Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Этомерзол как корректор нарушений кровообращения кислородного снабжения мозга при его острой транзиторной ишемии

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКМ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ 'ГОШКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

На правах рукописи

КУЛАКОВА ЗОЯ ВЯЧЕСЛАВОВНА

I

ЭТ0№Р30Л КАК КОРРЕКТОР НАРУШЕНИЙ КРОВОСНАБЖЕНИЯ И КИСЛОРОДНОГО СНАБЖЕНИЯ МОЗГА ПРИ ЕГО ОСТРОЙ ТРАНЗИТ0РН0Й ИШЕМИИ

14.00. 25 - Фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 1992

Работа выполнена в Гаучно-исследовательском институте фармакологии Томского научного центра РАМН

Научный руководитель: доктор биологических наук

■ ЕВ. Плотников

Научный консультант : Заслуженный деятель науки PCfCP профессор А. С. Саратиков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук а Г. Пашинский

кандидат биологических наук Т. А. Замодина

\

Идущее учреждение: Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН (Москва)

Зашита состоится " 1092 Г. в ' SJL час

на васедании специализированного совета R 001.33.01 при НИИ фармакологии Томского научного центра РАМН (634028, Томск, пр. Ленина, 3).

■ С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовагельоюго института фармакологии Томского научного центра РАМЕ - :

.Автореферат разослан "

JW " 1S92 г.'

Ученый секретарь специализированного

совета, кандидат биол. наук к. Горшкова

Актуальность . п р о б л еми. Непрерывный рост ' заболеваемости, относительно низкая эффективность профилактики и-лечения цереброваскулярнш расстройств определяют социальную и медицинскую значимость проблемы нарушений мозгового кровообращения (Карлов В. А., 1987), Значительную часть острых нарушения гемодинамики составляют мозговые инсульты, преимущественно ишемического характера, отличающиеся высокой летальностью, тяжестью течения и частой инвалидизацией. В связи с чем их профилактика л лечение являются одной из наиболее важных задач современной медицины.

Важнейшим направлением патогенетической терапии остр!« нарушений мозгового кровообращения ишемического типа-является борьба с гипоксией. Одним из подходов к решению этой проблемы может быть использование средств, улучшающих мозговое кровообращение. Однако применение препаратов, обладающих выраязнной спазмолитической активностью, сопровождается периферической ва-зодилятацпей, снижением системного артериального давления и усугублением нарушений церебральной циркуляции либо синдромом "внутрнмозгового обкрадывания" (Арутюнов А. К. ,1972; Карлов В. А. ; 1907), Поэтому при острых цереброваскулярных расстройствах, сопровождавшееся иарусепием аут ope гулянии мозгового кровотока, коррекция нарушений кровоснабжения мозга предполагает использование вазодилягаторов, оказывающих избирательное влияние на церебральные сосуды.

В последние годы определенные надежды в плане поиска новых ' эффективных корректоров нарушений церебральной ' гемодинамики икемического типа связывают с группой производных бёнзкмидазо-ла. Эти соединения обладает широким спектром фармакологической активности, включающим сосудорасширяющее, , антигипоксическое, актопротекторнсе, антиагрегантное действие, способность увеличивать мозговой кровоток (Байходгсев IL С. и соавт. ,1Й91; Злеши Е. Т. и соавт. ,1991;Эурдинов А. 3. и соавт. ,1991; Плотников М. Б. и соавт'. ,1989,1990), что условливоет перспективность поиска среди них эффективных противоикеМических средств.

Цель работы. Поиск среди ряда производите мер-каптобензимидазола селективных церебральных вазодилятаторов и обоснование'использования зтомерзола в качестве корректора нарушений кровоснабжения и кислородного снабжения мозга в услози-

виях острой транзиторной ишемии мозговой ткани.

Задачи исследования.

1. Выявить селективные церебральные вазодиллтаторы среди новых производных меркаптобенэимидавола, подобрать дозу и оптимальные условия внутривенного введения наиболее активного из них. . ' '

2. Разработать адекватную модель острой транзиторной ишемии головного мозга у-кошек.

3. йзучить влияние этомерзола на показатели системной и

," церебральной гемодинамики, кислородного и углеводного ■ метаболизма мозга кошек при острой транзиторной ишемии.

4. Изучить механизмы вазотропного и антигипоксического действия этомерзола.

Научная новизна.

1. Обоснованы подходы к целенаправленному поиску избирательных церебральных вазодилятаторов. Среди производных меркаптобен-зимидазола выявлены избирательные церебральные вазодидятато-ры - зтомерзол и бемитил.

2. Разработана модель острой транзиторной ишемии мозга / кошек.

3. Показана высокая.эффективность этомерзола в качестве коррек-. тора нарушений системной и церебральной гемодинамики, кислородного и углеводного обмена при острой транзиторной ииемии мозга.

4. Установлены механизмы профилактического и лечебного действия этомерзола при острой транзиторной ишемии мозга. :

Научно-практическая значимость. Результаты экспериментальных исследований' обооновывают целесообразность применения производных меркаптобензимидазола в качестве корректоров нарушений кровоснабжения и кислородного снабжения мозга в условиях транзиторной ишемии мозговой ткани. Материалы по изучению специфической активности этомерзола подготовлены для направления в Фармакологический Комитет с целью разрешения клинических испытаний в качестве противоишемического средства при острой транзиторной ишемии мозга. Разработанный и апробированный способ моделирования гиперемии мозга относится к экспериментальной физиологии, фармакологии, патофизиологии и токсикологии и может быть использован в научных исследованиях по изучению

- Б -

кровоснабжения головного мозга. Получено авторское свидетель-. ■ ство N 1407636 от 1 апреля 1089 г. "Способ моделирования гиперемии мозга" .

Апробация работы. Материалы диссертации доло- • иены и обсувдены на 2-й Всесоюзной конференции "Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения" (Тбилиси, 1988), 6-м Всесоюзном съевде фармакологов (Ташкент, 1908), Всесоюзной конференции "Синтез, фармакология и клини-' ческие аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ" (Волгоград, 1989), Всесоюзной конференции "Оценка.фармакологической активности химических соединений: . принципы и подходы" (Москва, 1989), пленуме Сибирского объединения фармакологов, посвященном 100-летим кафедры фармакологии Томского медицинского института (Томск, 1031).

Публикации. Ш теме диссертационной работы в центральных журналах, сборниках научных трудов и материалах конференций опубликовано 9 статей.

Объем к структура работы. Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,описания материалов и методов исследования, четырех глав, посвященных изложению и обсуждению экс-, лериментальных данных,заключения,выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 45 таблицами. Библиографический указатель включает 191 источник.

' МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на 73 наркотизированных кошках обоего пола массой 2,6-4,0 кг, 18 беспородных крысах обоего . пола массой 250-400 г. Опыты ш \Mtro выполнены на 60 кольцевых сегментах внутренней челюстной артерии кошек.

