Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Факторы прогноза для оценки риска дисплазии и эндоскопическое наблюдение пациентов с пищеводом Барретта

На правах рукописи

□03053Э25

ДАВЫДОВ Владимир Витальевич

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ДИСПЛАЗИИ И ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ПИЩЕВОДОМ БАРРЕТТА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003053925

Работа выполнена в Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко, в Медицинском центре Банка России Научный руководитель:

Доктор медицинских наук СЕРЯКОВ Александр Павлович Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор ИВАШКИН Владимир Трофимович Доктор медицинских наук, профессор ШЕПЕЛЕНКО Алексей Федорович Ведущая организация:

3 Центральный военный клинический госпиталь имени A.A. Вишневского

Защита состоится « » 2007 г. в 14.00 на заседании

диссертационного совета Д 215.008.01 при Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко (105229, г. Москва, Госпитальная пл., д.З).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко, автореферат разослан « » 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук СКВОРЦОВ С.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ:

Актуальность темы: Пищевод Барретта (ПБ) имеет относительно небольшую историю изучения. Хотя первые наблюдения цилиндрического эпителия в нижней части пищевода относятся к началу XX века, описание заболевания впервые было сделано в 1950 г. английским хирургом Норманном Рупертом Барреттом, а значение специализированной цилиндроклеточной кишечной метаплазии определено лишь в 1953 г. P. Allison et А. Johnstone [Allison P.R., Johnstone A.S., 1953].

Наличие ПБ у больных предрасполагает их к развитию дисплазии и, в конечном счете, аденокарциномы пищевода (АП), что составляет постоянную актуальность этого заболевания, учитывая часто субклинический характер течения ПБ. В связи с этим имеется необходимость в выявлении, в первую очередь, факторов отрицательного прогноза (развития дисплазии и АП) у больных ПБ.

Среди факторов риска ПБ различные авторы выделяют наличие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в качестве основного фактора, а также мужской пол, белую расу, ожирение, стриктуру пищевода и, особенно, наличие системной склеродермии [Калинин A.B., 2001., 2004, Katzka, D.A., Reynolds, J.C., 1987, Avidan В., Sonnenberg А., 2002,, Wong A., Fitzgerald R.C., 2005].

Остается не до конца изучено влияние уровня поражения пищевода и возраста на риск дисплазии у больных ПБ. Пациенты с ПБ с длинными сегментами Барретта наиболее вероятно могут иметь выраженные диспластические изменения и склонность к прогрессированию в АП.

Заболеваемость АП возросла в последние годы и развивается со скоростью примерно 0,5% в год среди больных с ПБ, а среди пациентов, у которых выявлены длинные сегменты ПБ, АП развивается у 0,8% в год [Cameron A.J., 1997]. Предполагается, что колонизация штаммом cagA+ H. pylori может оказывать защитную роль против развития дисплазии и АП [Ye W., Held M., 2004].

Все это указывает на необходимость изучения особенностей развития ПБ, роль инфицирования Н. Pylori и выбора вариантов лечения. В то же время в практической деятельности важно иметь надежные методы ранней диагностики. Современные подходы предполагают выявление биомаркеров, которые могли бы определить подгруппы пациентов с низким и высоким риском прогрессирования

3fb

заболевания в АП. Одним из перспективных методов ранней диагностики, разработанных на основе новых данных о биологии развития злокачественных опухолей и ПБ, в частности, является определение статуса метилирования гена-онкосупрессора р161МК4А, который инактивирован в биоптатах из сегментов Барретта у большинства больных ПБ [КписЬоп, А.в., 1986, Сайта, Р., РоЬвак, 1995].

Так как ПБ является предраковым состоянием, наблюдение с проведением эндоскопической биопсии может быть полезно для всех пациентов ПБ с целью выявления дисплазии высокой степени или АП в ранней, курабельной стадии.

Создание новых современных диагностических алгоритмов может улучшить возможности диагностики ПБ, а постоянное эндоскопическое наблюдение с повторной биопсией пищевода может существенно повысить эффективность профилактики АП, что и определяет актуальность изучаемого вопроса. Цель исследования:

Изучить клинико-эндоскопические, гистологические и молекулярные данные у больных пищеводом Барретта в качестве факторов прогноза дисплазии (аденокарциномы) пищевода, а также разработать алгоритм эндоскопического наблюдения для указанной категории больных.

Задачи исследования:

1. Выявить распространенность основных факторов риска и их взаимосвязь с клиническими проявлениями у больных с пищеводом Барретта.

2. Оценить распространенность дисплазии слизистой пищевода у больных ПБ, ее взаимосвязь с возрастом, длиной сегментов Барретта, обсемененностью слизистой оболочки желудка Н.ру1оп, а также с инактивацией онкосупрессора р 16.

