Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Этиология, патогенез, профилактика и лечение кист яичников

На правах рукописи к -

ДУБРОВИНА СВЕТЛАНА ОЛЕГОВНА

003068520

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ КИСТ ЯИЧНИКОВ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

003068520

На правах рукописи

ДУБРОВИНА СВЕТЛАНА ОЛЕГОВНА

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ КИСТ ЯИЧНИКОВ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении

«Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор

Орлов Владимир Иванович

Официальные оппоненты: академик РАМН, доктор медицинских наук

профессор

Серов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, доцент

Михельсон Александр Феликсович

доктор медицинских наук Рымашевский Александр Николаевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО Кубанский государственный

медицинский университет

Защита состоится 2007 г. в и * часов на

заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов - на - Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан I

¡007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доцент В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В гинекологии актуальной проблемой, по-прежнему, остаются кистозные образования в яичниках. Частота данной патологии возросла за последние 10 лет с 6 - 11% до 19 - 25% среди других опухолей женских половых органов (Кулаков В.И., Адамян Л.В., 1998).

На долю доброкачественных приходится около 75 - 87% всех истинных опухолей яичников (Кулаков В.И., Адамян Л.В., 1998). Согласно классификации ВОЗ, существует две группы кистозных образований -истинные опухоли и опухолевидные образования яичников.

При обследовании женщин с тубоовариальными образованиями в яичниках обнаруживаются кистозные изменения различного характера: основную массу составляют фолликулярные кисты, реже кисты желтого тела (Краснопольский В.И., 1999)

Несмотря на указания в литературе о несомненной роли инфекционного процесса в генезе развития кист яичников, нет исследований, определяющих степень значимости различных возбудителей в возникновении кист яичников.

Воспалительный процесс является причиной изменения гормональных взаимоотношений в организме женщины (Бодяжина В.И., 1984). Воспаление придатков может привести к хроническому состоянию ановуляции и развитию фолликулярных кист (Серов В.Н , Кудрявцева Л.И., 1999).

При исследовании уровня гормонов (лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола) в сыворотке крови и пунктате кист яичников было обнаружено увеличение уровня гонадотропных гормонов в сыворотке крови и в пунктате, кроме того, в пунктате кист был повышен уровень эстрадиола (С1шс1е5ка-Оа5 А е1 а1, 1999). По данным ВН. Серова и Л.И Кудрявцевой (1999), при фолликулярных кистах концентрация эстрадиола в содержимом кист выше 100 пг\мл.

В связи с отсутствием единого мнения по поводу характера гормональных нарушений при ОПЯ необходимо дальнейшее изучение этого вопроса.

По мнению Л.В. Адамян и соавторами (1993), нецелесообразно использование опухолевых маркеров (ОМ) при аспирации содержимого кист для дифференциальной диагностики доброкачественных опухолей яичника (ДОЯ). Согласно результатам исследования В.Н. Серова и Л.И. Кудрявцевой (1999), у женщин с ДОЯ, опухолевидными образованиями яичника (ОПЯ) и контрольной группой ОМ практически не различались.

Повышение концентрации маркера СА-125 отмечено как при воспалительных заболеваниях, так и при доброкачественных опухолях яичников, поэтому сочетание опухоли яичника с повышенным содержанием маркера СА-125 у женщин детородного возраста не может служить достоверным признаком злокачественного характера опухоли. Определение концентрации этого маркера целесообразно только у пациенток старше 50 лет (Хирш X., Кезер О., Икле Ф., 1999). Отсюда вытекает необходимость

поиска новых маркеров, исключающих злокачественный характер опухоли яичников у женщин репродуктивного периода.

Учитывая роль нарушений программированной клеточной гибели в генезе образования кист (Sakamaki К. et al., 1997; Xu J.P. et al., 1998), важным представляется изучение процессов апоптоза при развитии, а также при рецидивировании кист яичников.

Термин «апоптоз» введен в научный обиход в 1972 году Kerr для обозначения формы гибели клеток, прототипом которой является гибель тимоцитов под действием глюкокортикоидов (Kerr J.F.R., Wyllie А.Н., Currie A.R., 1972). Это форма клеточной смерти была отождествлена с ранее описанной программированной гибелью клеток (Woronicz J.D., Calnan В. et al., 1994). Программированной гибелью называется активная форма гибели клетки, являющаяся результатом ее генетической программы или ответом на внешние силы и требующая затрат энергии. В яичниках апоптоз происходит при атрезии антральных фолликулов и регрессии желтого тела (Hsueh A.J. et al., 1994; Shikone Т. et al., 1996). Исследования последних лет привели к формированию принципиально новых представлений о механизме гибели клеток как о процессе, осуществляемом в соответствии с определенной генетической программой. В индукции этой программы важная роль принадлежит белку р53. Мутация р53 обнаруживается при раковых процессах (Soussi Т., 2000). Однако роль р53 и апоптоза в возникновении патологии не ограничивается канцерогенезом, в настоящее время установлено, что нарушение регуляции, приводящее к супресссии апоптоза, лежит в основе ряда заболеваний (Мазурик В.К., 2001). Исследованиями А. Makrigiamakis с соавторами (2000) показано, что р53 является важным регулятором развития фолликула и желтого тела. Возможно, образование антител к р53 играет роль и при развитии кист яичников, а не только при мутации р53 при раковых процессах (Rohayem J. et al., 1999).

Активное участие в процессах апоптоза, как в нормальных, так и в измененных биологических тканях, принимают множество факторов, среди которых Fas/Apo-1 /С95-гликопротеин из семейства рецепторов фактора некроза опухоли и его лиганд — FasL. Fas экспрессируется в гранулезных клетках ранних атретических фолликулов и лютеальных клетках регрессирующего желтого тела, но не в гранулезных клетках здоровых фолликулов или ооцитов (Hakuno N et al., 1996; Kim J.M. et al., 1998, Li A , 1999). Потеря функции Fas вследствие мутации приводит к развитию кист яичниках у мышей, поддерживая дефект в атрезии фолликула (Sakamaki К., Yoshida Н. et al., 1997, Xu et al., 1998)

Именно Fas антиген является медиатором апоптоза при регрессии желтого тела и фолликулярной атрезии (Kondo Н., Maruo Т., et al, 1996). По мнению Е. Kuranaga, Fas играет несомненную роль в лютеолизе (Kuranaga Е., Kanuka Н. et al., 1999).

Концентрации sFas у больных с доброкачественными кистами яичников и здоровых женщин в сыворотке крови различаются и составляют,

соответственно, в среднем 2,3 (в пределах 1,3-4,1) и 1,5 ng/mL (0,1-5,6), р <0,001 (Hefler L., Mayerhofer К. et al, 2000).

Таким образом, исходя из вышеизложенного материала, можно полагать, что нарушение р53- или Fas-зависимого апоптоза может служить основой развития функциональных кист яичников.

Важными физиологическими регуляторами апоптоза являются цитокины, обширная группа белков, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток при связывании со специфическими рецепторами на клетках мишенях. В отличие от гормонов, цитокины действуют, в основном, на пара- и аутокринном уровне. Цитокины подразделяются на 3 большие группы (в зависимости от структуры и функции): ростовые факторы (колониестимулирующие факторы, эпидермальный фактор роста, инсулино-подобный фактор роста и т.д ), семейство фактора некроза опухоли (ФИО), интерлейкины (ИЛ) и интерфероны.

Интерлейкины играют важную роль в функционировании яичника. По данным U. Busher с соавторами (1999), овуляция является процессом, регулируемым цитокинами ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-ip. Овариальные ретенционные кисты содержат пониженное количество ИЛ-1(3 и повышенное ИЛ-6 и ИЛ-8. Однако, по мнению W С. Gorospe и B.L Spangelo (1993), ИЛ-6 стимулирует апоптоз в клетках гранулезы, являясь интрафолликулярным атретогенным фактором. Помимо этой функции, ИЛ-6 вовлечен в физиологическую индукцию ангиогенеза как составной части развития фолликулов в яичниках (Morto В et al., 1990). ИЛ-ip увеличивается перед овуляцией (Yrahara M. et al., 1999). Концентрация ИЛ-8 имеет положительную корреляцию с размером фолликула. Прогестерон подавляет экспрессию ИЛ-8, а ФСГ не влияет на концентрацию интерлейкина-8 (Buculmez О. et al., 2000).

Немаловажное значение в работе яичника играет ингибин. По своей структуре различают два высокоактивных ингибина А и В с примерно одинаковой молекулярной массой. Основным ингибином доминантного фолликула является ингибин А, протеин, схожий по структуре с фактором роста (Dye R.B. et al, 1992; Heller S G. etal., 1991). Концентрация антител к ингибину повышена в аспирате функциональных кист, а в потенциально неопластических эпителиальных клетках антитела к ингибину отсутствуют (McCluggage W.G, 1998).

При изучении генеза образования кист в яичниках нельзя не обратить внимания на значительное количество исследований, посвященных роли в этом процессе факторов роста JD. Gordon с соавторами (1996), показали, что сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) имеется в слоях тека-клеток, гранулезные же клетки содержат минимальное его количество. Экспрессии СЭФР не наблюдается в атретических фолликулах и дегенерирующем желтом теле. С другой стороны, экспрессия СЭФР регулируется лютеинизирующим гормоном и отражает циклическую природу овариального ангиогенеза (Ravindranath N. et al., 1992; Sweiki D et al., 1993).

Факторы роста подавляют апоптоз в предовуляторных фолликулах (Tilly J.L et al., 1992) Многочисленными исследованиями показана также взаимосвязь апоптоза и стероидогенеза в яичниках. Защитным действием в отношении апоптоза в яичниках обладают ЛГ и ФСГ (Tilly K.I. et al., 1995). F.M. Uckun с соавторами (1992) при изучении апоптоза в яичниках обнаружили блокирующий эффект на апоптоз эстрогенов в противоположность тестостерону. Совершенно противоположный эффект действия эстрогенов был получен в работе Sang - Young Chun с соавторами, установившими повышение апоптоза в яичниках в отсутствии эстрогенов (ChunS-Y. et al., 1998).

Таким образом, несомненна взаимосвязь стероидогенеза, функционирования яичника и апоптоза. Можно полагать, что изучение гормонов, генов - регуляторов апоптоза и влияющих на апоптоз цитокинов в аспирате кист яичника и крови позволит понять патогенез развития кист яичников.

Исследование гормонального профиля, несомненно, поможет также сделать правильный выбор в подборе гормонотерапии при лечении кист яичников, а также профилактике рецидивирования.

Детальное изучение инфекционного фактора в патогенезе кист яичников также поможет разобраться в патогенетических аспектах формирования кист яичников.

Объем оперативного вмешательства при кистах яичников варьирует от резекции яичника в пределах неизменных тканей до односторонней аднексэктомии. Резекцию яичников на современном этапе нельзя рассматривать как метод выбора в лечении ретенционных образований (Корсак B.C., Парусов В.Н. и др., 1996).

В последние годы обсуждается вопрос о дифференцированном ведении больных с опухолями и ОПЯ, в частности, о развитии консервативных методов лечения. ВН. Серовым и Л.И. Кудрявцевой (1999) предложено поэтапное ведение больных с ОПЯ: динамическое наблюдение, применение гормональных препаратов, противовоспалительная терапия, при отсутствии эффекта от проводимой терапии показана аспирация содержимого кист. Однако, единое мнение о тактике ведения больных с кистами яичников до сих пор отсутствует, хотя у пункционной склеротерапии на сегодняшний день значительно больше приверженцев, чем врачей, опровергающих целесообразность этой манипуляции.

Цель исследования: изучить этиологию, патогенетические аспекты, методы лечения и профилактики кист яичников.

Задачи исследования

1. Для подтверждения роли инфекционного процесса в развитии кист яичников изучить биоценоз нижних отделов генитального тракта, провести исследование сыворотки крови и аспирата первичных и рецидивирующих кист на наличие антител к инфекциям, передаваемым половым путем, а также изучить концентрации интерлейкинов 1Р, 2, 6, 8 в сыворотке крови и аспирате кист

2. Изучить патогенетические аспекты формирования кист яичников, опираясь на исследование процессов биосинтеза антител к р53 как фактора супрессии апоптоза, генов-регуляторов апоптоза системы эРаэ и его лиганда Раз1,, концентрации гонадотропных и яичниковых гормонов у больных с первичными и рецидивирующими кистами яичников в сыворотке крови и аспирате кист.

3. Научно обосновать тактику ведения больных с кистами яичников.

4. Путем исследования и сравнения уровней факторов васкулогенеза, гонадотропных и яичниковых гормонов в сыворотке крови, аспирате кист яичников и фолликулярной жидкости доказать безопасность пункционной склеротерапии кист яичников с позиции онконастороженности.

5. Научно обосновать методы профилактики рецидивирования кист яичников после проведения пункционной склеротерапии.

6. На основании анализа результатов исследования факторов васкулогенеза и ингибина А в сыворотке крови и аспирате первичных и рецидивирующих кист яичников определить прогностические маркеры исключения опухолевого процесса в пунктируемом образовании яичника.

7. Разработать метод визуальной оценки внутренней поверхности кистозного образования яичника с возможным проведением биопсии ткани кисты яичника для исключения онкопроцесса и выбора оптимального объема оперативного вмешательства.

Научная новизна работы

Впервые изучена роль стимуляторов ангиогенеза, регуляторов апоптоза и интерлейкинов в формировании и рецидивировании кист яичников.

На основании исследования факторов роста, генов, регулирующих апоптоз, в аспирате кист яичников и фолликулярной жидкости и сравнении их концентраций впервые доказано, что развитие кист происходит при снижении активности процессов апоптоза и пролиферации.

Впервые доказано отсутствие гормональной активности в кистах, персистирующих в яичнике более 2-х месяцев.

Впервые проведен анализ результатов обследования больных с первичными и рецидивирующими кистами яичников на инфекции, передаваемые половым путем, с использованием передовых технологий.

Выявление инфекции, передаваемой половым путем, у 97,64% обследованных больных с первичными и рецидивирующими кистами позволило установить, что одной из главных причин нарушения функции яичника и развития кист является наличие внутриклеточной инфекции. Непосредственным подтверждением эту факту явилось не только наличие специфических антител к трихомонадам и хламидиям в аспиратах кист яичников, но и определение более высокого титра антител в аспиратах в сравнении с сывороткой крови.

Впервые установлено, что в пунктатах кист яичников повышена концентрация интерлейкинов 1Р, 6 и 8 в сравнении с фолликулярной жидкостью. Это явилось также прямым доказательством развития кист яичников на фоне воспалительного процесса.

Впервые научно обоснован метод профилактики рецидива кист яичников путем назначения комбинированных оральных контрацептивов, поскольку при рецидиве в пунктате кисты отмечена повышенная концентрация фолликулостимулирующего гормона.

Впервые разработана дифференцированная тактика ведения больных после выполнения пункционной склеротерапии кист яичников (патент на изобретение № 2221506 от 20 января 2004 г.), а также определены показания к оперативному вмешательству по поводу рецидивирующих кист яичников после пункционной склеротерапии, основанные на повышении в пунктате кист интерлейкина - 8 (приоритет на изобретение №2006120610 от 13 06 2006).

На основании многоплановых исследований впервые доказано, что пункционная склеротерапия - безопасный метод лечения кист яичников.

Разработан метод визуальной оценки внутренней поверхности кистозного образования яичника с возможным проведением биопсии ткани кисты яичника для исключения онкопроцесса и выбора оптимального объема оперативного вмешательства.

Практическая значимость

Убедительно доказана роль половой инфекции в генезе нарушения функции яичника и формирования кист яичника, в связи с чем возникает необходимость обследования всех больных с кистами яичников на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП).

