Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Эпилепсия у детей с хромосомными синдромами и пороками развития головного мозга: особенности течения, подходы к терапии

О'

На правах рукописи

БОРОВИКОВА НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

ЭПИЛЕПСИЯ У ДЕТЕЙ С ХРОМОСОМНЫМИ СИНДРОМАМИ И ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА: ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ, ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2013

005050566

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Мухин Константин Юрьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом психоэмоциональной разгрузки, когнитивной поддержки и коррекционно-восстановительной помощи

НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН Маслова Ольга Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей Московского областного научно-исследовательского клинического

института им. М.Ф. Владимирского Рудакова Ирина Геннадьевна

Ведущая организация:

ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России»

Защита состоится «_»_2013 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.09 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Губский Леонид Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Более 400 различных хромосомных аберраций сопровождаются эпилептическими приступами и изменениями на ЭЭГ (14. ВаЫ-ВшББОп и соавт., 2005). Эпилепсия является частым проявлением следующих хромосомных синдромов: Ангельмана, Дауна, Вольфа-Хиршхорна, фрагильной X хромосомы, Миллера-Дикера, трисомии 12р, кольцевой 14 и 20 хромосомы, инверсии-дупликации 15 хромосомы, Клайнфельтера, моносомии 1р36 и некоторых других (К.Ю. Мухин и соавт., 2011).

Большую группу составляют больные с пороками развития головного мозга и с эпилептическими приступами. По данным японских исследователей (Т. Такало и соавт., 2006), среди 20 пациентов, имеющих пороки развития головного мозга, у 15 (75%) наблюдались эпилептические приступы.

В настоящее время недостаточно изучены клинические, электроэнцефалографические и нейровизуализационные характеристики пациентов с хромосомной патологией и пороками развития головного мозга в сочетании с эпилепсией и вопросы оптимальной терапии.

Цель исследования — изучение клинических,

электроэнцефалографических и нейровизуализационных характеристик пациентов с хромосомной патологией и пороками развития головного мозга в сочетании с эпилепсией; разработка схем оптимальной терапии эпилепсии.

Задачи исследования

1. Изучение возраста дебюта, характера приступов и особенностей течения эпилепсии у больных с хромосомной патологией и пороками развития головного мозга в сочетании с эпилепсией.

2. Изучение электроэнцефалографических, нейровизуализационных характеристик у больных с хромосомной патологией и пороками развития головного мозга в сочетании с эпилепсией.

3. Выявление общих клинико-электро-нейровизуализационных закономерностей течения эпилепсии у больных с хромосомной патологией и пороками развития головного мозга в сочетании с эпилепсией.

4. Разработка наиболее эффективных схем терапии эпилептических приступов и блокирования эпилептиформной активности на ЭЭГ у пациентов обследованной группы.

Научная новизна

Впервые изучены, проанализированы и систематизированы закономерности течения эпилепсии, результаты видео-ЭЭГ-мониторинга и нейровизуализационные характеристики у больных с хромосомной патологией и пороками развития головного мозга.

Разработаны наиболее эффективные схемы антиэпилептической терапии для купирования приступов и блокирования эпилептиформной активности на ЭЭГ у больных с хромосомной патологией, пороками развития головного мозга и эпилепсией.

Практическая значимость

Результаты работы:

1) способствуют улучшению диагностики эпилепсии при наследственных синдромах и пороках развития головного мозга;

2) рациональному выбору антиэпилептической терапии у пациентов с данными синдромами;

3) прогнозированию развития и течения эпилепсии у пациентов с наследственными синдромами и пороками развития головного мозга;

4) улучшению качества медико-генетического консультирования больных с хромосомной патологией, пороками развития головного мозга и эпилепсией;

5) повышению социальной адаптации пациентов с наследственными синдромами и пороками развития головного мозга, что позволит сократить длительность, а во многих случаях и избежать их пребывания в стационаре.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки, ГКУЗ НПЦ психического здоровья детей и подростков ДЗ г. Москвы, используются в образовательном процессе на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Течение эпилепсии у больных наследственными синдромами может быть доброкачественным в 41,7 % случаев.

2. Доброкачественное течение эпилепсии может быть обусловлено врожденным нарушением процессов созревания головного мозга, одним из маркеров которого является наличие доброкачественных эпилептиформных паттернов детства на ЭЭГ.

Апробация работы

Основные положения диссертации изложены на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России совместно с сотрудниками Института Детской Неврологии и Эпилепсии имени Святителя Луки г. Москвы 19 сентября 2012 года.

Объём и структура диссертации

Работа изложена на 168 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицами, 19 рисунками и 10 диаграммами. Диссертация состоит из введения, глав, содержащих обзор литературы, описание объекта и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 141 источник, из которых 47 на русском и 94 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы

Объектом исследования являлась группа пациентов с хромосомными, синдромами и с пороками развития головного мозга, страдающих эпилепсией а также с эпилептиформной активностью на ЭЭГ без эпилептических приступов. В исследование также была включена небольшая группа пациентов с редкими генными синдромами, при которых эпилепсия наблюдается в большинстве случаев и имеет свои особенности течения.

Группа обследованных пациентов включала 53 человека — 21 мужского и 32 женского пола в возрасте от 2 лет до 35 лет, при этом средний возраст пациентов - 10,0 ± 6,4 лет, из них дети до 18 лет (50 человек) - 94,3 %.

