Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние оксибутирата натрия, форидона и их комбинации на мозговое кровообращение при острой транзиторной локальной ишемии мозга

— »•>

1 I I»

од

На правах рукописи

ФЕЛЛЬ ЛОРНА ЗИГФРИДОВНА

ВЛИЯНИЕ ОКСИБУТИРАТА НАТРИЯ, ФОРИДОНА И ИХ КОМБИНАЦИИ НА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ ПРИ ОСТРОЙ ТРАНЗИТОРНОЙ ЛОКАЛЬНОЙ ИШЕМИИ МОЗГА

14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ТОМСК - 1997

Работа выполнена в Иркутском государственном медицинском университете Научный руководитель -доктор медицинских наук

профессор Л.Г.Миллер Официальные оппоненты-доктор медицинских наук

профессор М.Б.Плотников

кандидат биологических наук Ю.Н.Моргалев

Ведущая организация- НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск.

Зашдта состоится "_"_1997 г. в_час

на заседании специализированного совета К 001.33.01 при НИИ фармакологии Томского научного центра РАМН (634028, г.Томск, пр. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ фармакологии ТМЦ СО РАМН.

Автореферат разослан "_"_1997

Ученый секретарь специализированного совета,

кандидат биологических наук Е.Н.Амосова

Актуальность проблемы.

Профилактика и лечение ишемических и реперфузионных поражений головного мозга остается актуальной проблемой современной фармакологии и медицины. Смертность от острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) стоит на третьем месте после ишемиче-ской болезни сердца и рака. На 100 ООО населения приходится около 500 случаев ОНМК в год (до 750 000 в России). Среди выживших (70%) 75-80% становятся инвалидами (Мартынов Ю.С. и др., 1996). Высокая летальность, тяжелое и длительное течение, частая инвали-дизация пациентов свидетельствуют о недостаточной эффективности современных методов терапии для сохранения нейропсихического здоровья населения (Верещагин Н.В., 1995; Auter, 1991; Smith, 1992; Higashida et al, 1993; Peters et al., 1993; Gross, 1995).

Вопросам профилактики и лечения острых ишемических нарушений мозгового кровообращения посвящено огромное количество литературы (Миллер Л.Г. и др., 1995; Caplan, 1993; Fisher, 1993). Однако несмотря на усилия многих исследователей, разработка эффективных методов лечения возникающих при ишемии мозга патологических феноменов далека от завершения (Мартынов Ю.С., 1996; Суслина З.А. и соавт., 1996). Это и обосновывает дальнейший поиск и применение препаратов, обладающих комплексным влиянием на метаболизм продуктов мозговой ткани и кровоснабжение мозга, повышающих устойчивость мозговой ткани к гипоксии, и способных, в конечном итоге, предупреждать или ослаблять повреждение нейронов и расстройств функции мозга (Mazur et al, 1992; Robertson, Cormio, 1995).

Сложность и многоплановость ишемического повреждения ткани мозга (также как и реперфузионной травмы) определяет большое разнообразие методов нейропротекции, в том числе направленных на снижение возбуждающих эффектов нейротрансмиттеров и на уменьшение внутриклеточного содержания ионизированного кальция (Isumigama, Kogure, 1988; Krieglshtein, Peruche, 1991; Auer, 1995).

Анализ литературы показал, что в этом плане интерес представляют две группы препаратов: блокаторы кальциевых каналов и аналоги естественного тормозного медиатора ЦНС - гаммз-аминомасляной кислоты.

Препараты группы гамма-аминомасляной кислоты обладают выраженным антигипоксическим действием, предотвращают развитие свойственных гипоксии изменений окислительных процессов, обладают способностью оптимизировать мозговой кровоток (Плотников М. Б., Плотникова Т.М., 1985; Акопян В.П., Балян Л.С., Мелконян К.В., 1991, Гаевый М.Д., Верещагин В.К., Погорелый В.Е. 1991; Козяр B.C. и соавт., 1994; Largo et al., 1996; Shuaib et al., 1996).