Доказана безопасность и эффективность пункционной склеротерапии кист яичников. Персистирующее при динамическом ультразвуковом наблюдении опухолевидное образование в яичнике, имеющее характер эхонегативного, тонкостенного, однокамерного, более 3 см в диаметре, с ровными контурами, у молодых женщин до 45 лет подлежит пункционной склеротерапии. Использование пункционной склеротерапии как способа лечения больных с кистами яичников позволяет сохранить репродуктивную функцию женщин, и является, пожалуй, единственным методом лечения у молодых женщин с кистой яичника при наличии спаечного процесса, оперативных вмешательств в анамнезе, особенно, при отсутствии одного яичника и сохранении лишь части второго

Исследование в пунктатах ингибина А и (или) СЭФР позволяет с вероятностью 85% и 79%, соответственно, отнести пунктируемое образование к категории ретенционных при значениях ингибина А < 81924 пг/мл, а СЭФР < 3230 пг/мл.

Обоснованы методы профилактики рецидива кист после выполнения склеротерапии, предусматривающие назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

Разработаны критерии отбора больных для выполнения полостных операций при рецидиве кист. При рецидиве кисты после пункционной склеротерапии необходимо определение в пунктате концентрации ИЛ-8, и в случаях, когда концентрация ИЛ-8 больше 468 пг/мл, показано оперативное лечение. При спаечном процессе и низком уровне ИЛ-8 возможно

дальнейшее наблюдение, особенно, у молодых женщин при необходимости сохранить детородную функцию яичников.

При недостаточной визуализации образования яичника при ультразвуковом исследовании и выраженном спаечном процессе, а также при опасности осложнения оперативного вмешательства вследствие спаечного процесса показана цистоовариоскопия.

Положения, выносимые на защиту

1. Формирование кист яичников происходит при поражении яичниковой ткани инфекцией, передаваемой половым путем, на фоне выявления титра антител к внутриклеточным инфекциям в аспиратах кист яичников, а также повышения концентрации интерлейкинов 1 р, 6 и 8 в пунктатах кист.

2. Пункционная склеротерапия кист яичников является безопасным, эффективным методом лечения, позволяющим избежать полостной операции и сохранить детородную функцию у женщин репродуктивного периода.

3. Для предупреждения рецидива кисты после пункции необходимо назначение комбинированных оральных контрацептивов, поскольку, рецидив кисты происходит при повышении фолликулостимулирующего гормона

4. При рецидиве кисты после пункционной склеротерапии необходимо определение в пунктате концентрации ИЛ-8, и в случаях, когда концентрация ИЛ-8 больше 468 пг/мл, показано оперативное лечение. При спаечном процессе и низком уровне ИЛ-8 возможно дальнейшее наблюдение, особенно, у молодых женщин при необходимости сохранить детородную функцию яичников.

5 При недостаточной визуализации образования яичника при ультразвуковом исследовании и выраженном спаечном процессе показана цистоовариоскопия.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные данные внедрены в работу «Центра репродукции человека и ЭКО» г. Ростова - на - Дону; МУЗ «Центральной городской больницы» г. Батайска, МЛПУЗ «Городской больницы № 20» г. Ростова — на - Дону.

Материалы диссертации используются в соответствующих разделах лекционного курса для врачей Южного федерального округа, студенческих семинарах, конференциях.

Апробация диссертации и личное участие автора

Основные положения работы доложены на секции по акушерству и гинекологии Ученого совета Минздрава России (Москва, март 2004 года), на 16 международной конференции РАРЧ (Ростов-на-Дону, сентябрь 2006), заседании ученого совета ФГУ «РНИИАП Росздрава» 30 ноября 2006 года.

Автор лично проводил анализ состояния вопроса по данным современной литературы Задачи исследования были сформированы автором. Автор, принимая непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, лично формировал группы больных для исследования, проводил систематическую обработку и анализ собранных анамнестических, клинических и лабораторных данных, внесенных в созданный реестр

Публикации

По теме диссертации опубликованы 23 печатные работы, из них, в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО РФ - 5 статей, получено 2 патента.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 217 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 таблицами, 21 рисунком и 9 фотографиями, состоит из введения, обзора литературы, главы клинической характеристики больных и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 334 работ, из них 39 отечественных и 295 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика обследованных женщин

Настоящая работа проводилась с 2000 по 2006 гг. Проспективно обследовано 296 женщин с первичными и 70 больных с рецидивирующими кистами яичников. Общее количество составило 366 больных. У 70 больных с первичными и 18 больных с рецидивирующими кистами были исследованы в сыворотке крови и аспиратах кист гормоны, гены-регуляторы апоптоза и цитокины. В контрольной группе (29 женщин) изучался уровень гормонов и цитокинов в фолликулярной жидкости, взятой из доминантного фолликула при выполнении диагностической лапароскопии по поводу бесплодия трубного генеза. Средний возраст больных с первичными кистами составил 27,32±2,64, в группе с рецидивирующими кистами 31,96±1,42, в группе норма 29,40±0,43.

Наиболее частой причиной обращения больных были боли внизу живота у 143 (48,31 %) больных в группе с первичными и 31 (44,28%) с рецидивирующими кистами. Кроме того, больных беспокоили выделения из половых путей - в 233 (78,71%) с первичными кистами и 45 (64,29%) с рецидивирующими кистами. Болевой синдром беспокоил больных в течение 2-4 месяцев. Пациентки длительно наблюдались в связи с персистирующими ретенционными образованиями в яичниках в различных лечебных учреждениях. Однако спонтанная регрессия кист отсутствовала. Отдельно следует упомянуть о группе больных с кистами яичников, проходящих подготовку к программе ЭКО. Наличие персистирующей кисты в яичнике откладывало возможность проведения экстракорпорального оплодотворения на неопределенное время.

Важно отметить ту часть пациенток с кистами яичников, у которых, вследствие ранее проведенных оперативных вмешательств, сохранилась лишь часть одного яичника. Выполнение оперативного вмешательства у этих больных неизбежно привело бы к кастрации в репродуктивном возрасте.

Регулярный менструальный цикл отмечен в группе женщин с первичными кистами в 219 (73,98 %), с рецидивирующими кистами у 49

(70,00%) случаях, в группе норма у 27 (93,10%). Нарушения менструального цикла по типу олигоопсоменорреи наблюдались у 24 (8,10%) больных с первичными, у 10 (14,28%) больных с рецидивирующими кистами, у 2 (6,89%) в группе норма. Нарушения менструального цикла на фоне кисты зафиксированы при сборе анамнеза у 39 (13,17%) больных с первичными, у 4 (5,71%) с рецидивирующими кистами. Аменорея, связанная с тотальной или субтотальной экстирпацией матки в группе с первичными кистами отмечена у 10 (3,37%) больных, с рецидивирующими кистами у 8 (11,42%) больных. Воспалительные процессы в анамнезе отмечены у 262 (88,51%) больных с первичными и в 100% с рецидивирующими кистами яичников У 20 (68,96%) женщин из группы норма в анамнезе были указания на хронический сальпингит.

Первичные кисты локализовались в 144 (48,64%) случаях в левом, в 152 (51,35%) случаях в правом яичнике. У пациенток с рецидивирующими кистами локализация отмечена в 39 (55,71%) в левом яичнике, в 31 (44,29%) случаях в правом.

Методы исследования

Наряду с общеклиническими методами использовалось также клинико-лабораторное обследование. Обязательные для плановой госпитализации лабораторные методы для исключения вирусных гепатитов, сифилиса, ВИЧ-инфекции (RW, HBS, ВИЧ, антитела к гепатиту С) пациенткам рекомендовалось провести по месту жительства. Всем больным проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование крови, мочи, нативных влагалищных мазков, исследование факторов свертывания крови.

При проведении пункционной склеротерапии обязательным явилось цитологическое исследование пунктатов. Первоначально пунктат центрифугировали для получения клеток. Далее подвергали обработке фиксатором Лейшмана и окрашивали по методу Романовского - Гимзе.

Иммунологическое исследование сыворотки крови и пунктата на наличие антител к хламидиям и трихомонадам проводилось с помощью тест -системы «Хлами-1§А-ДС-Тг» (Россия, г. Новосибирск), тест - систем «ИмДи-спектр» (Россия, г. Новосибирск), тест - систем «ТрихомоноБест-IgG-стрип» D-2052 фирмы «ВекторБЕСТ» (Россия, г. Новосибирск).

Проводилось микробиологическое исследование отделяемого заднего свода влагалища и цервикального канала женщин: посев материала осуществлялся с помощью наборов стандартных питательных сред для выделения облигатных и факультативных анаэробов, микроаэрофилов, включая генитальные микоплазмы, гарднереллы, грибы и трихомонады. Забор и транспортировку исследуемого материала проводили с использованием набора для транспортировки аэробных и анаэробных бактерий Portagem Amies Agar ± Swab фирмы bioMerieux, содержащего стерильный аппликатор с ватным тампоном и пробирку с транспортной средой Portagem Amies Agar.

Для создания анаэробных и микроаэрофильных условий использовали анаэростаты GENbox фирмы bioMerieux и GasPak Anaerobic System фирмы

Becton Dickinson и газогенерирующие пакеты с палладиевыми катализаторами, создающими соответствующие микро- или анаэроусловия культивирования. Видовую идентификацию выделенных возбудителей проводили с помощью компьютерной программы и идентификационных наборов фирмы Becton Dickinson BBL Crystal Systems (идентификация энтеро- и неферментирующих микроорганизмов, грамположительных, анаэробов, нейсерий и гемофилюс). Определение чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам выполняли диско-диффузионным методом на среде Mueller-Hinton II с использованием международных стандартов NCCLS в терминах: чувствительный, промежуточно-устойчивый или устойчивый Исследования на урогенитальные микоплазмы с определением степени роста и чувствительности к антибиотикам, трихомонады, листерии и гарднереллы проводились с использованием специальных сред фирм bioMerieux (Франция), Orion Diagnostica (Финляндия), Bio-Rad (Франция)

Метод полимеразной цепной реакции использовали для выявления таких бактериальных патогенов, как Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae. Обнаружение вышеперечисленных возбудителей методом ПЦР проводилось с использованием наборов реагентов производства НПФ «Литех» при НИИ ФХМ (г. Москва) и оборудования, включающего термоциклер с компьютером и программным обеспечением для амплификации ДНК, программируемый сухой термостат для лизиса ДНК, центрифугу типа «эппендорф», комплект оборудования для электрофореза ДНК в полиакриламидном геле, а также, видеосканирующую систему для детекции ампликонов ДНК с цифровой видеокамерой, компьютером и программным обеспечением «Sigma-gel» (Швеция).

Определение антигена Chlamydia trachomatis проводили тест-системами «ВектоХлами - антиген - стрип» D-1960 для иммуноферментного анализа фирмы «ВекторБЕСТ» (Россия, г. Новосибирск).

Антиген выявляли методом ИФА в соскобе из цервикального канала специальным спонжем переносили в предварительно подготовленную микропробирку, содержащую 0,3 мл раствора для разведения образцов, прилагаемого к тест-системе

Реакцию останавливали 100 мкл стоп-реагента и немедленно измеряли оптическую плотность. Регистрацию оптической плотности и результатов ИФА проводили на фотометре MULTILABEL COUNTER 1420 (Дания) при 450 нм.

Уровень эстрадиола, прогестерона, ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона в сыворотке крови и пунктатах кист пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы DRG (США).

Измерение оптической плотности при 450 нм и обсчет результатов проводили на фотометре MULTILABEL COUNTER 1420 (Дания).

Для определения интерлейкинов 1 ß, 2, б и 8, факторов роста методом иммуноферментного анализа в работе были использованы наборы реактивов

Cytimmune Sciences inc (США). Измерение оптической плотности при 492 нм и обсчет результатов проводили на фотометре MULTILABEL COUNTER 1420 (Дания).

Уровень ингибина А в сыворотке крови и пунктате кист определяли наборами фирмы DSL (США). Измерение оптической плотности при 450 нм и обсчет результатов проводили на фотометре MULTILABEL COUNTER 1420 (Дания).

sFas, FasL и антитела к р53 определяли с использованием наборов реактивов Bender MedSystems Diagnostics (Austria). Измерение оптической плотности при 450 нм и обсчет результатов проводили на фотометре MULTILABEL COUNTER 1420 (Дания).

До выполнения пункционной склеротерапии проводилось гистологическое исследование препаратов стенок фолликулярных кист яичников, удаленных оперативным путем для изучения воздействия склерозанта на стенку кисты. Гистологические срезы делались серийно, гистохимическими окраскими (пикрофуксином по Ван Гизон, гематоксилином-эозином, ШИК-реакция по Хочкиссу). Время экспозиции in vitro 96 % этиловым спиртом составило 1 минуту.

Показаниями к выполнению пункционной склеротерапии кист яичников были: наличие в одном яичнике однокамерного эхонегативного образования, без пристеночных включений, персистирующего более 2-х месяцев, с ровными четкими контурами, более 3-х см в диаметре, подвижного при бимануальном обследовании, а также возраст больной до 45 лет. Жалобы больных не являлись основополагающими показаниями для выполнения манипуляции. В качестве склерозанта был использован раствор 96 % этилового спирта. Исследование в связи с поставленными целью и задачами проводилось по двум направлениям. Аспират содержимого кист подвергался обязательному цитологическому исследованию, а также, исследованию на наличие антител к хламидиям и трихомонадам. Пункция выполнялась на 5-6 дни менструального цикла. Помимо пребывания в стационаре предполагалось динамическое наблюдение за больными после выписки до 6 месяцев. Прежде всего, это означало ультразвуковое наблюдение, а также, контрольное обследование на ИППП после повторных курсов антибактериальной терапии.

Пункционная склеротерапия кист яичников: пункция кист проводилась в асептических условиях под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) (Combison 320-5) с использованием анестезиологического пособия. УЗ датчик снабжен направляющей для пункционной иглы. После аспирации содержимого кисты под контролем УЗ до полной эвакуации содержимого до введения в полость кисты лекарственного препарата ее промывали физиологическим раствором, после чего вводили этиловый спирт в объеме до 7 мл. Необходимость промывания физиологическим раствором продиктована тем, что в данном случае полностью удаляется содержимое кисты, при этом наиболее полно происходит воздействие склерозирующего раствора на стенку кисты.

Цистоовариоскопия: с помощью трансвагинального УЗ датчика по пункционной траектории с использованием метода «свободной руки» проводилась пункция кисты яичника. Использовалась двухпросветная игла (игла с оперативным каналом Karl Storz 11510 ICD). Под внутривенным обезболиванием с помощью трансвагинального датчика (диагностический прибор Combison 320-5) в асептических условиях пункционной иглой 2 мм в диаметре под ультразвуковым контролем через боковой свод влагалища производилась пункция кисты яичника. После извлечения мандрена из одного из каналов иглы вводился эндоскоп диаметром 1 мм (фетоскоп Karl Storz 11510 А). После удаления содержимого кисты с последующим цитологическим исследованием, в просвет кисты вводился физиологический раствор в объеме, равном удаленному содержимому кисты. Проводился осмотр внутренних стенок кисты. При обнаружении сомнительного участка через второй просвет кисты можно ввести биопсийные щипцы (Karl Storz 11510 L) для забора материала с целью выполнения гистологического исследования Цистоовариоскопия выполнялась с целью осмотра внутренней капсулы кисты до проведения склеротерапии, а также, оценки эффективности выполнения склеротерапии. Следует отметить, что данная методика позволяет оставить в просвете кисты при размерах > 7 см катетер для повторного склерозирования стенок при уже уменьшенных размерах образования.