3. Выявить отрицательные прогностические факторы для больных пищеводом Барретта.

4. На основе полученных данных разработать оптимальный алгоритм диагностики и ведения пациентов с пищеводом Барретта.

Научная новизна:

Впервые было показано, что распространенность дисплазии слизистой пищевода у больных ПБ достоверно увеличивается с

возрастом. Установлено, что дисплазия высокой степени связана с длинными сегментами Барретта. В работе удалось показать, что колонизация штаммом cagA+ Н. pylori может оказывать протективную роль против распространения дисплазии. Установлено, что нарастание степени дисплазии отмечается при высокой частоте инактивации гена р16. Обсемененность слизистой оболочки желудка

H.pylori у пациентов с пищеводом Барретта отрицательно коррелирует с частотой инактивации р16.

Практическая значимость:

Выявлены основные факторы риска прогрессирования заболевания и развития дисплазии у больных ПБ. Предложен оптимальный алгоритм эндоскопического наблюдения больных с пищеводом Барретта в условиях поликлиники. Использование предложенного подхода позволяет управлять риском развития аденокарциномы пищевода у подавляющего большинства пациентов с пищеводом Барретта и своевременно выявлять малигнизацию.

Положения, выносимые на защиту:

I. Наличие длинных сегментов Барретта и инактивация онкосупрессора р16 способствуют большему риску развития дисплазии высокой степени и трансформации в аденокарциному пищевода.

2. Колонизация штаммом cagA+ Н. Pylori в желудке способствует уменьшению степени метаплазии у больных с пищеводом Барретта.

3. Динамическое эндоскопическое наблюдение способствует значительному улучшению выявляемости дисплазии у больных пищеводом Барретта.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на заседании Ученого совета ГВКГ им. акад. H.H. Бурденко (Москва, 6 декабря 2006), на научно-практической конференции ГВКГ им. акад. H.H. Бурденко (Москва, 2006).

По материалам исследования опубликовано 4 научных работы, из них 2 - в центральной печати.

Реализация результатов исследования. Разработанный на основе проведенного исследования рациональный алгоритм ведения больных пищеводом Барретта используется в консультативно-

диагностической поликлинике Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко, в преподавании на кафедре онкологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 111 страницах машинописного текста, включая 9 таблиц, 15 рисунков. В указателе литературы приведено 152 источника, из которых 26 отечественных и 126 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Материал диссертации составили результаты клинических, морфологических, серологических, молекулярных и лабораторных исследований у 107 пациентов ПБ и 32 больных из группы контроля (пациенты страдали язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и желудка и хроническим гастритом).

В течение 1997-2005 гг. проводили эндоскопическое исследование (эзофагогастродуоденоскопия) у амбулаторных больных в медицинском центре Банка России и в консультативно-диагностической поликлинике Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко.

У 107 обследованных больных диагностирован ПБ. Среди пациентов мужчин было 53 (49,53%), женщин — 54 (50,47%). Возраст больных варьировал от 20 до 82 лет, медиана возраста составила 60 лет (таблица № 1). Группа контроля состояла из 32 больных язвенной болезнью (у 18 - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и у 5 - язвенная болезнь желудка) и 9 больных с хроническим гастритом. Все больные группы контроля находились в ремиссии.

Всей когорте больных выполняли гистологическую оценку биоптатов из сегментов Барретта, морфологическую и молекулярную диагностику H.pylori.

Всем пациентам выполняли эзофагогастродуоденоскопию панэндоскопом «Olympus GIF-Q20» утром натощак. При выявлении сегментов Барретта больным проводили множественные биопсии из нижних отделов пищевода и мест поражения эпителием Барретта. Повторную гастродуоденоскопию с биопсией выполняли через 3, 6 и

12 месяцев для увеличения выявляемое™ изменений, характерных для ПБ. Если у пациента с дисплазией выявляли эндоскопическую картину эзофагита или гистологические признаки воспаления, то в таких случаях проводили интенсивную антисекреторную терапию (омепразолом, париетом) в течение 4-8 недель и после этого повторяли эндоскопическое исследование и биопсию.

Для статистической компьютерной обработки данных использовали пакет программ «Statistica for Windows 6.0» (StatSoft, Inc., 2002, USA). С его помощью проводили мультивариантный анализ полученных в процессе работы показателей. Рассчитывали коэффициенты корреляции; для сравнения средних величин проводился t-тест, различия между группами показателей изучали с помощью ANOVA/MANOVA методик, а также тест %2 и другие непараметрические тесты для оценки соотношения между длиной сегментов Барретта и увеличением повреждения генотипа р16 (р16 +/+ —♦ р16 +/- —► р16 -/-). Полученные различия считали достоверными при значениях р ^ 0,05, а при использовании методов непараметрической статистики, в ряде случаев -— при р ^ 0,01.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для решения первой задачи была изучена распространенность основных факторов риска и их взаимосвязь с клиническими проявлениями у больных с пищеводом Барретта. Длительность заболевания у больных ПБ в нашем исследовании составила от 1 года до 6 лет, медиана — 2 года. Среди наиболее известных предполагаемых факторов риска изучали избыточную массу тела, курение, злоупотребление алкоголем, наличие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, системной склеродермии, влияние употребления медикаментов по поводу сопутствующих заболеваний.