Сократительную активность изолированных отрезков внутренней челюстной артерии изучали с помо1дьв установки, собранной в лабораторных условиях на основе механо-электрического преобразователя 6КХ1Б. Сосудистый препарат помешали в термостатируе-•■•уга камеру, заполненную питательным раствором Кребса-Хгнзелай-та. Раствор сксигенировали газовой смесью, содержащей 95% О^и 5% С0£, температуру поддерживали в пределах 37+0,5вС. В холе

- б -

исследований иг-ользовали следующие питательные растворы: нормальная .. раствор йрэбоа-Хекзелайта, пшеркалиэвые раствора Кргбеа-йкзелайта, содержагле 50 Ш и 100 vil 1101. Изучаемые вещества ггсдплл в виде водных растворов непосредственно в рабочую камеру.

В эксперииент&х на наркотизкроганных кознах регистрировали" Обчйкяую сисрость обцзго мозгового кровотока с ОМК) по притоку ■••ров» к юзгу по внутренним чел/.стккм apiериям методом элакг-рС;,ЛПШ:.Сл рззходэметрш! с копс..1-8с; ihhsm рагховокоров (jnpfíi ülton Kcsxíen í-FV-1103 и .VFV-21C0; системное артериальное давление с СЛЛ> т«рнля s бедренной артерии с. поыосью датчика полиграфа "Сашт". Вогвце рагтгоры исследуекьвг веществ вводил;? гяугрзвеваэ в объеме 2 мл в теченк» 1 ют. Препараты испытывали в лозах 10, 20 и 40 иг/кг.

Степень иескратедыгасти действия кзхгого иэ исследуемых с»«ЯлМ«г к а ювгсвой кроготск оцзнишли по коо№шиенту относительней избирательности (КОЮ - отнесения среднего увеличения СМ?; к ебсолгсткому значению среднего сникэния САД в % в течение lo ккн после введения препарата

Хгя соэдшш нлемш мозга использовали два подхода:

1) оккльэж сбеил сонных артерий на 30 и;и с одновременным с шикни ем CAS кровопусканием;

2) екклшию обеих сонных артерий на 30 мин с предварительным переяманием обеих позвоночных артерий.

В первом случае енгедниэ САД достигали путем кровопускания из бедренной артерии в стеклянный геыэбаростат,- позволяющий по истечении 30 мин вновь плавно рецнфузировать кровь в сосудистую систему Korai. Во втором случае окклкзив позвоночных артерий проводили во время предварительной оперативной подготовки путем введения екклкдеров в отверстия атланта, слугакие каналом для кровеносных сосудов.

Углубленное изучение этомерзола в качестве корректора нарушений кровоснабжения и кислородного обмена мозга проведено на наркотизированных когках с модельв острой транзиторной иаэ-мия головного ыозга, воспроизводимой окклюзией обеих сонных артерий на 30 мин с предварительным пзреюшаниеы обеих позвоночных артерий. Регистрировали: объемную скорость ОЫК по притоку крови к.мозгу по внутренним челюстным артериям, напряжение кислорода в теменной коре больших полушарий мозга методом

- 7 - '

полярографии, системное артериальное давление, частоту дыхания, Измерение в артериальной и венозной мозговой крови Го0 , Fco.p, pH, паШЗДШЯ ГС!«ГЛОб!'ВП кислородом проводили С ПОМОЩЬ») 1Шслоткбге>ло'1Яой лаборатории ABL-4 фирмы Radiometer, Совершит в крови гшюзн оценивала орто-толуидиновым ».«етодоч, лак-тата - дегилрогоназнь'ч (Пескова IL IL , 1970). Вичиоляли потреблений мэзгсм кислорода, глздозн, лакхата как произведение ОНВ на ортерио-веиовиу» разницу э еодергяшш соответствующего ве~ иаст^а. .

Зш;?рзол кепкам тйуэвровзди в точент СО мин в дозе 50 »-т/кг в впдо водного раствора объемом 10 мл через тефлоновкй катетер, {чтшнтировашпй э левую бодренную вену.

Влияние томер^оли на связывание гемоглобина с кислороден сцэнигали в опятах ца крыса;; по величине изменения НвО,в контрольной и опытной пробах после насмагния пробы газовой смесью, содер.гли^П 47. Og , 5% COg и 91% tig(Плотников M.B. и согвт. , 1989}. ^рассчитывая» по формуле (.Mitchell Т. R. gt al.., 1971). Содержание 2,П-Л!Г в эритроцитах крыс определяли неферкентд-тивпнч методом в тоднфцкашш Ж. X Рапопорт и Л. А. Михайловой (1978). В опытах па крысах этоиерзол вводили виутрпбрюшвшю в дозе 50 мг/кг. Забор крови производили из сонной артерии через имплантированный ii сердцу те-Флоновый катетер.

В рз*г>т»» иепо.пчдог.али синтезированные в Институте органической Химии АН Украии.< (г. йч'.;й) производные меркаптобенэими-дазола: бемитил, зтомерэ'ол, вещества под шифром В-146, Б-166, Б-223. Препаратом сравнения служил дибазол. Для проведения скретшнгових исследований на кошках и изолированных сосудах применяли субстанции изучает« веществ в виде водных растворов. В сериях по углубленному изучению этомерзоля - 4%-ннй раствор препарата в ампулах по 2 мл, изготовленный опытным заводом В11ЖШС (г. Харьков).-

Статистическую обработку результатов в катдой серии проводили по t-критерию Стьвдента (методом попарных сравнений), между сериям! - по критерию Шлгоксона-Манна-Уитни.

- 6 -

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ -.

1. Поиск среди производных меркаптобгнз1ьлдазола веществ с ■ избирательным влиянием на мозговой кровоток

, В экспериментах на 36 изолированных сегментах внутренней челюстной артерии кошек изучали сосудорасширяющую способность исследуемых соединений. Опыты проведены на кольцевых отрезках, деполяризованных раствором KCl (50 мЫ).- Среднее вначонпз исходного тонуса деполяризованного сосуда составило 147Й±244 мг. Увеличение концентрации исследуемого 'вещества в ошз&таш сосуд питательном растворе приводило к уминьюшш начального тонуса, величина снижения вависела от вазодилятаторной активности препарата. Наибольшей сосудорасширяющей способность» обладал ди-бавол. Величина 1Сщдля. дибазола составила 4,3-10 II Нсньсуо вазодилятаториую активность проявил;! соедпнзш;-з~ Б-145, атог-ар-вол и бсиштил: для бешгила 4,0.10 М, для Б-145 и это:-^р~ вола ICjj- 1.6«l6%- Мане-е других среди ^следуемы;: соединенна сооудорасширяюиэй способностью обладали гвкзехва В-223 и Ё-166: для Б-223 1С~>- для Б-165 IQ - 2,2-l6~L

В опытах на 46 наркотизированных кошках изучали ьлилниг внутривенной иигокции производных ■ моркаптобоизюаадаэолз б сравнении с дибазолом на обкгмаую скорость OLK и САД (табл. 1).

