Пантелеева, В.А. Манлушина // Терапевтический архив. 2006. - № 7. - С. 11-16.

123. Мониторинг выявления и эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких / Пунга В.В. В.В.Ерохин, Л.П. Капков и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 10. - С. 6-13.

124. Мононуклеарные клетки периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких / В.В. Новицкий, О .И. Уразова, А.К. Стрелис и др. // Вестн. РАМН. -2006. № 2. - С. 30-35.

125. Мякишева, Т.В. Сравнительная характеристика течения лекарственно-устойчивого и лекарственно-чувствительного туберкулеза легких у впервые выявленных больных молодого возраста / Т.В. Мякишева, В.Ю. Мишин // Пульмонология.-2009.-№3.-С. 96-100.

126. Найговзина, Н.Б. Туберкулез в Российской Федерации / Н.Б. Найгов-зина, В.Б. Филатов, В.В. Ерохин, В.В. Пунга // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2009. - №3. - С. 4-11.

127. Нейроэндокринная регуляция иммунитета / П.Н. Учанкин, О.Н. Учан-кина, Б.В. Тобин, Ф.И. Ершов // Вестник РАМН. 2007. - №9. - С. 26-31.

128. Нестерова, И.В. Современные представления о роли системы нейтро-фильных гранулоцитов./ И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова // Russian Journal of Immunology. 1999. - Vol. 4, Supp 1. 1. - P. 22-29.

129. Нестерова, И.В. Физиологическая роль нейтрофильных гранулоцитов в поддержании иммунного гомеостаза / И.В. Нестерова // Russian Journal of Immunology. 2004. - Vol. 9, Suppl. 1. - P. 17.

130. Нефедов, В.Б. Функция легких у больных диссеминированным туберкулез легких / В.Б. Нефедов, Е.А. Шергина, JI.A. Попова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - №9. - С. 27-29.

131. Нечаева, О.Б. Причины и факторы формирования лекарственной устойчивости при туберкулёзе лёгких / О.Б. Нечаева, Е.И. Скачкова //Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - №9. - С. 6-9.

132. Нечаева, О.Б. Причины смерти от фиброзно-кавернозного туберкулеза легких в Свердловской области / О.Б. Нечаева, Е.И. Скачкова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 7. - С. 27-29.

133. Нечаева, О.Б. Рецидивы туберкулеза в Свердловской области / О.Б. Нечаева, Э. В. Арефьева, Н. В. Кожекина // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 1. - С. 42-46.

134. Николаева, О.Д. Эффективность лечения пациентов с туберкулезом легких в сочетании с заболеваниями органов пищеварения / О.Д. Николаева // Украинский медицинский журнал. 2005. - № 3. - С. 19-21.

135. Новиков, Д.К. И. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков, В.И. Новикова. М: Витебский мединститут. - 1996, 282 с.

136. Новикова, Т.И. Туберкулез и ХОБЛ / Т.И. Новикова, Э.В. Соколова, Н.В. Моисеева // Пульмонология. 2007. - № 2. - С. 4-5.

137. Овчаренко, С.И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких / С.И. Овчаренко, И.В. Лещенко // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 4. - С. 160-163.

138. Одинец, В. С. Особенности выявления, клиники и лечения туберкулеза легких у больных с психическими заболеваниями / B.C. Одинец, О.Д. Баронова, Т.И. Новикова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. -№3. - С. 34-37.

139. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций / С.Я. Проскуряков, С.И. Бикетов, А.И. Иванников, В.Г. Скворцов // Иммунология. -2000.-№4.-С. 9-20.

140. Олиферук, Н.С. Оценка фагоцитарной и бактерицидной активности нейтрофилов, макрофагов и незрелых дендритных клеток / Н.С. Олиферук, А.Н. Ильинская, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2005. - № 1. - С. 10-12.

141. Ондар, Э.А. Клинико-социальные аспекты туберкулеза легких у коренного населения республики Тыва / Э.А. Ондар, A.A. Рудко, А.Т. Матракшин и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 1. - С. 45-48.

142. Осипов, А.Н. Оксид азота, гемоглобин и лазерное облучение / А.Н. Осипов, Г.Г. Борисенко, К.Д. Казаринов, Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. -2000.-№4.-С. 48-52.

143. Основные итоги Всероссийской переписи населения 2002 года. М.: Госкомстат России, 2003. — 25 с.

144. Особенности иммунитета у больных различными формами туберкулеза легких завтра / H.A." Хонина, С.Д. Никонов, C.B. Шпилевский и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2000. - № 1. - С. 30-32.

145. Особенности иммунологических показателей у больных с различными формами туберкулеза легких / Е.Э. Комогорова, Е.В. Костенко, В.А. Стаханов и др. // Иммунология. 2005. - № 1. - С. 45-49.

146. Особенности ишемической болезни сердца у больных туберкулезом легких / А.Е. Дитятков, А.Э. Радзевич, H.A. Ситникова, В.А. Тихонов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. -№ 1 . - С. 42-44.

147. Пауков, B.C. Структурно-функциональная характеристика нейтрофильных лейкоцитов и их роль в формировании воспалительных и иммунных процессов/ B.C. Пауков, О.Я. Кауфман // Архив патологии. 1983. - № 5. - С. 3-13.

148. Печковский, Д.В. Механизмы фагоцитоза и бактерицидности нейтро-филов человека / Д.В. Печковский, М.П. Потапнев // Здравоохранение Беларуси. -1994.-№6.-С. 39-44.

149. Пигаревский, В.Е. Полиморфноядерный лейкоцит и макрофаг в реакциях воспаления и гиперчувствительности / В.Е. Пигаревский // Архив патологии. 1983. -№ 11.-С. 14-22.

150. Пикуза, О.И. Клинические перспективы изучения фагоцитоза / О.И. Пикуза, А.Н. Маянский // Казанский медицинский журнал. 1994. - Т. 75, № 3. -С. 193-196.

151. Показатели иммунитета и биологические свойства микобактерий при инфильтративном туберкулезе легких / И.Я. Сахарова, Б.М. Ариэль, Л.А. Скворцо-ва и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 11. - С. 14-18.

152. Показатели приобретенного иммунитета и катионные белки нейтро-фильных гранулоцитов при туберкулезе легких / И.Я. Сахарова, Б.М. Ариэль, JI.A. Скворцова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2003. № 10. - С. 50-53.

153. Потапнев, М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М.П. Потапнев // Иммунология. 1995. - № 4. - С.34-40.

154. Преобладание штаммов М. tuberculosis семейства Beijing и факторы риска их трансмиссии в Самарской области. / Я.М. Балабанова, В.В. Николаевский, М. Радди и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 2. - С. 31-37.

155. Приймак, A.A. Размышления о туберкулезе / A.A. Приймак // Пульмонология.-2005.-№ 5.-С. 35.

156. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 109 от 21 марта 2003 г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». М., 2003.

157. Причины неэффективности лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у лиц с единичными деструкциями / JI.E. Паролина, Т.И. Морозова, О.Н. Баринбойм и др. / Сибирский медицинский журнал. 2008. - № 1. - С. 71-75.

158. Прогнозирование риска развития лекарственной устойчивости возбудителя у больных легочным туберкулезом / М.Д. Сафарян, Г.Р. Минасян, Д.Г. Ха-чатрян и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. — № 9. - С. 40-43.

159. Программа социальной поддержки и обеспечение мотивации больных туберкулезом к лечению / В. Якубовяк, Е.М. Богородская, С.Е.Борисов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - № 3. - С. 18-24.

160. Пунга, В. В. Современные проблемы выявления и лечения больных туберкулезом / В. В. Пунга // Клиническая медицина. 2004. - № 5. - С. 7-9.

161. Пунга, В.В. Динамика возрастно-половой структуры туберкулеза за 10 лет в территориях РФ, курируемых ГУ ЦНИИТ РАМН /В.В. Пунга, Е.И. Скачкова // Здравоохранение Рос. Федерации. 2006. - № 2. - С. 16 - 20.

162. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии. М.: Мир, 2006. - 319 с.

163. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в регионах Российской Федерации в 2007 г. / H.H. Ладная, Е.В. Соколова, О.Г Юрин. и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол.-2008.-3.-С. 7-12.

164. Распространенность и особенности течения артериальной гипертонии у больных туберкулезом легких / А.Е. Дитятков, А.Э. Радзевич, H.A. Ситникова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - №1. - С. 37-39

165. Ратникова, Л.И. Значение оксида азота в повреждении гепатоцитов при патологии печени / Л.И. Ратникова, И.В. Мельников // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 6. - С. 50-54.

166. Ройт, А. Основы иммунологии / А. Ройт, Р.Г. Василов, А.Ф. Киркш. -М.: Мир, 1991.-372 с.

167. Роль патологии трахеобронхиального дерева в эффективности лечения больных туберкулезом легких / Б.М. Малиев, М.П. Грачева, Д.Л. Беляев, A.C. Га-бараев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 8. - С. 19-25.

168. Роль цитокинов в модуляции субпопуляционного состава лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких / P.P. Хасанова, В.В. Новицкий, О.И. Уразова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 3. -С. 28-33.

169. Рудой, Н.М. Туберкулез легких и алкоголизм / Н.М. Рудой, Т.Ч. Чу баков. М.: Медицина, 1985. - 176 с.

170. Руководство к практическим занятиям по микробиологии / Е.П. Крас-ноженов, М.Р. Карпова, Л.С. Муштоватова и др. Томск.: Изд-во»Печатная ману-фактурв», 2004. 255 с.

171. Рябиченко, Е.В. Роль активных форм кислорода, генерируемых фагоцитами, в патогенезе заболеваний / Е.В. Рябиченко, В.М. Бондаренко, В.В. Рябиченко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2000. - № 4 (приложение). - С. 65-71.

172. Саин, Д.О. Инфильтративный туберкулез в современных эпидемиологических условиях / Д.О. Саин. Кишинев: Штиинца, 1989. - 117 с.

173. Салина, Т.Ю. Продукция интерферона-у моноцитарными клетками крови больных при разных типах течения туберкулезного процесса / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 10. - С. 53-56.

174. Сельцовский, П.П. Социальный портрет впервые выявленного больного туберкулезом в Москве / П.П. Сельцовский // Социология медицины. 2003. — № 2. - С. 35-37.

175. Серов, В.В. Воспаление / В.В. Серов, B.C. Пауков. М.: Медицина, 1995.-639 с.

176. Симбирцев, A.C. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлей-кина-2 в регуляции иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1998. - № 6. -С. 3-8.

177. Симбирцев, A.C. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / A.C. Симбирцев // Физиология и патология иммунной системы. 2004. - № 10. - С. 3-10.

178. Система мононуклеарных фагоцитов / И.С. Фрейдлин. М.: Медицина, 1984. - 300 с.