Математическая обработка данных проводилась с помощью программного пакета Office 2003, Statistica 6.0.

Данные сводились в таблицу с использованием табличного процессора Excel 2003, версия 5,1, фирмы Stat Soft Inc. В нем также проводилась оценка показателей общей статистики, медианы (квартиль 50%), квартиля 75% и 25%. Применялись непараметрические методы, так как в большинстве своем эмпирические данные имеют распределение, отличное от нормального.

Оценивались медиана и интервальный размах. Для оценки статистической обоснованности различий несвязанных групп по ЛГ, ФСГ, тестостерону, пролактину, эстрадиолу, основному фактору роста фибробластов (оФРФ), СЭФР, ингибину А, ИЛ-lß, 2, 6, 8, антителам к р53, sFas, FasL использовался критерий Манна-Уитни.

Для построения диагностического правила использовался метод «логит-регрессии», что обусловлено негауссовским типом распределения эмпирических данных (Реброва О.Ю., 2003). Для полученного метода разделения групп рассчитывались значения точности, чувствительности, специфичности, а также определялась точность положительного и отрицательного диагнозов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Этиология кист яичников

В рамках представленного фрагмента исследований подтверждена концепция негативного влияния ИППП на функцию яичников, следствием чего является формирование кист

Хпамидиоз диагностирован в цереикаяьиой елизи у !бО (54,05%} с первичными и у 32 (45,71%) с рецидивирующими кистами. Трихомоииаэ выявлен в бактериологическом посеве из заднего свода влагалища или методом ПЦР соответственно в 152 (51,35%) и 30 (42,85%) Случаях, микоплазмоя при бактериологическом исследовании - в 182 (61,49%) и в 26 (37,14 %) случаях, гонорея при 11ЦР диагностике цервикальной слизи у 35 (11,82%) и 2 (2,89%) больных, смешанная инфекция - 88 (29,7%) и 51 (72,9%), соответственно, (таблица I. рисунок I).

Таблица I.

Структура возбудителей инфекций, Передаваемых половым путем, у

больных с первичными и рецидивирующими К1 ютами яичников

Возбудители Первичная киста Рецидивирующая киста

Хламидии 160 (54,05%) 32 (45,71%)

Трихомонады 152 (51,35%) 30 (42,85%)

Ми коплазм ы 182 (61,49%) 26 (37,14 %)

Смешанная флора К8 (29,7%) 51 (72,9%)

60

411

го-

Хллмцднн I ркчоионпды .V]НКОЯЛЛ- 1Л1Ы СШИШННАЯ флора

И [ !ервичная киста 11 Ре Ц11 д н о ирующая киста

Рисунок 1. Структура возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, у больных с первичными и рецидивирующими кистами ин чин ков.

Убедительным доказательством роли инфекционного процесса, но нашему мнению; является тот факт, что только у 2,36% больных инфекция не была выявлен;) и обеих группах. Кроме того, дополнительный анализ анамнеза больных с отсутствием И111111 позволил выявить следующее. Во-первых, возраст больных был до 17 лет. Во-вторых, у всех больных отмечались нарушения менструального цикла. Таким образом, к данной

пидфупие жен щи и развитие кие! яичников происходи!, нероигно, па фоне возрастной нестабильности функции яичников. Тем не менее, обнаружение ИШ111 в цервикалыгом канале и влагалище может лишь косвенно

свидетельствовать О ТОМ, ЧТО КИСТЫ ЯИЧНИКОВ возникают в связи с нарушением фолликулогенеза на фоне воспалительного процесса. По мнению A.C. Аикирской (1999), серологические методы диагностики ИППП позволяют свести к минимуму число ложноотри нательных результате и. особенно в случаях персистируютей инфекции, когда уже нет возбудителя в перки ином очаге, а Из внутренних иол оных органон нельзя взягь материал на исследование. Следовательно, серологическая диагностика нередко становится методом выбора;

Диагностически значимый тигр антител зарегистрирован к хламидиям в 63 (21,28%) и к трихомонадам в 57 (19,26%) и сыворотке крови, в пуиктате, соответственно, у 21 (7,09%) и 16 (5,40%) больных с первичными кистами (рисунки 2, 3). При рецидиве кисты в крови титр антител к хламидиям составил 10 (14,28%), к трихомоиадам - 10 (14,28%), в пупктате- 8 (11.43%) и 10(14,28%) (рисунки 2,3),

2J%-|

2(t%-I5%-

ю%-<1%

Q сыворотка крови □ нункгат

Первичная киста Рек.илив кис гь:

Рисунок 2, Выявление титра антител к хлам иди иной инфекции у больных с первичными и рецидивирующими кистами яичников.

20% 15% 10%. 5%

5.04%

14.2Х% 14.28%

Псрвичн|^ киста

Рецидив кисты

□ сывортка крови О нунктат

Рисунок 3. Выявление титра ант ител к трихомоияднои инфекции у бальных с первичными и рецидивирующими кистами яичников.

Обращает на себя внимание выявление титра антител в пунктате кист при рецидиве, то есть, рецидив кисты развивается на фоне персистирующей, резистентной к терапии инфекции, передаваемой половым путем. Наибольший интерес представляет тот факт, что к хламидиям в 19 (6,41%) и к трихомонадам в 11 (3,71%) случаях выявление диагностически значимого титра антител класса G и (или) М выявлено в пунктате при неизмененном уровне в сыворотке крови при первичных кистах, у 4 (5,71%) и 8 (11,42%), соответственно, при рецидиве. В 1972 году R.G. Edwards было доказано, что в тканях содержание антител может быть выше, чем в сыворотке крови. Объясняется это тем, что в связи с различной васкуляризацией и, вероятно, возможностью локальной выработки иммуноглобулинов их концентрация в органах и тканях существенно различаются (Йегер JI., 1986). Когда патологический процесс затронул тканевые лимфоциты и их клетки-партнеры (эндотелий, макрофаги, другие лейкоциты), то лимфоциты, циркулирующие в крови, лишь в минимальной мере могут нести на себе (или не нести совсем) признаки тканевой патологии. Неадекватность такого анализа на практике часто дискредитирует в целом то, что называют анализом иммунного статуса (Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г., 2000). Фолликулярная жидкость близка по составу к плазме, содержит не менее 50% всех белков сыворотки крови. Пассивно введенные антитела достигают яйцеклетки через фолликулярную жидкость, яйцевод и матку. Стенка самого фолликула ведет себя как молекулярный фильтр, обеспечивая прохождение белков в обратной пропорции к их молекулярному весу. После внутривенного введения меченых микромолекул их можно уже через 6 минут обнаружить в фолликулярной жидкости. Синтез иммуноглобулинов, осуществляемый местными лимфоидными элементами, относительно независим от общего гуморального ответа. Антитела могут продуцироваться секреторными клетками яичника, зрелым фолликулом. Однако нет окончательных доказательств, что не имеет место частичная транссудация антител из сыворотки крови. (Говалло В.И., 1987). В яичниках Т-лимфоциты отсутствуют в развивающихся фолликулах, но локально небольшое их количество находится вокруг кровеносных сосудов теки Очень важен тот факт, что иммуноглобулины G, А и М не определяются в норме во всех тканях яичников (Best C.L., Pudney J. et al., 1996) Отсюда следует вывод, что даже равный уровень иммуноглобулинов всех классов, но, особенно, М и А, в сыворотке крови и пунктате антител свидетельствует об их местном синтезе из плазматических клеток. Косвенное свидетельство тому - превалирующее определение в цитограмме пунктата макрофагов и лимфоцитов в нашем исследовании При этом значительно реже определяются эритроциты и минимально нейтрофильные лейкоциты. Тем более что, наличие нейтрофильных лейкоцитов характерно для гнойного процесса, то есть, для пиовара. У 8 больных в нашем исследовании при пункции был получен гной, в связи с чем, произведено бактериологическое исследование пунктата на трихомонады. Результаты посева дали 100% положительный результат.

Таким образом, результатом данного фрагмента исследования, но нашему мнению, ян ил ось доказательство несомненной роли инфекционного процесса в развитии персистируюших ретенционных образований яичников за счет внутриклеточного поражения и, соответственно, нарушения функции яичников. Принимая во внимание тот факт, что повышение концентрации маркера СА-125 отмечено при воспалительных заболеваниях, наличие в 97,64% ИППП у больных с ретенциопными образованиями яичников опровергает правомочность использовании опухолевых маркеров в диагностике кист яичников.

82 (27,70%) больных с первичными кистами и 34 (48,57%) с рецидивирующими ранее были прооперированы (рисунок 4).

50%

40%

30%

20%

10% 0%

Рисунок 4. Общее количество оперативных вмешятеяьств в анамнезе V больных с кистами яичников.

25-

20

15

10

О

Рисунок 5. Структура оперативных вмешательств в анамнезе больных с первичными и рецидивирующими кистами.

Резекции яичников в анамнезе выполнены у 32 (10,8%) больных с первичными п у Ш (27,14%) с рецидивирующими кистами. Аднексэктомии ранее были произведены у 33 (11,14%) больных с первичными и у 16

Первичная киста

Рецидив кисты

(22,85%) с рецидивирующими кистами яичников, тубэктомиии - у 20 (6,75%) больных с первичными и у 8 (11,42%) с рецидивирующими кистами (рисунок 5). Тотальные или субтотальные экстирпации матки отмечены у 35 (11,8%) больных с первичными кистами у 8 (11,42%)с рецидивирующими кистами. 2 и более операций в анамнезе выполнены у 29 (9,45)% больных с первичными кистами. Следует отметить, что в группе норма оперативные вмешательства только в объеме сальпингоовариолизиса выполнялись у 2 больных.

Практически двукратное увеличение процента оперативных вмешательств в анамнезе больных с рецидивирующими кистами яичников заставил обратить на этот факт особое внимание. Результаты анализа были следующие.

У 10 (14,28%) больных с рецидивирующими кистами ранее удалены придатки матки по поводу эндометриоидных кист. У 23 (32,85%) при рецидиве кист в анамнезе отмечены две и более резекции яичников или аднексэктомия. Кроме того, в анамнезе этих больных были указания на неоднократные лапаротомии и спаечный процесс органов брюшной полости 3-4 степени. Лапаротомии выполнялись не только по поводу миомы матки, эндометриоза, эктопической беременности или опухолей яичника, но и по поводу ретенционных образований яичников

Анализ причин рецидивирования ретенционных образований яичников позволил сделать следующие выводы. Рецидивирующие кисты яичников встречаются на фоне выраженного спаечного процесса органов малого таза, обусловленного перенесенными оперативными вмешательствами (чаще резекции яичников или аднексэктомии), эндометриозом или

воспалительным процессом.

Сравнительный анализ пунктатов первичных и рецидивирующих кист яичников

Объем пунктата колебался в пределах от 30 мл до 320 мл, среднее значении составило 86,4±7,04 мл.

Цвет пунктата варьировал от прозрачного до насыщенного желтого, но чаще был представлен соломенно-желтым. Кисты желтого тела, имеющие геморрагический пунктат, были исключены из исследования.

Анализ клеточного состава проводился с учетом вышеуказанных замечаний у всех больных с первичными и рецидивирующими кистами яичников. В 293 (80,05%) случаях в пунктате определялись макрофаги и (или) лимфоциты, в 33 (9,01%) единичные нейтрофилы, в 26 (7,10%) клетки плоского эпителия, в 14 (3,8%) свежие эритроциты (таблица 2).

Таблица 2.

Анализ клеточного состава содержимого кист яичников_

Цитология Количество Процент

Макрофаги и (или) лимфоциты 293 80,05%

Нейтрофилы 33 9,01%

Клетки плоского эпителия 26 7,10%

Свежие эритроциты 14 3,8%

Клетки эпителия кисты и атипические клетки не определялись ни в одном исследовании. Таким образом, киетозные образовали в яичниках, подлежащие иункциоиной склеротврапии, согласно клеточному составу, объему, цвету пунктата чаще всего представлены фолликулярными кистами. Это совпадает с данными литературы, согласно которым, большинство кист яичников, подлежащих пункционной еклеротерапии, представлено фолликулярными кистами, сформировавшимися на основе нарушения циклического фолликулогепеза (Vanhplder Т., Opsomer G., Govaere ,1Л, el а!., 2002).

Кроме того, наличие и пунктате в 80% случаев макрофагов и лимфоцитов свидетельствует, по нашему мнению, о реакции иммунологической системы в ответ на воспалительный процесс в яичнике.

Концентрация гормонов в пунктате у больных с первичными и рецидивирующими кистами яичников

Исследования гормонов в сыворотке крови дали выраженный разброс данных а группе сравнения и отсутствие статистически значимых различий всех исследуемых параметров между первичными и рецидивирующими кистами.

Оценка показателей проводилась с использованием методов общей статистики, медианы (квартиль 50%), квартиля 75% и 25%. Данные сводились в таблицу с использованием табличного процессора Excel 2003, версия 5,1, фирмы Stat Soft Inc. Математическая обработка данных проводилась с помощью программного пакета Office 2003, Statistics 6.0. Нами применялись непараметрические методы, гак как в большинстве своем ■эмпирические данные имеют распределение, отличное от нормального распределения. Оценивались медиана и интервальный размах.

Концентрация прогестерона в фолликулярной жидкости составила в среднем 167 нмоль/л, первичной кисте - 23,5 пмоль/л, рецидивирующей - 51 нмопь/к (таблица 3, рисунок 6).

И Фолликул ■ Первичная киста □ Рецидив кисты

V ют.о1: ■

-- Ш----

51.0

............

П|>0' i.A.'i q>: ::i

Рисунок 6. Концентрация прогестерона (нмОЯЬ/л) в фолликулярной жидкости, первичной и рецидивирующей кистах.

Вероятность ошибки первого рода при сравнении группы нормы и первичной кисты составила р=0,000000. что означает, что имеется

статистически значимое снижений концентрации прогестерона и 7 раз в кистах по сравнению с фолликулярном жидкостью. Статистически значимых различий между первичной и рецидивирующей не было зафиксировано, поскольку в данном случаи р=0,193171. При ©равнении нормы с рецидивом кист р=0,000021, что гоже доказывает значимые различия, как и в случае с первичной кистой. То есть При формировании кисты происходит снижение продукции прогестерона, следовательно, киста является гормонально неактивной, носит ретепционный характер.

Таблица 3,

Медианы значений прогестерона, эстрадиол», тестостерона в

фи.микулирной жидкости, I[Срвнчной н рецнд 11пирующей кистах

Прогестерон нмоль/л Эстрадиол пкг/мл Тестостерон нг/мл

Фолликул МеШа пи 167 1116 10,6

К\агН1 75% 203 6879 19

К\агМ1 25% 133 815 5,021

Первичная киста МсШапа 23,5 114,0 3,30

КуагШ 75% 80 445,5 6,04725

КгагШ 25% 4,70 49.00 2,08

Рецидив кисты \1ediana 51 222,9 3,8

К\агШ 75% 114,6 660,6 5,682

К\агШ 25% 20 100 ! ,7

Концентрация тестостерона в фолликулярной жидкости составила ¡0,6 нг/мл, а аспирате первичной кисты - 3,3 иг/мл, в рецидивирующей -3,8 нг/мл (таблица 3, рисунок 7),

П Фолликул Ш ] 1:'рн лчная 1:.к а □ Рецидив к?|сгы

Тестосяртц!

Рисунок 7. Концентрации тестостерона (нг/мл) в фолликулярной жидкости, первичной и рецидивирующей кистах.