У большинства (62,6%) больных выявлена избыточная масса тела. Курение среди больных ПБ также встречалось часто - в 39,3%, а злоупотребление алкоголем практически отсутствовало — 1,9%. Большинство больных ПБ (89%) в этом исследовании имели основное клиническое проявление гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: изжогу. 65,4% обследованных с ПБ принимали медикаменты по поводу различных сопутствующих заболеваний. Кроме того, у 42% пациентов встречали дисфагию, горечь во рту — у 24,3% , загрудинные боли — у 9,3% . При корреляционном анализе

длительность заболевания ПБ положительно коррелировала с возрастом (г=0,5), приемом медикаментов по поводу сопутствующих заболеваний (г=0,4) и наличием загрудинных болей (г=0,34). Оказалось, что фактор курения отрицательно связан с дисфагией у больных ПБ (г=-0,45), а прием лекарств по поводу сопутствующих заболеваний слабо положительно коррелировал с наличием дисфагии (г=0,3). При этом между другими факторами риска и выраженностью клинических проявлений статистической связи не выявлено.

Таким образом, у больных ПБ наиболее часто встречали такие факторы риска как прием лекарств по поводу различных сопутствующих заболеваний, избыточная масса тела и курение. Большинство пациентов имели клинические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В то же время не установлено влияние изученных факторов риска ПБ на выраженность основных клинических проявлений заболевания.

У 89,7% больных ПБ отмечался рефлюкс-эзофагит, при этом 37,5% пациентов имели степень выраженности В и С (по Международной классификации эндоскопической оценки рефлюкс-эзофагита, Лос-Анджелес, 1998), в то время как у остальных пациентов ПБ с рефлюкс-эзофагитом - 62,5% определяли начальную степень выраженности (А).

В нашем исследовании поражение пищевода определяли практически на всех уровнях. Наиболее часто поражение у пациентов ПБ было на уровне 2-линии - 57,9% пациентов. На втором месте по частоте поражения оказался грудной отдел пищевода - у 18,7% больных. Далее расположились поражения на уровне абдоминального отдела пищевода и г-линии, которые отмечены у 13,2% больных, на всем протяжении пищевода и тотально — у 7,5% больных. Реже всего мы встречали сочетанные поражения грудного и абдоминального отделов — у 2,8% пациентов.

Большинство больных ПБ (80,4%) имели короткие сегменты поражения. Размер коротких сегментов Барретта составлял менее 3 см. Длинные сегменты Барретта выявлены только у 19,6% пациентов.

Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы диагностирована у 42,1% больных.

При корреляционном анализе рефлюкс-эзофагит слабо отрицательно коррелировал с изжогой (г=-0,22), а также слабо положительно был связан с наличием коротких сегментов Барретта

(г=0,29). Наличие загрудинных болей было одинаково слабо положительно связано с эндоскопическим выявлением длинных сегментов поражения и грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (г=0,3) и отрицательно связано с наличием коротких сегментов поражения (г=-0,3). Распространенность поражения слабо положительно коррелировала с выявлением длинных сегментов Барретта (г=0,24).

Таким образом, у больных ПБ наиболее часто встречали изжогу и дисфагию. При этом между клиническими и эндоскопическими проявлениями ПБ выраженной корреляционной связи не выявлено, что согласуется с данными других авторов.

Для решения второй задачи проведена оценка распространенности дисплазии, ее взаимосвязь с возрастом, длиной сегментов Барретта, обсемененностью слизистой оболочки желудка Н.pylon, а также с инактивацией онкосупрсссора р 16.

При изучении длины сегментов ПБ выявлено, что она была связана с возрастом пациентов. Оказалось, что у большинства пациентов до 50-60 лет длина сегментов ПБ была небольшой и достоверно возрастала после 60 лет, р=0,022 (рис. 1).

Длина сегментов

□ 20-40 лет 0 41-50 лет

□ 51 -60 лет

□ 61-70 пет

□ 71-82 лет

Рисунок I. Увеличение длины сегментов ПЬ с возрастом (различия достоверны; р=0,022)

Учитывая связь длины сегментов Барретта с дисплазией, вероятно нарастание диспластических изменений с возрастом пациентов. При изучении в нашем исследовании этого вопроса (рис. 2) действительно оказалось, что у молодых больных вероятность

выявления дисплазии была значительно ниже, чем у пациентов старшего возраста (более 60 лет), р^0,048.