179. Скачкова, Е.И. Динамика и социально-демографическая структура туберкулеза в Российской Федерации, его зависимость от уровня жизни / Е.И. Скачкова, М.Г. Шестаков, С.Ю. Темирджанова // Туберкулез и болезни легких. 2009. — №7.-С. 4-8.

180. Скотникова, О.И. Молекулярно-биологические методы во фтизиатрии / О.И. Скотникова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 8. - С. 13-15.

181. Славинский, A.A. Цитоплазматическая зернистость нейтрофильных лейкоцитов / A.A. Славинский // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. -№ 3. - С. 39-42.

182. Смбатян, С.М. Проблема распространенности социально опасных заболеваний / С. М. Смбатян // Проблемы управления здравоохранением. 2009. -№2.-С. 10-14.

183. Смердин, C.B. Опыт работы по предупреждению преждевременного прекращения лечения больными туберкулезом в Кемеровской области / C.B. Смердин // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. — № 3. С. 11—14.

184. Соколова, Г.Б. Клинико-рентгенологические и бактериологические особенности лекарственно-резистентного туберкулеза / Г.Б. Соколова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 12. - С. 16-20.

185. Терещенко, И.П. Роль системы нейтрофильных гранулоцитов в формировании особенностей развития патологического процесса / И.П.Терещенко, А.П. Кашулина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1993.-№4.-С. 56-59.

186. Течение и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких / В.Ю. Мишин, Н.В. Назарова, A.C. Кононец и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 10. - С. 7-12.

187. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейд-лин. СПб.: Наука, 2000. - 231 с.

188. Трифонова, Н.Ю. Социальные аспекты туберкулеза у женщин / Н.Ю.Трифонова, Н.В. Полунина // Российский медицинский журнал. 2007. - № 1. -С. 3-5.

189. Туберкулез и гемоконтактные инфекции / Т.В. Сологуб, А.К. Иванов, A.A. Муромцева и др. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. 2002. - № 3. - С. 114-116

190. Туберкулез сегодня: особенности возбудителя, клиника и лечение / JÏ.A. Скворцова, М.В. Павлова, Н.В. Сапожникова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 11. - С. 6-9.

191. Тугуз, А.Р. Спонтанная и стимулированная интерлейкином-2 играну-лоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором продукция цитокинов нейтрофильными гранулоцитами здоровых доноров / А.Р. Тугуз // Иммунология.-2002.-№3.-С. 156-158.

192. Тюлькова, Т.Е. Особенности функционирования иммунной системы при туберкулезной инфекции / Т.Е. Тюлькова, Ю.П. Чугаев, Э.А. Кашуба // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 10. - С. 48-53.

193. Т-клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких / JI.B. Сахно, М.А. Тихонова, Е.В. Курганова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №5. - С. 23-28.

194. Усовершенствованный метод выделения моноцитов крови / В.М. Зем-сков, C.B. Родионов, В.М. Пантин и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1985.-№3.-С. 24-28.

195. Уткин, В.В. Особенности течения и организация лечения хронического алкоголизма у больных туберкулезом легких / В.В. Уткин, Э.С. Дроздов, А.Е. Огнев и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 1981. - № 10. - С. 9-12.

196. Участие оксида азота в развитии туберкулезной анергии у больных туберкулезом легких / J1.B. Сахно, H.A. Хонина, О.В. Норкина и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2001. - № 8. - С. 42-46.

197. Фенотипическая и функциональная характеристика моноцитов у больных туберкулезом легких / JI.B. Сахно, М.А. Тихонова, B.C. Кожевников и др. // Медицинская иммунология. — 2005. Т. 7, № 1. - С. 49-56.

198. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. -СПб.: НТФФ «Полисан», 1998. ИЗ с.

199. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, A.A. То-толян // СПб.: Наука, 2001.-390 с.

200. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуля-торной сети. / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 17-23.

201. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 4-7.

202. Фрейдлин, И.С. Современные представления о фагоцитарной теории. Журнал микробиологии. - 2008. - № 5. - С. 4-10.

203. Фролова, И.А. Медико-социальные факторы, влияющие на смертность больных туберкулезом / И.А. Фролова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004.-№3. —С. 10-13.

204. Фролова, O.E. Морфофункциональная характеристика моноцитов. Значение исследования нуклеолярного аппарата / O.E. Фролова // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 10. - С. 3-8.

205. Фролова О.П., Организация противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией в России / О.П. Фролова, В. Якубовяк, A.A. Коробицин // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 10. - С. 16-20.

206. Функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов и альвеолярных макрофагов при экспериментальном туберкулезе / Е.Ф. Чернушенко, Т.И. Беляновская, В.А. Шатров и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -1985. -№ 12.-С. 54-56.

207. Хаитов, P.M. Основные задачи клинической иммунологии по изучению функциональной активности фагоцитирующих клеток / P.M. Хаитов, Б.В. Пи-негин // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 6-10.

208. Хаитов, P.M. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1997.-№ 5 - С. 65-69.

209. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 38-43.

210. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких / Б.Е. Кно-ринг, И.С. Фрейдлин, A.C. Симбирцев и др. // Медицинская иммунология. 2001. -Т. 3,№ 1.-С. 61-68.

211. Характеристика механизмов защиты у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких./ Б.М. Малиев, Р.П. Селицкая, М.П. Грачева и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 6. - С. 33-35.

212. Хаютина, Е. С. Особенности дифференциальной диагностики остропрогрессирующего инфильтративного туберкулеза легких и пневмонии / Е.С. Хаютина, Б.С. Кибрик // Пульмонология. 2007. - № 1. - С. 26-28.

213. Хейхоу, Дж.Ф.Г. Гематологическая цитохимия / Дж. Ф. Г. Хейхоу, Д. Кваглиио. М.: Медицина, 1983. - 319 с.

214. Цитокины при туберкулёзе / В Л. Гергерт, М.М. Авербах, Г. А. Кос-миади и др. // Вестник РАМН. 1995. - № 7. - С. 33-38.

215. Челнокова, О.Г. Эпидемиология и результаты лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза легких / О.Г. Челнокова, B.C. Кибрик, Ю.В. Маковей // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 4. - С. 35-37.

216. Чередеев, А.И. Fc-рецепторы на фагоцитирующих клетках / А.И. Че-редеев // Иммунология. — 1995,- № 3. С. 21-26.

217. Чернов, М.Т. влияние путей выявления больных на характер туберкулезного процесса и эффективность лечения / М.Т. Чернов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - и№ 11. - С. 19-21.

218. Чуканов, В. И. Проблема лечения больных туберкулезом органов дыхания / В. И. Чуканов // Русский медицинский журнал. -2001. Т. 9, № 9. - С. 954-959.

219. Чучалин, А.Г. Система оксиданты-антиоксиданты и пути медикаментозной коррекции / А.Г. Чучалин // Пульмонология. — 2004. № 2. - С. 111-115.

220. Шакирова, Д.Х. Фармакоэкономический анализ химиотерапии больных туберкулёзом / Д.Х. Шакирова, P.C. Сафиуллин, Р.Ш Валиев //Казанский медицинский журнал. 2004. - Т. 85. - № 2. - С. 149-151.

221. Швыдченко, И.Н. Цитокинсекретирующая функция нейтрофильных гранулоцитов / И.Н. Швыдченко, И.В. Нестерова, Е.Ю. Синельникова // Иммунология.-2005.-№ 1.-С. 31-34.

222. Шевченко, Р.Н. Антитрипсиновая активность крови у больных туберкулезом легких курильщиков табака / Р.Н. Шевченко, А.К. Герман, Б.П. Ли // Врачебное дело. 1991. - № 8. - С. 95-97.

223. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2006 г / М.В. Шилова. Воронеж, 2007. - С. 83-84.

224. Шилова, М.В. Выявление и диагностика туберкулеза в учреждениях общей лечебной сети / М.В. Шилова // Главврач. 2005. - № 3. - С. 6-17.

225. Шилова, М.В. Противотуберкулезные стационары в России (потребность, перспективы развития) / М.В. Шилова // Туберкулез и болезни легких. -2009.-№ 5. -С. 9-15.

226. Шилова, M.B. Эффективность лечения больных туберкулезом на современном этапе / М.В. Шилова, Т.С. Хрулева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 3. - С. 3-11.

227. Шмелев, Е.И. Применение фторхинолонов при туберкулезе / Е.И. Шмелев, В.И. Чуканов // Consilium medicum: журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2000. - Т. 2, № 10. - С. 429^132.

228. Шмелев, Е.И. ХОБЛ: ключевые проблемы / Е.И. Шмелев // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2003. - № 2. - С. 5-9.

229. Шомахов, А.О. Медико-социальные особенности впервые выявленных больных туберкулезом / А.О. Шомахов, В.М. Кибишев, И.К. Тхабисимова, Л.А. Тилова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 4. - С. 14-16.

230. Шпрыков, A.C. Табакокурение и туберкулез легких: клинические и экспериментальные аспекты: Учебно-методическое пособие / A.C. Шпрыков, В. Жданов, А. Шкарин. Н.Новгород: НГМА, 2002. - 52 с.

231. Шпрыков, A.C. Влияние табакокурения на течение инфильтративного туберкулеза легких и эффективность его лечения / A.C. Шпрыков, В.З. Жаднов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 1994. - № 5. - С. 26-27.

232. Шпрыков, A.C. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в условиях хронической табачной интоксикации: клиника и эксперимент / Туберкулеза и болезни легких. 2009. - № 8. - С. 34-37.

233. Шульга, И.А. Комплексное лечение деструктивного туберкулеза легких / И.А. Шульга, В.А. Зносенко, И.С. Сухорукова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - №7. - С. 29-31.

234. Эластаза лейкоцитов в плазме крови больных туберкулезом и ее роль в нарушении регуляции процессов свертывания крови / В.Л. Доценко, А.Я. Спирина, А.И. Макинский и др. // Вопросы медицинской химии. 2000. - № 2. - С. 176-183.

235. Яблоков, Д.Д. Туберкулез легких в сочетании с внутренними болезнями / Д.Д. Яблоков, А.И. Галибина. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1976. - 552 с.

236. Яворковский, Л.И. Система мононуклеарных фагоцитов и ее злокачественные заболевания / Л.И. Яворковский. Рига, 1987. - 225 с.

237. Ягафаров, Р.К. Алкоголизм как фактор повышенного риска заболевания туберкулезом / Р.К. Ягафаров, В.Г. Исхаков, А.Ф. Гильманов // Клиническая медицина. 2006. - № 3. - С. 32 - 34.

238. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А. А. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7-13.

239. Abat, G. Drug-resistant tuberculosis in Ethiopia: Problem scenarios and recommendation / G. Abat // Ethiopian Med. J. 2002. - Vol. 40. - № 1. - P. 79-86.