Антагонисты кальция 1,4- дигидропиридиновой группы блокируют пусковые механизмы клеточных повреждений при ишемии, ингибиру-ют накопление избыточного кальция в клетках, увеличивают мозговой кровоток и препятствуют развитию повреждения мозга в постгипокси-чесий период (Чернышова Г.А., 1991; Захарова М.А., 1993; Ginsberg el al., 1991; Siesjo, Bengtsson, 1989; Miljam'ch, Ramachandran, 1995 Godfraínd, Govony, 1995; Wilson, Quest, 1995).

Данные литературы о комбинированном применении данных пре паратов весьма малочисленны, и отсутствуют сведения о лечебно» применении антагониста кальция форидона (риодипина) и оксибутира та натрия в условиях острой церебральной ишемии, хотя в клиниче ских условиях широко используется комбинированная терапия, вклю чающая в том числе и данные препараты (Суслина З.А., Гераскин; Л.А., 1996; Auer, 1995; Noskovic, Faberova, Fabianova, 1995).

Цель работы. Изучить влияние блокатора кальциевых каналов форидона, а такж аналога FAMK - натрия оксибутирата на мозговое кровообращение некоторые показатели метаболизма мозга в условиях острой транз1 торной локальной ишемии, оценить возможность их совместного npt

мекения для коррекции данной цереброваскулярной патологии.

Задачи исследования.

1. Изучить изменения .основных показателей кровообращения и метаболизма мозга кошек в условиях острой локальной транзиторной ишемии, моделируемой перевязкой ветви средней мозговой артерии мозга, и при последующей реперфузии.

2. Выявить влияние лечебного действия оксибутирата натрия на мозговой кровоток, напряжение кислорода в ткани мозга и некоторые показатели метаболизма в период ишемии и реперфузии.

3. Исследовать влияние лечебного введения форидона на показатели системной и церебральной гемодинамики и снабжение ткани мозга кислородом при одномоментном и инфузионном ведении.

4. Оценить влияние комбинированного введения данных препаратов на мозговое кровообращение при данной патологии.

5. Изучить нейропротекторный эффект комбинированного введения оксибутирата натрия и форидона на модели тотальной ишемии.

Научная новизна.

Впервые показано, что при острой локальной транзиторной ишемии мозга, вызванное временной окклюзией СМА, лечебное введение блокатора кальциевых каналов форидона способствует полному восстановлению кровотока и напряжения кислорода в ишемизированной зоне при рециркуляци, причем при инфузионном введении форидон предупреждает гиперперфузию, развивающуюся в пограничной зоне после снятия лигатур. Кроме того препарат предупреждет развитие отека мозга, вызванного острой ишемией. Оксибутират натрия при его лечебном введении во время ишемии улучшает кровообращение ишемизированной ткани в постишемичесий период, в большей степени компенсирует постишемические расстройства, нормализуя окислитель-

ства, нормализуя окислительные процессы. Впервые установлено, что комбинированое введение блокатора кальциевых каналов форидона и аналога ГОМК натрия оксибутирата повышает устойчивость головного мозга при острой ..полной ишемии головного мозга, а также оказывает выраженное церебропрогекторное действие на модели острой локальной модели острой локальной транзиторной ишемии. Причем данная комбинация позволяет использовать меньшие дозы антагониста кальция для достижения аналогичных эффектов. На фоне оксибутирата натрия введение форидона (особенно одномоментное) вызывает более выраженное снижение системного артериального давления, что позволяет вводить его в меньшей дозе.

Научно-практическая значимость.

Полученные данные дают основание для более широкого применения оксибутирата натрия и форидона в комплексном лечении острых преходящих нарушениях мозгового кровообращения, позволяя проводить сочетанную терапию меньшими дозами. Способность оксибутирата натрия и форидона предупреждать развитие постишемического феномена невосстановления кровотока и нормализовывать некоторые показатели метаболизма головного мозга представляет интерес для профилактики и лечения постишемических осложнений.

Используя результаты наших исследований, комбинированное введение данных препаратов назначают больным для профилактики преходящих нарушений мозгового кровообращения и гипертонических кризов в нейрососудистом отделении 1-ой городской клинической больницы г. Иркутска.