Распространенность дисплазии (низкой и высокой степени) оказалась различной в возрасте до 50 лет (38.9%) и после 50 лет (59,1%), р = 0,01. При этом распространенность дисплазии высокой степени была значительно более выраженной в возрасте более 50 лет (18,2%) по сравнению с больными в возрасте до 50 лет (11,1%), р = 0,04.

При изучении взаимосвязи дисплазии высокой степени и длины сегментов ПБ у всей когорты пациентов ПБ оказалось, что в группе больных с короткими сегментами Барретта (до 3 см) дисплазия высокой степени выявлена у 10.5% пациентов, в то время как в группе больных с длинными сегментами Барретта (более 3 см) дисплазия высокой степени выявлена у 66,7% пациентов, р = 0,009.

80

70 66.7

60

К

I 50

n га

ц 40

с

о

S 30

et

20

10,5

10 г™—т

О .. ..........-I

Короткие сегменты Барретта, л=86

Рисунок 2. Связь длины дисплазии высокой степени

Длинные сегменты Барретта, п~21

сегментов Барретта и наличия

В связи с имеющимися в литературе неоднозначными данными о роли Н. pylori у больных с ПБ в развитии дисплазии мы изучили

связь колонизации штаммом cagA+ Н. pylori со степенью дисплазии у больных с ПБ с дисплазией и ГЭРБ.

Провели исследование у 94 больных ПБ, которые при эзофагогастродуоденоскопии имели признаки ГЭРБ и в группе контроля, которая состояла из 23 пациентов язвенной болезнью в фазе ремиссии.

Колонизация штаммом cagA+ Н. pylori выявлена у 95,1% больных с дисплазией низкой степени и у 82,6% пациентов с ПБ с дисплазией высокой степени (р=0,007).

У пациентов ПБ с короткими сегментами Барретта колонизация Н. pylori выявлена у 93,9%, а у больных с длинными сегментами Барретта - у 86%, р=0,01.

В контрольной группе колонизация Н. pylori выявлена у большинства больных - около 96%. При сравнении колонизации Н. pylori среди больных контрольной группы и пациентов ПБ с короткими сегментами Барретта достоверных различий не выявлено (Р=0,9).

Таким образом, по нашим данным колонизация штаммом cagA+ Н. pylori может способствовать уменьшению степени метаплазии у больных с ПБ, т.е. оказывать протективное действие на слизистую пищевода.

При изучении длины сегментов ПБ выявлено, что она была связана с возрастом пациентов. Оказалось, что у большинства пациентов до 50-60 лет длина сегментов ПБ была небольшой и достоверно возрастала после 60 лет.

Следовательно, возраст является одним из факторов, определяющим длину сегментов Барретта. Учитывая связь длины сегментов Барретта с дисплазией можно предположить нарастание диспластических изменений с возрастом пациентов. При изучении в нашем исследовании этого вопроса действительно оказалось, что у молодых больных вероятность выявления дисплазии была значительно ниже, чем у пациентов старшего возраста (более 60 лет).

Потенциальную роль в формировании и малигнизации ПБ в последнее время отводится инактивации гена р16. При этом у большинства больных ПБ в биоптатах из пораженных участков находили различные варианты инактивации этого гена: метилирование CpG-островков, потеря гетерозиготности 9р21, мутация или гомозиготная делеция [Knudson, A.G., 1986, Cairns,

Polascik, 1995]. При этом ведущим механизмом инактивации pió является гиперметилирование {до 70% случаев), в то время как

Д RF

метилированиеpl 5 и р!4 встречается значительно реже

В связи с этим в нашей работе мы изучали роль инактивации онкосупрессора р 16 в контексте с различными проявлениями ПБ. Статус метилирования гена pió в эпителиальных клетках биоптатов ПБ определили у 17 больных ПБ и 4 пациентов из группы контроля. В контрольной группе инактивации pió не выявлено. Среди больных ПБ статус метилирования гена р 16 определяли у 4 больных ПБ с короткими сегментами Барретта и низкой степенью дисплазии, 5 больных ПБ с длинными сегментами Барретта и низкой степенью дисплазии. 4 больных ПБ с короткими сегментами Барретта без дисплазии и 4 больных ПБ с длинными сегментами Барретта и высокой степенью дисплазии.

При изучении инактивации онкосупрессора р16 среди больных ПБ с дисплазией низкой степени она была достоверно выше у больных с длинными сегментами ПБ - у 3, по сравнению с 2 больными с короткими сегментами Барретта (рис 3).