В настоящее исследование были включены пациенты со следующими наследственными синдромами и пороками развития головного мозга (Таблица 1): с хромосомными инверсиями, делециями, трисомиями - 13 пациентов, синдромом Ангельмана - 8, туберозным склерозом - 6, синдромом Ретта - 5, синдромом Дауна - 3, синдромом Корнелии де Ланге — 2, синдромом Миллера-Дикера - 2, синдромом Смит-Магенис - 2, гипомеланозом Ито - 2, синдромом 47 ХУУ -1, синдромом кольцевой 20 хромосомы - 1, синдромом Кабуки - 1, синдромом трипло-Х - 1, врожденным перисильвиарным синдромом - 1, кольпоцефалией - 1, нодулярной субэпендимальной гетеротопией - 1, синдромом Прадера-Вилли - 1, синдром Берьесона-Форсмана-Лемана - 1, синдром Лоу (окуло-церебро-ренальный синдром) - 1.

Таблица 1

Пациенты, включенные в исследование с генетическими синдромами, хромосомопатиями и пороками развития головного мозга с эпилепсией

Генетические синдромы/пороки развития головного мозга Количество пациентов и их пол

Мужской пол Женский пол

Хромосомные инверсии, делеции, трисомии 6 7

Синдром Ангельмана 5 3

Туберозный склероз 3 3

Синдром Ретта - 5

Синдром Дауна 1 2

Синдром Корнелии де Ланге 1 1

Синдром Миллера-Дикера - 2

Синдром Смит-Магенис - 2

Гипомеланоз Ито 1 1

Синдром 47 XYY 1 -

Синдром кольцевой 20 хромосомы — 1

Синдром Кабуки - 1

Синдром трипло-Х - 1

Врожденный перисильвиарный синдром - 1

Кольпоцефалия - 1

Нодулярная субэпендимальная гетеротопия - 1

Синдром Прадера-Вилли 1 -

Синдром Берьесона-Форсмана-Лемана 1 -

Синдром Лоу 1 -

Срок катамнестического наблюдения составил от 1 года до 26 лет (средний возраст наблюдения - 7,0 ± 5,6 лет). Проводилось личное обследование и наблюдение пациентов, а также ретроспективный анализ данных, полученных в других лечебных учреждениях.

Исследование носило комплексный характер с оценкой клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных параметров.

Во всех случаях проводилось клинико-неврологическое обследование, которое включало: соматический осмотр с анализом особенностей портрета больного с учетом стигм дизэмбриогенеза; стандартный неврологический осмотр с оценкой речевого и моторного развития; синдромологическая

диагностика. .

При оценке соматического статуса и при синдромологической диагностике использовалась крупнейшая база данных по наследственным заболеваниям OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

Диагностика форм эпилепсии проводилась на основании критериев Международной противоэпилептической лиги (ILAE) в соответствии с классификацией эпилептических синдромов 1989 г. (Нью Дели) и проекта класификации ILAE 2001 г.

Основным методом исследования электрических биопотенциалов коры головного мозга у всех пациентов был видео-ЭЭГ мониторинг в состоянии физиологического ночного или дневного сна. Как вспомогательные методы применялись рутинное ЭЭГ-исследование, а также продолженное ЭЭГ-мониторирование. ЭЭГ-исследование проводилось в состоянии пассивного бодрствования с применением международной системы расположения электродов «10-20», проведением стандартных провокационных проб (открывание и закрывание глаз, ритмическая фотостимуляция на частотах от 2 до 27 Гц, гипервентиляция в течение 3 минут). Дополнительно всем пациентам параллельно производилась запись с одного электрокардиографического и одного электромиографического каналов.

Пациентам проводилось нейровизуализационное исследование (компьютерная или магнитно-резонансная томография). Компьютерная томография (КТ) проводилась на аппарате 3-го генераторного поколения SOMATOM CR «Siemens» по стандартной программе обследования «Cerebrum». Магнитно-резонансная томография (МРТ) проводилась на аппарате Magnetom «Vision» (1,5 Tesla) в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях в стандартных импульсных последовательностях.

Все пациенты были консультированы генетиком с проведением специальных генетических исследований на базе поликлинического отделения Медико-генетического научного центра РАМН (директор - академик РАМН,

доктор биологических наук Гинтер Е.К.).

6

Концентрация антиэпилептических препаратов в крови определялась на базе клинической лаборатории ФГУ Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России и лаборатории «INVITRO». Забор крови осуществлялся утром до приема антиэпилептических препаратов и через 2-3 часа после приема препаратов.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием электронных таблиц Microsoft Excel 2007 (расчет среднего показателя и среднего квадратического отклонения) и программного комплекса STATISTICA 6,0 (сравнение относительных частот внутри одной группы). При сравнении вариационных рядов учитывались достоверные различия -р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Результаты клинических наблюдений