Материалы диссертационной работы используются при чтении лекций по курсу "Фармакология" и "Клиническая фармакология" для студентов Иркутского медицинского университета и курсантов Иркутского ГИДУВа.

Положения, выносимые на защиту.

1. Оксибутират натрия в условиях острой транзиторной ишемии способствует восстановлению кровотока в ишемизированной зоне и нормализации метаболизма мозговой ткани.

2. Лечебное одномоментное и инфузионное введение форидона в условиях острой транзиторной локальной ишемии мозга уменьшает выраженность снижения мозгового кровотока и напряжения кислороди в ишемизированной зоне, увеличивает обший мозговой кровоток.

3. Форидон улучшает некоторые показатели церебрального метаболизма, препятствует развитию отека мозговой ткани.

4. Форидон и оксибутират натрия являются рациональной комбинацией для коррекции мозговых нарушений, возникающих при нарушении мозгового кровообращения.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и 'обсуждались на: совместном заседании Иркутского общества фармакологов и физиологов (1993 г), XII Всемирном конгрессе фармакологов в Канаде (1994 г), Международном симпозиуме "Восстановительная неврология" (1995 г.), I Съезде Российского научного общества фармакологов (г.Волгоград, 1995 г.), IV Русско-Японском медицинском симпозиуме в Иркутске (1996 г).

Публикации.

По теме диссертационной работы в зарубежной и центральной печати, сборниках научных трудов и материалах конференций опубликовано 6 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, указателя литературы. Первая глава посвящена обзору литературы по фармакологическим эффектам и механизму действия блокаторов кальциевых каналов и препаратов группы ГАМК. Во второй главе представлены сведения об использованных методах исследова-

ния. В остальных четырех главах изложены результаты собственных экспериментов.

Материал изложен на 174 страницах машинописного текста, включает 21 таблицу и 23 рисунка. Список литературы содержит 349 источников, из них 118 отечественных и 231 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты экспериментальных исследований на 117 наркотизированных кошках и 62 взрослых беспородных мышах обоего пола массой 25-30 г.

Влияние форидона и оксибутирата натрия на мозговое кровообращение в условиях церебральной ишемии изучали на модели острой тран-зиторной локальной ишемии мозга, нейропротекторное действие - на модели полной тотальной ишемии головного мозга.

После трепанации черепа в левой височной области перевязывалась височно-теменная ветвь СМА на 60 мин с последующим снятием лигатуры и регистрацией показателей в течение 90 мин периода ре-перфузии. Герметичность черепа воссоздавали специальным устройством. Размер и локализация очага ишемии определялись в отдельных экспериментах введением в левую сонную артерию туши на 10% растворе желатина. При этом для регистрации показателей в левом полушарии выделено три зоны: зона ишемии, пограничная зона и лобная доля. Для сравнения регистрировали аналогичные показатели в ин-тактном полушарии симметрично зоне повреждения.

Для количественного определения скорости локального мозгового кровотока (лМКТ) применяли метод регистрации клиренса водорода из мозговой ткани с игольчатых платиновых электродов, погруженных в ткань мозга на 2 мм. Объемную скорость общего мозгового кровотока (оМКТ) измеряли с помощью торцевого платинового электрода, аппли-

цированного на твердую мозговую оболочку над стоком синусов мозга. Напряжение кислорода (р02) в ткани мозга определяли полярографи-

чески с игольчатых платиновых электродов. Регистрацию указанных-показателей осуществляли с помощью шестиканальной полярографической установки, выполненной в лабораторных условиях (Миллер Л.Г., 1983), которая позволяет одновременно регистрировать кровоток в шести различных точках мозга. Системное артериальное давление (АД) измеряли инвазивным методом в бедренной артерии. Исследуемые показатели регистрировали до оперативного вмешательства и каждые 15 минут периода ишемии и реперфузии. Содержание в ткани мозга молочной, пировиноградной кислот и глюкозы определяли спек-трофотометрическим методом с применением химических реактивов фирмы "Beringer". О наличии отека судили по влажности ткани мозга, которую определяли путем высушивания после 90 мин реперфузии. В работе использовали готовую лекарственную форму препаратов -0,01% ампулированный раствор форидона и 20% ампулированный раствор оксибутирата натрия. Для воспроизведения глобальной ишемии в эксперименте нами использована декапитационная модель полной ишемии головного мозга (Lowry et al, 1964). Определение нейро-протекторного эффекта исследуемых препаратов производили с использованием количественного показателя - продолжительность гас-пинга (gasping - атональное дыхание), определяемое по секундомеру от момента декапитации до последнего открывания рта (Araki et al., 1988). Обработка полученных данных производилась на компьютере IBM PC с использованием критерия t Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Кровообращение и метаболизм мозга при острой транзиторной локальной ишемии мозга.