60 У /

58 /

56- /

54- /

52- /

50- У /

48 т

46 у

44 У

инактивация р16

□ короткие сегменты

□ длинные сегменты

Рисунок 3. Связь длины сегментов Барретта с дисплазией низкой степени и инактивацией р!6 (различия достоверны, р=0,045)

Также длина сегментов Барретта оказалась связана с инактивацией р1б без привязанности к гистологически определяемой дисплазии. Среди 9 больных с ПБ с длинными сегментами Барретта у

7 выявлено гиперметилирование plñ, а из 8 больных с короткими сегментами Барретта инактивация р16 выявлена только у 2 больных, р^0.034. У 4 больных с короткими сегментами Барретга без дисплазии и 4 больных с длинными сегментами Барретга с дисплазией определение инактивации гена р16 привело к следующим результатам: гиперметилирование выявлено только у 3 больных с длинными сегментами и дисплазией. При изучении связи колонизации Н. pylori у больных ПБ с инактивацией р 16 выявлено, что только у 4 из 8 больных с инактивацией р16 имеет место колонизация Н. pylori, в то время как у больных без инактивации pió у 8 из 9 выявлена колонизация Н. pylori, р=0,008 (рис.4).

[И пациенты с инактивацией р16

Шпациенты без инактивации р16

колонизация Н.pylori

Рисунок 4. Инактивация р 16 и колонизация Н. pylori у больных ПБ, р=0,008.

При обследовании больных ПБ у части из них выявляли диспластические изменения. При этом частота этих изменений увеличивается в процессе динамического наблюдения. Одной из задач нашего исследования было установить эффективность

динамического эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта в диагностике ПБ с дисплазией.

Таблица 1

Динамика выявления дисплазии у больных ПБ в процессе _ эндоскопического наблюдения за 12 месяцев_

Дисплазия ОбследованиеЧ Нет дисплазии, п Дисплазия низкой степени, п Дисплазия высокой степени, п

Первичное обследование, (п=107) 56 35 16

Обследование ч/з 3 мес, (п=82) 49 5 2

Обследование ч/з 6 мес, (п=65) 43 4 2

Обследование ч/з 12 мес, (п=56) 39 1 3

Всего... 39 45 23

В нашей работе из 107 пациентов при первичном обследовании у 56 (52,3%) больных дисплазии не выявили, у 35 (32,7%) выявили

изменения, характерные для низкой степени дисплазии, а у 16 (15%) — для высокой степени дисплазии.

Повторное эндоскопическое исследование с биопсией через 3 месяца выполнено у 82 больных, их них у 52 пациентов, у которых ранее не выявлена дисплазия и у 30 с ранее выявляемыми признаками дисплазии низкой степени. При этом у больных без ранее выявляемой дисплазии у 5 пациентов с ПБ выявлена дисплазия низкой степени и у 1 - дисплазия высокой степени, а среди больных с дисплазией низкой степени, подвергшихся повторному обследованию, у 1 выявлены признаки дисплазии высокой степени. Через 6 месяцев повторному обследованию были подвергнуты 65 пациентов, среди которых у 37 ранее не выявляли признаков дисплазии, а у 28 - признаки дисплазии низкой степени. Оказалось, что в группе без ранее выявляемой дисплазии у 4 пациентов дополнительно выявлена дисплазия низкой степени, а среди пациентов с ранее выявляемой дисплазией низкой степени у 2 больных отмечено прогрессирование степени дисплазии до высокой.

Через 12 месяцев эндоскопическое исследование с биопсией было повторено у 56 пациентов ПБ, из них у 32 больных, у которых ранее не выявляли дисплазии и 24 - с ранее выявляемыми признаками дисплазии низкой степени. Выявлено, что дисплазия низкой степени имеется у 1 больного из группы, в которой ранее не определялось дисплазии, а среди больных с дисплазией низкой степени у 3 произошло усиление степени дисплазии.

Таким образом, всего в течение 12 месяцев эндоскопического наблюдения из 107 пациентов у 39 (36,5%) дисплазии не выявили, у 45 (42%) выявили изменения, характерные для низкой степени дисплазии, а у 23 (21,5%) — для высокой степени дисплазии. Можно отметить, что выявление дисплазии низкой степени нарастало в течение первых 6 месяцев дополнительного обследования, в то время как у пациентов с имевшейся дисплазией низкой степени отмечено относительное нарастание прогрессирования в дисплазию высокой степени во второй половине дополнительного обследования (с 6 по 12 месяцы).

Проведение повторного эндоскопического исследования позволило дополнительно выявить дисплазию среди амбулаторных больных ПБ у 17 больных (15,8% от всех обследованных), из них дисплазию низкой степени - у 10 (58,8% в группе дополнительно

выявленных дисплазий, 9,3% от всех обследованных), а дисплазию высокой степени - среди 7 (41,2% в группе дополнительно выявленных дисплазий, 6,5% от всех обследованных) ранее не выявляемых больных (табл.1).