То есть отмечается значительное снижение концентрации тестостерона, как и прогестерона, в кистах но сравнению с фолликулярной жидкостью. Это снижение носит статистически значимый характер, о чем свидетельствует величина ошибки среднего рода, равная 0.000064 при сравнении нормы с

перййчной кистой и р-0,000822 при сравнении нормы с рецидивом. Статистически значимых различий между первичной и рецидивирующей кистами не было, поскольку ошибка первого рода равнялась 0,684373.

Концентрация эстраднола составила и фолликулярной жидкости I I 16 пкг/м.т, н пунктате первичной кисты I !4,0 пкг/мл, I; пупктате рецидивирующей кисты 222.9 пкг/мл (таблица 3, рисунок 8).

□ Фолликул ■ 11ервнчная киста □ Рецидив кисты

||¥к:

»ПН .

о

МН1 -..........

■ИМ1 . ...........

21*1 . ..........

¡¡и

_I

Рисунок Я. Концентрация эстрад иол а (пкг/мл) в фолликулярной жидкости, пунктатах кирпичном к рецидивирующей кист.

Статистически значимые различия отмечены, как в предыдущих исследованиях при сравнении нормы с кистами: первичными с р=0,000000 и рсцидивируюними р-0.000044, Различий между первичными и повторно пунктируемыми кистами не выявлено (р=0,!28593).

Помимо секрета ру ем ых в яичнике гормонов в пунктатах изучалась концентрация гипофизарных гормонов, Лютеинизирующий гормон (ЛГ) в фолликулярной жидкости определялся в концентрации, равной 2,2 мМЕ/мл. в первичной кисте - 0.8 мМС/мл, рецидивирующей - 1,0 мМЕ/мл (таблица 4. рисунок 9).

Таблица 4.

Концентрация ЛГ, ФСГ, ПРЛ (мМЕ/мл) в фолликулярной

ПРЛ ЛГ ФСГ

Доминантный фолликул \1ediana 635 2,2 3,2

К\агШ 75% 813 4,2 5,5

К\агШ 25% 466,8 Д-1 1,6

Первичная киста Ме(Иапа 287 0,80 1,80

КуагГМ 75% 490 1,6 2,8

К\artil 25% 89,50 0,20 1,00

Рецидивирующая виста \lediana 420 I 3,7

К\аг(И 75% 580 2,5 5,4

КуагШ 25% 336 0.6 2

□ Фолликул Нп&рвичная киста □Рецидив кисты |

2,2 1

.............. ы 1,0

пг

■

Рисунок Концентрация Л Г (мМЕ/мл) в фолликулярной жидкости, пунктатах первичной и рецидивирующей кист.

Статистически значимыми оказались соотношения нормы и первичной кисты (р=0,000032). То есть, концентрация ЛГ снижается в кисте по Сравнению с фолликулярной жидкостью больше, чем в 2,5 раза гак же, как и стероидных гормонов. Что касается сравнения первичной и рецидивирующей кист, а также фолликулярной жидкости и рецидивирующей кисты, то р, соответственно, составило 0,108520 и 0,085767, что исключает статнтичёски значимые различия.

Концентрация фол л и кул стимулирующего гормона (ФСГ) составила 3,2 мМЕ/мл в доминантном фолликуле. 1,8 мМЕ/мл в первичной кисте, 3,7 мМЕ/мл - в рецидивирующей кисте (таблица 4. рисунок 10),

□ Фолликул В ] 1ервнчная киста □ Рецидив кисты

ФСГ

Рисунок 10. Концентрация ФСГ' (мМЕ/мл) в фолликулярной жидкости, первичной и рецидивирующей кистах.

При сравнении концентрации ФСГ в фолликулярной жидкости и первичной кисте р составило 0,776055, что исключило статистически значимые различия. Статистически значимыми, в отличие от других

гормонов, оказались различия между первичными и рецидивирующими кистами (р=0,010331), а также между фолликулярной жидкостью и рецидивом кисты (р=0,002К02). По нашему мнению, это один из самых интересных результатов работы. Поскольку очевидно увеличение концентрации ФСГ именно при рецидиве, что определяет факт развития рецидива на фоне стимуляции ФСГ. В первую очередь, это доказывает необходимость назначения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) после выполнения пункционной склеротераннц с целью предупреждения рецидива кисты.

Концентрация пролактина (ПРЛ) в фолликулярной жидкости составила 635 мМЕ/мл. к первичной кисте - 287 мМЕ/ми, рецидивирующей - 420 мМЕ/мл (таблица 4, рисунок 11).

□ Ф(1! :н К_\.1 Л ! 1срвнчиая ККС73 О VI.г и II кисты

МО

>141

= Ик| X

=_ !0О >1

(1^- 1

ИГЛ

Рнсунок 11. Концентрация ПРЛ (мМЕ/мл) в фолликулярной жидкости, первичной и рецидивирующей кистах.

Статистически значимыми оказались различия между всеми группами. Ошибка первого рода р=0,000001 при сравнении нормы с первичной кистой, р=0,047976 - первичной кисты и рецидива, а также р—0,008578 при сопоставлении данных нормы и рецидивирующей кисты.

Интересен, безусловно, факт увеличения концентрации пролактина при рецидиве. Однако попытка использовать повышение концентрации пролактина с целью прогноза рецидива кисты оказалась невозможной, статистически значимых результатов при математическом анализе данных получено не было.

Таким образом, и фолликулярных кистах отмечается снижение продукции исследуемых гормонов. Данные результаты исследования свидетельствуют об отсутствии гормональной активности фолликулярных кист, персистирующих в яичнике более 2-х месяцев. Рецидив кисты возникает на фоне повышенной стимуляции яичников ФСГ, в связи с чем, необходимо после поведения пункшюпиом склеротерапии во избежание рецидива КИСТЫ для подавления секреции ФСГ назначить комбинированные

оральные контрацептивы. Низкое содержание стероидных гормонов в содержимом кист существенно; снижает вероятность развития онкологического процесса в подлежащем пункщюшюй склеротерапии образовании яичника.

Концентрация генов - регуляторов апоптоза в нунктате у больных с первичными и рецидивирующими кистами яичников

Концентрация sFas (растворимой формы Fas) была соответственно: в фолликулярной жидкости - 341,95 иг/мл, и первичной кисте - 300,5 иг/мл, рецидивирующей кисте - 307,2 иг/мл (таблица 5, рисунок 12).

Таблица 5.

Медианы значений белков - регуляторов апоптоза в фолликулярной жидкости, первичной i; рецидивирующей кистах___

sl;as 11Г/МЛ Антир53 Е/мл Fas L иг/мл

Доминантный фолликул Mediana 341,95 5,5 0,218

Kvartil 75% 473,525 0,32

Kvartil 25% 320,15 3,075 0.143

Первичная кисга Medí НИИ 300,5 3,35 0,31

К va ilil 75%; 387,85 5,975 0,374

Кvañil 25% 263,75 2,28 0,20

Рецидив кисты Mediana 307,2 3 0,186

Kvarffl 75% 315,35 3,2 0.395

Kvanil 25% 275,85 2,6 0,179

0 Фолликул Ш I [ервичивя каста □ Рецидив кисты

34],95

307,2

LJ --1

sFas

Рисунок 12. Медианы значений sFas (нг/мя) в фолликулярной жидкости, первичной и рецидивирующей кистах.

При сопоставлении концентрации sFas в фолликулярной жидкости и первичной кисты величина ошибки первого рода составила 0,175245, первичной и рецидивирующей кист - 0,819546, нормы с рецидивирующей кистой - 0,106584. Несмотря на отсутствие статистического подтверждения

снижении концентрации sFas при развитии кист яичников за счет снижения интенсивности sFas-зазиеимого апоптоза, мы настаиваем на роли изменения системы s Fa s при формировании кист яичников. Поскольку отказ от отрицательного результата приводит к отказу от дальнейших исследований, что приводит к систематической ошибке (Флетчср Р., Флетчер С, Вагнер Э., 1998). По данным И.Г>. Манухила с соавторами, при развитии истинных опухолей яичника концентрация sFas в крови возрастает по сравнению с нормой (Манухин И.Б,, Кушлинский Н.Е., Высоцкий O.P. и др., 2006). Авторы объясняют по возможной продукцией sFas клетками опухоли. Учитывая уменьшение концентрации sFas в кистах яичника в нашем исследовании, и, опираясь на данные И.Б. Манухипа с соавторами, можно утверждать, что пролиферативные процессы в подлежащих пункции образованиях минимальны.

Концентрация FasL фолликулярной жидкости составила 0,218 иг/мл; в пунктате первичной кисты - 0,31 нг/мл; в рецидивирующей кисте - 0,186 m/мл (таблица 5. рисунок 13),

Рисунок 13. Медианы значений Раз1> (иг/мл) в фол ли кул я рной 'жидкост и, первичной н рецидивирующей кистах.

При сравнении показателя медианы РазЬ в фолликулярной жидкости с первичной кистой р составил 0,144429, первичной кисты с рецидивом -р=0,702409, рецидива с нормой р=0.В55132. Такие показатели ошибки первого рода предполагают отсутствие статистически значимых результатов, что не умоляет, однако, полученных данных. А скорее требует, как и в предыдущем исследовании повторного расширенного изучения этих же параметров, либо проведение отдельного иммушм истохимичсекого исследования культуры клеток стенки кисты, первичного и антрального фолликулов для сравнения параметров апоптоза. Попытка подвести данные к стопроцентному положительному результату исследований отрицает саму ценность результата и не может быть принята к рассмотрению.

□ Фолликул ■ ! [ервичиая киста □ РсцИЛЙп кисть!

0Û5 -I

11,21 я

Pas!.

Концентрация антител к р53 в фолликулярной жидкости составила 5,5 Е/мл; в первичной кисге - 3,35 Е/мл; в пунктате рецидивирующей кисты -3,0 Е/мл (таблица 5, рисунок 14).

Рисунок 14. Медианы значений антител к р53 (Е/мл) и фолликулярной жидкости, первичной н рецидивирующей кистах.

Особенно важно то, что при сравнении нормы с первичными и рецидивирующими кистами имелись статистически значимые различия, соответственно, р=0,014269 и р=0,017445. Статистически значимых различий между первичными и рецидивирующими кистами найдено не было (р=ф,394515). В данном случае мы имеем значимые различии между концентрацией антител к р53 в фолликулярной жидкости и кистах яичников в пользу снижения экспрессии антител к р53 в кистах, В раковых клетках Отмечается накопление же белка р53, что приводит не к гибели раковых клеток, а к продукции антител к р53 (Rohaycm J.. Conrad К. et al., 1999). В связи, с чем логично предполагать, что снижение антител к р53 свидетельствует в пользу отсутствия опасности неопроцесса в подлежащих пункции образованиях яичников.

Концентрация цитокинез и пупктате у больных е первичными и рецидивирующими кистами яичников

Концентрация ИЛ-lß в группе сравнения составила 104,7 пг/мл, в первичной кисте - 184,7 пг/мл, при рецидиве - 97,3 пг/мл (рисунок 15). Концентрация Ш1-2 в фолликулярной жидкости составила 30,35 пг/мл, в первичной кисте - 12,6 tir/мл, в рецидивирующей кисте - 12,2 пг/мл (рисунок 15). Концентрация ИЛ-6 составила в фолликулярной жидкости 75 пг/мл, в пуцктате первичной кисты - 116,5 пг\мл, в пунктате рецидивирующей кисты - 112,6 пг/мл (рисунок 15). Концентрация интерлеЙкина-8 в фолликулярной жидкости составила 24,9 иг/мл. в первичной кисте - 317,2 пг/мл, в пункгате рецидивирующей кисты - 339,6 пг/мл (рисунок 15).

О Фо.'МНкуп ■ 11ервнЧ!1ия кисти □ Реиидиц кисты

ainnp5

HJI1 ИЛ 2 ИЛ<> IUI 8

Рисунок* 15. Медианы значен цн интерлейкинфв (иг/мл) it фолликулярной жидкости, первичной и рецидивирующей кистах.

Согласно полученным данным, отмечается значительное увеличение ИЛ-lß в цунктатах первичных кист по сравнению с Нормой. Тем не менее, согласно вероятности ошибки первого рода р=0,424867 по ИЛ-lß, различия между фолликулярной жидкостью и первичной кистой статистически недостоверны. Также статистически незначимыми являются различия между первичной и рецидивирующей кистами, поскольку в данном случае р=0,35НУ45. Следовательно, получить статистически значимых различий im ИЛ-1 р, к сожалению, но удалось. Несмотря на отсутствие статистической значимости между нормой и первичной кистой, мы, тем не менее, видим па графике почти 2-х кратное увеличение концентрации ИЛ-1[} в пушпате. Возможно, для подтверждения различий или окончательною опровержения данных результатов необходимо большее количество исследований. Однако, ио нашему мнению, даже статистически незначимое различие указывает па воспалительную этиологию развития кист. С другой сторону, падение концентрации ИЛ-lß в пунктате рецидивирующей кисты можно объяснить тем, что рецидив развивается после повторного курса противовоспалительной терапии при наличии п ере ист и ру ¡о шей инфекции, передаваемой половым путем. Это подтверждается снижением процента выявления ИППП при рецидиве кисты.

Ошибка первого рода при сравнении ЙЛ-2 группы нормы с первичной кистой равнялась 0,020046, что подтверждает статистически значимые различия в отличие от р=0.809009 при сопоставлении нормы с рецидивом и р=0,106243 при сравнении первичной и рецидивирующей Кист. То есть, концентрации пнтсрлсйкипа-2 снижается при развитии кисты. Объяснение этому факту дать сложно, поскольку па сегодняшний день конкретных работ о роли ИЛ-2 в репродуктивных процессах крайне мало. Однако при анализе литературы ио лому вопросу нами обнаружен такой факт, что ЛГ-рилизинг гормон стимулирует продукцию ИЛ-2 лейкоцитами и другими клетками

(Batticane N., Morale M.C. et al., 1991) Уместно вспомнить, что в нашем исследовании концентрация ЛГ в первичных и рецидивирующих кистах снижается. Вполне вероятно, что именно одновременное падение концентраций ИЛ-2 и ЛГ взаимосвязано и в нашем случае. К сожалению, попытка доказать эту зависимость не представилась возможной с точки зрения статистической значимости. Вместе с тем, по мнению О.Ю. Ребровой, статистически незначимые результаты являются не менее важными в контексте общенаучного процесса (Реброва О.Ю., 2003)

Вероятность ошибки первого рода при сравнении показателей интерлейкина-6 в норме и аспирате первичной кисты соответствует р=0,007721, при сопоставлении первичной и рецидивирующей кисты р=0,545670, нормы и рецидива - р=0,167215. Тем не менее, учитывая различия между первичной кистой и фолликулярной жидкостью, можно сделать вывод о том, что развитие кисты яичника происходит на фоне роста концентрации в содержимом кисты ИЛ-6. Как упомянуто выше, ИЛ-6 воздействует на овуляторный процесс (Buscher U., Chen F.C. et al., 1999). Помимо этого, ИЛ-6 стимулирует апоптоз в гранулезных клетках (Gorospe W С , Spangelo B.L , 1993). Но необходимо помнить о том, что, прежде всего, интерлейкин-6 является медиатором воспаления и в данном случае, по нашему мнению, играет роль как провоспалительный цитокин, учитывая роль воспалительного процесса, о которой упоминалось выше.

Обращает на себя внимание увеличение концентрации ИЛ-8 в кистах по сравнению с фолликулярной жидкостью, особенно выраженное при рецидиве - в 13,6 раза. Вероятность ошибки первого рода составила при сравнении групп нормы и первичной кисты р=0,000000, первичной кисты с рецидивирующей - р=0,929962, нормы с рецидивом - р=0,000112. Таким образом, статистически значимыми (практически с нулевым значением ошибки первого рода) являются различия между первичными и рецидивирующими кистами и доминантным фолликулом. В данном случае ИЛ-8 играет роль медиатора воспаления, а не фактора, задействованного в процессе овуляции (Chang R.J., Gougeon A., Erickson G.F., 1998; Ujioka Т., Matsukawa A. et al., 1998).