В наших экпериментах перевязка височно-теменной ветви левой средней мозговой артерии приводила на стороне повреждения к выраженному и длительному снижению кровотока - на 72.3% (р<0.01) и напряжения кислорода - на 63.8% (р=0.001) в ткани мозга в ишеми-зированной зоне в течение всего периода ишемии. В зоне смежного кровообращения (пограничная зона) снижение кровотока и напряжения кислорода в ткани мозга было менее выражено, чем в зоне ишемии - на 46.2% и 31.8% (р<0.05) соответственно. Изменение региональной гемодинамики наблюдалось и в лобной доле и в интактном полушарии, где снижение кровотока было значительно менее выражено (рис. 1).

В период рециркуляции изменения кровообращения, возникшие в течение 60 минут ишемии, продолжали развиваться неоднозначно в различных участках мозга. Снятие лигатуры со СМА не приводило к восстановлению кровотока и напряжения кислорода в ишемизирован-ной зоне, эти показатели оставались ниже исходных в среднем на 54 и 50 %% соответственно (р<0.01). В пограничной зоне наблюдалось резкое увеличение лМКТ в среднем на 73% и р02 - на 40 % (р<0.01) по сравнению с показателями периода ишемии в течение первых 30 минут. В дальнейшем отмечалась повторное снижение кровотока и р02 в указанной зоне. В лобной доле изменения носили разнонаправленный характер. В интактном полушарии снятие зажима со СМА приводило к дальнейшему снижению кровотока: в первые 15 минут он был ниже исходного на 41.3% (р<0.01), а к 60 минуте - на 23.1 % (р<0.01). Напряжение кислорода в интактном полушарии в период ре-перфузии постепенно повышалось и к 15 минуте достигло исходного

уровня.

Очаг ишемии в'левом полушарии влиял не только на локальный кровоток, но и на кровообращение мозга в целом и системную гемодинамику. В стоке синусов в первые 15 минут периода ишемии наблюдалось достоверное, снижение общего мозгового кровотока в среднем на 12.2 % (р<0.05), к 60 минуте оно вернулось к фоновым значениям и оставалось на данном уровне до конца исследования. Регистрация системного артериального давления показала, что перевязка СМА вызывала повышение АД, в период ишемии в среднем на 13-14% (р<0.05), и в. период рециркуляции оно оставалось также повышеным на 8-10%% (р<0.05).

При изучении отдельных показателей углеводного обмена было установлено, что после окклюзии СМА в ткани мозга на стороне повреждения количество МК увеличилось на 52% (р<0.01), содержание ПВК уменьшилось на 50.7% (р<0.01), при этом коэффициент лактат/ пируват составил 51.6 (при 16.8 у интактных животных). В правом полушарии изменения носили менее выраженный характер, коэффициент лактат/ пируват здесь увеличился до 19.2 (р=0.03). Уровень глюкозы в ткани мозга изменялся недостоверно, поскольку изменения носили разнонаправленный характер. При определении влажности ткани мозга у интактных животных установлено, что она составляет в среднем 73%. У животных, перенесших острую транзиторную локальную ишемию, влажность мозга на стороне повреждения составила 81.4% (р<0.01), а в интактном полушарии - 74.5% (р<0.05).

Таким образом, временная окклюзия средней мозговой артерии приводит к выраженным постишемическим изменениям церебральной гемодинамики, как в период ишемии, так и в период рециркуляции. Данные нарушения проявляются в межполушарной асимметрии кровоснабжения и оксигенации мозговой ткани, а также приводят к возникновению так называемого феномена "по-геПо\у" (гипоперфузия пости-шемического периода).