Для оценки риска развития (прогрессирования) диспластических изменений у больных ПБ в ходе многофакторного анализа были проанализированы факторы риска и жалобы (избыточная масса тела, курение, злоупотребление алкоголем, признаки ГЭРБ, употребление медикаментов по поводу сопутствующих заболеваний, наличие системной склеродермии; дисфагия, горечь во рту, загрудинные боли), уровень поражения (Z-линия, абдоминальный отдел пищевода и Z-линия, грудной отдел пищевода, грудной и абдоминальный отделы, на всем протяжении и тотально); возраст; размер сегментов Барретта; колонизация Н. pylori; гиперметилирование р16.

В результате полученных данных оказалось, что риск дисплазии не зависел от факторов риска и уровня поражения. При этом выявлены статистически значимые зависимости между дисплазией и возрастом, дисплазией и размером сегментов Барретта, дисплазией и колонизацией слизистой желудка Н. pylori, дисплазией и гиперметилированием онкосупрессора р16.

Учитывая полученные данные, решая четвертую задачу, нами предлагается оптимальный алгоритм рационального ведения пациентов с ПБ, рис. 5.

Рисунок 5. Рациональный алгоритм ведения больных пищеводом Барретта (управление риском дисплазии/аденокарциномы пищевода).

выводы

1. У больных пищеводом Барретта наиболее часто встречаются такие факторы риска как прием лекарств по поводу различных сопутствующих заболеваний (65,4%), избыточная масса тела (62,6%) и курение (39,3%). Большинство пациентов (89%) имеют клинические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

2. Распространенность дисплазии у больных достоверно увеличивается с возрастом (38,9% в возрасте до 50 лет против 59,1% после 50 лет, р = 0,01).

3. Длинные сегменты Барретта связаны с дисплазией высокой степени в 66,7%, а короткие - только у 10,5% (р = 0,009).

4. Колонизация штаммом cagA+ Н. pylori связана с уменьшением степени метаплазии у больных с пищеводом Барретта (р= 0,007), достоверно чаще выявляется у больных с короткими сегментами Барретта (р=0,01) и отрицательно связана с гиперметилированием онкосупрессора р16 (р=0,008).

5. Инактивация онкосупрессора р16 у больных пищеводом Барретта с короткими сегментами Барретта без дисплазии выражена меньше, чем у пациентов с длинными сегментами Барретта с дисплазией, р=0,001.

6. Факторами прогноза дисплазии у больных пищеводом Барретта являются возраст более 50 лет, сегменты Барретта длиной более 3 см, особенно при отсутствии колонизации желудка Н. pylori, и инактивация онкосупрессора р16.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении больных с пищеводом Барретта проводить динамическое эндоскопическое наблюдение в соответствии с разработанным алгоритмом с повторной биопсией через 3, 6 и 12 месяцев.

2. Наличие у пациента с пищеводом Барретта сегментов Барретта более 3 см, особенно при отсутствии колонизации желудка Н. pylori, а также, если возраст пациента превышает 50 лет, является поводом для уточнения статуса инактивации онкосупрессора р16. В случае инактивации онкосупрессора р16 проводить активное лечение с целью предупреждения развития аденокарциномы пищевода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Распространенность основных факторов риска развития пищевода Барретта и их взаимосвязь с клиническими проявлениями у амбулаторных больных. Воено-медицинский журнал. - 2006. - № 1. - С. 68. Соавтор: Серяков А.П.

2. Клинические и эндоскопические проявления пищевода Барретта у амбулаторных больных. Военно-медицинский журнал. - 2006. - № 9. - С. 58. Соавтор: Серяков А.П.

3. Факторы прогноза дисплазии у амбулаторных больных пищеводом Барретта. Материалы научно-практической конференции «Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь» ГВКГ им. H.H. Бурденко. - М. - 2006. -С. 303. Соавтор: Серяков А.П.

4. Инактивация онкосупрессора р16 у амбулаторных больных пищеводом Барретта. Материалы научно-практической конференции «Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь» ГВКГ им. H.H. Бурденко. - М. - 2006. -С. 326. Соавторы: Серяков А.П., Ламоткин И.А.

ДАВЫДОВ ВЛАДИМИР ВИТАЛЬЕВИЧ

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ДИСПЛАЗИИ И ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ПИЩЕВОДОМ БАРРЕТТА

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 01.02.2007 г. Бумага «Kym Lux» Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 319

Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко

Отпечатано в типографии ГВКГ им. H.H. Бурденко 105229, г. Москва, Госпитальная пл., д.З

Пищевод Баррегта (ПБ) имеет относительно небольшую историю тученин Хотя первые наблюдения цилиндрического эшгтедня и нижней части Пишепод* относятся к началу XX века, описание заболевания впервые было сделано » 1950 г. англнГккнч хирургом Норманном Рупертом Баррепои. а значение специализированной шыикдроклеточиой кишечной метшашк определено лишь в 1953 (. Р. АШюп с! Л. 1оЛмкЮ11С [30].