Итак, исследование интерлейкинов выявило повышение ИЛ-1Р, 6 и наиболее выраженное увеличение ИЛ-8 в содержимом кист, что позволяет нам сделать вывод о том, что формирование фолликулярных кист происходит при нарушении овуляции на фоне возрастания провоспалительных цитокинов. Это, собственно, по нашему мнению, подтверждает несомненную роль воспалительного процесса в этиопатогенезе кист яичников.

Факторы роста

Концентрация СЭФР в фолликулярной жидкости составила 1040,5 пг/мл, в первичной кисте - 412,3 пг/мл, в рецидивирующей кисте -357,5 пг/мл (таблица 6). Концентрация оФРФ составила в фолликулярной жидкости 3,45 пг/мл, в первичной кисте - 4,5 пг/мл; в рецидивирующей кисте - 2,8 пг/мл (таблица 6).

Таблица 6.

Медианы значений факторов роста (пг/мл) в фолликулярной жидкости,

СЭФР оФРФ

Доминантный фолликул Mediana 1040,5 3,45

Kvartil 75% 3891,75 11,125

Kvartil 25% 307,075 2,175

Первичная киста Mediana 412,3 4,5

Kvartil 75% 1171,75 13,05

Kvartil 25% 218,13 1,78

Рецидив кисты Mediana 357,5 2,8

Kvartil 75% 446,9 4,8

Kvartil 25% 254,3 1,2

Статистически значимыми были различия между медианами значений СЭФР нормы и первичной кисты, нормы и рецидивирующей кисты, соответственно: р=0,022539 и р=0,033144. Статистически значимых различий между первичными и рецидивирующими кистами получено не было, поскольку р=0,523981. Необходимо еще раз подчеркнуть, что СЭФР является наиболее значимым стимулятором неогенеза в опухолях (Луценко C.B., Киселев С.М. и др., 2004). Следовательно, полученные нами данные позволяют утверждать, что опасность опухолевого процесса при выполнении пункционной склеротерапии кист яичников сведена к минимуму.

Отмечается некоторое увеличение оФРФ в первичной кисте по сравнению с доминантным фолликулом, а также снижение в пунктате рецидивирующей кисты, что подразумевает косвенно повышение интенсивности ангиогенеза в первичной кисте по сравнению с доминантным фолликулом и снижение при рецидиве в сравнении с нормой и первичной кистой. С одной стороны, это должно настораживать с точки зрения возможности выполнения пункционной склеротерапии, с другой стороны, подчеркивает тот факт, что повторно пунктируемая киста является рецидивом, а не «новой» кистой. Однако, усиление ангиогенеза в кисте по результатам оФРФ в данном случае не подтверждено статистически, поскольку статистически значимых различий между нормой и первичной кистой получено не было, так как ошибка первого рода составила р=0,906955 при сравнении медиан. А вот второе утверждение о рецидиве пунктируемой кисты, а не о развитии новой кисты имеет больше оснований, поскольку р=0,044958 при сопоставлении медиан концентраций оФРФ в первичной кисте и при рецидиве. Статистически значимым является также снижение концентрации оФРФ в рецидивирующей кисте по сравнению с фолликулярной жидкостью, так как р=0,066105. Это свидетельствует о снижении ангиогенеза в кисте, а, следовательно, об отсутствии опасности онкопроцесса.

Ингибин А

Концентрация ингибина А составила и фолликулярной жидкости -103700 иг/мл, в пунктате первичной кисты - 25740 пг/мл, в пунктате рецидивирующей кисты - 27890 пг/мл (рисунок 16).

□ Фолликул □ I крвнчкая киста □ Рецидив кисты

120000 Т

100000

л 80000

I боооо S

" «(ВДВ

Ингибин

Рисунок 16. Медианы значений ингибина Л (пг/мл) в фолликулярной жидкости, первичной и рецидивирующей кистах.

Ошибка первого рода при сравнении доминантного фолликула и первичной кисты равнялась р=0,000003. при сопоставлении первичной и рецидивирующей кисты - р^0.947442, доминантного фолликула и рецидивирующей кисты р=0,002340. Опираясь на данные литературы ((Rinelli С„ Chretien M.F. el а!.. 1997; McCiuggage W.G., Patterson A. el at., 1998), можно сделать вывод о том, что статистически значимое снижение ингибина А в нашем исследовании, как в первичных, так и рецидивирующих кистах подтверждает функциональный характер образования в яичниках, подлежащих пункнионпой терапии.

Итог данного фрагмента исследований следующий. Подтверждением воспалительной этиологии кист яичников, по-нашему мнению, явилось увеличение в пунктатах кист яичников интерлейкинов 1р. 6, 8. Снижение концентрации ИЛ-1 [3 в пунктате рецидивирующей кисты можно объяснить тем, что рецидив кисты развивается после повторного курса противовоспалительной терапии по поводу порепетирую щей инфекции, передаваемой половым путем. В свою очередь падение концентрации ИЛ-2 в отличие от ИЛ-10, 6, 8, вероятно, связано с одновременным падением концентрации ЛГ. учитывая доказанное влияние ЛГ па интерлейкии-2 (Batticanc N.. Morale М.С, el al., 1991). Снижение экспрессии sFas, антител к р53 свидетельствует об уменьшения интенсивности процесса апоптоза в кисте яичника. Кроме того, снижение концентрации антител к р53 и sFas в кистах яичников по сравнению с доминантным фолликулом отрицает

103700

опасность неопроцесса в подлежащих пункции образованиях яичников Это положение подтверждает также и уменьшение концентрации СЭФР в кистах по сравнению с группой сравнения. Статистически значимое снижение ингибина А в нашем исследовании, как в первичных, так и рецидивирующих кистах подтверждает функциональный характер образования в яичниках, подлежащих пункционной терапии.

Таким образом, развитие фолликулярных кист происходит при снижении активности процессов апоптоза и пролиферации в предовуляторном фолликуле.

Пункционная склеротерапия как альтернатива хирургическому лечению кист яичников

Полемика вокруг тактики ведения больных с ретенционными образованиями яичников остается открытой. Хирургическая травма яичников может вести к снижению фолликулогенеза. Совершенно неоправданной представляется резекция яичников при ретенционных образованиях, таких как фолликулярные, лютеиновые кисты и прочие Ультразвуковое сканирование в сочетании с цитологическим исследованием пунктата обеспечивает должный уровень диагностики и с онкологических позиций. Резекция яичников является прогностически неблагоприятным фактором при лечении больных бесплодием, так как существенно снижает фолликулогенез Малоинвазивные методы лечения опухолевидных образований яичников, направленные на сохранение овариального резерва, в комплексной подготовке к ЭКО способствуют повышению эффективности вспомогательных репродуктивных технологий (Кулаков В.И, Серебренникова К.Г. и др., 2005). Применение пункции кист под эхографическим контролем помогает уменьшить количество операций при ретенционных образованиях яичников, а, по мнению некоторых авторов, и в начальных стадиях доброкачественных цистаденом (Audra Р., Dargent D et al., 1991) Показаниями к выполнению пункционной склеротерапии кист яичников были:

1) наличие в одном яичнике однокамерного эхонегативного образования, без пристеночных включений, с ровными четкими контурами,

2) персистенция образования более 2-х месяцев,

3) размер более 3-х см в диаметре,

4) подвижность образования при бимануальном обследовании,

5) возраст больной не старше 45 лет,

6) размеры кисты не более 9 см в диаметре.

Противопоказания для проведения пункционной склеротерапии:

1) ультразвуковые признаки опухоли яичников;

2) подозрение на разрыв кисты или нарушение ее кровоснабжение.

Тем не менее, именно жалобы на боли внизу живота различного

характера практически у каждой второй пациентки (в 48,31 % случаев у больных с первичными кистами и в 44,28% с рецидивирующими кистами) были причиной обращения за врачебной помощью. Болевой синдром беспокоил больных длительно в течение 2-4 месяцев.

Предварительно для изучения химического воздействия вводимого раствора па стсики кисты проводилось гистологическое исследование препаратов стенок фолликулярных кист яичников, удаленных оперативным

Фотографии 1. Отек эпителия, отек стромы. Окраска Ван-Гизон,

VI00.

Фотографии 2. Мелкие фокусы некроза эпителия кисты, сохранение архитектоники коркового слоя. Окраска гематоксилином-эозином, х100.

Ультразвуковая картина кисты яичника до манипуляции (согласно показаниям к выполнению пупкциопний склеротерапии) представлена на фотографии 3.

5.3 МН*

5 = 35 N=45-Б=7в

иГЕРиЬ

ж

чЛ

т

Фотография 3. Киста яичника до выполнения пункционной

еклеротергшин.

С 1УУ5 в отделении гинекологии 1ШИ акушерства и педиатрии и Центре репродукции человека произведено Свыше 800 пункциоиных СКлеротерапий кист. Рецидивы наблюдались у 10,К % больных.

I [ункцня производилась на 5-6-й дни менструального цикла. Объем ггупктата колебался в пределах от 30 мл до 320 мл, среднее значение составило 86,4±7,04 мл. Ьольные были выписаны на 5 сутки после выполнения контрольного УЗИ и лечения инфекционного процесса.

Осложнения наблюдались в одном случае при выполнении данной манипуляции в виде йнутри брюшного кровотечения, по поводу которого Произведена лапароскопия с ушиванием яичника. Ьольные находились ¡¡од Динамическим улыразвуШвым на&лкженнем не менее гола. Через 3, £>, 12 месяцев при отсутствии рецидива во время ультразвукового Контроля было выявлено, что на стороне пункции в яичнике имеется гииерэхогенный участок размером 2 мм в толщину У мм в длину, свидетельствующий о замене в данной области железистой ткани соединительной (фотография 4).

Фотография 4. Состояние яичника через 3 месяц« после выполнении пупкииоппоп склеротерапии.

У двух беременных женщин в рекомендуемые сроки была успешна произведена аспирация содержимого кист желтого тела без использования склерозанта. Роды закончились через естественные родовые пути в срок живыми донощйнными детьми.

Пункционпаи склсрот ерапия позволяет избежать повреждений яичника и образовании спаек в противоположность лапаротомии или лапароскопии, практически не имеет послеоперационных осложнений, характеризуется более гладким течением послеоперационного периода, что сокращает время пребывания больных в стационаре. Для женщин репродуктивного возраста с многократными оперативными вмешательствами в анамнезе при наличии лишь части яичника пункционная склсротерапия кист яичника -единственный шанс сохранить менструальную функцию и избежать необходимости использования в молодом возрасте заместительной гормональной терапии. Во избежание рецидива кист после выполнения пупкциопной склеротерапии необходимо назначение в послеоперационном периоде комбинированных оральных контрацептивов

В сомнительных случаях исследование ингибина А или СЭФР позволяет исключить доброкачественную опухоль ничника и подтвердить диагноз кисты яичника. Значение Си/ОУ? по ингибину (81924 пг/мл) позволило разграничить группы с кистами и доминантным фолликулом с вероятностью 85% при чувствительности 92% и специфичности 65%. Величина СиЮ// по СЭФР {3230 пг/мл) разграничивает группы с кистами и доминантным фолликулом с вероятностью 79% при чувствительности 95,2% и специфичности 68%. В наше исследование не была включена группа с доброкачественными опухолями яичников. В связи с этим мы сопоставляли

группу нормы с ретенционнымн образованиями яичников. Из данных других исследователей (Манухин И.Б., Кайтукова Е Р. и др., 2005) известно, что концентрация СЭФР и ингибина ниже в норме по сравнению с ДОЯ. Опираясь на данные литературы (при отсутствии в нашем исследовании группы больных с доброкачественными опухолями), можно полагать, что значения ингибина А или СЭФР ниже уровня CutOff могут служить основанием для предположения о том, что данное образование яичника является опухолевидным. Для построения расчетного критерия используются нормированные данные (каждое значение фактора делится на среднее значение по группе «норма»).

Вид расчетных формул:

D L 1ПП77П 101 ингибин СЭФР Rasch = 2,99779 — 2,81 -^^-' ~тГ

НаяКгП ехр(ЯазсК)

= 1+ехр(Яа5с}г) '

где ехр=2,71828182845904. Условие разделения- если полученное значение ЯюКМ > 0,75, то данный пациент относится к группе норма, если КаяКги < 0,75, пациент относится к группе с кистами.

Прогноз рецидива кисты после пункционной склеротерапии

В группе женщин с первичными кистами была выделена отдельная подгруппа. В нее вошли 18 пациенток, у которых в последующем отмечался рецидивы кист, несмотря на использование гормональной терапии после пункционной склеротерапии. При сравнении всех исследуемых параметров пунктатов первичных кист с отсутствием рецидивов и выделенной подгруппой было выявлено следующее. Различия наблюдались только по одному параметру - интерлейкину 8. Для оценки статистической обоснованности различий несвязанных групп по ИЛ-8, использовался критерий Манна-Уитни. Для построения диагностического правила использовался метод «логит-регрессии», что обусловлено негауссовским типом распределения эмпирических данных, отличным от нормального (Реброва О.Ю., 2003). Для полученного метода разделения групп рассчитывались значения точности, чувствительности, специфичности, а также определялась точность положительного и отрицательного диагнозов Концентрация ИЛ-8 в первичной кисте в среднем было 317,2 пг/мл, при рецидиве - 339,6 пг/мл, в доминантном фолликуле -24,9 пг/мл. То есть, концентрация ИЛ-8 значительно различается между первичными и рецидивирующими кистами и нормой. Итак, исследуемый параметр у выделенной группы больных с возможным рецидивом оценивались по следующему диагностическому правилу. Расчетная формула может быть показана в следующем виде:

= exp(B0+BflL8) у l+exp(B0+BrIL8) ,ГДе

В0, В/- эмпирические коэффициенты;

IL8 - значение концентрации интерлейкина-8 (таблица 39).

Const В0 IL8

Коэффициент Во в,

Значение -3,06712 0,00186

Точка разделения (СиЮ//) = 0,1 позволяет провести выделение группы рецидива с точностью 69,01%, чувствительностью 80,00%, специфичностью 66,07%. Для определения точки СиЮ% точки раздела групп с наличием и отсутствием рецидива по значению интерлекина-8 проводились следующие действия:

1. значение СиЮ//= 0,1 подставляют в формулу логистического преобразования

»

2. полученное значение а подставляют в выражение

а+3,06712 К8~ 0,00186 ' 3. окончательно получено, что точке раздела групп с наличием и отсутствием рецидива соответствует значение 1Ь8= 468 пг/мл.

Таким образом, диагностическое правило может быть сформулировано следующим образом. Если величина вычисляемого параметра больше заданного значения СиЮ//, равного 468 пг/мл, то данный пациент должен быть отнесен к группе, в которой высока вероятность рецидива Оценка результатов разделения по полученному признаку и получение расчетной модели проводилась по различным выборкам примерно одного размера. Оценка результатов разделения приведена в таблице, из её анализа следует, что полученная зависимость позволяет с высокой достоверностью выделять группу пациентов, в которой рецидив маловероятен.