240. Absence of a prominent Th2 cytokine response in human tuberculosis / Y. Lin, M. Zhang, F. M. Hofinan et al. // Infection and Immunity. 1996. - Vol. 64. - P. 1351-1356.

241. Activation of peripheral blood neutrophils from patients with active advanced tuberculosis / M. Aleman, M. Beigier-Bompadre, C. Borghetti et al. // Clinical Immunology. 2001. - Vol. - 100. - P. 87-95.

242. Adenosine deaminase activity and lysozyme levels in children with tuberculosis / O. P. Mishra, S. Yusaf, Z. Ali et al. // Journal of tropical pediatrics. 2000. -Vol. 46 (3). P. 175-178.

243. Adverse events and treatment interruption in tuberculosis patients with and without HIV co-infection / R.A. Breen, R.F. Miller, T. Gorsuch et al. // Thorax. 2006. -Vol.61 (9).-P. 791-794.

244. Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative / E. Nathanson, R. Gupta, P. Huamani et al. // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2004. - Vol. 8 (11). - P. 1382-1384.

245. Aggarwal, B. Cytokines: from clone to clinic / B. Aggarwal, E. Pocsik // Archives of Biochemistry and Biophysics. 1992. - V. 292. - P. 335-345.

246. Aghanwa, H.S. Demographic/socioeconomic factors in mental disorders associated with tuberculosis in southwest Nigeria /H.S. Aghanwa, G.E. Erhabor // J Psy-chosom Res. 1998. - Vol. 45 (4). - P. 353-360.

247. Algood, H.M. Chemokines and tuberculosis / H.M. Algood, J. Chan, J.L. Flynn // Cytokine Growth Factor Rev. 2003. - Vol. 14. - P. 467-477.

248. Ameixa, C. Down-regulation of interleukin-8 secretion from Mycobacterium tuberculosis-infected monocytes by interleukin-4 and -10 but not by interleukin-13 / C. Ameixa, J.S. Friedland // Infection and Immunity. 2001. - Vol. 69. - P. 2470-2476.

249. An animal model for Lyme arthritis / S.W. Barthold, K.D. Moody, G.A. Terwilliger et al. // The New York Academy of Sciences. 1988. - № 539. - P. 264-273.

250. An essential role for interferon gamma in resistance to My-cobacterium tuberculosis infection / J.L. Flynn, J. Chan, K. J. Triebold et al. // The Journal of Experimental Medicine. 1993. - Vol. 178. - P. 2249-2254.

251. Analysis for a Limited Number of Gene Codons Can Predict Drug Resistance of M. tuberculosis in a High-Incidence Community / A. Van Rie, R. Warren, I. Mshanga et al. // Journal of Clinical Microbiology. 2001. - Vol. 39. - P. 636- 641.

252. Antony, V.B. Polymorphonuclear leukocyte cytoplasts mediate acute lung injury / V.B. Antony, C.L. Owen // Journal of Applied Physiology. 1988. - Vol. 65, № 2.-P. 706-713.

253. Appelberg, R. Mycobacterial infection primes T cells and macrophages for enhanced recruitment of neutrophils / R. Appelberg // Journal of Leukocyte Biology. -1992.-Vol. 51.-P. 472-477.

254. Appelberg, R. Neutrophils and intracellular pathogens: beyond phagocytosis and killing / R. Appelberg // Trends Microbiology. 2007. - Vol. 15. - P. 87-92.

255. Apti, G. The clinical-radiological profile of pulmonaru tuberculosis in young women from community with a hing burden of disease / G. Apti // Europ. Resp. J. 2004. - Vol. 28, № 48. - P. 443.

256. Aral, K.L. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses / K.L. Aral // Annual Review of Biochemistry. 1990. - № 59. - P. 783-836.

257. Association between smoking and tuberculosis infection: a population survey in a high tuberculosis incidence area / S. Den Boon, S. W. P. van Lill, M. Borgdorff et al. // Thorax. 2005. - Vol. 60 (7). - P. 555-557.

258. Associations of HLA class II alleles with pulmonary tuberculosis in Thais / S. Vejbaesya, N. Chierakul, K. Luangtrakool et al. // European journal of immunogenet-ics. 2002. - Vol. 29 (5). - P. 431-434.

259. Aydin, I.O. Depression, anxiety comorbidity, and disability in tuberculosis and chronic obstructive pulmonary disease patients: applicability of GHQ-12 / I.O. Ay-din, A. Ulusahin // Gen Hosp Psychiatry. 2001. - Vol. 23 (2). - P. 77-83.

260. Babor, T.F. AUDIT. The alcohol use disorders identification test. Guidelines for use in Primary Care / T.F. Babor, J.C. Higgins-Biddle, J.B. Saunders, M.G. Monteiro. WHO., 2001. - 41 c.

261. Babor, T.F. Brief intervention for hazardous and harmful drinking. A manual for use in Primary Care / T.F. Babor, J.C. Higgins-Biddle. WHO, 2001. - 53 c.

262. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // N Engl J Med.-2000.-Vol. 343.-P. 269-280.

263. Barriers to completion of tuberculosis treatment among prisoners and former prisoners in St. Petersburg, Russia / R.S. Fry, K. Khoshnood, E. Vdovichenko et al. // Int J Tuberc легких. 2005. - Vol. 9. - P. 1027-1033.

264. Bashar, M. Increased Incidence of Multidrug-Resistant Tuberculosis in Diabetic Patients on the Bellevue Chest Service, 1987 to 1997 / M. Bashar, P. Alcabes, W. Rom, R. Condos//Chest.-2001.-Vol. 120.-P. 1514-1519.

265. Bastian, L. Treatment and prevention of multidrug-resistant tuberculosis / L. Bastian, R. Colebunders // Drugs. 1999. - Vol. 58. - №4. - P.633-661.

266. Belardelli, F. Role of interferons and other cytokines in the regulation of the immune response / F. Belardelli //APMIS. 1995.-Vol. 103.-P. 161-179.

267. Blaese, R.M. The mononuclear phagocyte system: the heart of host defense / R.M. Blaese, A.V. Muchmore // Mead Johnson Symposium on Perinatal and Developmental Medicine. 1986. -№ 24. - P. 13-15.

268. Borrell, S. Gagneux S. Infectiousness, reproductive fitness and evolution of drug-resistant M. tuberculosis / S.Borrell, S.Gagneux // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2009.-Vol. 13.-P. 1456-1466.

269. Borish, L. Activation of neutrophils by recombinant interleukin 6 / L. Bo-rish, R. Rosenbaum, L. Albury, S. Clark / Cellular Immunology. 1989. - № 121. - P. 280-289.

270. Borregaard, N. Granules of the human neutrophilic polymorphonuclear leukocyte / N. Borregaard, J.B. Cowland // Blood. 1997. - Vol. 89 (10). - P. 3503-3521.

271. Bosque, F. The biology of macrophages / F. Bosque // Pathologie Biologie (Paris). 1997. - Vol. 2. - P. 103-109.

272. Bothamley, G H. Smoking and tuberculosis: a chance or causal association? / G.H. Bothamley // Thorax. 2005. - Vol. 60 (7). - P. 527-528.

273. Brown, A.E. Capacity of human neutrophils to kill M. tuberculosis / A.E. Brown, T.J. Holzer, B.R. Andersen // The Journal of infectious Diseases. 1987. - Vol. 156.-P. 985-989.

274. Broxmeyer, H.E. Regulation of myelopoiesis / H.E. Broxmeyer, L.M. Pe-lus, P. Ralph // Microbiology. 1980. - Vol. 4. - P. 108-114.

275. Caminero, J.A. Multidrug-resistant tuberculosis: epidemiology, risk factors and case finding / J.A. Caminero // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2010. - Vol. 14 (4). - P. 382-390.

276. Centers for Disease Control and Prevention (CDS). SURVS-TB: Software for Expanded Tuberculosis Surveillance. Version 2.0. Atlanta. - 1994.

277. Chakraborty, A.K. Epidemiology of tuberculosis: current status in India// Indian Journal of Medical Research. 2004. - Vol. 120 (4). - P. 248-276.

278. Chan, J. Killing of virulent M. tuberculosis by reactive nitrogen intermediates produced by activated murine macrophages / J. Chan, Y. Xing, R.S. Magliozzo, B.R. Bloom // Journal of Experimental Medicine. 1992. - Vol. 175. - P. 1111-1122.

279. Cigarette smoke selectively enhances viral PAMP- and virus-induced pulmonary innate immune and remodeling responses in mice / M-J. Kang, C.G. Lee, J-Y. Lee et al. // Journal of Clinical Investigation. 2008. - Vol. 118(8). - P. 2771-2784.

280. Clay, H. Tumor necrosis factor signaling mediates resistance to mycobacteria by inhibiting bacterial growth and macrophage death / H. Clay, H.E. Volkman, L. Ramakrishnan // Immunity. 2008. -29 (2). - P. 283-294.

281. Clemens, D.L. Characterization of the M. tuberculosis phagosome and evidence that phagosomal maturation is inhibited / D.L. Clemens, M.A. Horwitz // Journal of Experimental Medicine. 1995. - Vol. 181. -P. 257-270.

282. Clinical and operational value of the extensively drug-resistant tuberculosis definition / G.B. Migliory, G Besozzi, E. Girardi et al. // Eur. Respir J. 2007. - Vol. 30. - №4. - P.623-626.

283. Clinical features of dominant and recessive interferon gamma receptor 1 deficiencies / S.E. Dormán, C. Picard, D. Lammas et al. // Lancet. 2004. - Vol. 364 (9451).-P. 2113-21.

284. Cloning and expression of the human interleukin-6 (BSF-2/IFN beta 2) receptor / K. Yamasaki, T. Taga, Y. Hirata et al. // Science. 1988. - Vol. 241 (4867). - P. 825-828.

285. Common mental disorders in TB/HIV co-infected patients in Ethiopia /А. Deribew, M. Tesfaye, Y. Hailmichael // BMC Infectious Diseases. 2010. - Vol. 10. -P. 201.

286. COPD and the Risk of Tuberculosis A Population-Based Cohort Study / M. Inghammar, A. Ekbom, G. et al. // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5(4).

287. Correlation between the kinetics of Thl/Th2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis / R. Hernandez-Pando, E. Orozco, A. Sampieri // Immunology. 1996. - Vol. 89. - P. 26-33.

288. Crack cocaine use among persons with tuberculosis-Contra Costa County, California, 1987-1990 / C. Crane, F. Wise, J. Reardon et al. // Morbidity and mortality weekly report. 1991. - Vol. 40 (29). - P. 485-489.

289. Current status of treatment completion and fatality among tuberculosis patients in Spain / J.A. Caylá, J.A. Caminero, R. Rey et al. // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2004. - Vol. 8 (4). - P.458-464.