Наличие ПБ у больных предрасполагает их к рювиппо диеплааин и. в шгшы счстг. имтрмноии шшшюдя (АЛ), что соспкмсг тхггоянлук» актуальность этого заболевания, учитывая часто субклинический характер течения ПБ. В смай с этим имеется необходимость в ■ыяиленкн, в первую очереди, факторов отрицательного прогноза (развития днеплаши и АП> у амбулатории* больных ПБ.

Среди факторов рНСКВ ПК выделяют наличие гастротюфагелльноА рефлюкеной болезни |ГЭРБ> в качестве ос нош ют фактора, а также мужской пол, белую расу, ожирение, стриктуру пищевода и. особенно, наличие системной склеродермии [14.15.33.91.144].

Остается не до конца нтуч*ио влияние уровня поражение нитевода и возраста на риск днепдазин у больных ПБ. Нацисты с ПБ с длинными сегментами Баррели наиболее вероятно могут иметь выраженные днсшпсгичсскне нзчнкння и склонность к прогрессированню в ЛИ,

Заболеваемость АП возросла в последние годы и развивается со скоростью примерно 0.5% в год среди больных с ПБ, а среди нацистов, у которых выявлены длинные сегчпгты ПБ. АП развивается у 0,8% в год [Я].

Предполагается, что колонизация ШШМОМ c*gA+ Н. pylori может оказывать эдцитпущ рад. против развития дисплазин и ЛП [149]

Все это указывает и* необходимость изучения особенностей развития ПБ, роя* тфк(ировання Н. pylon, »ыбора дсчсння, в го ж« преш в практической деятельности важно иметь наложные методы раннем диагностики. Современные ПОДХОДЫ предполагают выквлешк биомаркер<чк которые могли бы определить подгруппы пациентов с низким н высоким риском пртчрееекроваиня заболевания а ЛП. Одним из перспективны* методов ранней диагностики, разработанных на основе №>ных данных о биолопт развития злокачественных опухояеЛ и ПБ, в частности, muntfcs о«феделсиие статуса метилирования гена^оикосупрссздра р16|Кь<А, который инактнаирован в бтюптлтах нз сегментов Баррстта у большинства больных ПБ

4MSJ.

Так как ПБ является предраковым состоянием, наблюдение с проведением эндоскопической биопсии может был. полезно дня нссх пациентов ПБ с целые имяплени* днсшмзии высокой степени или ЛП в ранней, курабсльной сталин.

Создание новых современных диагностических алгоритмов может улушпип, возможности диагностики ПБ. а постоянное мьюскопнчеекос наблюдение с повторной биопсией пнщеиола может существенно повысить эффективность профилактики ЛП. что и определяет актуальность изучаемою вопроса.

Цеп»-"

Целью работы явилось щучеинс кдиннко-зндоскопнпсекнх, гистологически* и молекулярных данных у больших с шндаводлч Баррстта и качестве факторов прогноза лнеплазнн {аденокарцнномы) пищевода, а также разработки алгоритм* щспкигискага наблюдения дм ушаннйА категории больных.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие Тадачи:

1 Выпеть распространенность основных факторов риски и ИХ взаимосвязь с клиническими проявлениями у болты* с пищеводом Баррели.

2. Оценить распространенность дисалнин слизистой пищевода у больных ПБ, ее вмимоевпь с возрастом пищнето, ДЛИНОЙ еегчетои Барроттв, обсеиеиеиноетыо слшнстой оболочки желудка Н.ру1оп, а также с ниокшнаиней онкоеупреесорар!«,

3. Выявить отрицательные ^гностические факторы для больных пищеводом Барретта

4 Па основе полученных данных разработать оггтнмильиыЛ алгоритм кдення пациентов с пишеяодом Боррсгта,

Н^УНЩ НРРЧ'ЦЦ

Впервые било показано, что распространенность дмспякмп слнзиетоЛ пишевода у больных достоверно увеличивается с возрастом. Установлено, что дненлатия высокой степени связана с длинными сегментами Барретта. В работе удалось показать, что колонизация штаммом са£А • К. ру1оп может оказывать протекпюну» рать против распространения дненлязнн. Установлено, что нарастание степени дне плозии возрастают при иысокоЛ частоте инактивации р!6 Обссменениоеть слизистой оболочки желулжа Н.ру]оп у гашгентов с пищеводом Ьфрспэ спращаелыю коррелирует с частотой нпактннацин р16.