Сопоставление результатов• экспериментов на наркотизированных ют'вках и данных о сосудорасшкряадзй способности соединений, . подученных в опытах на изолированных артерии*, привело к некоторый вагаючештм. Вычисление юзф&цизкгов корреляции «о«ЛУ средними изменениями 0Ш1 в течение 15 ¡-ска поедз вбздоийл исслздуешх препаратов в средней дозе (£0 ет/кг) и ъзттихт ICgg , отражающими вазодшшаторную активность гзсгветствук^их соединений, показало наличие 'тесной связи мо:;-;ду зтпг,:;: показателями (г - -0,9; Р<0,05). При атом отмочено отсутствие корреляции (г - 0,63; Р>0,1) кзкку средними изменениями САД в течение 15 Wh ' ■ после введения исследуемых вецзств , и '¡'¡' сосудорасЕиряюсей активностью ПОг^)- Это позволяет говорить о наличии некоторой избирательности воздействия изучаем, производных мэркаитобеизимидазола на церебральные сосуды, аналогом которых у кошек является внутренняя челюстная артерий . Для решения вопроса о степени избирательности действия каткого

Таблица 1.

Влияние внутривенной инъекция производных мегкаптобензими-дазола и дибазола на объемную скорость ОШ и САД.

Доза/ Пока- Время и с с ледова н и я , МИН

Препарат мг/кг затель Зон 1 3 5 '■

Вемйтшг 10 СУК 18,0+8.7 +2,7+1.3 +3,3+3,1* +1,7+0,5*

САД 77+7 -11+3* . -7+3* ' -3+2

20 ОШ 16,0+3,3 +1,7+1,4 +2,3+1,6 +2,7+0,8*

САЛ 62+7 -26+9* -12+5* -1+7

40 от: 16,0+3,3 +3,7+1.4* +4,0+1,5* +3,3+1,4л

САД 105+10 -27+5* -16+7* '-6+7

Отоиерзол 10 ож 15,0+1,7 +1,3+0.3* +1,7+0,6* +2,0+0,5*

САД еэ+8 -11+2* -5+3 -3+4

! ! 20 с;.с£ ■ 14,3+2,7 +4,0+1,2* +3,7+1.4* +3,3+1,1*

САД 53+11 -16+7* -10+4* -5+3

40 омн 16,0+3.0 +5,0+1,2* +4,3+1,4* +5,3+1.2*

САД 104+16 -19+5* -15+6* -845

Б-146 10 0Ш1 13,7+2,7 0+0,4 „0+0', 5 +0,3+0,7

САД 101+8 -33+7* -25+8* -18+7*

20 0!® 13,3+4,0 +3.0+1,1* +3,3+2,6 +3,7+2,6

САЛ 83+19 -38+8* -28+9* 1 -23+7*

Б-223 10 ОК1 13,3+2,7 0+0,2 .+0,7+0,5 +1,0+0.6

САД 88+'20 -19+5* -12+5 ■ -3+3 -

20 ' 0!« 13,7+2,0 -0.3*0,5 -0,3+0,6 0+0,3 '

САД 93+9 -29+6* -22+3* -13+5*

Б-166 ' 10 сш 13,0+5,0 -0,3+0,5 +0,7+0,3 +1,0+0,7

САД 95+14 • +6+2* + 6*3 '+6+4

20 14,0+2,3 +0,3+0,3 0+0,1 +0,3+0,4

САД 75+8 -4+4 +1+3 +2+3

Дибазол 10 0!® 16,7+3,3 -0,3+0,9 0+0,4 ' 0+0,3

САД 101+9 -22+3* -19+2* -17+3*-

20 СМК 15,3+3,3 +2,7+1,0 +2,0+1,3 +2,3+1,0*

САЛ У ' 105+10 -31+4* -30+4* -27+5*

Примечание: значком а обозначены достоверные (Р<0,05) по сравнению с исходным фоном изменения ОМК и САЛ.

Цредалжениз таблицы 1

Деза.. Пока- Время исследования, мш

Препарат мг/кг зате-за 10 20 30 "

Вшами НО 02Д +1,0*0,3* +0,7+0,4 +0,3+0,4

САД +1+2 -1+2 +4*4

£0 о1«а +2,3+0,6* +0.7+1,3 -0,3+0,8

сад +7*1* +6+2* +7+3

40 +2,7+1,0* +0,3*0,6

САД +2*4 +8+3* +9+2*

Эгсмерзол 10 она +1.0+0,4* -»0,3*0,3 0+0,2

САД -2+3 0*1 +3*2

20 013 +1,7*0,Б* -0,3+0,5 -1.0*0,4*

САД -4+2* -7+1* -4+1*

40 ока +4,0+0,7* +1,7*0,5* +0,7+0,3

САД -9+5 -3+3* -7+3

33-145 10 ' ОМЙ +1.0+0,3* 0+0,3 -0.3+0,4

САД -5+2* -2+2 +1+4

£0 " +2,7+1,5 +1.3*1,0 +0.7*0,8

•САЗ -11+4* • -7*2* ■ -6+1*

Б-Е23 10 ОЙ5 +1,0+0.7 -0.3*0.5 -0.3+0.8

САД 0+3 0+1 . +5+3

20 ОИК +3,3+0,5* +0,3*0.7 +0,3+1,0

• - САД +1+4 -2+3 -3*2

Б-355 10 01,а +0.3+0,3 -0,3*0.1" -0,3+0,3

САД ° +2+3 . +3»3 +1*4

20 сын 0+0,1 0+0.2 -0,7+0,2*'

САД + £+1 0+1 +2+1 '■>

ВибЕвап 10 013 -0,3+0,0 -0.7+0,3 -1.0+0.4

САД -15+4* -10+2* -10+3* '

20 оза +2,0+1,0 +1,0*0.7 +0.7+1.7

САЛ С -£5+5* -17+4* -11+4*

Цримзчаняг: значком * обозначены достоверные (Р<0,05) по сравнению о исхслным фоном изменения 013 и САД. '

- 11 - '

препарата на мозговые сосуды может быть использовано вычисление коэффициента относительной избирательности (КОИ). Анализ КОИ исследуемых вепь-отв свидетельствует о высокой степени избирательности действия на мозговой кровоток бемитила и зтомерзола. Для этих препаратов }"'>}', находился в пределах 1,0-Я,3 в ?«риои>/о;ти от доаы вводимого ве^ротва, тогда как для осталь-ннд иес.'«л.уемых соединений КОИ колебался от 0,1 до 0,6.

Поскольку гиперемия мозга, наблюдавшаяся после введения бемитила. и зтомерзола, была кратковременной, а гипотензивная реакция, вероятно, являлась следствием быстрого введения (внутривенно в течение 1 мин) препаратов в организм, целесообразно было изучить влияние медленной внутривенной инфузии веществ в кровв-зсное русло. Вемитил и зтомерзол вводили в дозе . 50 мг/кг в виде водного раствора объемом 5 мл в течение 30 мш. Это позволило практически исключить гипотензивный эффект после применения бемитила и зтомерзола и увеличить длительность гиперемии мозговой ткани. Снижение САД при введении обоих веществ не превышало 3-4 мм рт. ст. ОМК возрастал к 25 мин инфузии бемитила на 3,1 мл/мин (20%. от исходного), зтомерзола - на 3,8 мл/мин (25X от исходного). Вызванное влиянием зтомерзола возрастание ОМК сохранялось на достигнутом уровне в течение 15 мин после окончания инфузии, затем медленно снижалось к исходным значениям.