290. Cytokine gene activation and modified responsiveness to interleukin-2 in the blood of tuberculosis patients / V. Schauf, W. N. Rom, K. A. Smith et al. // The Journal of infectious Diseases. 1993. - Vol. 168. - P. 1056-1059.

291. Cytokine levels correlate with a radiologic score in active pulmonary tuberculosis / M. Casarini, F. Ameglio, L. Alemanno et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1999. - Vol. 159. - P. 143-148.

292. Cytokine patterns in tuberculosis and sarcoid granulomas: correlations with histopathologic features of the granulomatous response / A. Bergeron, M. Bonay, M. Kambouchner et al. // The Journal of Immunology. 1997. - Vol. 159. - P. 30343043.

293. Dale, D.C. The phagocytes: neutrophils and monocytes / D.C. Dale, L. Boxer, W. C. Liles // Blood Journal. 2008. - Vol. 112 (4). - P. 935-945.

294. Delgado, A.V. Prodution pt TNF-a, IL-ip, IL-2 and IL-6 by rat leukocyte subpopulation after exposure to substance P / A.V. Delgado, A.T. McManus, J.P. Chambers // Neuropeptides. 2003. - Vol. 37(6). - P. 355-361.

295. Dengue virus infection of human endothelial cells leads to chemokine production, complement activation, and apoptosis / P. Avirutnan, P. Malasit, B. Seliger et al. // The Journal of Immunology. 1998. - Vol. 161(11). - P. 6338-6346.

296. Denkers, E.Y. Neutrophil production of IL-12 and other cytokines during micrbial infection / E.Y. Denkers, L. Del Rio, S. Bennouna // Chemical Immunology and Allergy. 2003. - Vol. 83. - P. 95-114.

297. Detection of rifampicin-resistance mutations in M. tuberculosis / A. Telenti, P. Imboden, F. Marchesi et al. // Lancet 1993. - Vol. 341. - P. 647-650.

298. Development of acquired drug resistance in recurrent tuberculosis patients with various previous treatment out comes / T. Yoshiyama, H.Yanai, D.Rhiengtong et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004. - Vol. 8. - № 1. - P. 31-38.

299. De Waal Malefyt, R. Effects ofmterleukin 4 on monocyte functions: comparison to interleukin 13C / R. de Waal Malefyt, G. Figdor, J.E. de Vries // Research in Immunology. 1993. - Vol. 144. - P. 629-633.

300. Diabetes and tuberculosis: the impact of the diabetes epidemic on tuberculosis incidence / C.R. Stevenson, N.G. Forouhi, G. Roglic et al. // Blue Heron Bio Gene Maker. 2007. - Vol. 7. - P. 234.

301. Differential responses of human mononuclear phagocytes to mycobacterial lipoarabinomannans: role of CD 14 and the mannose receptor / J. Bernardo, A.M. Billingslea, R.L. Blumenthal et al. // Infection and Immunity. 1998. - Vol. 66 (1). -P. 28-35.

302. Direct and indirect costs of tuberculosis among immigrant patients in the Netherlands / S.V. Kik, S.P.J. Olthof, J. de Vries et al // BMC Public Health. 2009. -Vol. 9. -P.283.

303. Disease progression in mycobacterial infection in the central nervous system / L. Tsenova, A. Bergtold, V. H. Freedman et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1999. - Vol. - 96. - P. 5657-5662.

304. Donnelly, R.P. Inhibition of IL-10 expression by IFN-gamma up-regulates transcription of TNF-alpha in human monocytes / R.P. Donnelly, S.L. Freeman, M.P. Hayes // The Journal of Immunology. 1995. - Vol. 155. - P. 1420-1427.

305. Douglas, S.D. Phagocytic defects-monocytes/macrophages / S.D. Douglas, R. A. Musson//Clinical Immunology and Immunopathology. 1986. - Vol.40. -P. 62-68.

306. Drivers of tuberculosis epidemics: the role of risk factors and social determinants / K. Lonnroth, E. Jaramillo, B.G. Williams et al. // Soc Sci Med. 2009. -Vol. 68.-P. 2240-2246.

307. Drug-resistant tuberculosis, clinical virulence, and the dominance of the Beijing strain family in Russia / F. Drobniewski, Y. Balabanova , V. Nikolayevsky et al. // JAMA. 2005. - Vol. 293 (22). - P. 2726-2731.

308. Dye C, Evolution of tuberculosis control and prospects for reducing tuberculosis incidence, prevalence, and deaths globally / C. Dye, C.J.Watt, D.M. Bleed, et al. // JAMA. 2005. - Vol. 293. - P. 2767-2775.

309. Early granuloma formation after aerosol M. tuberculosis infection is regulated by neutrophils via CXCR3-signaling chemokines / P. Seiler, P. Aichele, S. Bandermann et al. // European Journal of Immunology. 2003. - Vol. 33. -P. 2676-2686.

310. Effectiveness of a strategy to improve adherence to tuberculosis treatment in a resource-poor setting: a cluster randomized controlled trial / S. Thiam, A.M. LeFevre F. Hane et al. // JAMA. 2007. - Vol. 297 (4). - P. 380-386.

311. Effects of Tumor Necrosis Factor Alpha on Host Immune Response in Chronic Persistent Tuberculosis: Possible Role for Limiting Pathology / P.V. Mohan, C.A. Scanga, K. Yu et al. / Infection and Immunity. 2001. - Vol. 69 № 3. - P. 18471855.

312. Ellis, S.M. The spectrum of tuberculosis and non-tuberculous mycobacterial Infection // European Radiology. 2004. - Vol. 14, Suppl. 3. - P. 34-42.

313. El-Sadr, W.M. HIV-associated tuberculosis: diagnostic and treatment challenges / W.M. El-Sadr, S.J. Tsiouris // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2008. - Vol. 29 (5). - P. 525-531.

314. Enhancement of innate and cell-mediated immunity by antimycobacterial antibodies / S. de Valliere, G. Abate, A. Blazevic // Infect Immun. 2005. - Vol. 73 (10). -P. 6711-6720.

315. Epidemiology of antituberculosis drug resistance 2002-07: an updated analysis of the Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance / A. Wright, M. Zignol, A. Van Deun et al. // Lancet 2009. - Vol. 373. - P. 18611873.

316. Epidemiology of Helicobacter pylori in southern China: identification of early childhood as the critical period for acquisition / H.M. Mitchell, Y.Y. Li, P.J. Hu et al. /J Infect Dis. 1992. - Vol. 166. - P. 149-153.

317. Errors in the diagnosis and treatment of Pulmonary Tuberculosis Pak Armed Forces / B.K. Muhammad, T. Muhammad, M.Q. Shaukat, H.M. Ashraf // Med. J. Jun. 2007. - Vol. 57 (2). - P. 135-142.

318. Errors in the treatment of tuberculosis in Baltimore / S.N. Rao, A.L. Moo-kerjee, O.O. Obasanjo et al. // Chest. 2000. - Vol. 117. - №3. - P.734-737.

319. Examining a paradox in the pathogenesis of human pulmonary tuberculosis: immune activation and suppression/anergy / G. Vanham, Z. Toossi, C.S. Hirsch et al. // Tubercle and Lung Disease. 1997. - Vol. 78. - P. 145-158.

320. Expert Committee on Addiction-producing Drugs: Seventh Report / WHO Technical Report Series. Geneva, Switzerland. 1957, 116.

321. Expression of chemokines and induction of rapid cell death in human blood neutrophils by M. tuberculosis / K. Kasahara, I. Sato, K. Oguraet al. // The Journal of Infectious Diseases. 1998. - Vol. 178. - P. 127-137.

322. Factors associated with low cure rate of tuberculosis in remote poor areas of Shaanxi Province, China: a case control study / X. Ai, K. Men, L. Guo // BMC Public Health. 2010. - Vol. - 10. P. 112.

323. Factors associated with poor tuberculosis treatment outcome in the Southern Region of Ethiopia // M. Munoz-Sellart, L.E. Cuevas, M.Tumato et al. // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. - 2010. - Vol. 14 (8). - P. 973979.

324. Factors predicting persistent sputum smear positivity among pulmonary tuberculosis patients 2 months after treatment / R. Singla M.M. Osman, N. Khan et al. // Int J Tuberc Lung Dis. 2003. - Vol 7 (1). - P. 58-64.

325. Fatal M. tuberculosis infection despite adaptive immune response in the absence of MYd88 / C. M. Fremond, V. Yeremeev, D.M. Nicolle et al. // J. Clin. Invest. -2004.-Vol. 114, №12.-P. 1790-1799.

326. Faustini, A. Risk factors for multidrug resistant tuberculosis in Europe: a systematic review / A. Faustini, A.J. Hall, C.A. Perucci // Thorax. 2006. - Vol. 61 (2). -P. 158-163.

327. Fc gamma R cross-linking mediates NF-kappaB activation, reduced antigen presentation capaciyy, and decreased IL-12 production in monoytes / Y. Drechsler, S. Chavan, D. Catalano et al. // Journal of Leukocyte Biology. 2002. - Vol. 72 (4). - P. 657-667.

328. Flesch, I. Activation of tuberculostatic macrophage functions by gamma interferon, interleukin-4, and tumor necrosis factor / I. Flesch, S.H. Kaufmann // Infection and Immunity. 1990. - Vol. 58. - P. 267-357.

329. Flesch, I. Mycobacterial growth inhibition by interferon-g activated bone marrow macrophages and differential susceptibility among strains of M. tuberculosis / I. Flesch, S.H. Kaufmann // The Journal of Immunology. 1987. - Vol. 138. - P.4408-4413.

330. Flynn, J.L. Immunology of tuberculosis / J.L. Flynn, J. Chan // Annual Review of Immunology. 2001. - Vol. 19. - P. 93-129.

331. Friedland, J.S. Secretion of interleukin-8 following phagocytosis of M. tuberculosis by human monocyte cell lines / J.S. Friedland, D.G. Remick, R. Shattock, G.E. Griffin // European Journal of Immunology. 1992. - Vol. 22. (6). -P.1373-1378.

332. Frucht, D.M. Defective monocyte costimulation for IFN-gamma production in familial disseminated Mycobacterium avium complex infection: abnormal IL-12 regulation / D.M. Frucht, S.M. Holland // The Journal of Immunology. 1996. - Vol. 157. -P. 411-416.

333. Gajalakshmi, V. Smoking, drinking and incident tuberculosis in rural India: population-based case-control study / V. Gajalakshmi, R. Peto // Int J Epidemiol. 2009. -Vol. 38 (4).-P. 1018-1025.

334. Global Plan to Stop TB 2006-2015. Geneva, Switzerland, World Health Organization, 2006 (WHO/HTM/STB/2006.35).

335. Global prevalence of diabetes: Estimates for the year 200 and projections for 2030 / S. Wild, R. Sicree, G. Roglic et al. // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 1047-1053.