Группы пациентов с хромосомными аберрациями (13 пациентов) и с синдромом Ангельмана - хромосомным синдромом, проявляющимся выраженной задержкой психического и речевого развития, эпилептическими приступами и особым «счастливым» поведением пациентов со вспышками смеха (8 пациентов), - были наиболее многочисленными. В исследование были включены и пациенты с другими хромосомными синдромами: Дауна (трисомией по 21 хромосоме); 47 XYY (пороки развития внутренних органов, нарушения поведения, эпилептические приступы); кольцевой 20 хромосомы (фенотипические особенности, резистентные эпилептические приступы, нарушения поведения и умственная отсталость); трипло-Х (более двух X-хромосом в кариотипе у женщин, негрубый черепно-лицевой дисморфизм, соматические особенности, нарушения поведения и изменения речи, эпилептические приступы); Прадера-Вилли (низкий рост, ожирение, гипогонадизм, умственная отсталость и эпилептические приступы). К группе факоматозов (заболеваний, проявляющихся поражением кожи, нервной системы и внутренних органов) относились пациенты с туберозным склерозом и с гипомеланозом Ито. В исследование были включены пациенты

с пороками развития головного мозга: ■ синдромом Миллера-Дикера (классическая лиссенцефалия, краниофациальные аномалии и эпилептические приступы); врожденным перисильвиарным синдромом (билатеральная кортикальная дисплазия, оро-лингвальная диспраксия, эпилептические приступы), кольпоцефалией (расширение задних рогов боковых желудочков), нодулярной субэпендимальной гетеротопией. В исследование была включена небольшая группа пациентов с редкими генными синдромами со своими особенностями течения эпилепсии: Ретта (регресс психомоторного развития, аутистическое поведение, эпилептические приступы); Корнелии де Ланге (яркие фенотипические изменения, пороки развития внутренних органов, умственная отсталость, эпилептические приступы); Смит-Магенис (черепно-лицевой дисморфизм, скелетные аномалии, поведенческие расстройства, умственная отсталость, нарушение цикла сон-бодрствование и эпилептические приступы); Кабуки с яркими фенотипическими особенностями, нарушениями поведения, эпилептическими приступами; Берьесона-Форсмана-Лемана

(краниофациальные аномалии, низкий рост, ожирение, гипогонадизм, глубокая умственная отсталость, эпилептические приступы); Лоу (окуло-церебро-ренальный синдром).

Средний возраст дебюта эпилепсии - у обследованных пациентов с генетическими синдромами, хромосомопатиями и пороками развития головного мозга составил 2,7 ±3,5 лет. Идиопатические формы эпилепсии (фокальные и генерализованные) наблюдались у 9 пациентов (17 %), фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в головном мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами детства на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД) - у 10 (18,9 %), симптоматические фокальные формы эпилепсии - у 22 (41,5 %), криптогенные фокальные эпилепсии - у 5 (9,4 %), когнитивная эпилептиформная дезинтеграция - у 4 (7,5 %), типичные фебрильные судороги - у 1 пациента (1,9 %), синдром Веста - у 1 (1,9 %) и у одного пациента — доброкачественные

8

эпилептиформные паттерны детства на ЭЭГ (ДЭПД) без эпилепсии (1,9 %). Таким образом, у пациентов с генетической патологией были выявлены как симптоматические формы эпилепсии, так и идиопатические с ДЭПД на ЭЭГ, имеющие доброкачественное течение и благоприятный прогноз по купированию приступов.

Среди обследованных пациентов с генетическими синдромами, хромосомопатиями. и пороками развития головного мозга у 5 из 53 пациентов эпилептических приступов никогда не было: у одного пациента были выявлены доброкачественные эпилептиформные паттерны детства на ЭЭГ (ДЭПД) без эпилепсии, а у остальных 4 пациентов - симптомокомплекс приобретенных нарушений высших психических функций, ассоциированных с выраженной эпилептиформной активностью на ЭЭГ (когнитивная эпилептиформная дезинтеграция. Фокальные приступы отмечались у 33 пациентов из 48 больных с эпилептическими приступами (в 68,8 % случаев) (различия между группами пациентов с фокальными эпилептическими приступами и остальными типами эпилептических приступов достоверны, р<0,05), вторично-генерализованные судорожные приступы — у 15 пациентов (в 31,3 % случаев). Генерализованные приступы отмечены у 3 пациентов (в 5,7 % случаев). Псевдогенерализованные приступы (атипичные абсансы, эпилептический миоклонус, атонические приступы) регистрировались у 27 пациентов (в 56,3 % случаев). Эти приступы имеют кинематические характеристики генерализованных и диффузные иктальные паттерны, но по механизму возникновения являются фокальными; в основе их возникновения лежит феномен вторичной билатеральной синхронизации. Наличие у больных с генетической патологией псевдогенерализованных приступов может свидетельствовать об общем патогенезе данного вида приступов при различной наследственной патологии - врожденном нарушении процессов созревании мозга (К.Ю. Мухин, 2011; Н. ОооБе, 2003).

Важным представляются особенности течения эпилепсии у пациентов с различной генетической патологией. Так, в группе пациентов с

хромосомными инверсиями, делециями и трисомиями (13 пациентов) симптоматические фокальные эпилепсии были выявлены у 3 пациентов (23 %), идиопатические фокальные эпилепсии - у 4 (30,8 %), ФЭДСИМ-ДЭПД -у 4 (30,8 %), когнитивная эпилептиформная дезинтеграция - у 1 пациента (7,7 %), идиопатическая генерализованная эпилепсия - у 1 (7,7 %).