Сопоставление эффектов бемитила и зтомерзола свидетельствует о преимуществах последнего: гиперемия мозга, вызванная этомерзолом, была более выраженной и длительной, а гипотензивная реакция САЛ - более кратковременной. С учетбм наличия разработанной лекарственной Форш зтомерзола для парентерального введения, . нам представлялось целесообразным дальнейшее углубленное исследование этого препарата в качестве корректора нарушений церебральной гемодинамики и кислородного снабжения мозга при его острой гипоксии.

2. Разработка модели, острой транзиторной ишемии головного мозга у кошек

При поиске веществ, обладающих Противоишемическими свойствами, способных защищать головной мозг при цереброваскулярных расстройствах,' вопрос о выборе адекватной экспериментальной

- 12 -

модели ишемии мозга на животных принципиально важен.

Для наших экспериментов наиболее удобным объектом исследования явились кошки, мозг которых по строению сосудисто-капиллярной сети и удельному весу главных артерий в обеспечении кровью йерого и белого вещества приближается к мозгу человека (Ганнушкина И. В. , 1968; Клосолский В. Е , 1.051; -Kfeyer'J.S. , 1958). Было проведено сравнительное изучение двух моделей острой транзиторной ишемии мозга у кошек; (1) - окклюзии обеих сонных артерий на 30 мин с одновременный снижением САД кровопусканием; (2) - окклюзии сонных артерий на 30 мин с предварительным пережатием обеих позвоночных артерий.

Первая модель позволяет получить довольно стабильную ишемию-гипоксию мозговой ткани, . при которой уровень напряжения кислорода в теменной коре мозга уменьшается до 46-41% от исходного (Р<0,05); в постишемическом периоде проявляются феномены начальной гиперперфуаии, сменяющейся гипоперфузией мозга, наблюдается прогрессирующая" гипотония. Шесте с тем, Ро^веноэ-ной мозговой крови во время ишемии снижается недостоверно и вначения его не достигают критических (Рябов' Г.А.. 19S8); в постишемическом периоде величины наблюдаемых февоменоь гилер-и гиггооксигенации мозговой ткани также недостоверны. Кроме того, кровопускание, необходимое для .снижения ОАД до требуемого уровня, вызывало ишемию-гипоксию не только головного мозга, но и других органов, о'чем свидетельствовало массивное нарастании лактата в'артериальной крови в период ишемии. Существенным недостатком модели явились также наблюдаемые-сдвиги показателей обменных процессов, возникающие при реинфуэии экстракорпорально хранившейся крови, которые трудно дифференцировать с изменениями, вызываемыми непосредственно ишемией.

Перечисленные недостатки побудили нас к с фаботке модели, воспроизводимой окклюзией обеих сонных артерий с предварительным пережиманием обеих позвоночных артерий. При этом САД в период ишемии возрастало со 147±4 до 165±4 мм рт.ст., что являлось компенсаторной реакцией на ишемию мозга (Kocsis В. е'. al. , 1990); в постишемическом периоде наблюдалась прогрсссиру-. кэдая гипотония.

Регистрация ОМК по притоку крови к мозгу по внутренним челюстным артериям исключала возможность оценки этого показателя непосредственно во время-ишемии. В постокклюзионном периоде

нзн?неш!Я 0*9t бн:.п с«»ду*-йт стадия начально*: гиперпер^.узии п;>эдстйъ,*г;1!Г1 только в гигл тенявндой, стадия ггоюперфуаии ярко виреглпп и прело;ллп'олыг'ч (рис. 1, А ). Ра,в теменпо.п коре п.-!ív. плллд er1'!:!-1 сонллх ортяр;й резко еии?»хх)СЬ до -I4t6% от кеуоляого (Г<0,С'з) í[-,:o. 1, В ), поодть-л л'пск-ч гиппокси-гои:»!и: î av.1-- якеЛ и статистически достос^рной. Г«, венозной гллгоьед СО м;ц сниглрсь до критического С Г;0,0±3,Îí !"! v;í.ex.; ?;0,Сл).

того, - пл о ro.'v.wo острой трлн'гпгорпо': иронии

>";лг;ч, T.ociic;-"4л \\3)у;Л e-"H»i-H! чртлогй'с одневре^ен-

]!";'" С';'Л"ЛЛ':" Г|. ; ' ' ,'J'."-:1 ЛЛПЛМ, ЛЛГЛЛИЛЛ ИОДеЛЬ !>Л'ЛД"1

г• . л: ; > лозл^т-лл^лл ^л.'лл-гнлокап fiüoa —л; ,?л^ Г-:-; о '-ЧСР? рГ' Л :iZi\. 1СО!Т-г-Л'ШНЛ Го,,

- ^ t-- чг'." : . * ? тллл':лл>! Гл,гал:л'ч ллллел ;:лот>' клл'.т-

Е.s :.".i.i'.'V'":v " ' 'л лллл~г::г'\л:ч кллгепр^гму-

■ ">o'r"'-:-r:iro с,,,|Г гл> "-re:-:" - гллллллго !'?"rn; nr-¡vnrr'"r"".:^ ллпгллчлл "к'с;^"' •:стг'?н,!;:-'.с ил>'зн;л:пЛ В с:'етл1'тл:

иолпллтллл: •:<*,•' 'тогл, ллаллтнэ-^лдочне? crrrc-.î-

глмк'пгглллл гл^лн] лл'лтлт;! г, проз», *

С'<ГЛЛ ^ ! h!KnU451 1'ОДСЛИ ОСТРОЙ

"гллллиглп'л г л'ЛЛ"-ч"о iirnr': лгл'ллл'ь боллг

т'< "7C.':¡;r !: ! !" ; ! ЛЛЛЛЛ"": !Л"'"*< Л^ч')'! ]! СЛ'ЛЛ ИСПГ" ЛЬ Г.1 С В VJÎl Т!

¡"i'^ctv.! : лгл пготн"оч,--1т"1'!оскдго "Citoi'^ri

3. Рлн'п:'" л re 'рг'О.'а па кск^йтодп еистл!лго:1 и цсрсЯрялнюй гтот.иа'чл-п, глл,':срллилго я ,угл>хоячсго Г'-т-'^олгл'-з. нозг-п ■

ПГЛ C'JT' fT! ТГ ЛлЛП СГЛЛЛ '"Л'ГМП НЛЗГО?ОЛ T!v?-!!f!

: - :л;л" i''-л-г. г'толлллолл. в к/тествс про'гнго;;г:л"'!Л'Л!'"""п сгллсл"л ягп про{г'татяг^сшя и r.Witv.on .•«' 'ттггдасч

"л''"■:'■"! глл'Л'лгг" л ''л"л лг! »т/кг il гелклх с fi сст-

: .... ,, г г,г ¡í г,-лхтг'леллл

У V' "Л '' ! ллч ДЗ !Л'Л'ЛЛ< пг".)~о:< : ■ ■ л Г"-'""-'

..... : СЗ';-:;--; В :• ?рГ,:Э F0 >••"!, ллглл

г:г .....М!;., Н'Л'.ТГ.Т!';"! 'i'Z'iO, ОГЛТ'ЛНО "ЛГЛТЛГЛ'3

лл-; лл'-; л \л, г. 'лтл;CG (на '¿{X к £0 ""Si !'-:!-ллл rv:'.: (лл:л. 1, A J п Гл, тк'лп! чэзгш (!:з1бч к 20

Л"Л !л.'-л-лл y-'y-.y-j-yi; ( г лс. I, Г> 1 ; :?? устанозлогэт рлнлггия

№.