336. Global tuberculosis control epidemiology, strategy, financing. WHO Report.-2009.-303 c.

337. Gordon, S. The macrophage / S. Gordon // Bioessays. 1995. - Vol. 17. -P. 977-986.

338. Gordon, S. The role of the macrophage in immune regulation / S. Gordon // Research in Immunology. 1998. - Vol. 149. - P. 685-688.

339. Grossman, C.J. Interactions between the gonadal steroids and the immune system / C.J. Grossman // Science. 1985. - Vol. 227. - P. 257-261.

340. Grutkoski, P.S. IL-lbeta stimulation induces paracrine regulation of PMN function and apoptosis/ P.S. Grutkoski, R. D'Amico, A. Ayala, H.H. Simms // Shock. -1999.-Vol. 12.-P. 373-381.

341. Gudmundsson, G.H. Neutrophil antibacterial peptides, multifunctional effector molecules in the mammalian immune system / G.H. Gudmundsson, B. Agerberth // Journal of Immunological Methods. 1999. - Vol. 17. - P. 45-54.

342. Hamid Salim, M.A. Gender differences in tuberculosis: a prevalence survey done in Bangladesh / M.A. Hamid Salim, E. Declercq, A. Van Deun, K.A. Saki // Int J Tuberc Lung Dis. 2004. - Vol. 8. - P. 952-957.

343. Hampton, M.B. Inside the Neutrophil Phagosome: Oxidants, Myeloperoxidase, and Bacterial Killing // M.B. Hampton, A.J. Kettle, C.C. Winterbourn // Blood. -1998. Vol. 92 (9). - P. 3007 - 3017.

344. Hancock, R.E. Cationic peptides: effectors in innate immunity and novel antimicrobials / R.E. Hancock, M.G. Scott, R.E. Hancock // The Lancet infectious Diseases.-2001.-№1.-P. 156-164.

345. Harris, M. Medical statistics made easy / M. Harris, G. Taylor. 2004. London: Martin Dunitz. - 114 p.

346. Harris, R.J. A primer of multivariate statistics (2nd ed.) / R.J. Harris, New York: Academic Press, 1985. 611 p.

347. High prevalence of hepatitis С virus but not HIV co-infection among patients with tuberculosis in Georgia / D.C. Richards, T. Mikiashvili, J.J. Parris et al. // Int J Tuberc легких.-2006.-Vol. 10.-P. 396-401.

348. Hitomi, M. Effects of mononuclear phagocyte system modulating agents on Fc and C3 receptors of adherent cells / M. Hitomi, F. Shimizu // British Journal of Experimental Pathology. 1985. - №6. - P. 371-376

349. Hoheisel, G. Compartmentalization of pro-inflammatory cytokines in tuberculosis pleurisy / G. Hoheisel, G. Izbicki, M. Roth et al. // Respiratory Medicine. 1998. -Vol. 92-P. 14-17.

350. Host defense functions of proteolytically processed and parent (unprocessed) cathelicidins of rabbit granulocytes / K.A. Zarember, S.S. Katz, B.F. Tack // Infection and Immunity. 2002. - Vol. 70 (2). - P. 569-576.

351. Howard, A.D. Reactivation of tuberculosis is associated with a shift from type 1 to type 2 cytokines / A.D. Howard, B.S. Zwilling // Clinical & Experimental Immunology. 1999. - Vol. 115. - P. 428-434.

352. Howard, J. Cytokine production by CD4 and CD8 T cells during the growth of M. tuberculosis in mice / J. Howard, S. Zwilling // Clinical & Experimental Immunology. 1998. - Vol. 113 (3). - P. 443-449.

353. Hume, D.A. The mononuclear phagocyte system / D.A. Hume // Curr Opin Immunol. -2006. Vol. 18 (1).-P. 49-53.

354. IFN-gamma and IL-12 are increased in active compared with inactive tuberculosis / R.A. Taha, T.C. Kotsimbos, Y.L. Song, et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1997. - Vol. 155. - P. 1135-1139.

355. IFN-gamma and NO in mycobacterial disease: new. jobs for old hands / A.M. Cooper, L.B. Adams, D.K. Dalton et al. //Trends Microbiol. 2002. - Vol. 10. - P. 221-226.

356. IL-1 receptor-mediated signal is an essential component of MyD88-dependent innate response to M. tuberculosis infection / C.M. Fremond, D. Togbe, E. Doz et al. I I J Immunol. 2007. - Vol. 179. - P. 1178-1189.

357. IL-12 regulates T helper type 1 cytokine responses in human infectious disease / P. Sieling, A.X.H. Wang, M.K. Gately, et al. // The Journal of Immunology. -1994.-Vol. 153.-P. 3639-3647.

358. IL-12-dependent nuclear factor-kappa B activation leads to de novo synthesis and release of IL-8 and TNF-a in human neutrophils / F. Al-Mohanna, S. Salen, R.S. Parher, K. Collison // Journal of Leukocyte Biology. 2002. - Vol. 72. - P. 9951002.

359. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin / E. Nemeth, S. Rivera, V. Gabayan et al. // Journal of Clinical Investigation. -2004. -Vol. 113 (9).-P. 1251-1253.

360. Impairment of mycobacterial immunity in human interleukin-12 receptor deficiency / F. Altare, A. Durandy, D. Lammas et al. // Science. 1998. - Vol. 280. - P. 1432-1435.

361. In Mice, Tuberculosis Progression Is Associated with Intensive Inflammatory Response and the Accumulation of Gr-1 dim Cells in the Lungs / I.V. Lyadova, E.N. Tsiganov, M.A. Kapina et al. / PLoS ONE. 2010. - Vol. 5(5).

362. In vitro effects of interleukin-4 on interferon-gamma-induced macrophage activation // R. Appelberg, I.M.Orme, M.I. Pinto de Sousa et al. / Immunology. -1992.-Vol. 76.-P. 553-559.

363. Increase in gamma interferon-secreting CD8 Jd , as well as CD4 J) , T cells in lungs following aerosol infection with M. tuberculosis / C.G. Feng, A.G.D. Bean, H. Hooi // Infection and immunity. 1999. - Vol. 67. P. 324-327.

364. Induction of cytokines in human peripheral blood mononuclear cells by mycoplasmas h Microbiol / M. Kita, Y. Ohmoto, Y. Hirai et al. // The Journal of Immunology. 1992.-Vol. 36.-P. 507-516.

365. Induction of TNF in Human Alveolar Macrophages As a Potential Evasion Mechanism of Virulent M. tuberculosis / M. Engele, K. Castiglione, N. Schwerdtner // The Journal of Immunology. 2002. - Vol. - 168. - P. 1328-1337.

366. Infection and disease among household contacts of patients with multidrug-resistant tuberculosis / L. Teixeira, M.D. Perkins, J.L. Johnson et al. // Int J Tuberc Lung Dis. 2001. - Vol. 5(4). - P. 321-328.

367. Influence of the macrophage bacterial resistance gene, Nrampl (Slcllal), on the induction of allergic asthma in the mouse / J.J. Smit, H. van Loveren, M.O. Hoek-stra et al. // FASEB Journal. 2003. - Vol. 17 (8). - P. 958-960.

368. Inherited interleukin 12 deficiency in a child with bacilli Calmette-Guerin and Salmonella enteritidis disseminated infection / F. Altare, D. Lammas, P. Revy et al. // Journal of Clinical Investigation. 1998. - Vol. 102. - P. 2035-2040.

369. Inhibition of ex vivo proinflammatory cytokine secretion in fatal M tuberculosis Infection / J.S. Friedland, J.C. Hartley, G.G. Hartley et al; // Glinical and Experimental Immunology.-1995.-Vol. 100.-P. 233-238:

370. Innate Inhibition of Adaptive Immunity: Mycobacterium tuberculosis-Induced IL-6 Inhibits Macrophage Responses to IFN-T / V. Nagabhushanam, A. Solache, Li-Min Ting et al. // The Journal of Immunology. 2003. - Vol. 17. -4750-4757.

371. Interferon gamma (IFN-gamma) and interleukin-4 (IL-4) gene variants and cytokine levels in pulmonary tuberculosis / M. Vidyarani,.P. Selvaraj, S. Prabhu Anand et al. // Indian Journal of Medical Research. 2006. - Vol. 124. - P.403-410.

372. Interleukin-8 and Markers of Neutrophil Degranulation .in Pleural Effusions / R.M. Segura, J; Alegre, E.Varela et alt // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.- 1998.-Vol. 157.-P. 1565-1572.

373. J.S. Park, Y.S. Kim, Y.K. Jee et al. // Scandinavian Journal of Immunology. 2003. -Vol. 57. (5).-P. 463-469.

374. Investigation of the risk factors for tuberculosis: a case-control study in three countries in West Africa / C. Lienhardt, K. Fielding, J.S. Sillah et al. // Int. J. Epidemiol. -2005. Vol. 34. - P. 914-923.

375. Ionescu, J. Influence of tobacco smoking on the development of experimental pulmonary tuberculosis / J. Ionescu, P. Galbenu, L. Lutescu // Rev Ig Bacteriol Viru-sol Parazitol Epidemiol Pneumoftiziol Pneumoftiziol. 1976. - Vol. 25 (4). - P. 237244.

376. Is HIV infection a risk factor for multi-drug resistant tuberculosis? A systematic review / S. Suchindran, E.S. Brouwer, A. Van Rie et al. // PLoS One. 2009. -Vol. 4 (5).

377. Iseman, M.D. Management of multidrug-resistant tuberculosis / M.D. Ise-man //Chemotherapy. 1999. - Vol. 45. - P. 3-11.

378. Jeon, C.Y. Diabetes Mellitus Increases the Risk of Active Tuberculosis: A Systematic Review of 13 Observational Studies / C.Y. Jeon, M.B. Murray // PLoS Medicine. 2008. - Vol. 5 (7). - P. 1091-1101.

379. Juffermans, N. P. Interleukin-1 signaling is essential for host defense during murine pulmonary tuberculosis / N.P. Juffermans, S. Florquin, L. Camoglio et al. // The Journal of infectious Diseases. 2000. - Vol. 182. - P. 902-908.

380. Kaufinann, S.H. Protection against tuberculosis: cytokines, T cells, and macrophages / S.H. Kaufinann // Annals of the Rheumatic Diseases. 2002. - Vol. 61 (2).-P. 54-58.

381. Keller, R. Regulatory functions of macrophages / R. Keller // Agents & Actions Supplements- 1980. №7. - P. 90-99.

382. Kettle, A.J. Superoxide modulates the activity of myeloperoxidase and optimizes the production of hypochlorous acid / A.J. Kettle, Winterbourn C.C. // Biochem. J. 1988. - Vol. 252. P. 529-536.