В группе пациентов с синдромом Ангельмана (8 пациентов) симптоматические фокальные эпилепсии были выявлены у 5 пациентов (62,5%), ФЭДСИМ-ДЭПД - у 2 пациентов (25%), типичные фебрильные судороги - у 1 пациента (12,5%). Выявлены следующие типы эпилептических приступов при синдроме Ангельмана: атипичные абсансы регистрировались у 4 пациентов (50%), миоклонические приступы - у 3 (37,5%), фокальные приступы (исходящие из затылочной коры) - у 3 (37,5%), вторично-генерализованные судорожные приступы - у 2 (25%), атонически-астатические - у 2 (25%), фебрильные судороги - у 2 (25%), гемиклонические приступы - у 1 пациента (12,5%) (Рисунок 1).

Рисунок 1

Распределение пациентов с синдромом Ангельмана по типу эпилептических приступов

I I I

2 е-

¡1 11

В группе пациентов с синдромом Ретта (5 пациентов) когнитивная эпилептиформная дезинтеграция - была выявлена у 1 пациента (20%), криптогенная фокальная эпилепсия - у 2 пациентов (40%), симптоматическая

фокальная эпилепсия — у 1 пациента (20%), ФЭДСИМ-ДЭПД - у 1 (20%). Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция констатировалась в случаях наличия у пациентов детского возраста симптомокомплекса приобретенных нарушений высших психических функций, ассоциированных с выраженной эпилептиформной активностью на ЭЭГ при отсутствии или наличии в анамнезе единичных эпилептических приступов (К.Ю. Мухин и соавт., 2011). Были зарегистрированы следующие виды эпилептических приступов (у одной пациентки с когнитивной эпилептиформной дезинтеграцией эпилептических приступов никогда не было): эпилептические спазмы зарегистрированы у 1 пациента (25%), тонические аксиальные приступы - у 1 (25%), миоклонические - у 1 (25%), вторично-генерализованные судорожные приступы - у 1 (25%), фокальные приступы - у 1 (25%), типичные фебрильные судороги - у 1 (25%).

В группе пациентов с синдромом Дауна (3 пациента) ФЭДСИМ-ДЭПД была выявлена у 2 пациентов (66,7%), идиопатическая фокальная эпилепсия — у 1 пациента (33,3%). Были зарегистрированы следующие типы эпилептических приступов у пациентов с данным синдромом: эпилептические спазмы - у 2 пациентов (66,7%), тонические аксиальные приступы — у 1 пациента (33,3%), фокальные приступы — у 1 пациента (33,3%), миоклонические - у 2 пациентов (66,7%).

2. Результаты электроэнцефалографических исследований

Среди всех обследованных пациентов региональная эпилептиформные паттерны были выявлены у 45 пациентов (в 84,9 % случаев), а диффузные — у 16 пациентов (в 30,2 % случаев) (различия в обоих случаях достоверны, р<0,05).

При изучении результатов ЭЭГ было выявлены следующие особенности. При хромосомных инверсиях, делециях и трисомиях у 76,9% пациентов встречалась региональная эпилептиформная активность (различия достоверны, р<0,05) и в меньшем проценте случаев (у 30,8% больных) -диффузная эпилептиформная активность (различия недостоверны, р>0,1).

При туберозном склерозе у 100% наблюдаемых пациентов регистрировалась региональная эпилептиформная активность, а диффузная —в 16,7% случаев (различия достоверны, р<0,05). При синдроме Ретта у всех наблюдаемых пациентов констатировались региональная эпилептиформная активность, а диффузная - у 60% больных (различия недостоверны, р>0,1).

Показательно зональное распределение эпилептиформной активности при некоторых наследственных заболеваниях; Так, у половины пациентов с синдромом Ангельмана было выявлено замедление основной активности фоновой записи. При этом у всех пациентов с данным синдромом было зарегистрировано региональное замедление тета-дельта диапазона в задневисочно-затылочных областях и/или . биокципитально. Эпилептиформная активность, различная по морфологии, выявлялась в структуре замедления у большей части пациентов (75%). Характерным был тета-паттерн, представляющий собой высокоамплитудную (более 150 мкВ) активность частотой 4-7 Гц, имеющую регулярную ритмичную синусоидальную морфологию, локализованный в задних отделах биокципитально, или распространяющийся диффузно с преобладанием в затылочных отведениях.

Из 53 обследованных пациентов в 17 случаях (32,1%) на ЭЭГ были выявлены доброкачественные эпилептиформные паттерны детского возраста (ДЭПД): при хромосомных инверсиях, делециях и трисомиях - у 38,5 % пациентов (у 5 из 13), при синдроме Ангельмана у половины обследованных пациентов (у 4 из 8), при синдроме Ретта - у .40 % (у 2 из 5), при туберозном склерозе - у 16,7 % (у 1 из 6), при синдроме Дауна - у 33,3 % (у 1 из 3), при синдроме 47 XYY, трипло-Х (Рисунок 2), врожденном перисильвиарном синдроме и синдроме Прадера-Вилли — по одному пациенту. ...

У всех обследованных пациентов доброкачественные эпилептиформные паттерны детского возраста на ЭЭГ регистрировались регионально и мультирегионально и практически у всех (у 16 из 17

пациентов, что составляет 94,1%) отмечалось диффузное распространение разрядов (различия достоверны, р<0,05).

Рисунок 2

ЭЭГ сна пациентки с синдромом трипло-Х (Я.О., 12 лет, девочка)

Мультирегиональная эпилептиформная активность, представленная доброкачественными эпилептиформными паттернами детства (ДЭПД) с реверсией фаз под электродами С4, Т4, РЗ.