т/мии ..

, 30 $.'О Зв /20м-Я

рис 1. Изменения общего моэгового кровотока С А ) и напряжения кислорода в теменной крре мозга ( В ) у наркотизированных ко- . шек с 30-минутной ишемией головного мозга при профилактическом

(-----), лечебном (- - - - ) введении"зтомерзола в дозе 50 мг/кг

и без лечения (—). Значком • обозначены достоверные изменения (Р<0,05) по сравнелию.с исходным фоном, х - по сравнению с контролем (без.лечения).

на показатели газового состава, кислотно-щелочного состояния и углеводного метаболизма в крови.

Окклюзия сонных артерий при продолжающейся инфузии это-мерэола сопровоэдалась резким увеличением САД до 193±8 мм рт. ст. (Р<0,05) (исходное САД - 15б±б мм рт. ст.). В постишеми-ческом периоде достоверных по отношению к исходному уровню изменений САД не зарегистрировано, они были близки к фоновым.' Вместе с тем, все значения'САД животных этой серйи в период ■ ишемии а после нее статистически достоверно превышали значения САД нелеченных животных, что свидетельствовало о предотвращении этомерзолом постишемической гипотензии.

Динамика церебрального кровотока в постишемическом периоде включала <t зу кратковременной гиперперфузии мозга (рис. 1,А): значения ОМК через 1 мин после снятия зажимов с сонных артерий составили 88,2+4,4 мл/мин (Р<0,05 по сравнению с исходным фо- . ном, равным 17,8+2,4 мл/мин). После чего OMR быстро снижался и стабилизировался на уровне 13,6+2,5 мл/мин. Появление стадии начальной гиперперфузии явилось благоприятным прогностическим признаком (Гурвич М. А. и соавт. , 1984; Hel.ss W. , 1988). Согласно данным W. Heiss и соавторов (1988), 30-минутная ишемия мозговой.ткани как правило не сопровождается стадией начальной гиперперфузии (что и проявилось в наших экспериментах у животных контрольной группы) и является отражением феномена невосс-тановлейия кровотока. Стадия зчальной гиперперфузии, по данным этих авторов, сопровождает непродолжительную ишемию (не более 15 мин) и, следовательно, является признаком менее выраженного повреждения мозга. Таким образом, профилактическое Введение этомерзола' как бы "укорачивает" период ишемии и ослабляет тяжесть, её последствий. Значения ОМК через 1,6 -2»ч после окойчания инфузии вещества были достоверно выше значений у контрольных животных.

Выключение кровотока по сонным артериям на фоне введения этомерзола приводило к снижению Рс^ мозговой ткани до 75+20% (Р>0,05) к 30 мин ишемии (рис. 1, В ). После окончания ишемии наблюдалась выраженная гипероксигенация мозговой ткани: Рс^в первые 1-5 мин постокклюзиокного периода возрастало до 139+162 - 130+13% (Р<0,05). В дальнейшем значения этого показателя несколько•снижались до 120-111%, и этот повышенный уровень Pt^

- lô -

сохранялся до конца эксперимента. В постишзмпческом периоде все значения Pq, мозговой ткани животных этой серии достоверно -превышали уровень Ра, мозговой ткани контрольных кошек. Отчасти этому могло способствовать увеличение (Ш коэффициент корреляции мйкду изменениями ОМК и Peu мозговой ткани Сил равен 0,62 (Р<0,05).

В артериальной крови кшкдаш оюй серии не зарегистрировано существенных изменений Ра,, Pea,. насьпцония гемоглобина кислородом, содержания глюкозы/вместе с тем отмечено временное снижение рН в начале постиазмачсекого периода и некоторое увеличение содержания . диктата. В -венозной дазгоьой кроен Ро„ снижался с 41,5+4.4 мм рт. ст. до 33,0¿6,5 мм рт. ст. (-Р>0,05) к коииу иа>;кш и инФузпи атомервола. В пссод^кшмском пиркодо PQ, венозной косЯ'оьой кроъя стабилизировалось в предала;: ЛЗ,9-38,0 ш рт. ст. , что достоверно бь» урорня Ро„ в крови келечешшх тотных. Значимых изменений Peo?, насадам гошглооша кислородом. содержаний глшозы в шюоной шзгоюп крои; но обнаружено. К 30 м;ш ИШОМЯИ I! В IJÔpBUft 430 РС'ЦПРКУЛЯЩШ рИ бМЛ ш!~ ад исходного. Содержание лактата в венозной кззгоьой крови увеличивалось, ' как и в артериальной, к концу ишемии; l, оости-кени«еском период*? дальие&шго роста ютицентраша лактата не наблюдалось, что вероятно, явилось блзгонризтиш признаком; вьйрос этого субстрата мозгом снизился. Отыоч-лг лсетогсрисе уменьшение потребления мозгом глюкозы в иости23г.эрк>ском периоде, потребление кислорода в течение эксперимента еуоственно не изменялось. ' :

Лечебное введение этоыерзола в дозе 50. мг/кг производили путем медленной внугрироиьой пн^'зип сразу после снят «аланов о сонных артерии. В этой серии спитов динаичка воок исследуемых показателей в период теж до нач.-си пг'теии втомерао-да была аналогичной контрольной сирод опытов (рис, 1).

В постшкмачзспем периода введение атомерзода продотвра-iwiJiO гипотензивную раакйп;а все зпачавнл САД, начинав с 30 н;:н нн^уаип и до конца паблхдоипя, бытн достоверно вив::; ис;щ олк-них. До 15 мни поотвс.гм:ге8С!»го периода, кзизнешия С:?.'. У ачьаг-flw с лечэбниы введенном этекгрзела и в контроле сувгетвлшо но различались (рпс. 1, /А ). Позднее под влиянием отоаоргода отмечено постепенное возрастание 0№С с максимумом к, тонну ии-фувин (до 16,4+1,0 мл/ькш), что даяе несколько нревиваго по-

ходное значение (16,4+2,0 мл/мин). Однако эта решения была непродолжительней: через 15 мин после окончания инфузии ОМК начинал снижаться. Шесте с тем, описанные изменения СМИ в пе- -рпод о 30 мин инфузии до 30 ими после её окончания били доето- < верно выше значений этого показателя в контрольной группе, что свидетельствовало об ослаблении этомерзолом постииемической гшюперфузин мозга. Увеличение ОШ в период 'инфузии зтомерзола отчасти могло быть вызвано прямым церебральным сосудорасширяющим действием' вещества. Кроме того, реализации эффекта ослабления гипоперфузии мозга в некоторой мере способствовало,. вероятно, стабилизирующее влияние этоме^чола на САД в постиЕэшческом периоде.