383. Kisich, K.O. Tumor necrosis factor alpha stimulates killing of M. tuberculosis by human neutrophils / K.O. Kisich, M. Higgins, G. Diamond, L. Heifets // Infection and Immunity. 2002. - Vol. 70. - P. 4591^1599.

384. Kliiman, K. Predictors of poor treatment outcome in multi- and extensively drug-resistant pulmonary TB / K. Kliiman, A. Altraja // Eur Respir J. 2009. - Vol. 33 (5).-P. 1085-1094.

385. Kliiman, K. Predictors and mortality associated with treatment default in pulmonary tuberculosis / K. Kliiman, A. Altraja // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2010. - Vol. - 14 (4). - P. 454-463.

386. Knechel, N.A. Tuberculosis: Pathophysiology, clinical features, and diagnosis / N.A. Knechel // Critical-Care Nurse. 2009. - Vol. 29. - P. 34-43.

387. Korbel, D.S. Innate immunity in tuberculosis: myths and truth / D.S. Kor-bel, B.E. Schneider, U.E. Schaible // Microbes and infection. 2008. - Vol. 10. - P. 9951004.

388. Krivinka, R. Epidemiological and clinical study of tuberculosis in the district of Czechoslovakia / R. Krivinka, J. Kolin Drapela, A. Kubik, D. Dankova // Bulletin of the World Health Organization. 1974. - Vol. 51. - P. 59-69.

389. Ladel, C.H. Lethal tuberculosis in interleukin-6-deficient mutant mice / C.H. Ladel, C. Blum, A. Dreher et al. // Infection and Immunity. 1997. - Vol. 65. - P. 4843-4849.

390. Laminin peptides stimulate human neutrophil motility / L. Harvath, N.E. Brownson, G.B. Fields, A.P. Skubitz // The Journal of Immunology. 1994. - Vol. 152 (11).-P. 5447-5456.

391. Lasser, A. The mononuclear phagocytic system: a review / A. Lasser / Human pathology. 1983. - №14. - P. 108-126.

392. Lawn, S.D. Churchyard G Epidemiology of HIV-associated tuberculosis / S.D. Lawn, G. Churchyard // Curr Opin HIV AIDS. 2009. - Vol. 4 (4). - P. 325-333.

393. Lazarevic, V. CD8+ T Cells in Tuberculosis / V. Lazarevic, J. Flynn // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002. - Vol. 166. - P. 1116-1121.

394. Lee, S.W., Min Multidrug-resistant Pulmonary Tuberculosis Among Young Korean / S.W. Lee, K. Jeon, K.H. Kim, K. Hoon // The Korean Academy Copyright. -2009.-Vol. 24.-P. 592-595.

395. Lefebvre, N. Risk factors for death among tuberculosis cases: analysis of European surveillance data / N. Lefebvre, D. Falzon // Eur Respir J. 2008. - Vol. 31.— P.1256-1260.

396. Lehrer, R.I. Defensins: antimicrobial and cytotoxic peptides of mammalian cells / R.I. Lehrer, A.K. Lichtenstein, T. Ganz // Annual Review of Immunology. 1993. -№ 11. - P. 105-128.

397. Levy, O. Antibiotic proteins of polymorphonuclear leukocytes / O. Levy // European Journal of Haematology. 1996. - № 56. - P. 263-277.

398. Li, G. P-selectin enhances generation of CD14+CD16+ dendritic-like cells and inhibits macrophage maturation from human peripheral blood monocytes / G. Li, Y.J. Kim, C. Mantel, H.E. Broxmeyer // The Journal of Immunology. 2003. - Vol. 171. -P. 669-677.

399. Lipsitch, M. Historical intensity of natural selection for resistance to tuberculosis / M. Lipsitch, A.O. Sousa // Genetics. 2002. - Vol. 161 (4). - P. 15991607.

400. Loddenkemper, R. Drug-Resistant Tuberculosis. A Worldwide Epidemic Poses a New Challenge / R. Loddenkemper, B. Hauer // Dtsch Arztebl Int. 2010. - Vol. 107 (1-2).-P. 10-19.

401. Long, R. Drug-resistant tuberculosis / R. Long //Canadian Med. Association J. 2000. - Vol. 163. - №4. - P. 425-428.

402. Lonnroth, K. Alcohol use as a risk factor for tuberculosis a systematic review / K. Lonnroth, B.G. Williams, S. Stadlin, E. Jaramillo // BMC Public Health. -2008.-Vol. 8.-P. 289-295.

403. Lonnroth, K. Global epidemiology of tuberculosis: prospects for control / K. Lonnroth, M. Raviglione // Seminars in respiratory and critical care medicine. 2008. -Vol. 29 (5).-P. 481-491.

404. Lowenstein, C.J. iNOS (NOS2) at a glance / C.J. Lowenstein, E. Padalko // Journal of Cell Science. 2004. - Vol. 117. - P. 2865-2867.

405. Lucey, D.R. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and infammatory diseases / D.R. Lucey, M. Clerici, G.M. Shearer // Clinical Microbiology Reviews. 1996. - Vol. 9. - P. 532-562.

406. Maartens, G. Tuberculosis / G. Maartens, R.J. Wilkinson // Lancet. 2007. -Vol. 370.-P. 2030-2043.

407. Macrophage- M. tuberculosis interactions: role of complement receptor 3 / M.A. Velasco-Velázquez, D. Barrera, A. González-Arenas et al. // Microbial pathogenesis. 2003. - Vol. 35 (3). - P. 125-131.

408. Macrophages acquire neutrophil granules for antimicrobial activity against intracellular pathogens / B.H. Tan, C. Meinken, M. Bastian et al. // The Journal of Immunology. 2006. - Vol. 177.-P. 1864—1871.

409. Macrophages are a significant source of type 1 cytokines during mycobacterial Infection // J. Wang, J. Wakeham, R. Harkness, Z. Xing // Journal of Clinical Investigation. 1999.-Vol. 103.-P. 1023-1029.

410. Marasli D. Comparison of pulmonaru cavitu incidence between smoker and non-smoker tuberculosis patients / D. Marasli, C. Ones // Europ. Resp. J. 2004. - Vol. 28, -Suppl. 48.-P. 1311.

411. Messingham, K.A.N. Alcohol, injury and cellular immunity / K.A.N. Mess-ingham, D.E. Faunce, E.J. Kovacs // Alcohol. 2002. - Vol. 28. - P. 137-149.

412. Molecular genetic analysis of nucleotide polymorphisms associated with ethambutol resistance in human isolates of M. tuberculosis / S.V. Ramaswamy, A.G. Amin, S. Goksel // Antimicrob Agents Chemother. 2000. - Vol. 44. - P. 326-336.

413. Monocytes by lipoarabinomannan of M. tuberculosis / K.E. Dahl, H. Shirat-suchi, B.D. Hamilton et al. // Infection and Immunity. 1996. - Vol.' - 64. - P. 399^05.

414. Morphine inhibits spontaneous and cytokine-enhanced natural killer cell function in human volunteers / M.F. Yeager, T.A. Colacchio, C.T. Yu et al. // Anesthesiology. 1995. - Vol. 83. - P. 500-508.

415. Mortality and smoking in Hong Kong: case-control study of all adult deaths in 1998 / T.H. Lam, S.Y. Ho, A.J. Hedley et al. // British Medical Journal. 2001. - Vol. 323 (8).-P. 361.

416. Mulder, C. Effectiveness of tuberculosis contact tracing among migrants and the foreign-born population / C. Mulder, E. Klinkenberg, D. Manissero // Eurosur-veillance. 2009. - Vol. 14.

417. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response //WHO global report, 2010.-71 c.

418. Multidrug-Resistant Tuberculosis Treatment Outcomes in Karakalpakstan, Uzbekistan: Treatment Complexity and XDR-TB among Treatment Failures / H.S. Cox, S. Kalon, S. Allamuratova et al. // PLoS ONE. 2007. - Vol. 2 (11).

419. Multidrug-resistant tuberculosis: long-term treatment outcome in the Netherlands / W.A. Geerligs, Van R. Altena, De W.C.M. Lange, Van D Soolmgen // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2000. - №4. - P. 758-764.

420. Musser, JM. Antimicrobial agent resistance in mycobacteria: molecular genetics insights / J.M. Musser // Clin Microbiol Rev. 1995. -Vol. 8 (4). - P. 496-514.

421. Nauseef, W.M. How human neutrophils kill and degrade microbes: an integrated view / W.M. Nauseef// Immunological Reviews. 2007. - Vol. 219. - P. 88-102.

422. Nelson, S. Alcohol, host defence and society / S. Nelson, J.K. Kolls // Nature Reviews Immunology. 2002. - Vol. 2. - P. 205-209.

423. Neutrophils play a protective nonphagocytic role in systemic M. tuberculosis infection of mice / J. Pedrosa, B.M. Saunders, R. Appelberg // Infection and Immunity. 2000. - Vol. 68. - P. 577-583.

424. Neyrolles, O. Sexual Inequality in Tuberculosis / O. Neyrolles, L. Quinta-na-Murci // PLoS Med. 2009. - Vol. 6(12). - P. 100-199.

425. Nibbering, P.H. Quantitative immunocytochemical characterization of mononuclear phagocytes. Monocytes and tissue macrophages / P.H. Nibbering, P.C.Leijh, R. van Furth // Immunology. 1987. - № 62. - P. 171-176.

426. Nicod, L.P. Immunology of tuberculosis / L.P. Nicod // Swiss Medical Weekly. 2007. - Vol. 137. - P. 357-362.

427. Nicotine induces oxidative stress and activates nuclear transcription factor kappa B in rat mesencephalic cells / J. Barr, C.S. Sharma, S. Sarkar et al. // Molecular and Cellular Biochemistry. 2007. - Vol. 297 (1-2). - P. 93-99.

428. North, R.J., Jung Y.J. Immunity to tuberculosis / R.J. North, Y.J. Jung // Annual Review of Immunology. 2004. - Vol. 22. - P. 599-623.

429. Nrampl-mediated innate resistance to intraphagosomal pathogens is regulated by IRF-8, PU.l, and Miz-1 / M. Alter-Koltunoff, S. Ehrlich, N. Dror et al. // Journal of Biological Chemistry. 2003. - Vol. 278 (45). - P. 44025-44032.

430. Oluboyo, P.O. The significance of glucose intolerance in pulmonary tuberculosis / P.O. Oluboyo, R.T. Erasmus // Tubercle. 1990. - Vol. 71. - P. 135-138.

431. Outcome of multi-drug-resistant tuberculosis in France: a nationwide case-control study / M. Flament-Saillour, J. Robert, V. Jarlier, J. Grosset // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1999. - Vol. 160. - P. 587-593.

432. Outcomes of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin/levofloxacin-containing regimens / W.W. Yew, C.K. Chan, C.H. Chau et al. // Chest. 2000. - Vol. 117 (3). - P. 744-751.