Рис.1. Влияние окклюзии СМА на общий и локальный мозговой кровоток и напряжение кислорода в ткани мозга наркотизированных

кошек.

Изменения локальной и системной гемодинамики при локальной острой ишемии, возможно, обусловлены выходом нейпромедиаторов и вазоактивных веществ - катехоламинов, серотонина , продуктов переписного окисления в ткань мозга и снижением ауторегуляции (Davis et al„ 1987; Kyle et al., 1993).

Влияние оксибутирата натрия на мозговое кровообращение при острой транзиторной локальной ишемии

Введение оксибутирата натрия внутривенно в дозе 100 мг/кг сразу после 30 минуты ишемии вызывало увеличение лМКТ в ишеми-зированной зоне, и в период реперфузии кровоток превышал контрольный на 18- 23 %% (р<0.05), однако не восстанавливался до исходных значений. Достоверных изменений р02 в данной зоне не наблюдалось. В пограничной и лобной зонах введение оксибутирата натрия не вызывало значимых изменений кровотока и р02 по сравнению с контрольной серией в течение ишемии, однако в первые 15 минут реперфузии в пограничной зоне кровоток и р02 были достоверно ниже контрольных, поскольку не наблюдалось временной гиперперфузии.

В интактном полушарии препарат предотвращал снижение лМКТ в первые 15 минут периода реперфузии - разница с контролем составила 20.4 % (р<0.05), и вызывал значительное снижение напряжения кислорода в ткани мозга - на 14.5 - 32.3 %% (р<0.05). Введение препарата приводило к снижению общего мозгового кровотока. Так на 60 минуте ишемии оМКТ был ниже исходного на 13.3% (р<0.05), а весь период рециркуляции в среднем на 19% (р<0.05), что достоверно ниже, чем у животных в контрольной группе. Введение оксибутирата натрия приводило к постепенному снижению САД, к 60 минуте ишемии оно было ниже, чем в контроле на 12.8% (р<0.05) и оставалось на уровне исходного весь период рециркуляции.

При анализе некоторых показателей углеводного обмена в ткани мозга животных, выявлено, что на фоне препарата количество МК уменьшилось на 8% (р<0.05) в зоне ишемии и увеличилось на 5 4% в интактном полушарии, а содержание ПВК возросло в 5.4 и в 2.7 раза в этих участках мозга. Таким образом, коэффициент лактат/пируват снизился в .4 и 2.6 раза соответственно.

Влияние форидона на мозговое кровообращение

Влияние форидона на мозговое кровообращение в условиях острой транзиторной ишемии изучалось при его внутривенном одномоментном и инфузионном введении. Инфузионное введение форидона на 15 минуте ишемии в течение 60 минут в дозе 1 мкг/кг/мин. способствовало постепенному увеличению общего мозгового кровотока на фоне нормализации САД, и к концу периода ишемии оМКТ превышал исходный на 19.5% (р<0.05). В зоне ишемии и пограничной зоне локальный кровоток и р02 плавно повышались. К 60 минуте периода ишемии они превышали контроль в зоне ишемии на 24% и 31.6 % (р<0.05) соответственно, а к 90 минуте рециркуляции на 61 %и 72.8% (р<0.05). В пограничной зоне инфузия форидона в период рециркуляции способствовало восстановлению локального кровотока и увеличению р02 выше исходного уровня на 16.1% (р<0.05). В лобной доле не наблюдалось достоверных различий с контролем, а в интактном полушарии форидон предупреждал снижение локального кровотока, вызванное окклюзией СМА. Одномоментное введение форидона на 30 минуте ишемии в дозе 0.1 мг/кг вызывало увеличение оМКТ на 11,7%-22%, разница с контролем была значима, начиная с 45 минуты ишемии. САД после введения форидона постепенно понижалось до значений нормы. В зоне ишемии одномоментное введение форидона существенно повышала лМКТ и р02 уже в период ишемии, в период реперфузии данные показатели продолжали плавно увеличивать

% - Сток синусов.