Оеиорин? ДЖгерГСФ"'. PHttOWME* на ИЩИТУ

1. Ныкчне длинных еегме»пов Барре rta и кнаю нваиня онкосупрессора р 16 способствуют гчштынсму риску рГШИГТН« джпдязил высокой степени и трансформации 8 йлс1юклр|(ннаму шнцсвола

2. Колонизация иггаммом cagA+ H. Pylori в желудке способствует уменьшению степени метиплптн у больных с нншенодом Еаррспп

3. Динамическое эндоскопическое наблюдение способствует значительному улучшению иыяплясмости диеилвзни у больных пнщеволом Барреля.

Пращчтекад у wurnwrb рябо»и

В результате прокпенюй работы никадемы основные фактор« риска прогрессироганич иболеиамки и раингтя дмсп.ииин. Предложен оптимальный аш-ориш жюекопического наблюдения у больных с пищеводом Баррсгтв в условиях ПОЛНктпшш, Иснолькчинис предложенного подхода позволяет уирашигь риском раишти* адснокарциномы нишелода у подавляющего болъшинста рониентов с пищеводом Баррегта к своевременно выявлять milt hi НИзалню

PcaiHTMiiM pfíV.i^TaraiLHKiicjigwimw

Предложенный ялгор»ом диагностики у больных с пищеводом Барреля внедрен в работу консультативно-диагностической поликлиники Главного военного клинического госштшя 1ш, академика H.H. Бурденко н кафелрм онкологии ГНУВ МО РФ.

AltppfaWM pâfoTK

Основные положения диссертация доложены il одобрены на Заседании Ученого совета ГВКГ им. акад. H.H. Бурденко (Москва, декабрь 200й),

На иаучио-ира^тнческой конференции и ГВКГ ни. академика H.H. Бурденко «Высокотехнологическая соецимишроваивн медицински помощь». 8 декабря 20061 Москва

Публикации

По результатам пыполипгны.х исследований опубликовано 4 научных печатных работы, в т.ч. 2 а «сснтралыюй печати.

СТРУКТУР* и обьем

Д1К«ртаиия наложена i« III страницах машинописного текста н состоит HJ введения. обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы, содержащей результаты собетиснных исследований, включения, иыводов, практических рекомендаций С m кок литературы включает 152 источника, из которых 26 отечественных и 126 зарубежных авторов. Работа иллюстрирован* 15 рисунками н 9 таблицами.

выводы

1, У больных пищеводом Барретта наиболее часто встречаются такие факторы риска как прием лекарств по поводу различных сопутствующих заболеваний (65,4%). избыточная масса тела (62,6%) н курение (39,3%), Большинство пациентов (Я9%) имеют клинические проявления гасгроззофагсалЬной рефлюксной бояеэшн.

2. Распространенность джпдазни у больных достоверно увеличиваете* с возрастом (38,9% в возрасте до 50 лет против 59.1 % после 50 лег, р - 0.01).

3- Длинные сегменты Барретта связаны с днсилшней высокой степени » 66.7%, в короткие - только у 10.5% (р - 0,009).

4. Колонизация штаммом cagA- 11 pylori связана с уменьшением степени метаплазии у больных с пищеводом Барретта (р= 0,007). достоверно чаде выявляется у больных с короткими сегментами Барретта (р=0,01) и отриштелыю емнш с гиперметиимрованнем оихосупрессора р1б (р=0,008),

5. Инактивация оикосупрессора р16 у больных пищеводом Барретта с короткими сегментами Баррепа без днепявэин выражена метшие, чем у (Шментов С длинными ссгмятгами Барретта с днеплазней, р =0,001.

6. Факторами прогноза ли с плати и у батиных пищеводом Баррели являются возраст более 50 лет. сегменты Барретта длиной более 3 см, особенно при отсутствии кодомювиии желудка Н pylori, ниактиваиия оикосупрессора р16,

7. Алгоритм динамическою зидоскопнчсского наблюдения позволяет увеличить выявлясмость днепдмии у больных пищсмдом Баррели, тго способствует удольлккию риска развития адсноквришюмы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении больных с пищеводом Ьаррспа проводить динамическое эндоскопическое наблюдение в соответствии е разработанным алгоритмом с Повторной биопсией через 3, б н 12 месяцев.

2. Наличие у пациента е пищеводом Барретта возраста старше 50 лет, сегментов Парретта более 3 сы, особенно при отсутствии колонизация желул(ся Н pylori, является поводом для уточнения статуса инактивации онкосупрсссора pt6, В случае ипмгпнниин онкосунрсссорл р16 проводить активное лечение с цель» предупреждения развития яленокарцниомы пншевода.