433. Palmblad, J. The role of granulocytes in inflammation / J. Palmblad // Scandinavian Journal of Rheumatology. 1984. - Vol. 13 (2). - P. 163-172.

434. Passive smoking and tuberculosis / C.C. Leung, T.H Lam, K.S. Ho // Arch Intern Med. 2010. - Vol. 170 (3). - P.287-292

435. Patterns of cytokine production by mycobacterium-reactive human T-cell clones / P.F. Barnes, J.S. Abrams, S. Lu et al. // Infection and Immunity. 1993. - Vol. 61 (l).-P. 197-203.

436. Perez, A. Association between tuberculosis and diabetes in the Mexican border and non-border regions of Texas / A. Perez, H.S. Brown, B.I. Restrepo // Am J TropMedHyg. 2006.-Vol. 74.-P. 604-611.

437. Phagocytic cell responses to in vivo and in vitro exposure to the Lyme disease spirochete / J.L. Benach, G.S. Habicht, B.L. Gocinski, J.L. Coleman // Yale Journal of Biology and Medicine. 1984. - № 5. - P. 599-605.

438. Pleass, R.J. Fc receptors and immunity to parasites / R.J. Pleass, J.M. Woof // Trends in Parasitology. 2001. - Vol. 17 (11). - P. 545-551.

439. Powrie, F. Inhibition of cell-mediated immunity by IL4 and IL10 / F. Powrie, R. L. Coffman // Research in Immunology. 1993. - Vol. 144. - P. 639643.

440. Predictors of relapse among pulmonary tuberculosis patients treated in a DOTS programme in South India / A. Thomas, P.G. Gopi, T. Santha et al. // J. Tuder. Lung Dis. 2005. - Vol. 9(5). - P. 556-561.

441. Prevalence of Tuberculosis, Hepatitis B, Hepatitis C and Syphilis Co-infections among HIV/AIDS Patients / A. Mahajan, V.R. Tandon, S. Verma et al. // Indian Journal of Medical Microbiology. 2008. - Vol. 26(2). - P. 196-207.

442. Pricop, L. Redox regulation of Fc-gamma receptor-mediated phagocytosis: implications for host defence and tissue injury / L. Pricop, J.E. Salmon // Antioxidants and Redox Signaling. 2002. - Vol. 4 (1). - P. 85-95.

443. Protective role of interleukin-1 in mycobacterial infection in IL-1 alpha/beta double-knockout mice / H. Yamada, S. Mizumo, R. Horai et al. // Laboratory Investigation. 2000. - Vol. 80. - P. 759-767.

444. Raja, A. Immunology of tuberculosis /A. Raja // Indian Journal of Medical Research. 2004. - Vol. 120. - P. 213-232.

445. Ramaswamy, S. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update / S. Ramaswamy, J. M. Musser // Tuber Lung Dis. 1998. - Vol. 79. - P. 3-29.

446. Rapid accumulation of eosinophils in lung lesions in guinea pigs infected with M. tuberculosis / T.M. Lasco, O.C. Turner, L. Cassone et al. // Infection and Immunity. 2004. - Vol. 72. - P. 1147-1149.

447. Rates of drug resistance and risk factor analysis in civilian and prison patients with tuberculosis in Samara Region, Russia / M. Ruddy, Y. Balabanova, C. Graham et al. // Thorax. 2005. - Vol. 60. -P.130-135.

448. Regulation of human CD4+a(3 T-cell-receptor-positive (TCR(+)) and y5 TCR(+)T-cell responses to M. tuberculosis by interleukin-10 and TGFp. / R.E. Rojas, K.N. Balaji, A. Subramanian, W.H. Boom I I Infection and Immunity. 1999. - Vol. 67. -P. 6461-6472.

449. Regulation of IL-12 p40 and p70 production by blood and alveolar phagocytes during severe sepsis / F. Ethuin, C. Delarche, M.A. Gougerot-Pocidalo et al. // Laboratory Investigation. 2003. - Vol. 83 (9). - P. 1353-1360.

450. Reichman, L.B. Drug dependence, a possible new risk factor for tuberculosis disease / L.B. Reichman, C.P. Felton, J.R. Edsall // Archives of internal medicine. -1979. Vol. - 139 (3). - P. 337-339.

451. Remus, N. Human genetics of common mycobacterial Infections / N. Remus, A. Alcais, L. Abel // Immunologic Research. 2003. - Vol. 28 (2) - P. 109129.

452. Riedel, D.D. Chemokine secretion by human polymorphonuclear granulocytes after stimulation with M. tuberculosis and lipoarabinomannan / D.D. Riedel, S.H. Kaufinann // Infection and Immunity. 1997. - Vol. 65. - P. 4620-4623.

453. Risk factors and algorithms to identify hepatitis C, hepatitis B, and HIV among Georgian tuberculosis patients / M.H. Kuniholma, J. Marka, M. Aladashvilib et al. //Int J Infect Dis.-2008.-V. 12.-P. 51-56.

454. Risk factors for acquired multidrug-resistant tuberculosis / E. Clara, R.M.S. Mota, R.O. Santos et al. // J. Pneumologia. 2003. - Vol. 29 (2). - P. 89-97.

455. Risk factors for developing tuberculosis: a 12-year follow-up of contacts of tuberculosis cases / O. Moran-Mendoza, S.A. Marion, K. Elwood et al. // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2010. - Vol. 14. (9). - P. 1112-1119.

456. Risk factors for Primary Multidrug Resistant Tuberculosis / J. Min, K. Park, S. Whang, J. Kim // Tuberc Respir Dis. 2005. - Vol. 59. - P. 600-605.

457. Risk factors for pulmonary tuberculosis in Russia: case-control study / R. Coker, M. McKee, R. Atun et al. // BMJ. 2006. - Vol. 332. - P. 85-87.

458. Risk of tuberculosis from exposure to tobacco smoke: a systematic review and meta-analysis / M.N. Bates, A. Khalakdina, M. Pai et al. // Arch Intern Med. 2007. -Vol. 167 (4).-P. 335-342.

459. Risso, A. Leukocyte antimicrobial peptides: multifunctional effector molecules of innate immunity / A. Risso // Journal of Leukocyte Biology. 2000. - №68. - P. 785-792.

460. Rocken, M. A common precursor for CD4+ T cells producing IL-2 and IL-4 / M. Rocken, J.H. Saurat, C.A. Hauser // The Journal of Immunology. 1992. - Vol. 148.-P. 1031-1036.

461. Roles of calcium and annexins in phagocytosis and elimination of an attenuated strain of M. tuberculosis in human neutrophils / M. Majeed, N. Perskvist, J.D. Ernst et al. // Microbial Pathogenesis. 1998. - Vol. 24. - P. 309-320.

462. Sacerdote, P. Opioids and the immune system / P. Sacerdote // Palliative Medicine. 2006. - Vol. 20 (8). - P. 9-15.

463. Salgame, P. Host innate and Thl responses and the bacterial factors that control M. tuberculosis infection / P. Salgame // Curr. Opin. Immunol. 2005. - Vol. 17. -P. 374-380.

464. Salmon, J.E. Gammaglobulin for intravenous use inducer an Fcgamma receptor-specific decrement in phagocytosis by blood monocytes / J.E. Salmon, // Clinical Immunology and Immunopathology (JournalSeek). 1987. - Vol. 43, № 1. -P.23-33.

465. Sanchez, F. O. Immune respon-siveness and lymphokine production in patients with tuberculosis and healthy controls / F.O. Sanchez, J.I. Rodriguez, L.F. Garcia // Infection and Immunity. 1994. - Vol. 62. - P. 5673-5678.

466. Sawant, K.V. Guinea pig neutrophils infected with M. tuberculosis produce cytokines which activate alveolar macrophages in noncontact cultures / K.V. Sawant, D.N. McMurray // Infection and immunity. 2007. - Vol. 75 (4). - P. 18701877.

467. Schaberg, T. Risk factors for side-effects of isoniazid, rifampin and pyrazi-namide in patients hospitalized for pulmonary tuberculosis /T. Schaberg, K. Rebhan, H. Lode//Eur Respir J. 1996.-Vol. 9.-P. 2026-2030.

468. Schaible, U.E. Apoptosis facilitates antigen presentation to T lymphocytes through MHC-I and CD1 in tuberculosis / U.E. Schaible, F. Winau, P.A. Sieling // Nature Medicine.-2003.-Vol. 9.-P. 1039-1046.

469. Schluger, N.W. The host immune response to tuberculosis / N.W. Schluger, W.N. Rom // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1998. - Vol. 157.-P. 679-691.

470. Schluger, N.W. The Pathogenesis of Tuberculosis / N.W. Schluger // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2005. Vol. 32. - P. 251-256.

471. Selective induction of transforming growth factor beta in human monocytes by lipoarabinomannan of M. tuberculosis / K.E. Dahl, H. Shiratsuchi, B.D. Hamilton et al. // Infection and Immunity. 1996. - Vol. 64. - P. 399-405.

472. Selvaraj, P. Effect of plasma lysozyme on live M. tuberculosis / P. Selvaraj, M. Kannapiran, S.M. Kurian, P.R. Narayanan // Current Science. 2001. - Vol. 81 (2). -P.201-203.

473. Serbina, N.V. CD8 Jd cytotoxic T lymphocytes from lungs of M. tuberculosis infected mice express perforin in vivo and lyse infected macrophages / N.V. Serbina, C-C. Liu, C.A. Scanga, J.L. Flynn //Journal of Immunology. 2000. - Vol. 165. - P. 353-363.

474. Severe mycobacterial and Salmonella Infections in interleukin-12 receptor-deficient patients / R. De Jong, F. Altare, I. A. Haagen et al. // Science. 1998. - Vol. 280.-P. 1435-1438.

475. Sex differences in the susceptibility of mice to infection induced by Mycobacterium intracellulare / Y. Yamamoto, H. Tomioka, K. Sato et al. // Am Rev Respir Dis. 1990. - Vol. 142. - P. 430-433.

476. Silva, M.T. Neutrophil-macrophage cooperation in the host defence against mycobacterial infections / M.T. Silva, M.N. Silva, R. Appelberg // Microbial Pathogenesis. -1989. Vol. 6 (5). - P. 369-380.

477. Silverman, E.K. Progress in chronic obstructive pulmonary disease genetics / E.K. Silverman // Proc Am Thorac Soc. 2006. - Vol. 3. - P. 405-408.

478. Smoking and Risk of Tuberculosis Incidence, Mortality, and Recurrence in South Korean Men and Women / S.H. Jee, J.E. Golub, J. Jo et al. // Am. J. Epidemiol. -2009.-Vol. 170.-P. 1478- 1485.