В этой серии опытов наблюдавшаяся динамика Ро, ткани мозга ь период ишемия была близка значениям контрольной серии (рис. 1, Б). После прекращения окклюзии сонных артерий Ро^тка-ни мозга в первую минуту возрастал почти до исходного уровня, а в последующем под влиянием инфузии зтомерзола, дал« несколько превышал исходные значения, составляя к -46 мин инфузии 112±12Х, однако сразу после окончания инфузиЛ препарата уровень Ро£ начинал уменьшаться. Тем не менее, все значения Ро2 мозговой ткани у кошек этой серии, начиная с 15-мин после начала инфузии и до 15 мин после её окончания, были достоверно выше уровня Ра, в теменной коре мозга полеченных' кивотных, что свидетельствовало об ослаблении этомерзолом постишемической гипооксигенашш тканей мозга. Одним из механизмов, лежащих в основе этого аффекта, являлось возрастание ОМК (коэффициент Корреляции между изменениями ОМК и Ро^ составил 0,94; Р<0,05). Шесте с тем, следует отметить, что возрастание Ро2было более ' значительным (выше исходного) и продолжительным, чем повышение ОМК. ' - .

Проведение газометрических и биохимических, анализов показало, что в серии с лечебным введением зтомерзола в артериальной и венозной мозговой крови Рсо2,насыщение гемоглобина кислородом, содержание глюкозы, а в артериальной, крови и Ро2 существенно не из^-нялиеь. Ро2 венозной мозговой крови снижался , аналогично контролю с 43,9т3,8 мм рт.ст. до 29.3+1,8 мм рт.ст. (Р<0,05) к 30 мин ишемии. Однако в постокюпозионном периоде динамика Ро^ венозной мозговой крови под влиянием зтомерзола значительно отличалась от изменений этого показателя у неле-

чешшх животных- значения Ро^бшш близки к исходному уровню и достоверно превышали соответствующие значения у кивотных контрольной' серии. К концу периода ишемии проявлялась тенденция к смещению рН крови в кислую сторону; однако значения рН не достигали критического уровня и были обусловлены увеличением содержания в крови лактата. Динамика'потребления мозгом лактата' заключалась в уменьшении выброса этого субстрата'статистически достоверно по сравнению с контролем. Потребление мозгом глюкозы и кислорода у кивотных этой ссит ,»;оетоверно уменьшалось.

Таким образом, проведенные эксперименты позволили изучить динамику основных показателей церебральной и системной гемодинамики, уровня обеспеченности кислородом мозговой ттани в условиях экспериментальной модели острого ишомического повреждения мозга и при коррекции вызываемых нарушений новым - производным меркаптобензимидаэола ■• этомерзодом. Анализ изменений исследуемых показателей при введении этомерзола подтвердил ' способность препарата: 1) при профилактическом введении ослаблять состояние острой гипоксии ткани мозга при его ише- . мии; 2) предотвращать постиаемическую гипотенэию как при профилактическом, так и при лечебном введении вещества; 3) ослаблять >гипоперфуэию мозговой ткани в постишемическом периоде, причем профилактическое введение этомерзола было борее зффек-- тивным, чем лечебное, о чем свидетельствует появление стадии начальной гиперперфузии; 4) препятствовать проявлению постише-мической гнпооксигенации мозга, что наиболее ярко выражено при профилактическом введении вещества.

4. Изучение некоторых механизмов противоивемического действия этомерзола

Наиболее отчетливым эффектом этомерзола является избирательное влияние на мозговой кровоток и способность ослаблять гипоксию мозговой ткани и постишемическукггипооксигенацию. В связи с этим было проведено исследование некоторых аспектов сосудорасширяющего действия препарата и его влияния на кисло-родтранспортную функцию крови.

' Сокращение глодкомышечных клеток (ГМК) мозговых сосудов обеспечивается поступлением ионов Са++ из внеклетрчной среды по различного типа кальциевым каналам (КК) и высвобождения +

- 19 - ' -

в ммоплазму из внутриклеточных депо (Endo М et al. , ' 1977; Harder D, П. . 1094; Ya-^shlta К et al. , 1977 и пр. ).

Для анализа влияния этомерзола на поступление ионов Са++ по потенцналуправляешм (ПУ) KR были выполнены эксперименты по сокращению сосудистого сегмс-гта деполяризующим раствором КС1 (100 мМ) и влиянию на это сокращение предварительного внесения в среду инкубации этомерзола в среднезФФ^ктивной концентрации

104М (Шуб:-; V. ф. , 1РГЙ; Bolton Т. В. , 1970 и пр). При этом ус- . танов.кнд полное подавление фазного компонента сократительной реакции, обусловленной деполяризацией ГМК сосуда 100 мМ-ным раствором КС1, при предварительном применении этомерзола, что свидетельствовало о блокаде препаратом инактивирующихся ПУ KR клеточных мем'ран ГМК. В то rs время неинактивирующнеся KR этомерзолом не блокировались (тонический компонент сокращения сохранялся). Последнее подтверждается также экспериментами, проведенными на отрезках артерии,, помещенных в деполяризующий раствор Кребса-Хензелайта, содержащий 100 мМ КС1. Увеличение концентрации в нём ионов Са++ до 25 мМ приводило к приросту сокращения на 29 ± 77, (Р<0,05). На фоне действия этомерзола (2-10*Ю прирост сокращения составил 27+52 (Р<0,05), что недостоверно меньше реакции в отсутствие этомерзола.

Характер сократительного ответа на норадреналин отрезка внутренней челюстной артерии кошки, в котором представлены четко" ЬыраяенныЯ фагмый компонент и последующий тонический, свидетельствует в пользу того, что в.ГМК этой артерии представлены альфг^-адренорецепторы (как и в мозговых артериях -человека) (Skarby Т. et al., 1981). Исследованы сократительные реакции ГШ внутренней челюстной артерии, обусловленные, норадре-. налимом (в концентрации 5>10 М и 1-105Ш, и влияние на эти сокракениЯ этомерзола (в концентрации 2-10%). При этом показано. что на фоне действия этомерзола ^ократительная реакция' на норадреналин в концентрации 5-10 М уменьшалась на 9412% (Р<0,05), тогда как сокращение на норадреналин в концентрации l'lO^M снижалось на 39±4% (Р<0,05 по сравнению с соответствующей реакцией й отсутствие этомерзола).

Поступление в ГШ ионов Са++ при активации апьфа^адрено-рецепторов осуществляется как через ПУ, так и через рецепто-руправляеше (РУ) КК (Skarby Т et al^, 1984). Так, известно, что норадреналин в концентраций 3-10 М ведет к деполяризаций

- ¡¿О -

ГШ, в результате чего открываются пу kr, через которые внеклеточные ионы Са++ поступают в ГШ (Harder D. R. , 1981). Действие норадреналида в концентрации 1>1ÖSU - 1:10*11 сопровозда- -ется сокращением, которое развивается вследствие поступления ионов 'Са++ через РУ КК (Karashina Т. , Kuruyama N., 1981 и пр.). Возможно, что каналы, через которые Са++ поступает в ГМК при действии норадреналина, находятся под двойным контролем: со стороны мембранного потенциала к хеь-юрецеиторов' (Бурый В. А. и еоавт., 1988; Гурковская A. R и соавт:, 1Q88).