-ф--------------------—■«„.---}.-------V'.

Наличие ДЭПД при некоторых генетических синдромах, хромосомопатиях и пороках развития головного мозга является маркером незрелости мозга и выявляет одну из причин возникновения эпилепсии при наследственных синдромах - врожденное нарушение процессов созревания головного мозга (К.Ю. Мухин, 2011; Н. Боозе, 2003).

3. Результаты нейровизуализационных исследований У большинства обследованных пациентов (у 35 из 48 обследованных больных, что составляет 72,9%) с наследственными заболеваниями были выявлены изменения при нейровизуализации. Изменения при некоторых синдромах носили специфический характер: множественные кортикальные туберсы, субэпендимальные кальцинаты у всех обследованных пациентов с туберозном склерозом; выраженная фокальная кортикальная дисплазия

теменного оперкулюма у пациентки с врожденным перисильвиарным синдромом. Также были выявлены неспецифические изменения: диффузная атрофия - у 9 пациентов (18,8%), вентрикуломегалия - у 3 (6,3%), перивентрикулярная лейкопатия - у 4 (8,3%). У 3 пациентов (6,3%) отмечались признаки диффузной структурной незрелости головного мозга с задержкой миелинизации.

Из всех обследованных пациентов у 13 (27,1%) при нейровизуализации изменений не было выявлено: при хромосомных инверсиях, делециях, трисомиях, синдроме Ангельмана, Ретта, Корнелии де Ланге, Смит-Магенис, Кабуки, Лоу, Дауна, трипло-Х.

Среди 35 больных с изменениями при нейровизуализации локальные нарушения были выявлены у 12 пациентов (34,3 %), диффузные - 17 (48,6 %), локальные и диффузные - 6 (17,1%).

4. Корреляция клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных изменений

Среди обследованных пациентов с локальными изменениями при нейровизуализации (12 человек) у 6 пациентов (50,0%) отмечалась корреляция изменений при нейровизуализации с клинической картиной и изменениями на ЭЭГ, различия недостоверны (р>0,1). К данным пациентам относятся: 3 пациента с туберозным склерозом, у которых выявлены множественные кортикальные туберсы при нейровизуализации, 1 пациент с гипомеланозом Ито и фокальной кортикальной дисплазией правой затылочно-височной области, 1 пациент с синдромом Берьесона-Форсмана-Лемана с мультифокальным глиозно-атрофическим поражением головного мозга, 1 пациент с синдромом Корнелии де Ланге с фокальной кортикальной дисплазией в височной области справа. У остальных 6 пациентов (50,0%) полной клинико-электроэнцефалографической корреляции с изменениями при нейровизуализации не отмечалось, различия недостоверны (р>0,1). Однако если в группу пациентов с локальными нарушениями при нейровизуализации добавить пациентов с диффузными изменениями на

MPT, то корреляции достоверно получено не будет.

Наличие эпилептиформной активности у всех пациентов (у 6 пациентов эпилептических приступов никогда не было); отсутствие изменений при нейровизуализации у 13 пациентов, преобладание диффузных изменений по данным нейровизуализации по сравнению с локальными (48,6% и 34,3% соответственно), а также признаки структурной незрелости головного мозга у 3 пациентов свидетельствуют о том, что у многих пациентов с генетическими синдромами, хромосомопатиями и пороками развития головного мозга эпилептические приступы связаны не со структурным поражением головного мозга, а с врожденным нарушением процессов созревания головного мозга.

5. Результаты терапии аитиэпилептическими препаратами и прогноз течения эпилепсии

Среди 48 больных с эпилептическими приступами ремиссии удалось добиться у 20 пациентов (41,7%). При этом в группе пациентов с ФЭДСИМ-ДЭПД ремиссия составила 50% (5 из 10), с идиопатическими эпилепсиями — 88,9% (8 из 9), с симптоматическими эпилепсиями - 22,7% (5 из 22).

Средний возраст наступления ремиссии составил 5,1 ± 3,1 год. У пациентов с фокальной эпилепсией детского возраста со структурными изменениями в головном мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами детства на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД) средний возраст наступления ремиссии составил 5,6 ± 3,1 лет, у пациентов с идиопатической фокальной эпилепсией - 4,6 ± 2,9 лет, у пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией-6,4 ±3,5 лет.

Мы выделили следующие оптимальные терапевтические схемы при

различных наследственных синдромах. При фокальной эпилепсии детского

возраста со структурными изменениями в головном мозге и

доброкачественными эпилептиформными паттернами детства на ЭЭГ в

рамках синдрома Ангельмана (2 пациента) и при туберозном склерозе (1

пациент) наиболее эффективными препаратами являются вальпроаты; при

15

сочетании данной формы эпилепсии с синдромом Дауна (2 пациента) -комбинация вальпроатов с топираматом или вальпроатов в монотерапии. При симптоматической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными приступами в рамках синдрома Ан гельмана (5 пациентов) наиболее эффективна комбинация вальпроатов и этосуксимида или этосуксимида в монотерапии. При идиопатической фокальной эпилепсии в рамках синдрома Кабуки (1 пациент) и гипомеланоза Ито (1 пациент) наиболее эффективны вальпроаты в монотерапии, а при синдроме трипло-Х (1 пациент) — этосуксимид в монотерапии. При симптоматической фокальной эпилепсии в рамках синдрома Миллера-Дикера (2 пациента) наиболее эффективна гормональная терапия, а при туберозном склерозе (5 пациентов) -вигабатрин, окскарбазепин, топирамат в различных комбинациях.