Пограничная зона

Рис. 2. Влияние комбинации оксибутирата натрия и форидона

(одномоментно) на мозговой кровоток в ткани мозга наркотизированных кошек при острой транзиторной локальной

ишемии

ся, достигая исходных значений. В пограничной зоне, препарат не вызывал изменений лМКТ и р02 в период ишемии, но вызывал значимое повышение локального кровотока - на 44-57%% и р02 - на 11-27%% (р<0.01).

Лечебное введение форидона на фоне ишемии способствовало менее резкому нарастанию концентрации молочной кислоты, а также уменьшению соотношения лактат/ пируват - в 2 раза в зоне ишемии и на 15% в интактном полушарии. Форидон также препятствовал развитию отека мозга при острой транзиторной ишемии - влажность мозга на стороне повреждения составила 71.4%, а в интактном полушарии -76.6%.

Влияние оксибутирата натрия и форидона на мозговое кровообращение и устойчивость мозга к ишемии.

На модели полной острой тотальной ишемии у мышей (декапитация) показано, что комбинация оксибутирата натрия и форидона обладает выраженным нейропротекторным эффектом при полной ишемии головного мозга - комбинированное введение этих препаратов увеличивает продолжительность гаспинга у мышей в среднем в 2.5раза по сравнению с контролем. А также нейропротекторный эффект комбинации препаратов (оксибутирата натрия и форидона) проявляется зачительно выше, чем аналогичный эффект каждого препарата в отдельности (р<0.01).

Поэтому нами проведена серия исследований влияния комбинированного применения оксибутирата натрия и форидона в условиях острой локальной транзиторной ишемии.

На фоне оксибутирата натрия одномоментное введение форидона (в половинной дозе) приводило к нормализации локального кровотока (рис.2) и напряжения кислорода (рис. 3) в ткани мозга ишемизирован-ной зоны.

Зона ишемии

Интактное полушарие

Рис. 3. Влияние оксибутирата натрия и форидона (одномоментно) на напряжение кислорода в ткани мозга наркотизированных кошек при острой транзиторной локальной ишемии

контроль

комбинация

В пограничной зоне наблюдалось увеличение кровотока по сравнению с контрольной группой уже к концу периода ишемии, к 15 минуте ре-перфузии кровоток превышал исходный на 24.9+3 %, а к 75 минуте ишемии - на 37.2+4.8 % (р<0.05). Общий мозговой кровоток под влиянием комбинации препаратов увеличивался на 29-35 % % (р<0.05)

Сравнивая результаты, полученные при монотерапии форидоном и его комбинации с оксибутиратом натрия, следует отметить, что хотя форидон при комбинированном введении вводили в половинной дозе, эффект на мозговой кровоток от этого не уменьшался. На фоне окси-бутирата натрия введение форидона (особенно одномоментное) вызывает более выраженное снижение системного артериального давления -на 22%.

Кроме того, в наших экспериментах совместное введение оксибу-тирата натрия и форидона значительно увеличивало содержание пиру-вата в мозговой ткани и уменьшало соотношение лактат/пируват (рис.4), предупреждало развитие отека мозговой ткани.

Механизм взаимодействия блокаторов кальциевых каналов и ГАМК- ергической системы в настоящее время еще полностью не изучен. Некоторые исследователи предполагают существование разных механизмов высвобождения гамма- аминомасляной кислоты, в том числе и кальций - зависимых (Santos, Carvalho, 1988; Pin, Bockaert, 1989; Gilman et al, 1991; Kaneko et al., 1991). Другие авторы утверждают, что блокаторы кальциевых каналов способны высвобождать ГАМК из культуры кортикальных нейронов (Mendel, 1987; Dahan, Thalname, 1989; Marchatti et al., 1991; Moller, 1995). Имеется ряд публикаций, в которых исследователи предполагают, что взаимодействие данных препаратов может реализовываться на уровне ГАМК-Б рецепторов, посредством активации которых ГАМК ингибирует увеличение внутриклеточной концентрации ионизированного кальция (Gentilin et al., 1990; Gilman et al., 1991).