Полученные нами данные свидетельствуют о наличии у этомерзола способности оказывать депримируицэе влияние на сократительные реакции ГШ сосудов, обусловленные взаимодействием с норадреналиноы. При атом в большей степени блокируется поступление внеклеточных ионов Са++ в ГМК по ПУ КК и в меньшей - по РУ КК Нельзя исключить прямого влияния этомерзола на рецепторы

При выяснении механизмов вазодилятаторного действия- лекарственных веществ особое внимание следует обращать на взаи-4 моотношения последних с серотонином, который является одним из наиболее сильных стимуляторов, сократительной активности ГМК мозговых артерий (Гокина Е й. и соавт. ,• 1Q87; ßarl^id C.J. , 1987). Показано (Гокина Н. И. и соавт., 1Ö88; Chang J. -Y. , Owman С., 1987 и пр.)-, что ¿.активации сократительной реакции на действие серотонина принимают участие ионы Си++, поступающие в ГШ по следующим типам КК: инакгивирущимся ПУ и РУ, часть их которых находится, возможно,.под дополнительным контролем со стороны, мембранного потенциала ГМК (Гуркоцская А. В. , 1088; Fujiviara S et al., 1977), а также ионы Сан-, высвобождающиеся из приаамбратш н(шги) внутршслеточных депо при взаимодействии серотокина с рецептором (Шуба Е Ф. и соавт., 1991).

Для того,■ чтобы исключить прирост сокращения ГИК, обусловленный поступлением ионов Са++ по инактнвиру'вдиюя ПУ КК, и проанализировать 'влияние препарата на мобилйзаШш ионов Са++ после взаимодействия с серотонином по РУ КК и нз внутриклеточных источников, • отрезок артерии помешали в гиперкадиевкй (100 мЮ раствор Кребса-Хензелайта. При этом было показано, что предварительное введение в рабочую камеру этомерзола в концентрации 2-10+М обусловливало снижение сократительного ответа на серотонин в концентрации l-10ffM на 13±2% статистически достоверно ниже величины сокращений на серотонин в отсутствие

этси-зрзолз. Это позволяет заключить, что 'зтоиегзод спозсбен ослаблять* c9poyoraiH02ta спазм иозговых артерия. -

Оякдгзкя сосудов, спабгзепзпс 1'03Г КрОЗЬЮ, Приводящая к Kretnni-rnüO'ccK! isororcâ z.-.XiV.i,. иъчкг.э "Tfi пели СУНКЦЙЭ-кзлышх и б:?эхп:теэскпх изкзвзшгЯ, ксторыэ сссгзвляет звенья патогенеза ггаюкс,::! ¡/озга (Кззиога А. И. и ccar?. ,' 1ССЗ; îïsrotо Е. U , 1573), ог,.".:гм из кзтсрлтч является сбр$зсг?шз в результате rj??íornr:¡ а?г,хало:£о»ой кислоты прсстзгланд'лноэ, в чазт-псэтн П"сетс:гл""л;:::а F,,, сбтздасг'зго гьта/з\iv.va газскснстр:::;- ' rc?.:rt ir::o!t прсзтаглъкгаа п^ссузстглл^трл щлген

!'с:',зз б ПЗ сссудоз по ?У нй. Про7злсж;1:э па-rr:iîr""-.'~t! что прздгзркгалдпйл лобзг-л в сроду

ÍС• 1 ö'Lr) i;.-. к c/l^ot:;;1::::-;' гз:-:-::г!::-} сп-

:-¡ сг:-рг.-■?:':■л s огг-;т ¡ta п?сот.гг.г-ягпг Р^З-Ю'!1). т.е. зтз-

гс:'л сссрзз, гсзлУ.зггл« псзстзглзчглла В..

Ст:г; >:з т;тсг;л >'з."vr!3''33 »йггг-кл гпохргянзх »эзолг'-лл-тс;тзгзз пг77:гс.; б^гз'зг^ззтггзз^ ьпкл'лчезк:::: зстп-и цУ-".::: г •;••••? вяутргклгГочногз '*сялз цЛ-"3

ï:?;--7 0"ь гззтнггутз лгг'^'т:: -фзз'ог^ззтзро-зи

г^л-'-слз'! (Ггтз.-сзлч It ,*.. , 19Гб). ГГзлл г.'Г.зт: :;-згг . ■ • 'г:п сз-зг^луггзд г::г~

* ' ' i', тс? г," о г "-""î î"4 ** ^ • • л г- лf îfrirv

nr:nrrtv:n :r-:\*-"rr?'¡ (!'.V7.".'::! С. Г. , 1573). Г:'7:"Л з:хг»р:г-ж-тггл лзглзглз, что 7::'i с! ¡7¡гг. ?гс:-?р~зла (С-

10'Ш тспуз ?рг-:р::х::-:згз с®п:?"7а,' пз"з:7".!.ч:зго в пттзрла-ПЗГ.Л (СО }'<} р"0Т?.зр 15 Э йЛОЛЗГП'^п рззт-

r;p, cor »р.-» .-Л ол ( i* Í0J!'),' еу"сгг5Нйэ пэ рпзлгггалзя.

" -, • ?л г.з сг.зсзбзч cí'3-гмгь зллл:':'? "г:з га-гспззнлз пЛ'Г: з Г, Я *

Кг "Л, сгззс'лзсть зтсгзрзсла "з.^бггзтзльнз -уг»л:!*?л"зть гзпга сбуолззл?лз.его npr:r."î церебралькич еазо^ л;:77:77;т::::"; дзг.отг."?'*, - сзу7;стдл*'.-г7г:::зл з сз:*зг::с:: на с^зт иг.-.-:т:гз::рг--Г1Узя ПУ Kit клз7з7;:::л П-i и ^кото-

рого сзл:.блзг;:5 из,- гупл^пил Сз<-+ гз ?У ГЛ, керад-

ре!1зл;::;з:! л c?porca;t::c:u Этс^зрзсл ¡ts с5л:1Лз-зт cnooc5nccTío пгздотгрзл^зть cccpar:eHî!4 чозгозь?. сгзулзз, сбуслсзлен?1>г воэ-деЛзтзпеч простчглзчдина ^^и не- о»»гьгеа®т ?л!'ликя на к-з_копле-н;:е ц."'? г ГМд.

. Помимо вазсдилятаторного действия этомерзола, обеспечивающего улучшение кровоснабжения мозговой ткани, вакное значение в реализации противоишемического эффекта препарата имеет влияние его на оксигенацию мозга. В постишеиичоском периоде под влиянием этомерзола продемонстрировано более внраташое ослабление гипооксигеиации мозга, чем гипоперфузни. Одкиу из воз-' можных механизмов этого эффегаа этомерзола является влияние ка кислородтранспортную функцию крови.