Новые возможности в диагностике кист яичников С целью уменьшения объема оперативного вмешательства у женщин со спаечным процессом и неоднократными оперативными вмешательствами в анамнезе, снижения процента рецидива кист после выполнения пункционной склеротерапии при размерах кист 7-9 см, а также доказательства безопасности аспирации содержимого кист яичников в плане онконастороженности разработана методика цистоовариоскопии. За основу цистоовариоскопии взят метод инвазивной трансвагинальной эхографии, предложенный А.Н. Стрижаковым, А.И. Давыдовым, Л.Д. Белоцерковцевой

(2002). С помощью трансвагинального УЗ датчика по пункционной траектории с использованием метода «свободной руки» проводилась пункция кисты яичника Использовалась двухпросветная игла (игла с оперативным каналом Karl Storz 11510 KD). Под внутривенным обезболиванием с помощью трансвагинального датчика (диагностический прибор Combison 320-5) в асептических условиях пункционной иглой 2 мм в диаметре под ультразвуковым контролем через боковой свод влагалища производилась пункция кисты яичника. После извлечения мандрена из одного из каналов иглы вводился эндоскоп диаметром 1 мм (фетоскоп Karl Storz 11510 А). После удаления содержимого кисты с последующим цитологическим исследованием, в просвет кисты вводился физиологический раствор в объеме, равном удаленному содержимому кисты. Проводился осмотр внутренних стенок кисты. При обнаружении сомнительного участка через второй просвет кисты можно ввести биопсийные щипцы (Karl Storz 11510 L) для забора материала с целью выполнения гистологического исследования.

Цистоовариоскопия выполнялась с целью осмотра внутренней капсулы кисты до проведения склеротерапии, а также оценки эффективности выполнения склеротерапии.

Следует отметить, что данная методика позволяет оставить в просвете кисты при размерах > 7 см катетер для повторного склерозирования стенок при уже уменьшенных размерах образования. Цистоовариоскопия выполнена у 19 больных с обязательного информированного согласия женщин. При гистологическом исследовании в стенке кисты отсутствовала эпителиальная выстилка. Для подтверждения мнения о том, что риск пропустить истинную опухоль яичников при выполнении пункционной склеротерапии рецидивирующих опухолевидных образований сведен к минимуму, решено сравнить визуальную характеристику стенки кисты и доминантного фолликула. У 5 женщин с их информированного согласия была использована методика цистоовариоскопии для осмотра внутренней стенки доминантного фолликула.

При сравнении внутренних поверхностей фолликула и кисты обращает на себя внимании значительно менее выраженный сосудистый рисунок в стенке кисты по сравнению с фолликулом, что исключает активный пролиферативный процесс, характерный для истинных опухолей. Ни в одном случае не было осложнений при выполнении данной манипуляции. Таким образом, положительный технический результат, достигаемый при использовании данного способа лечения кист яичников, заключается в следующем: уменьшение объема оперативного вмешательства, отсутствие послеоперационных осложнений, повышение точности диагностики, достигаемое визуальным контролем стенок кисты, снижение операционного риска при наличии в анамнезе неоднократных оперативных вмешательств и, как следствие, спаечного процесса, возможность не только цитологического содержимого кисты, но и гистологического исследования ее стенки.

В результате наших исследований установлено практически 100% инфицирование ИППП нижних отделов генитального тракта у женщин с

кистами яичников. У каждой второй больной были выявлены хламидии (50,9%), микоплазмы (49,1%). Идентификация трихомонад в 46,3%, по нашему мнению, свидетельствует о проводниковой роли последних для хламидий и микоплазм. Это подтверждает и тот факт, что у каждой третьей женщины (29,6%) определялась смешанная инфекция. Несмотря на неоднократные курсы противовоспалительной терапии, при рецидиве кисты также в большом проценте случаев выявлена инфекция, передаваемая половым путем: хламидии в 45,5%, микоплазмы - 36,4%, трихомонады в 42,4%. Устойчивость к терапии, возможно, связана с большим процентом смешанной инфекции, определяемой в 72,7%.

Доказательством этиологической роли ИППП в развитии кист яичников явилось не столько выявление инфекции при обследовании нижних отделов генитального тракта, сколько обнаружение в аспиратах кист яичников диагностически значимого титра антител к ИППП, особенно в случаях превалирования титра антител в пунктатах по сравнению сывороткой крови. Но и равные значения антител в сыворотке крови и аспирате кист свидетельствуют о местном синтезе антител в ответ на поражение яичника внутриклеточной инфекцией, поскольку в норме антитела в яичниках не определяются (Best C.L., Pudney J. et al., 1996). Подтверждением заинтересованности иммунной системы в ответе на местный воспалительный процесс явилось, несомненно, и определение в подавляющем большинстве пунктатов лимфоцитов и макрофагов.

Следует признать, что у всех групп больных в нашем исследовании статистически значимых различий в сыворотке крови мы не получили ни по одному параметру цитокинов и гормонов. С одной стороны, длительно персистирующая киста, как было доказано в работе, не обладает функциональной активностью, с другой стороны, при отсутствии беременности, опухолевого процесса или генерализованного воспаления вряд ли возможны какие-то ни было системные реакции организма, что, собственно, и привело к отсутствию различий концентраций цитокинов в сыворотке крови в разных группах женщин. Увеличение экспрессии 3-х из 4-х исследуемых интерлейкинов в пунктате кист по сравнению с фолликулярной жидкостью происходит в ответ на инфекционный процесс в яичнике, что свидетельствует в пользу роли воспаления в развитии кист. Опираясь на данные литературы о том, что ИЛ-lß, ИЛ-6 и ИЛ-8 препятствуют развитию апоптоза в эпителии маточных труб при воспалительных процессах (Chun S-Y., Eisenhauer K.M. et al., 1995; Chun S.Y., Hsueh A.J.W., 1998; Жданов A.B., Курбанова Д.Ф. и др., 2003), можно полагать следующее: снижение активности апоптоза в нашем исследовании связано с увеличением экспрессии ИЛ-lß, 6 и 8. Таким образом, воспалительный процесс приводит к усилению экспрессии в яичниках интерлейкинов, что ведет к подавлению апоптоза. Как известно, апоптоз играет главенствующую роль в регрессии фолликула после овуляции. Вероятно, подавление апоптоза и приводит к персистенции фолликула и развитию кист.

Воспалительный процесс стимулирует ангиогенез (Folkman J., 1985, 1986; Polkman J., 1990; Mori T., 1990). Однако, несмотря на стимулирующий эффект ИЛ-6, экспрессия СЭФР в кистах была снижена, следовательно, ангиогенез минимален по сравнению с доминантным фолликулом (Gordon J.D., Mesiano S , Zaloudek C.J., 1996, Манухин И.Б., Кайтукова Е.Р. и др., 2005) Таким образом, статистически значимое снижение концентрации СЭФР в пунктате кист по сравнению с доминантным фолликулом исключает возможность опухолевого процесса в пунктируемых образованиях яичника.

По данным Mori Т. (1990), ИЛ-6 является фактором, повышающим уровень ФСГ в растущем фолликуле. Возможно, именно это объясняет увеличение концентрации ФСГ в рецидивирующей кисте. Во всяком случае, анализируя полученные данные, другого объяснения этому факту мы не нашли Статистически значимое снижение в пунктатах концентрации всех секретируемых в яичниках гормонов, по нашему мнению, свидетельствует о длительной персистенции кисты, отсутствии ее спонтанной регрессии, «запустевании» стенок, то есть о ретенционном характере пунктируемого образования. Кроме того, низкое содержание стероидных гормонов в содержимом кист исключает вероятность развития онкологического процесса в подлежащем пункционной склеротерапии образовании яичника (Allias F., Chanoz J. et al., 2000; Chanq C.-C., Lee H.-F. et al., 1997; Lauro C., Rotondi M. et al., 2001; Troiano R.N., Taylor K.J., 1998). Другим важным фактором, опровергающим возможность пролиферативных процессов в стенке подлежащих пункции образований яичников, является ингибин А, концентрация которого значительно снижалась в пунктатах по сравнению с фолликулярной жидкостью. Следующим маркером отсутствия неопроцесса в пунктируемых опухолевидных образованиях яичника явилось снижение титра антител к р53 в пунктатах кист по сравнению с фолликулярной жидкостью. Поскольку при раке накопление белка р53 в клетках приводит не к гибели раковых клеток, а к продукции антител к р53 и к появлению соответствующих антител даже в сыворотке крови (Rohayem J., Conrad К. et al., 1999).

Доказано, что с потерей Fas накапливаются фолликулы средних размеров или развиваются кисты яичников (Sakamaki К., Yoshida H. et al., 1997; Xu J.P., Li X. et al., 1998). С другой стороны, при развитии истинных опухолей яичника концентрация sFas в сыворотке крови возрастает по сравнению с нормой (Манухин И.Б , Кушлинский Н.Е. и др., 2006). Таким образом, снижение концентрации sFas (растворимой формы Fas) в пунктатах кист, с одной стороны, связано со снижением интенсивности процесса апоптоза при развитии кисты, а, с другой, исключает опухолевый процесс в пунктируемых образованиях.

Необходимо помнить, что полостная операция не только не ликвидирует причину развития кисты, но и провоцирует формирование новой. Методика пункционной склеротерапии позволяет избежать полостной операции, сохранить функциональную активность яичника, что немало важно также и при подготовке к программе ЭКО в случаях наличия

персистирующего ретенционного образования в яичниках (Кулаков В.И., Серебренникова К.Г. и др., 2005). При выраженном спаечном процессе, многократных операциях в анамнезе, наличии у женщины лишь части одного яичника, данная манипуляция остается вариантом выбора, позволяющая сохранить гормональную функцию яичника, избежать неоправданного объема операции, еще и опасного для здоровья больной при сопутствующей экстрагенитальной патологии. Однако у методики пункционной склеротерапии остаются противники, опирающиеся в своих рассуждениях на низкую диагностическую значимость обязательного при аспирации цитологического исследования. С точки зрения диагностической значимости опухолевидных маркеров для исключения опухолевого процесса это исследование у молодых женщин неправомочно, поскольку ведет к ложноположительным результатам, особенно, при наличии воспаления (Хирш X., Кезер О., Икле Ф., 1999; Алексеева М.Л., Гусарова Е.В. и др., 2005). Мы воздержались от этого исследования, так как воспалительный процесс сопровождал функциональные кисты в 97,64 % случаев. Смеем надеяться, что наши исследования не одного - двух, а более десяти факторов в пунктатах кист, позволят убедить в неопасности проведения пункционной склеротерапии с ультразвуковыми признаками простых кист. Тем не менее, для докторов, скептически относящихся к пункционной склеротерапии, нами предлагается исследование пунктата кист яичников на ингибин А и (или) СЭФР для исключения опухолевого процесса. Значение ингибина А < 81924 пг/мл позволяет с вероятностью 85%, чувствительностью 92% и специфичностью 65% подтвердить кисту яичника. Величина СЭФР < 3230 пг/мл также подтверждает ретенционный характер пунктируемого образования яичника с вероятностью 79%, чувствительностью 95,2% и специфичностью 68%.

При концентрации ИЛ-8 более 468 пг/мл в пунктате высока вероятность рецидива кисты, в связи с чем, показана полостная операция. При концентрации ИЛ-8 менее 468 пг/мл показано дальнейшее наблюдение, особенно у молодых женщин со спаечным процессом, желающих сохранить детородную функцию.

С целью уменьшения объема оперативного вмешательства у женщин со спаечным процессом и неоднократными оперативными вмешательствами в анамнезе, снижения процента рецидива кист после выполнения пункционной склеротерапии при размерах кист 7-9 см, а также доказательства безопасности аспирации содержимого кист яичников в плане онконастороженности нами разработана методика цистоовариоскопии За основу цистоовариоскопии взят метод инвазивной трансвагинальной эхографии, предложенный А.Н. Стрижаковым, А.И. Давыдовым, Л.Д. Белоцерковцевой (2002). Положительный технический результат, достигаемый при использовании цистоовариоскопии, заключается в следующем: уменьшение объема оперативного вмешательства, отсутствие послеоперационных осложнений, повышение точности диагностики, достигаемое визуальным контролем стенок кисты, снижение операционного

риска при наличии в анамнезе неоднократных оперативных вмешательств и, как следствие, спаечного процесса, возможность не только цитологического содержимого кисты, но и гистологического исследования стенки образования яичника. Бесспорным доказательством исключения активного пролиферативного процесса, характерного для опухолей, явилось наличие менее выраженного сосудистого рисунка в стенке кисты по сравнению с фолликулом. Следует отметить, что цистоовариоскопия не исключает традиционных методов лечения, а предусматривает сокращение количества абдоминальных операций, и, следовательно, сопряженных с ними осложнений.

Выводы

1 В этиологии ретенционных образований яичников, в первую очередь, играет роль воспалительный процесс гениталий. Нарушение функции яичника с образованием кист происходит за счет внутриклеточного поражения ткани яичника хламидиями, микоплазмами и трихомонадами, доказательством чего является появление специфических антител к указанным возбудителям.

2. Воспалительный процесс приводит к усилению экспрессии в яичниках провоспалительных цитокинов. Повышенная концентрация ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ИЛ-8 приводит к подавлению интенсивности апоптоза и, соответственно, к отсутствию регрессии фолликула после овуляции. Развитие кист яичников происходит на фоне потери Раз-зависимого апоптоза при регрессии фолликула, о чем свидетельствует уменьшение экспрессии вРав в пунктатах кист по сравнению с фолликулярной жидкостью.

3. Снижение гормонов, ингибина, СЭФР, антител к р53, БРаэ в кистах яичников по сравнению с фолликулярной жидкостью исключает возможность опухолевого процесса в подлежащем пункционной терапии образовании.

4. При рецидиве кисты яичника отмечается повышение концентрации ФСГ в аспирате кист, что указывает на роль эндогенной гормональной стимуляции в патогенезе рецидива кист и, соответственно, необходимости назначения КОК после пункционной склеротерапии.

5. Оперативное лечение кист яичников методом лапаротомии или лапароскопии не может быть вариантом выбора при верификации диагноза «фолликулярная киста яичника», поскольку нарушает кровоснабжение яичника, его функцию, уменьшает овариальный резерв и само по себе ведет к рецидиву кист, не устраняя причины развития опухолевидных образований в яичнике.

6 Пункционная склеротерапия кист яичников является безопасным, эффективным методом лечения, позволяющим сохранить детородную функцию даже у женщин с многократными оперативными вмешательствами в анамнезе

7. Превышение значения концентрации ИЛ-8 более 468 пг/мл, определяемое в пунктате кисты яичника, позволяет прогнозировать рецидив

кисты после пункции с точностью 69,01%, чувствительностью 80,00% и специфичностью 66,07%.

8. Исследование пунктата кист яичников на ингибин А и (или) СЭФР необходимо для исключения опухолевого процесса в пунктируемом образовании яичника. Значение ингибина А < 81924 пг/мл позволяет с вероятностью 85%, чувствительностью 92% и специфичностью 65% подтвердить диагноз кисты яичника. Величина СЭФР < 3230 пг/мл также свидетельствует о ретенционном характере пунктируемого образования в яичнике с вероятностью 79%, чувствительностью 95,2% и специфичностью 68%.

9. Для осмотра стенок кисты в случаях недостаточной визуализации образования яичника при УЗ исследовании, выраженном спаечном процессе, а также в связи с невозможностью оперативных вмешательств из-за опасности осложнений показана цистоовариоскопия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показаниями к выполнению пункционной склеротерапии кист яичников являются: наличие в одном яичнике однокамерного эхонегативного образования, без пристеночных включений, с ровными четкими контурами; персистенция образования более 2-х месяцев; размер более 3-х см в диаметре; образование должно быть подвижно при бимануальном обследовании; возраст больной не старше 45 лет; топографическая доступность кисты для пункции; размеры кисты не должны превышать 9 см в диаметре.