ммоль/литр

О 5

4

3 ■ ш

2 щ

1 -

0

контроль

зона ишемии

интактное полушарие

0.7 0.6 0.5 04 0.3 02 0.1 0 +

ммоль/литр

контроль

зона ишемии

интактное полушарие

*

III

контроль

зона ишемии

интактное полушарие

□ контроль

□ оксибутират натрия (100 мг/кг) Нфоридон (0.1 мг/кг)

II оксибутират натрия (100 мг/кг)+ форидон (0.05 мг/кг)

*

*

*

*

Рис.4. Содержание молочной кислоты (I), пировиноградной кислоты (II) и соотношение лактат/пируват (III) в ткани мозга наркотизированных кошек при острой транзиторной локальной

ишемии.

Выводы.

1. Временная окклюзия средней мозговой артерии приводит к значительному снижению кровотока и р02 в зоне ишемии и пограничной зоне и менее выраженному в лобной доле и интактном полушарии В результате этого в ишемизированной зоне отмечается значительное увеличение лактата, снижение пирувата и увеличение коэффициента лактат/пируват, а также нарастание влажности мозговой ткани. В интактном полушарии изучаемые показатели изменялись менее выраженно.

2. Оксибутират натрия, введенный на 30 минуте ишемии в дозе 100 мг/кг снижает проявление феномена гипоперфузии в ишемизированной зоне в период рециркуляци, восстанавливает кровоток в интактном полушарии, а также напряжение кислорода в пограничной и лобной зонах. Препарат вызывает снижение содержания лактата и значительное повышение пирувата. Общий мозговой кровоток и си-темное артериальное давление под влияние оксибутирата у наркотизированных кошек понижались.

3. Внутривенное введение форидона (одномоментное в дозе 0.1 мг/кг на 30 минуте ишемии и 60-минутная инфузия препарата в дозе 1 мкг/кг/мин. ) вызывает увеличение общего и локального кровотока в период ишемии в различных зонах и полное восстановление локального кровотока и р02 в период реперфузии. Это приводит к нормализации окислительных процессов в ткани моза и уменьшению отека мозговой ткани. Более быстрый и выраженный эффект развивается при одномоментном введении.

4. При острой транзиторной локальной ишемии введение форидона в меньшей дозе (0.05 мг/кг) на фоне оксибутирата натрия (100 мг/кг) в период ишемии вызывает аналогичный эффект на мозго-

вое кровообращение, как и при монотерапии форидоном в дозе 0.1 мг/кг, и более выраженное снижение системного артериального давления.

5.На модели декапитационной острой полной ишемии головного мозга нейропротекторный эффект комбинации препаратов: оксибу-тирата натрия и форидона проявляется зачительно выше, чем аналогичный эффект каждого препарата.

Список работ, опубликованных по теме диссертации..

1. Миллер Л.Г., Фелль JI.3. Влияние форидона и оксибутирата натрия на мозговое кровообращение при острой транзиторной ишемии. //Сб. тез. докл. международного симпозиума

"Восстановительная неврология -3". Москва. 1995 г.с. 64-65.

2. Фелль JI.3. Влияние форидона на на мозговое кровообращение при острой транзиторной ишемии. / / Сб. тез. 1-го Съезда Российского научного общества фармакологов. Москва, 1995. с. 456.

3. Миллер Л.Г., Гущин A.C.,Фелль Л.З., Марчук A.B., Касторнова А.Н., Захарова М.А. Фармакологическая коррекция локальных транзи-торных ишемиий головного мозга. / / Сб. тез. 1-го Съезда Российского научного общества фармакологов. Москва, 1995. с. 280.

4. Миллер Л.Г., Усов Л.А., Фелль Л.З. Изменение мозгового кровообращения под влиянием форидона при острой транзиторной церебральной ишемии. / / Сиб. мед. журнал. -1995,- Т. 3, N 2. -с. 30-33.

5. Фелль Л.З., Миллер Л.Г. Влияние риодипина и оксибутирата натрия на мозговое кровообращение при острой транзиторной ишемии в эксперименте./ / Сб. тез. докл. 4-ого Русско - Японского международного медицинского симпозиума. Иркутск, 1996.

6. Miller L., Fell L. Interaction drugs at the transient cerebral ischemia.