479. Sopori, M. Effects of cigarette smoke on the immune system / M. Sopori // Nature Reviews Immunology. 2002. - Vol 2 (5). - P. 372-377.

480. Sputum monitoring during tuberculosis treatment for predicting outcome: systematic review and meta-analysis / D.J. Home, S.E. Royce, L. Gooze et al. // Lancet Infect. 2010. - Vol. 10 (6). - P. 387-3994.

481. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treatment outcomes in 6 countries / M.A. Espinal, S J. Kim, P.G. Suarez et al. // JAMA. 2000. - Vol. 283(19). - P. 2537-2545.

482. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treatment outcomes in 6 countries / M.A. Espinal, S J. Kim, P.G. Suarez et al. //JAMA.2000. Vol. 283. -№ 19. - P. 2537-2545.

483. Stenger, S. An antimicrobial activity of cytolytic T cells mediated by granulysin / S. Stenger, D. A. Hanson, R. Teitlebaum // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 121-125.

484. Stenger, S. Immunological control of tuberculosis: role of tumour necrosis factor and more / S. Stenger // Ann Rheum Dis. 2005. - Vol. 64. - P. 24-28.

485. Substandard tuberculosis drugson the global market and their simple detection / K.F. Laserson, A.S. Kenyon, T.A. Kenyon et al. //Int. J. Tuberc. Lung Dis.2001.-Vol. 5. № 5. - P.448-454.

486. Sugawara, I. Rat neutrophils prevent the development of tuberculosis / I. Sugawara, T. Udagawa, H. Yamada // Infection and Immunity. 2004. - Vol. 72. - P. 1804-1806.

487. Tax, W.J. Human Fc gamma receptor II: a stand by receptor activated by proteolysis? / W.J. Tax, van de Winke // Immunology Today. 1990. - Vol. 11 (9). - P. 308-310.

488. TB program for refugees in Russian North Caucasus / V. Punga, M. Shulgina, E. Ovsyankina et al. // ERJ. 2002. - V. 20, Suppl. 38. - P. 163.

489. The association between alcohol use, alcohol use disorders and tuberculosis (TB). A systematic review / J. Rehm, A.V. Samokhvalov, M.G. Neuman // BMC Public Health.-2009.-Vol. 9.-P. 450.

490. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of M. tuberculosis / Y. Zhang, B. Heym, B. Allen et al. // Nature. 1992. - Vol. 358. - P. 591-593.

491. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic / E.L. Corbett, C.J. Watt, N. Walker // Archives of Internal Medicine. -2003.-Vol. 163 (9).-P. 1009-1021.

492. The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection / V. Kindler, A. P. Sappino, G. E. Grau et al. // Cell. 1989. - Vol. - 56. - P. 731-740.

493. The oral glucose tolerance test in patients with respiratory infections / O.K. Basoglu, F. Bacakoglu, G. Cok et al. // Monaldi Arch Chest Dis. 1999. - Vol. 54. - P. 307-310.

494. The Paddington alcohol test: a short report / R. Patton, C. Hilton 1, M.J. Crawford 1, Robin Touquet // Alcohol & Alcoholism. 2004. - Vol. 39 №. 3. - P. 266268.

495. The relationship between anxiety, depression and illness perception in tber-culosis patients in Pakistan / M.O. Husain, S.P. Dearman, I.B. Chaudhry et al. //Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2008. - Vol. 4. - P. 4.

496. The relative importance of T-cell subsets in immunity and immunopa-thology of airborne M. tuberculosis infection in mice / T. Mogues, M. E. Goodrich, L. Ryan et al. // The Journal of Experimental Medicine. 2001. - Vol. 193. - P. 271278.

497. Theegarten, D. Frequency and morphology of tuberculosis in autopsies: increase of active forms / D. Theegarten , B. Kahl , M. Ebsen // Deutsche Medizinische Wochenschrift. -2006. -Vol. 131 (24).-P. 1371-1383.

498. Time to Sputum Culture Conversion in Multidrug-Resistant Tuberculosis: Predictors and Relationship to Treatment Outcome / T.H. Holtz, M. Sternberg, S. Kammerer et al. //Ann Intern Med. 2006. - Vol. 144. - P. 650-659.

499. Ting, L.M. Inhibits IFN-7 transcriptional responses without inhibiting activation of STAT1 / L.M. Ting, A.C. Kim, A. Cattamanchi, J.D. Ernst // The Journal of Immunology. 1999. - Vol. - 163. - P.3898-3906.

500. Tjelle, T.E. Phagosome dynamics and function / T.E. Tjelle, T. Lovdal, T. Berg // BioEssays. 2000. - Vol. 22 (3). - P. 255-263.

501. TNF-a is a critical negative regulator of type 1 immune activation during intracellular bacterial infection /A. Zganiacz, M. Santosuosso, J. Wang et al. // J. Clin. J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 113 (3). - P. 401-404.

502. TNF-a is a critical negative regulator of type 1 immune activation during intracellular bacterial infection / A. Zganiacz, M. Santosuosso, J. Wang et al. // The journal of clinical investigation. 2004. - Vol. - 113 (3). - P. 401-413.

503. Tobacco and tuberculosis: a qualitative systematic review and metaanalysis / K. Slama, C-Y. Chiang, D.A. Enarson et al. // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2007. - Vol. 11(10).-P. 1049-1061.

504. Tobacco smoking and sputum smear conversion in pulmonary tuberculosis / J.A. Gullon Blanco, I. Suarez Toste, M. Lecuona Fernandez //Med Clin (Bare). 2007. -Vol. 128 (15).-P. 565-568.

505. Tolerability of anti-tuberculosis treatment and HIV serostatus / F! Lanter-nier, C. Dalban, Perez L. et al. // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2007. - Vol. 11 (11).-P. 1203-1209.

506. Toll-like receptor pathways in-the immune responses to mycobacteria / V. Quesniaux, C. Fremond, M. Jacobs et al. // Microbes and infection. 2004. - Vol. 6(10) -P. 946-59.

507. Toossi, Z. Mechanisms of anergy in tuberculosis / Z. Toossi, J. Ellner // Current Topics in Microbiology and Immunology. 1996. - Vol. 215. - P. 221238.

508. Treatment of Tuberculosis: guidelines for national programmes: WHO, Geneva. 2003. - 108 c.

509. Trinchieri, G. Interleukin-12: a proinflammatory cytokine with immu-noregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specificadaptive imimunity / G. Trinchieri // Annual Review of Immunology. 1995. - Vol. 13. - P. 251— 276.

510. Tuberculosis and chronic hepatitis B virus infection in Africans and variation in the vitamin D receptor gene / R. Bellamy, C. Ruwende, T. et al. / J Infect Dis. -1999. Vol. 179 (3). - P. 721-724.

511. Tuberculosis and diabetes in southern Mexico / A. Ponce-De-Leon, L. Garcia-Garcia, M.C. Garcia-Sancho et al. // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 15841590.

512. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent / J. Keane, S. Gershon, R.P. Wise et al. // The New England Journal of Medicine.-2001.-Vol. 345 (15).-P. 1098-1104

513. Tuberculosis in Greece: bacteriologically confirmed cases and antituberculosis drug resistance, 1995-2009 / D. Papaventsis, S. Nikolaou, S. Karabela et al. // Eurosurveillance. 2010. - Vol. 15.

514. Tuberculosis in Hong Kong-patient characteristics and treatment outcome / C.M. Tam, C.C. Leung, K. Noertjojo, S.L. Chan et al. // Hong Kong Medical Journal. -2003. Vol. 9 (2). - P. 8390.

515. Tuberculosis infection / J. L. Flynn, J. Chan, K. J. Triebold et al. // The Journal of Experimental Medicine. 1993. - Vol. 178. - P. 2249-2254.

516. Tuberculosis mortality, drug resistance, and infectiousness in patients with and without HIV infection in Peru / V. Kawai, G. Soto, R.H. Gilman et al. //Am J. Trop. Med. Hyg. 2006. - Vol. 75 (6). - P. 1027-1033.

517. Tuberculosis outcomes in Taipei: factors associated with treatment interruption for 2 months and death / C-Y. Chiang, J-J. Lee, M-C Yu et al. // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2009. - Vol. 13, № 1. - P. 105111.

518. Tuberculosis treatment adherence and fatality in Spain / J. A. Cayla, T. Rodrigo, J. Ruiz-Manzano // Respiratory Research. 2009. - Vol. 10. - P.121.

519. Tumor necrosis factor and interleukin-1 inhibitors as markers of disease activity of tuberculosis / N.P. Juffermans, A. Verbon, S.J. van Deventer et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1998. - Vol. 157. - P. 1328-1231.

520. Value of pleural fluid lysozyme estimation in tubercular and non-tubercular pleural effusions / A.S. Rajpal, G.S. Sharma, P.K. Gupta, V. Nanavati // Indian Journal of Tuberculosis. 1981. - Vol. 28 (4). - P. 205-208.

521. Van Crevel, R. Innate immunity to Mycobacterium tuberculosis / R. Van Crevel, T. H. Ottenhoff, J. W. van der Meer // Clinical Microbiology Reviews. 2002. -Vol. 15.-P. 294-309.

522. Walker, L. Killng of Mycobacterium microti by immunologically activated macrophages / L. Walker, D.B. Lowrie // Nature. 1981. - Vol. 293. - P. 69-70.

523. Wallis, R.S. Cytokines and tuberculosis / R.S. Wallis, J.J. Ellner // Journal of Leukocyte Biology. 1994. -Vol. 55.-P. 676-681.

524. Wang, P.D., Lin R.S. Drug-resistant tuberculosis in Taipei, 1996-1999 / P.D. Wang, R.S. Lin // Am. J. of Infection Control. 2001. - Vol. 29. - №1. - P.41-47.

525. Wisniewski, H.G. Cytokine-induced gene expression at the crossroads of innate immunity, IFNlammation and fertility: TSG-6 and PTX3/TSG-14 / H.G. Wisniewski, Vilcek J. // Cytokine Growth Factor Reviews. 2004. - Vol. 15 (2-3). - P. 129146.

526. Yamazaki, S. A study on drinking and problem drinking in tuberculosis patients / S. Yamazaki, S. Kodaira , S. Oba et al. // Nippon Koshu Eisei Zasshi. 1993. -Vol.40. (2).-P. 123-127.

527. Yamazaki, Y. Analysis of BAL fluid in M. avium intracellulare IFNection in individuals without predisposing lung diseases / Y. Yamazaki, K. Kub, M. Sekiguchi, T. Honda // European Respiratory Journal. 1998. - Vol. 11. - P. 1227-1231.

528. Ziegler-Heitbrock, H.W.L. Heterogeneity of human blood monocytes: CD14+CD16+ subpopulation / H.W.L. Ziegler-Heitbrock // Immunology Today. 1996. -Vol. 17. -P. 424-428.