2. Противопоказания для проведения пункционной склеротерапии: ультразвуковые признаки опухоли яичников; подозрение на разрыв кисты или нарушение ее кровоснабжение.

3. Исследование в пунктатах ингибина А и (или) СЭФР позволяет с вероятностью 85% и 79%, соответственно, отнести пунктируемое образование к категории ретенционных при значениях ингибина А < 81924 пг/мл, а СЭФР < 3230 пг/мл.

4. После выполнения пункционной склеротерапии необходим ультразвуковой мониторинг в течение 6 месяцев с контрольными исследованиями на 3 и 6 месяцы даже при отсутствии жалоб у больных

5. Для предупреждения рецидива кисты после пункции необходимо назначение КОК, поскольку рецидив кист происходит за счет стимуляции ФСГ.

6. При выполнении пункционной склеротерапии кисты яичника необходимо определение в пунктате концентрации ИЛ-8: при концентрации ИЛ-8 более 468 пг/мл показана полостная операция в связи с прогнозируемой неэффективностью склеротерапии; при концентрации ИЛ-8 менее 468 пг/мл показано дальнейшее наблюдение, особенно у молодых женщин со спаечным процессом, желающих сохранить детородную функцию.

7. При недостаточной визуализации образования яичника при УЗ исследовании, выраженном спаечном процессе в связи с опасностью осложнений оперативных вмешательств показана цистоовариоскопия. Данная методика возможна у больных с простыми неосложненными кистами яичников по данным УЗИ в постменопаузе. Цистоовариоскопия позволяет оставить в просвете кисты катетер при размерах > 7 см (но не более 9 см) для повторного склерозирования стенок при уже уменьшенных размерах образования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дубровина С О , Орлов В.И., Вакула Е.Э., Зинкин В.И., Ермоленко Е.Н.. Гормональное лечение после пункционной склеротерапии кист яичников // Материалы IV Российского форума "Мать и дитя", Москва.- 2125 октября 2002 - С. 148 - 149.

2 Орлов В И , Дубровина С.О., Берлим А.А , Вакула Е.Э., Зайцева Е.В , Зинкин В И., Тодоров С.С., Круглова С В.. // Способ лечения кист яичников Патент на изобретение № 2221506 от 20 января 2004 г.

3. Дубровина С.О., Орлов В И., Вакула Е.Э , Зинкин В.И., Ефанова Е.А Роль генитальной инфекции в генезе кистозных образований яичников // Материалы 4-го Российского научного форума "Охрана здоровья матери и ребенка", Москва - 21-24 мая 2002,- С. 113.

4 Орлов В.И., Дубровина С.О , Вакула Е.Э., Зинкин В.И., Зайцева Е В., Ермолова Н.В.. Роль генитальной инфекции в генезе кистозных образований яичников // Сборник научных материалов Российской ассоциации акушеров -2002,- Т. 1. - №. 1. - С.95.

5. Дубровина С.О. Рецидивирующие кисты яичников: этиология, патогенез, профилактика и лечение // Материалы Пленума Российской ассоциации акушеров-гинекологов и Южно-Российского форума "Пренатальная диагностика и беременность высокого риска", Ростов-на-Дону,-2003 - С 124-128

6. Вакула Е.Э., Орлов В.И , Дубровина С.О , Крутящая И. Б., Тодоров С.С.. Пункционная склеротерапия как альтернатива хирургическому лечению // Материалы Пленума Российской ассоциации акушеров-гинекологов и Южно-Российского форума "Пренатальная диагностика и беременность высокого риска", Ростов-на-Дону.-2003. - С 121-124.

7 Дубровина С.О.. Некоторые аспекты этиологии кист яичников // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004 -Т4 - №6.-С. 9-11.

8. Дубровина С.О.. Концентрация стероидных гормонов в пунктате первичных и рецидивирующих кист яичников // Материалы VI Российского форума "Мать и дитя", Москва,- 2004. - С. 343-344

9. Дубровина С.О . Апоптоз в патогенезе кист яичников // Материалы VI Российского форума "Мать и дитя", Москва,- 2004. С. 344-345.

10. Дубровина С.О, Орлов В.И., Зинкин В.И., Вакула Е.Э., Тодоров С.С., Ермолова Н.В., Берлим A.A., Маркарьян И.В.. Пункционная склеротерапия кист яичников // Известия Высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спец. выпуск,- 2005.- С. 5458.

11. Дубровина С.О.. Метод диагностики кист яичников // Материалы VII Российского форума "Мать и дитя", Москва. - 2005.- С. 376-377.

12. Дубровина С.О., Кузьмин A.B., Орлов В.И.. Новые возможности в диагностике кист яичников // Журнал практического врача акушера-гинеколога. Волгоградская областная общественная организация. - 2005,- № 3-4.-С. 15-18.

13. Дубровина С.О.. Активность процесса апоптоза в кистах яичников // Тезисы Международного Конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии", Москва. - 2006. - С. 56.

14. Дубровина С.О.. Концентрация стероидных гормонов в пунктате первичных и рецидивирующих кист яичников // Тезисы Международного Конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии", Москва. - 2006 - С. 55-56.

15. Дубровина С.О.. Пункционная склеротерапия как альтернатива хирургическому лечению // Российский вестник акушера-гинеколога - 2006. -Т. 6. - № 4. - С. 7-11.

16. Дубровина С.О., Орлов В.И.. Оправдана ли онкологическая настороженность при выполнении пункционной склеротерапии кист яичников // Материалы VIII Российского форума "Мать и дитя", Москва. -2006. - С. 377-378.

17. Дубровина С.О.. Новый метод диагностики кист яичников // Успехи современного естествознания.- 2006. - № 6. - С. 28.

18. Дубровина С.О., Кузьмин A.B., Орлов В.И.. Метод цистовидеоовариоскопии // Тезисы XVI Международной конференции РАРЧ "Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра", Ростов-на-Дону. - 2006. - С. 92-93.

19. Дубровина С.О., Орлов В.И.. Пункционная склеротерапия кист яичников // Тезисы XVI Международной конференции РАРЧ "Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра", Ростов-на-Дону. - 2006. - С. 94.

20. Дубровина С.О.. Способ прогнозирования рецидива кист яичников после пункционной склеротерапии // Приоритет на изобретение №2006120610.

21. Дубровина С.О.. Апоптоз в яичниках // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - Т. 6. - № 3. - С. 33-37

22. Дубровина С.О.. Концентрация стероидных гормонов в пунктате кист яичников II Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов "Высокие медицинские технологии в эндокринологии", Москва. - 2006. - С. 583.

23. Дубровина С.О.. Анализ пунктатов кист яичников // Известия Высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спец. выпуск.- 2006.- С. 59-64.

Список сокращений

ВЗОТ - воспалительные заболевания органов малого таза

ГФБ - гемато-фолликулярный барьер

ДОЯ - доброкачественные опухоли яичников

ИЛ - интерлейкин

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ОМ - опухолевые маркеры

ОПЯ - опухолевидные образования яичников

оФРФ - фактор роста фибробластов

ПРЛ - пролактин

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СА - раковый антиген

СРВ - С-реактивный белок

СЭФР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

Э2 - эстрадиол

Сдано в набор 1.03.2007 г. Подписано в печать 6 03 2007 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 3,15. Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура Times. Тираж 100 экз. Заказ № 7.

Издательско-полиграфическое предприятие «Новая книга» 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 200/1, оф. 307. Тел /факс: 297-52-60 httpV/knigalenau.babvhost ru e-mail lenau55@mail.ru