Улучшение течения эпилепсии констатировалось при уменьшении индекса эпилептиформной активности и/или уменьшении частоты эпилептических приступов на 50% и более. Значительные улучшения мы наблюдали у 23 из 48 пациентов с эпилептическими приступами, что составляет 47,9%.

Среди 48 пациентов с эпилептическими приступами в нашем исследовании к резистентным следует отнести формы эпилепсии у 5 пациентов, что составляет 10,4%. Резистентные формы эпилепсии ассоциируются со следующими наследственными синдромами и пороками развития головного мозга: хромосомными инверсиями, делециями, трисомиями (1 пациент), туберозным склерозом (1 пациент), синдромом Ретта (1 пациент), гипомеланозом Ито (1 пациент), кольпоцефалией (1 пациент) (Рисунком 3).

Таким образом, можно констатировать, что при генетических синдромах у многих больных (47,9%) возможна ремиссия по эпилептическим приступам.

Рисунок 3

Распределение больных с наследственными синдромами, пороками развития головного мозга по прогнозу течения эпилепсии

Ремиссия (41,7%)

Резистентность (10,4%)

Улучшение (47,9%)

По данным литературы, при инфантильных спазмах у пациентов с синдромом Дауна наиболее эффективны синтетические аналоги АКТГ (С. ЕэсоАг! и соавт., 1995), а также вигабатрин (Я. ЫаЬЬотЛ и соавт., 2001). У двух наших пациентов с синдромом Дауна из 3 наблюдались инфантильные спазмы. В одном случае приступы были купированы при назначении комбинации вальпроаты + топирамат. В другом случае при назначении вальпроатов частота приступов была уменьшена.

При синдроме Миллера-Дикера эпилептические приступы обычно резистентны к проводимой терапии. ОоЬЫ в. и соавт. (2005) отмечали урежение частоты приступов при комбинации синтетических аналогов АКТГ с клоназепамом. У наблюдаемых нами двух пациенток с данным синдромом и симптоматической фокальной эпилепсией у одной больной удалось добиться купирования приступов при назначении синтетических аналогов АКТГ, а у другой пациентки частота эпилептических приступов уменьшалась при назначении вальпроатов, этосуксимида и синтетических аналогов АКТГ.

При синдроме Кабуки, по данным литературы, эпилептические приступы хорошо контролируются антиконвульсантами (А.С^алуа, 2003). Так, в нашем наблюдении эпилептические приступы были купированы при назначении вальпроатов в монотерапии.

При гипомеланозе Ито, по данным Разсиа1-Саз1гоу1е]о I. и соавт. (1998),

приступы во многих случаях резистентны к антиэпилептической терапии. Однако в наблюдениях Cross Н. (2005) у 40% больных приступы успешно контролировались антиконвульсантами. В нашем исследовании у одного пациента с гипомеланозом Ито и идиопатической фокальной эпилепсией удалось добиться клинической ремиссии при назначении вальпроатов.

При синдроме Ангельмана в большинстве публикаций отмечается наибольшая эффективность вальпроатов и бензодиазепинов (К. Valente и соавт., 2006). Показан хороший эффект этосуксимида в отношении атипичных абсансов и миклонического статуса (С. Sugiura и соавт., 2001), при комбинации вальпроатов и этосуксимида (F. Viani и соавт., 1995). Franz D. и соавт. (2000) сообщают о положительном эффекте монотерапии топираматом у 5 больных синдромом Ангельмана. В нашем исследовании у 4 из 8 пациентов удалось добиться купирования приступов: в 3-х случаях при назначении этосуксимида, в одном случае при терапии вальпроатами.

При синдроме трипло-Х, по данным литературы, эпилепсия имеет благоприятное течение (купирование приступов) (A. Roubertie и соавт., 2006). Так, у нашей пациентки приступы были купированы при назначении этосуксимида.

При туберозном склерозе в большинстве случаев приступы остаются резистентными к терапии (D.Lachhwani и соавт., 2005). Доказана высокая эффективность вигабатрина в качестве препаратов первого выбора у детей с туберозным склерозом и инфантильными спазмами по сравнению с кортикостероидами (Chiron С. и соавт., 1997; R. Nabbout и соавт., 1997). Из других антиконвульсантов применяются вальпроаты, топирамат, карбамазепин и окскарбазепин как в монотерапии, так и в комбинации (К.Ю. Мухин и соавт., 2011). В нашем исследовании у 2 пациентов из 6 удалось добиться купирования приступов: в одном случае при назначении топирамата в рамках симптоматической фокальной эпилепсии, в другом случае при назначении вальпроатов в рамках ФЭДСИМ-ДЭПД.

Важно отметить, что у обследованных пациентов с наследственными

заболеваниями, и пороками развития головного мозга встречаются не только симптоматические формы эпилепсии, но и идиопатические, а также фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в головном мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами детства на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД), критерии которой были описаны Мухиным К.Ю. и соавт. (2010). Был показан хороший прогноз в отношении контроля эпилептических приступов и высокая эффективность антиэпилептической терапии. В ходе лечения купирования приступов удалось добиться в 97,1 % случаев.