Проведенные эксперименты не и-учению доводя этомерзола на процессы связывания кислорода с гемоглобином с расчетом значения ^показали, что этот показатель возрос под влиянием этомерзола с 20,010,5 до 30,7+0,6 мм рт.ст. (Р<0,05), что эквивалентно увеличению достав!« кислорода тканям более, чей из 30% (Уоос!зоп !?. В! , 1970). Определенно содержания 2,3-дифосфог-л.шерата (фактора, увеличение содержания которого приводит к смещению кривой диссоциации оксигеыоглобшга вправо и увеличению Ред) в эритроцитах крыс и влияния на этот показатель внут-рибретшиого введения этомерзола в дозе 50 мг/кг' установило возрастание уровня 2,3-дифоеФоглйЦората в эритроцитах с 2,43+0,40 до 7,07^1,10 мкМ/мд (Р<0,05) через 1 ч после введения препарата.

Следовательно, ослабление этомерэолоы гипоксии мозговой ткани и постишемичеекой гипооксигеиации обусловлено способностью препарата снижать аффинитет гемоглобина к кислороду и повышать отдачу кислорода тканям мозга. В основе этого эффекта лекит увеличение под влиянием этомерзола содержания 2,3-дифос-фоглицерата в эритроцитах.

- 23 -ВЫВОДЫ

1. Среди ряда производных меркешобс'кзимидедола выявлены соединения, обладающие преимущественным церебральным сосудорасширяющим действием при внутривенном введении, - этомерэол и бе-ютил. Кифуэиовное внутривенное введение этомерзола и бемитила в дезах ЕО мг/кг сопровождается' стойким повышением мозгового кровотока при относительно с-табнльном уровне артериального давления.

2. Для исследования противоишемичзского действия лекарственных пспестз ад«квгтю1* моделью является острая транзиторядя ичкмия у кокек, воспроизводимая отш»к°й обеих сонных артерий с предварите л-нш п?ре-,"ч:мшем обеих позвоночных артерий. Создаваемая K5f?>.v.i-гипоксия стабильна, Рс,, венозной мозговой крови достоверно снижается до критического уровня; в псстишемическом периоде проявляются Феномены гипоперфузии и гипооксигенации мозговой ткани-, производимые ичнипуляции затрагивает кровоснабжение преимущественно одного органа - головного мозга - и не г.К'.^.'ят '•.v[:;jCT!^'HHb!4 и^мен^ний р си^т^уну!'1 г^м-лдннммику, п<>каея-it*ли r-.'i(i!;oio ороунн» крови, ей кисдотио-аелочное состояние и углеводный метаболизм.

3. Этсмерзол при профилактическом введении инфузионно в дозе 50 мг/кг кошкам с моделью острой транзиторной ишемии мозга оказывает защитное действие на мозг в период его ишемии: препятствует достоверному снижению Ро? венозной мозговой крови, уменьшение напряжения кислорода в теменной коре мозга вдвое меньше наблюдаемого у животных контрольной группы.

4. В'постишемическом периоде введение этомерзола ослабляет гипоперфузию мозговой ткани (при профилактическом введении появляется стадия начальной гиперперфузйи), препятствует проявлению постишемической гипооксигенации мозга, предотвраиает пости-шемическую гипотензию.

5. Вазодилятаторное действие этомерзола осуществляется в основном за счет блокады инактийируклдася потенциалуправляемых кальциевых каналов клеточных мембран ГШ и некоторого ослабления поступления Са++ по рецеПторуправляемыМ каналам ( активируемым норадреналшюм и серотонином. Препарат не предотвращает сокращения мозговых сосудов, обусловленные воздействием прос-тагландина Е и не оказывает влияния на накопление цАМФ в ГШ!

6. Этомерзол снижает аффинитет гемоглобина к кислороду и повышает отдачу кислорода тканям мозга. В основе этого эффекта лежит увеличение под влиянием этомерзола содержания 2,3-ДФГ в эритроцитах. •

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕШ ДИССЕРТАЦИЙ .

1. Антигипоксанты - эффективные корректоры нарушений кровоснабжения и метаболизма при циркуляторной гипоксии мозга // ¥1 Всесоюзн. съезд фармакологов "Фармакология и научно-технический прогресс": тез. докл. - Ташкент, 1988. - 0. 291. / Со-авт. ; ИБ. Плотников, Т. Ы. Плотникова, Т, В. Якимова, Г. А. Чернышева, В. А. Хазанов, 0. П. Панина, Е. А. Кобзева.

2. Механизмы предупреждения бемитилом постишемической гипоперфузни мозга // 2-ая Всесоюзн. конф. "Физиология, патофизиология и фармакология розгового кровообращения": тез. докл. - Тбилиси, 1988. - С. 45. /Соавт.: М. В. Плотников. Т. М. Шютни-кова, а А. Хазанов, 0. Е Панина, Б. А. Кобзева.

3. Цереброваскулярные-эффекты новых производных бензими-дазола и меркаптобензимидазола // Воеооюзн. конф. "Синтез, Фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ": тез. докл. - Волгоград, 1980. -

С. 165-166. / Соавт.: М. Б. Плотников, Т. К1 Плотникова.

4. Критерии для отбора вазодилятаторов, избирательно повышавших мозговой кровоток // Всесоюзн. конф.' "Оценка; фармакологически активности химических соединений: -принципы и подходы"; тез. докл. - Москва, 1989. - ч. ,Е - С. 225.- / Соавт.:

М. Б. Плотников, Т.-1,1 Плотникова, Г.А.Чернышева

5. Применение актигипоксантов для профилак" гки и лечения острых цереброваскулярных расстройств // "Здоровье человека в Сибири" - Новосибирск. 1989. - ч. 1. - С. 219-220. / Соавт.: ЕЕ Плотников, Т. И Плотникова, В. А. Хазанов, Т. В. Якимова, Е, А. Кобзева, • О. П. Панина.

6. Механизмы церебропротекторного действия этомерзола при ишемии мозга // Билл. Томского научного центра АМН СССР. -Тоуск, 1600. - вып. 2. - С. 17-28. / Соавт.: м. В. Плотников,

Е А. Хазанов, Т. М. Плотникова, Б. А. Кобзева, О. П. Панина.

7. Модель острой транзиторной шаеши мозга у кошек //■

/лег.', проблемы фармакологии и поиска но них лекаре денных препаратов.- Томск, 1690. - Т. 4. - а 194-106. / Соавт.: М. Е Плотников. .

8. Коррекция парупкгшй кровосяабхзния я ьегайожяма шэга -при острой ипемии антипщоксантами из группы производных меркаптобензишщазола // 1&тер. пленума Сибирского объединения фармакологов, поев. ЮО-лэкш ка& Саршсологии Томского ыэд. ин-та. - Томск. 1991. - С. 59-64. / Соавт.: 11Е.Плотиков.

Т. И Плотникова

9. Влияние этемерзолз на кровсспаЗяение и кислородный обмен мозга при остроа траязигорней кши ч додоркухяфек // Бшл. эксперт*. биол. и мед. - 1991. - к 4. - С. 336-383. / Соавт.: ¡1 В. Плотников, Т. !£ Плотникова.