Актуальность проблемы. В гинекологии актуальной проблемой, попрежнему, остаются кистозные образования в яичниках. Частота данной патологии возросла за последние 10 лет с 6 - 11% до 19 - 25% среди других опухолей женских половых органов (Кулаков В.И.. Адамян Л.В., 1998).На долю доброкачественных приходится около 75 - 87% всех истинных опухолей яичников (Кулаков В.И.. Адамян Л.В.. 1998). Согласно классификации ВОЗ. существует две группы кистозных образований истинные опухоли и опухолевидные образования яичников При обследовании женщин с тубоовариальными образованиями в яичниках обнаруживаются кистозные изменения различного характера: основную массу составляют фолликулярные кисты, реже кисты желтого тела (Краснопольский В И.. 1999).Несмотря на указания в литературе о несомненной роли инфекционного процесса в генезе развития кист яичников, нет исследований, определяющих степень значимости различных возбудителей в возникновении кист яичников Воспалительный процесс является причиной изменения гормональных взаимоотношений в организме женщины (Еодяжина В.И.. 1984) Воспаление придатков может привести к хроническому состоянию ановуляции и развитию фолликулярных кист (Серов В.Н.. Кудрявцева Л.И., 1999).При исследовании уровня гормонов (лютейнизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулируюшего гормона (ФСГ) и эстрадиола) в сыворотке крови и пунктатах кист яичников было обнаружено увеличение уровня гонадотропных гормонов в сыворотке крови и в пунктате, кроме того, в пунктате кист был повышен уровень эстрадиола (Chudeska-Gas A. et al., 1999). По данным В.Н. Серова и Л.И. Кудрявцевой (1999), при фолликулярных кистах концентрация эстрадиола в содержимом кист выше 100 пг\мл.В связи с разрозненными данными по поводу характера гормональных нарушений при ОПЯ необходимо дальнейшее изучение этого вопроса.По мнению Л.В. Адамян и соавторами (1993), нецелесообразно использование опухолевых маркеров (ОМ) при аспирации содержимого кист для дифференциальной диагностики доброкачественных опухолей яичника (ДОЯ) Согласно результатам исследования В Н Серова и ЛИ. Кудрявцевой (1999). у женщин с ДОЯ, опухолевидными образованиями яичника (ОПЯ) и контрольной группой ОМ практически не различались.Повышение концентрации маркера СА-125 отмечено как при воспалительных заболеваниях, так и при доброкачественных опухолях яичников, поэтому сочетание опухоли яичника с повышенным содержанием маркера СА-125 у женщин детородного возраста не может служить достоверным признаком злокачественного характера опухоли. Определение концентрации этого маркера целесообразно только у пациенток старше 50 лет (Хирш X., Кезер О., Икле Ф, 1999). Отсюда вытекает необходимость поиска новых маркеров, исключающих злокачественный характер опухоли яичников у женщин репродуктивного периода.Учитывая роль нарушений программированной клеточной гибели в генезе образования кист (Sakamaki К et al. 1997, Xu J Р et al., 1998), важным представляется изучение процессов апоптоза при развитии, а также при рецидивировали и кист яичников Термин «апоптоз» введен в научный обиход в 1972 году Кегг для обозначения формы гибели клеток, прототипом которой является гибель тимоцитов под действием глюкокортикоидов (Kerr J.F.R , Wylhe АН., Currie A.R., 1972). Это форма клеточной смерти была отождествлена с ранее описанной программированной гибелью клеток (Woromez J.D., Calnan В et al., 1994). Программированной гибелью называется активная форма гибели клетки, являющаяся результатом ее генетической программы или ответом на внешние силы и требующая затрат энергии В яичниках апоптоз происходит внешние силы и требующая затрат энергии. В яичниках апоптоз происходит при атрезии антральных фолликулов и регрессии желтого тела (Hsueh A.J et al., 1994; Shikone Т. et a!., 1996). Исследования последних лет привели к формированию принципиально новых представлений о механизме гибели клеток как о процессе, осушествляемом в соответствии с определенной генетической программой В индукции этой программы важная роль принадлежит белку р53. Мутация р53 обнаруживается при раковых процессах (Soussi Т.. 2000). Однако роль р53 и апоптоза в возникновении патологии не ограничивается канцерогенезом, в настоящее время установлено, что нарушение регуляции, приводящее к супресссии апоптоза, лежит в основе ряда заболеваний (Мазурик В К.. 2001) Исследованиями А. Makrigiamakis с соавторами (2000) показано, что р53 является важным регулятором развития фолликула и желтого тела Возможно, образование антител к р53 играет роль и при развитии кист яичников, а не только при мутации р53 при раковых процессах (Rohayem J. et al., 1999).Активное участие в процессах апоптоза. как в нормальных, так и в измененных биологических тканях, принимают множество факторов, среди которых Ра$/Аро-1/С95-гликопротеин из семейства рецепторов фактора некроза опухоли и его лиганд — FasL. Fas экс премируется в гранулезных клетках ранних атретических фолликулов и лютеальных клетках регрессирующего желтого тела, но не в гранулезных клетках здоровых фолликулов или ооцитов (Hakuno N. et al., 1996: Kim J.M. et al., 1998; Li A., 1999). Потеря функции Fas вследствие мутации приводит к развитию кист яичниках у мышей, поддерживая дефект в атрезии фолликула (Sakamaki К , Yoshida Н. et al., 1997; Xu et al., 1998) Именно Fas антиген является медиатором апоптоза при регрессии желтого тела и фолликулярной атрезии (Kondo П., Маню Т., et al., 1996). По мнению Е. Kuranaga. Fas играет несомненную роль в лютеолизе (Kuranaga Е., KanukaH.etal. 1999).Концентрации sFas у больных с доброкачественными кистами яичников и здоровых женщин в сыворотке крови различаются и составляют, соответственно, в среднем 2,3 (в пределах 1,3-4,1) и 1,5 ng/mL (0,1-5,6), р <0,001 (Hefler L., Mayerhofer К. et а!., 2000).Таким образом, исходя из вышеизложенного материала, можно полагать, что нарушение р53- или Fas-зависимого апоптоза может служить основой развития функциональных кист яичников.Важными физиологическими регуляторами апоптоза являются цитокины. обширная группа белков, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток при связывании со специфическими рецепторами на клетках мишенях. В отличие от гормонов, цитокины действуют, в основном, на пара- и аутокринном уровне. Цитокины подразделяются на 3 большие группы (в зависимости от структуры и функции): ростовые факторы (колониестимулирующие факторы, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста и т.д.), семейство фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкины(ИЛ) и интерфероны.Интерлейкины играют важную роль в функционировании яичника. По данным U. Busher с соавторами (1999), овуляция является процессом, регулируемым цитокинами ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-1 р. Овариальные ретенционные кисты содержат пониженное количество ИЛ-ip и повышенное ИЛ-6 и ИЛ-8. Однако, по мнению W.C. Gorospe и B.L. Spangelo (1993), ИЛ-6 стимулирует апоптоз в клетках гранулезы, являясь интрафолликулярным атретогенным фактором. Помимо этой функции, ИЛ-6 вовлечен в физиологическую индукцию ангиогенеза как составной части развития фолликулов в яичниках (Morto В. et а!., 1990). ИЛ-lfS увеличивается перед овуляцией (Yrahara М et al., 1999). Концентрация ИЛ-8 имеет положительную корреляцию с размером фолликула. Прогестерон подавляет экспрессию ИЛ-8, а ФСГ не влияет на концентрацию интерлейкина-8 (Buculmez О. et al., 2000).Немаловажное значение в работе яичника играет ингибин. По своей структуре различают два высокоактивных ингибина А и В с примерно одинаковой молекулярной массой. Основным ингибином доминантного фолликула является ингибин А. протеин, схожий по структуре с фактором роста (Dye R.B. etal., 1992, Heller S.G. etal., 1991) Концентрация антител к ингибину повышена в аспирате функциональных кист, а а потенциально неопластических эпителиальных клетках антитела к ингибину отсутствуют (McCluggage W.G., 1998).При изучении генеза образования кист в яичниках нельзя не обратить внимания на значительное количество исследований, посвященных роли в этом процессе факторов роста. JD. Gordon с соавторами (1996). показали, что сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) имеется в слоях текаклеток. гранулезные же клетки содержат минимальное его количество Экспрессии СЭФР не наблюдается в атретических фолликулах и дегенерирующем желтом теле. С другой стороны, экспрессия СЭФР регулируется лютеинизирующим гормоном и отражает циклическую природу овариального ангиогенеза (Ravmdranath N. el al.. 1992; Sweiki D. et al., 1993).Факторы роста подавляют апоптоз в предовуляторных фолликулах (Tilly J.L. et al., 1992) Многочисленными исследованиями показана также взаимосвязь апоптоза и стероидогенеза в яичниках Защитным действием в отношении апоптоза в яичниках обладают ЛГ и ФСГ (Tilly K.I et al., 1995). F.M. Uckun с соавторами (1992} при изучении апоптоза в яичниках обнаружили блокирующий эффект на апоптоз эстрогенов в противоположность тестостерону Подобный эффект действия эстрогенов был получен в работе Sang - Young Chun с соавторами, установившими повышение апоптоза в яичниках в отсутствии эстрогенов {Chun S-Y. et al, 1998).Таким образом, несомненна взаимосвязь стероиде ген еза, функционирования яичника и апоптоза. Можно полагать, что изучение гормонов, генов - регуляторов апоптоза и влияющих на апоптоз цитокинов в аспирате кист яичника и крови позволит понять патогенез развития кист яичников.Исследование гормонального профиля, несомненно, поможет также сделать правильный выбор в подборе гормонотерапии при лечении кист яичников, а также профилактике рецидивирования.Детальное изучение инфекционного фактора в патогенезе кист яичников также поможет разобраться в патогенетических аспектах формирования кист яичников Объем оперативного вмешательства при кистах яичников варьирует от резекции яичника в пределах неизменных тканей до односторонней аднексэктомии. Резекцию яичников на современном этапе нельзя рассматривать как метод выбора в лечении ретенционных образований (Корсак B.C., Парусов В.Н. и др., 1996).В последние годы обсуждается вопрос о дифференцированном ведении больных с опухолями и ОПЯ, в частности, о развитии консервативных методов лечения В.Н. Серовым и Л.И. Кудрявцевой (1999) предложено поэтапное ведение больных с ОПЯ: динамическое наблюдение, применение гормональных препаратов, противовоспалительная терапия, а при отсутствии эффекта от проводимой терапии показана аспирация содержимого кист.Однако, единое мнение о тактике ведения больных с кистами яичников до сих пор отсутствует, хотя у пункционной склеротерапии на сегодняшний день значительно больше приверженцев, чем врачей, опровергающих целесообразность этой манипуляции.ЦЕЛЬ ИСЛЕДОВАНИЯ Изучить этиологию, патогенетические аспекты, методы лечения и профилактики кист яичников ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Для подтверждения роли инфекционного процесса в развитии кист яичников изучить биоценоз нижних отделов генитального тракта, провести исследование сыворотки крови и аспирата первичных и рецидивирующих кист на наличие антител к инфекциям, передаваемым половым путем, а также изучить концентрации интерлейкинов 1(3, 2, 6. 8 а сыворотке крови и аспирате кист.2. Изучить патогенетические аспекты формирования кист яичников, опираясь на исследование процессов биосинтеза антител к р53 как фактора супрессии апоптоза, генов-регуляторов апоптоза системы sFas и его лиганда FasL, концентрации гонадотропных и яичниковых гормонов у больных с первичными и рецидивирующими кистами яичников в сыворотке крови и аспирате кист.3. Научно обосновать тактику ведения больных с кистами яичников 4. Путем исследования и сравнения уровней факторов васкулогенеза, гонадотропных и яичниковых гормонов в сыворотке крови, аспирате кист яичников и фолликулярной жидкости доказать безопасность пункционной склеротерапии кист яичников с позиции онконастороженности.5. Научно обосновать методы профилактики рецидивирования кист яичников после проведения пункционной склеротерапии.6 На основании анализа результатов исследования факторов васкулогенеза и ингибина А в сыворотке крови и аспирате первичных и рецидивирующих кист яичников определить прогностические маркеры исключения опухолевого процесса в пунктируемом образовании яичника.7. Разработать метод визуальной оценки внутренней поверхности кистозного образования яичника с возможным проведением биопсии ткани кисты яичника для исключения онкопроцесса и выбора оптимального объема оперативного вмешательства НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые изучена роль стимуляторов ангиогенеза, регуляторов апоптоза и интерлейкинов в формировании и рецидивировании кист яичников На основании исследования факторов роста, генов, регулирующих апоптоз, в аспирате кист яичников и фолликулярной жидкости и сравнении их концентраций впервые доказано, что развитие кист происходит при снижении активности процессов апоптоза и пролиферации.Впервые доказано отсутствие гормональной активности в кистах, перепетирующих в яичнике более 2-х месяцев.Впервые проведен анализ результатов обследования больных с первичными и рецидивирующими кистами яичников на инфекции, передаваемые половым путем, с использованием передовых технологий.Выявление инфекции, передаваемой половым путем, у 97,64% обследованных больных с первичными и рецидивирующими кистами позволило установить, что одной из главных причин нарушения функции яичника и развития кист является наличие внутриклеточной инфекции.Непосредственным подтверждением эту факту явилось не только наличие специфических антител к трихомонадам и хламидиям в аспиратах кист яичников, но и определение более высокого титра антител в аспиратах в сравнении с сывороткой крови Впервые установлено, что в пунктатах кист яичников повышена концентрация интерлейкинов 1р\ 6 и 8 в сравнении с фолликулярной жидкостью. Это явилось также прямым доказательством развития кист яичников на фоне воспалительного процесса.Впервые научно обоснован метод профилактики рецидива кист яичников путем назначения комбинированных оральных контрацептивов, поскольку при рецидиве в пунктате кисты отмечена повышенная концентрация фоллнку.кк симулирующего гормона.Впервые разработана дифференцированная тактика ведения больных после выполнения пункционной склеротерапии кист яичников (патент на изобретение № 2221506 от 20 января 2004 г.), а также определены показания к оперативному вмешательству по поводу рецидивирующих кист яичников после пункционной склеротерапии, основанные на повышении в пунктате кист интерлейкина - 8 (приоритет на изобретение №2006120610 от 13.06.2006).На основании многоплановых исследований впервые доказано, что пункционная склеротерапия - безопасный метод лечения кист яичников.Разработан метод визуальной оценки внутренней поверхности кистозного образования яичника с возможным проведением биопсии ткани кисты яичника для исключения онкопроцесса и выбора оптимального объема оперативного вмешательства.ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Убедительно доказана роль половой инфекции в генезе нарушения функции яичника и формирования кист яичника, в связи с чем возникает необходимость обследования всех больных с кистами яичников на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП).Доказана безопасность и эффективность пункционной склеротерапии кист яичников. Персистирующее при динамическом ультразвуковом наблюдении опухолевидное образование в яичнике, имеющее характер эхо негативного, тонкостенного, однокамерного, более 3 см в диаметре, с ровными контурами, у молодых женщин до 45 лет подлежит пункционной склеротерапии Использование пункционной склеротерапии как способа лечения больных с кистами яичников позволяет сохранить репродуктивную функцию женщин, и является, пожалуй, единственным методом лечения у молодых женщин с кистой яичника при наличии спаечного процесса, оперативных вмешательств в анамнезе, особенно, при отсутствии одного яичника и сохранении лишь части второго.Исследование в пунктатах ингибина Л и (или} СЭФР позволяет с вероятностью 85% и 79%. соответственно. отнести пунктируемое образование к категории ретенционных при значениях ингибина А < 8!924 пг/мл. а СЭФР < 3230 пг/мл.Обоснованы методы профилактики рецидива кист после выполнения склеротерапии. предусматривающие назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК).Разработаны критерии отбора больных для выполнения полостных операций при рецидиве кист. При пункции кисты необходимо определение в аспирате концентрации ИЛ-8. и в случаях, когда концентрация ИЛ-8 больше 468 пг/мл. показано оперативное лечение. При спаечном процессе и низком уровне ИЛ-8 возможно дальнейшее наблюдение, особенно, у молодых женщин при необходимости сохранить детородную функцию яичников.При недостаточной визуализации образования яичника при ультразвуковом исследовании и выраженном спаечном процессе, а также при опасности осложнения оперативного вмешательства вследствие спаечного процесса показана цистоовариоскопия.ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Формирование кист яичников происходит при поражении яичниковой ткани инфекцией, передаваемой половым путем, на фоне выявления титра антител к внутриклеточным инфекциям в аспиратах кист янчников. а также повышения концентрации интерлейкинов 1р\ 6 и 8 в пунктатах кист.2. Пункционная склеротерапия кист яичников является безопасным, эффективным методом лечения, позволяющим избежать полостной операции и сохранить детородную функцию у женщин репродуктивного периода.3. Для предупреждения рецидива кисты после пункции необходимо назначение комбинированных оральных контрацептивов, поскольку, рецидив кисты происходит при повышении фоллику.юс"! нмулиругошего гормона.4. При рецидиве кисты после пункционной склеротерапии необходимо определение в пунктате концентрации ИЛ-8 и в случаях, когда концентрация ИЛ-8 больше 468 пг/мл, показано оперативное лечение. При спаечном процессе и низком уровне ИЛ-8 возможно дальнейшее наблюдение, особенно, у молодых женщин при необходимости сохранить детородную функцию яичников.5. При недостаточной визуализации образования яичника при ультразвуковом исследовании и выраженном спаечном процессе показана цистоовариоскопия.ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ Подученные данные внедрены в работу «Центра репродукции человека и ЭК О» г. Ростова - на - Дону, МУЗ «Центральной городской больницы» г Батайска. МЛПУЗ «Городской больницы № 20» г Ростова - на - Дону.Материалы диссертации используются в соответствующих разделах лекционного курса для врачей Южного федерального округа, студентческих с ем и н арах, ко н ферен циях.АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА Основные положения диссертации доложены: на секции по акушерству и гинекологии Ученого совета Минздрава России (Москва, март 2004 года), на 16 международной конференции РАРЧ (Ростов-на-Дон у, сентябрь 2006).По теме диссертации опубликованы 23 печатные работы, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО РФ - S статей, получено 2 патента.Автор лично проводил анализ состояния вопроса по данным современной литературы Задачи исследования были сформированы автором на основании нерешенных проблемах практической гинекологии Автор, принимая непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, лично формировал группы больных для исследования, проводил систематическую обработку и анализ собранных анамнестических, клинических и лабораторных данных, внесенных в созданный реестр.СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований. заключения, выводов. практических рекомендаций, указатели литературы. Работа представлена на 217 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 таблицами. 21 рисунком и 9 фотографиями Библиографический указатель включает 334 работ, из них 39 отечественных и 295 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1 В ЭТИОЛОГИИ рСТСНЦИОННЫХ образований яичников, и первую очередь, играет роль воспалительный процесс гениталий Нарушение функции яичника с образованием кист происходит за счет внутриклеточного поражения ткани яичника хлаыидиямн, мнкоплазмами и трнхомонодаии доказательством чего виляете* появление специфических антител к указанным возбудителям

2 Воспалительный процесс приводит к усилению экспрессии в яичниках провоспалнтельных интокннов Повышенная концентрация ИЛ-ф. ИЛ-6 н ИЛ-В приводит к подавлению интенсивности апоптоза и, соответственно, к отсутствию ретрессни фолликула после овуляции Развитие кист яичников происходит на фоне потерн Fas-завиенмого ЯПОПТОМ при регрессии фолликула, о чем свидетельствует уменьшение экспрессии sFas в пузгктвтах кист по сравнению с фолликулярной жидкостью

3. Снижение гормонов, иигнбина, СЭФР, антител к р53. sFas а кистах яичников по сравнению с фолликулярной жидкостью исключает возможность опухолевого процесса в подлежащем пункционной терапии образовании

4, При рецидиве кисты яичника отмечается повышенно концентрации ФСГ в аспирате КИСТ, что указывает на роль эндогенной гормональной стимуляции в патогенезе рецидива кист и, соответственно, необходимости назначения КОК после пункционной склеротералии

5 Оперативное лечение кист яичников методом даиаротомин или лапароскопии не может быть вариантом выбора при верификации диагноза «фолликулярная киста яичникам, поскольку нарушает кровоснабжение яичника, его функцию, уменьшает оварнапьный резерв и само по себе ведет к репнливу кист, не устраняя причины развитая опухолевидных образований в яичнике

6 Пункаиоиная склеротераякя кист яичников является бстопаеным, эффективный метолом лечения, позволяющим сохранить детородную функцию даже у женщин е многократными оперативными вмешательствами а анамнезе

7 Превышение значения концентрации ИЛ-8 более 468 пг/мд, определяемое в иунктате кнеты яичника, позволяет прогнозировать рецидив кисты после пункции с точность» 69.01*а. чувствительностью 80,00% и специфичностью 66,07%

К Исследование пуиктата к*сг яичинкоа на ннгнбин А и (или) СЭФР необходимо для исключения опухолевого процесса в пунктируемом образовании яичника Значение ни гнои на А < 81924 пг/ыл позволяет с вероятностью 85%, чувствительностью 92% н специфичностью 65% подтвердить диагноз кисты яичника Величина СЭФР < 3230 пг/мл также свидетельствует о ретеиинонном каразгтере пунктируемого образования в яичнике с вероятностью 79%, чувствительностью 95.2% и специфичностью 68%.

9. Для осмотра стенок кисты в случаях недостаточной визуализации образования яичника при УЗ исследовании, выраженном спаечном процессе, а также в связи с невозможность» оперативных вмешательств из-за опасности осложнений показана цнетоовариоскопия

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1, Показании и» к выполнению нуикшюниой склеротерапин кист яичников являются наличие в одном яичнике однокамерного лхонетативного образования,без пристеночных включений, с ровными четкими контурами, псрсистенанн образования более 2-х месяпев. размер более 3-х см в диаметре, образование должно быть подвижно при бимануальном обследовании. вограет больной не старше 45 лег, топографическая доступность кнеты для пункции: размеры кнегы не должны превышать 9 см в диаметре.

Z Противопоказания для проведения пункинонной склеротерапин: ультразвуковые признаки опухоли яичников; подозрение на разрыв кнеты или нарушение ее кровоснабжение

3 Исследование в пунктппи ннгнбииа А и (илн) СЭФР позволяет с вероятностью 85% и 79%, соответственно, отнести пунктируемое образование к категории ретеицнонных при значениях ннгибнна А < 81924 пт/мл, а СЭФР < 3230 пп'мд,

4. После выполнения пуикпионной склеротерапин необходим ультразвуковой мониторинг в течение б месяцев е контрольными исследованиями на 3 и 6 месяцы даже при отсутствии жалоб у больных.

5 Для предупреждения рецидива кисты после пункции необходимо назначение КОК, поскольку рецидив кнет пронеходагт за счет стимуляции ФСГ

6. При выполнении пуикпионной склеротерапин кисты яичника необходимо определение в пункте концентрации ИЛ-S: при концентрации ИЛ-8 более 468 нг.'мл показана полостная операция в связи с прогнозируемой неэффективностью склеротерапин. при концентрации ИЛ-8 менее 468 пг мл показано дальнейшее наблюдение, особенно у молодых женшин со спаечным процессом, желающих сохранить детородную функцию.

7. При недостаточной визуализации образования яичники при УЗ всслектп, выраженном спаечном процессе я связи с опасностью осложнений оперативных вмешательств покатана цнетоовариоскопня Данная методика возможна у больных с простыми неосложнсиными кистами яичников по данным УЗИ в и осе менопаузе Цнсюоварноекопия позволяет оставить а Просеете кисты катетер при размерах > 7 см (но не более 9 см) для повторного склерозирований стснох при уже уменьшенных размерах образования