Наличие у обследованных пациентов с наследственными синдромами и пороками развития головного мозга не только симптоматических, но и идиопатических форм эпилепсии, а также ФЭДСИМ-ДЭПД связано с врожденным нарушением процессов созревания головного мозга.

Данная концепция hereditary impairment of brain maturation -врожденное нарушение процессов созревания мозга - была впервые предложена немецким детским неврологом и эпилептологом Doose H. в 1989 году. В русскоязычной литературе данная концепция подробно описана Мухиным К.Ю. (2011). Гипотеза Doose H. заключается в существовании у ряда пациентов генетически детерминированного нарушения процессов созревания мозга во внутриутробном периоде. Самые различные эндогенные и экзогенные факторы, действующие во внутриутробном периоде, способны вызвать врожденное нарушение процессов созревания головного мозга, но генетическая предрасположенность играет ключевую роль. Doose H. и соавт. показали, что доброкачественные эпилептиформные паттерны детства на ЭЭГ (изолированно, в сочетании с эпилепсией или иной патологией развития) генетически детерминированы, наследуясь по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Косвенно концепцию генетического происхождения данной патологии подтверждает факт отсутствия морфологических изменений в мозге по результатам нейровизуализации. Под влиянием

различных повреждающих факторов могут возникать ошибочные нейрональные связи (аберрантная синаптическая реорганизация), которые в период развития мозга приводит к формированию «сломанных» клеточных ансамблей кортикальных нейронов, что клинически выражается стойкими врожденными нарушениями когнитивных функций.

Врожденное нарушение созревания мозга проявляется различной патологией развития. Появление эпилептиформной активности происходит, как правило, в определенный «критический» период развития ребенка - в возрасте от 3 до 6 лет. При этом важно отметить, что по мере роста ребенка и созревания мозга наблюдается постепенное улучшение психического развития и полное блокирование ДЭПД с наступлением пубертатного периода. Петрухин A.C. (2004) считает, что нарушения при воздействии гормонов во внутриутробном периоде могут индуцировать неправильную дифференциацию мозга. С другой стороны, начало функционирования половых гормонов в пубертатном периоде приводит во многих случаях к полной нормализации электроэнцефалограммы. При этом ДЭПД правильнее считать не маркером эпилепсии, а маркером незрелости мозга.

В исследованиях Ноговицына В.Ю, и соавт. (2004) ДЭПД на ЭЭГ были выявлены у 1,63% из 2320 здоровых (без эпилепсии) детей в возрасте от 2 до 16 лет. В единичных публикациях ДЭПД на ЭЭГ обнаруживаются у больных с генетически детерминированными заболеваниями, в частности, при синдроме Ангельмана, Ретта, трисомии X, фрагильной Х-хромосоме и некоторых других (К.Ю.Мухин и соавт., 2011; М.Д. Тысячина и соавт., 2009; Е. Berry-Kravis и соавт., 2002,2010; I. Hagne, 1989).

Хотелось бы еще раз подчеркнуть, что у большинства обследованных пациентов не было получено полной клинико-электроэнцефалографической корреляции с изменениями при нейровизуализации. У 6 из 12 обследованных пациентов (50,0%) с локальными изменениями в головном мозге отмечалась диссоциация клинической картины (эпилептические приступы, неврологический статус), изменений на ЭЭГ и при нейровизуализации: у 2

больных отмечалась корреляция по 2 признакам (пациенты с хромосомными аберрациями и с врожденным перисильвиарным синдромом), у 3 пациентов — по 3 признакам (2. пациента с синдромом Ангельмана и 1 пациент с туберозным склерозом) и у одного пациента корреляции не отмечалось ни по одному признаку (пациент с синдромом Ретта). Выявленные различия недостоверны (между пациентами с наличием полной клинико-электро-нейровизуализационной корреляции и отсутствием полной корреляции) (р>0,1), но если в группу пациентов с локальными нарушениями при нейровизуализации добавить пациентов с диффузными изменениями на МРТ, то выявленные различия будут достоверны. Причина выявленных изменений у пациентов с генетическими синдромами, хромосомопатиями и пороками развития головного мозга (отсутствие клинико-электро-нейровизуализационной корреляции в 100% случаев) может быть обусловлена врожденным нарушением процессов созревания головного мозга. Таким образом; эпилепсия при некоторых наследственных синдромах и пороках развития головного мозга может быть связана не со структурным поражением головного мозга (симптоматические формы эпилепсии), а с врожденным нарушением процессов созревания головного мозга (идиопатические формы эпилепсии), что обусловливает доброкачественное ее течение с достижением высокого процента (41,7 %) ремиссии.

ВЫВОДЫ

1. Среди обследованных пациентов с генетическими синдромами, хромосомопатиями и пороками развития головного мозга идиопатические формы эпилепсии наблюдались у 17% больных; фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в головном мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами детства на ЭЭГ — 18,9%; симптоматические фокальные формы — 41,5%; криптогенные фокальные - 9,4 %; когнитивная эпилептиформная дезинтеграция - 7,5%; типичные фебрильные судороги и синдром Веста - по 1,9 %.

2. Средний возраст дебюта эпилепсии составил 2,7 ± 3,5 лет. Констатировано достоверное (р<0,05) преобладание фокальных и псевдогенерализованных приступов (68,8% и 56,3% соответственно). Генерализованные приступы наблюдались в 5,7%, вторично-генерализованные судорожные приступы - в 31,3 %.

3. Установлено, что при ЭЭГ исследовании пациентов с генетическими синдромами, хромосомопатиями и пороками развития головного мозга региональные эпилептиформные паттерны были выявлены у 84,9% пациентов, а диффузные - у 30,2% (различия в обоих случаях достоверны, р<0,05). Доброкачественные эпилептиформные паттерны детского возраста были обнаружены в 32,1% случаев, причем у 94,1% отмечалось диффузное распространение разрядов (различия достоверны, р<0,05).

4. При нейровизуализации у пациентов с генетическими синдромами, хромосомопатиями и пороками развития головного мозга локальные структурные изменения были выявлены в 34,3% случаев, диффузные изменения - в 48,6%, локальные и диффузные изменения - в 17,1%. При этом полная корреляция клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных изменений наблюдалась у 50,0% пациентов. У 27,1% пациентов изменений при нейровизуализации выявлено не было.

5. Установлено, что ремиссия эпилепсии при правильно подобранной терапии была достигнута в 41,7 % случаев, достоверное улучшение отмечалось у 47,9 % больных, и резистентность - лишь в 10,4% случаев. В группе больных с фокальной эпилепсией детского возраста со структурными изменениями в головном мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами детства на ЭЭГ ремиссия составила 50%, при идиопатических формах эпилепсии - 88,9%, при симптоматических - 22,7%. Доброкачественное течение эпилепсии у обследованных больных может

быть обусловлено врожденным нарушением процессов созревания головного мозга. ...

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все дети больные эпилепсией с высоким уровнем стигматизации (более 5 стигм дисэмбриогенеза) должны быть направлены на консультацию к генетику с обязательным проведением кариотипирования.

2. Обнаружение на ЭЭГ доброкачественных эпилептиформных паттернов детства у больных наследственными синдромами может быть одним из маркеров врожденного нарушения процессов созревания головного мозга.

3. Рекомендованы следующие терапевтические схемы при различных наследственных синдромах. При фокальной эпилепсии детского возраста со структурными изменениями в головном мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами детства на ЭЭГ в рамках синдрома Ангельмана и при туберозном склерозе наиболее эффективными препаратами являются вальпроаты; при сочетании данной формы эпилепсии с синдромом Дауна — комбинация вальпроатов с топираматом или вальпроатов в монотерапии. При симптоматической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными приступами в рамках синдрома Ангельмана наиболее эффективна комбинация вальпроатов и этосуксимида или этосуксимида в монотерапии. При идиопатической фокальной эпилепсии в рамках синдрома Кабуки и гипомеланоза Ито наиболее эффективны вальпроаты в монотерапии, а при синдроме трипло-Х - этосуксимид в монотерапии. При симптоматической фокальной эпилепсии в рамках синдрома Миллера-Дикера наиболее эффективна гормональная терапия, а при туберозном склерозе - вигабатрин, окскарбазепин, топирамат в различных комбинациях.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Боровикова Н.Ю. Клинический случай синдрома Кабуки, ассоциированного с эпилепсией / Боровикова Н.Ю., Боровиков К.С., Мухин К.Ю. и др. II Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2011. - № 4. - с. 8-13.

2. Боровикова Н.Ю. Синдром Кабуки (лекция) / Боровикова Н.Ю., Мухин К.Ю., Миронов М.Б. и др. // Русский журнал детской неврологии. -2011.-т. 6(3).-с. 14-21.

3. Боровикова Н.Ю. Клинический полиморфизм туберозного склероза / Кузина Н.Ю. (Боровикова Н.Ю.), Дорофеева М.Ю. // Материалы I Международной (X Всероссийской) Пироговской студенческой научной конференции // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. Москва. - 2006. - №2 (49). - с. 292.

4. Боровикова Н.Ю. Эпилепсия при гипомеланозе Ито: два случая в клинической практике / Миронов М.Б., Боровикова Н.Ю., Боровиков К.С. и др. // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2012. - № 1. - с. 8-12.

5. Боровикова Н.Ю. Синдром Ангельмана. Клинический случай / Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Кузина Н.Ю. (Боровикова Н.Ю.) и др. // Русский журнал детской неврологии. - 2009. - т. 4 (1). - с. 52-62.

6. Боровикова Н.Ю. Гипомеланоз Ито - редкий случай из практики невролога / Мухин К.Ю., Боровиков К.С., Кузина Н.Ю. (Боровикова Н.Ю.) и др. И Русский журнал детской неврологии. - 2006. - т. 1 (1). - с. 38-41.

7. Боровикова Н.Ю. Синдром кольцевой 20 хромосомы. Клинический случай / Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Кузина Н.Ю. (Боровикова Н.Ю.) и др. // Русский журнал детской неврологии. - 2008. - т. 3 (4). - с. 44 -50.

8. Боровикова Н.Ю. Эпилептические приступы при синдроме трисомии X (описание случая) / Тысячина М.Д., Мухин К.Ю., Кузина Н.Ю. (Боровикова Н.Ю.) и др. // Русский журнал детской неврологии. - 2009. - т. 4 (4).-с. 38-47.

Подписано в печать: 14.02.2013г.

Тираж : 70 экз. Заказ №24 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва ул. Новослободская, д.20,стр.4 8(495)971-77-88, www.reglet.ru