Автореферат и диссертация по медицине (14.02.02) на тему:Эпидемиология колоректального рака в Кемеровской области

На правах рукописи

ЖИВОТОВСКИЙ Алексей Станиславович

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ

14.02.02 - эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2014

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Брусина Елена Борисовна

Официальные оппоненты:

Зуева Людмила Павловна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, заведующая кафедрой эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии

Ковалишена Ольга Васильевна, доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России, профессор кафедры эпидемиологии

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 5 марта 2015 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д208.065.03 ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России (644043, г. Омск, ул. Ленина, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Ы1р://о1Т18к-osma.ru Омской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « »Д. 2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В. А. Ширинский

российская ! государственная : библиотека 2015

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Колоректальный рак (КРР) продолжает оставаться одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний человека. Каждый год КРР заболевает около одного миллиона людей во всем мире. Рак ободочной и прямой кишки относится к эндемичным заболеваниям, имеющим тенденцию к росту во многих западных и промышленно развитых странах (El-Tawil A.M., 2010). В 2012 году в России было выявлено 60 544 новых случаев КРР: 34 228 случаев рака ободочной кишки и 26 316 случаев рака прямой кишки. За 12 лет заболеваемость выросла с 33,36°/оопо до 42,331/Оооо- КРР занимает второе место в структуре заболеваемости после злокачественных новообразований кожи (12,06% и 14,75% соответственно) и чаще поражает мужчин. «Грубые» показатели смертности от КРР за период с 2001 по 2012 гг. возросли с 24,33°/(Ю(ю до 27,091/(ю(н> со среднегодовым приростом 0,89% и темпом прироста за 12 лет 11,16%. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований КРР занимает второе место после рака лёгкого (Чиссов В.И., Старинский В.В. с соавт., 2013; Каприн А.Д., Старинский В.В. с соавт., 2014).

В последние десятилетия произошли существенные изменения в структуре питания и пищевом поведении населения, характере водопотребления, изменились технологии переработки и хранения продуктов питания, широко используются консерванты, стабилизаторы, усилители вкуса, синтетические красители и другие пищевые добавки. В животноводстве, птицеводстве, рыбных хозяйствах используются технологии ускоренного выращивания продукции, применяются гормональные препараты и антибиотики (Печеник A.C., 2012). Эти реалии с большой долей вероятности могут приводить к нарушению нормальной микрофлоры человека и играть роль в злокачественной трансформации клеток. Высоко урбанизированная угледобывающая Кемеровская область имеет и дополнительные техногенные факторы риска развития рака. Несмотря на очевидную актуальность, эпидемиология КРР в Кемеровской области изучена недостаточно, требуют научного обоснования и совершенствования подходы к профилактике с учетом региональных особенностей факторов риска.

Цель исследования - совершенствование системы регионально-ориентированной профилактики колоректального рака на основе выявленных эпидемиологических факторов риска.

Задачи исследования: 1. Оценить заболеваемость и смертность от колоректального рака в

Кемеровской области, их динамику и структуру.

2. Выявить факторы риска развития колоректального рака в Кемеровской области.

3. Изучить предиктивные геномные маркеры апоптоза для профилактики колоректального рака.

4. Предложить меры профилактики колоректального рака.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Выявлена эпидемическая тенденция к росту и выраженная неравномерность распределения заболеваемости в различных районах Кемеровской области.

Впервые изучено влияние полиморфизмов генов IL-1B (rsl 143623), 1L-10G1082A (rsI800896), IL-17A_G197A (rs2275913), TLR4_A896G (Asp299Gly. Ы986790), SOD1 (rs4998557) и TLR4_C1196T (Thr399Ile, rs4986791) на риск развития KPP.

Выявлены ведущие факторы риска развития КРР, связанные с пищевым поведением: потреблением кисломолочных продуктов (сыра, сметаны, кефира, творога); злоупотреблением алкоголем, употреблением острой пищи, пищи с повышенным содержанием соли, частым потреблением красного мяса; социально обусловленные: проживание на первом этаже многоквартирного дома, курение, высокий семейный доход; обусловленные предраковыми заболеваниями и сопутствующей патологией: нарушение толерантности к глюкозе, отягощенный семейный анамнез, наличие родственников первой и второй степени родства, страдающих раком желудка, полипы толстой кишки.

Установлены факторы, имеющие протективное значение: децентрализованное водоснабжение, употребление бутилированной воды, употребление ржаного хлеба, работа, связанная с умеренной физической нагрузкой и с высокой физической активностью.

Обоснован комплекс мер первичной и вторичной профилактики КРР в Кемеровской области.

Практическая значимость и внедрение результатов в практику здравоохранения.

В результате выполненной работы выявлены ведущие факторы риска развития КРР, выделены генетические полиморфизмы, влияющие на развитие злокачественного новообразования толстой кишки. На основе интеграции эпидемиологического мониторинга заболеваемости, факторов риска КРР, системы скрининга, включения критериев раннего выявления КРР в систему управления обеспечением качества медицинской помощи разработана и внедрена модель первичной профилактики КРР на региональном уровне.

Результаты исследования внедрены в практику работы ГБУЗ КО «ОКОД» (акт внедрения № 67 от 26.09.13), в учебный процесс кафедр

эпидемиологии и лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения № 1432 от 30.09.13), кафедры эпидемиологии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения № 1710 от 29.10.13), кафедры эпидемиологии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения № 1984 от 30.09.13) и кафедры эпидемиологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения № 7997 от 28.10.13).

Разработаны и внедрены на территории Кемеровской области методические рекомендации по управлению обеспечением качества медицинской помощи, утвержденные заместителем губернатора Кемеровской области A.C. Сергеевым от 14.12.201 Зг; в ГБУЗ КО «Областной клинический онкологический диспансер».

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость и смертность от КРР в Кемеровской области имеет выраженную территориальную мозаичность и устойчивую тенденцию к росту, обусловленную появлением новых и интенсификацией существующих факторов риска.

2. Логистическая регрессионная модель 24 изученных факторов риска КРР выявила их высокую суммарную чувствительность и специфичность: 88,5% - для КРР, 89,9% - для РОК, 85,9% - для РПК, что подтверждает необходимость их включения в интегративную модель профилактики КРР в Кемеровской области.

Апробация работы.

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедр эпидемиологии, лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии, общественного здоровья, здравоохранения и медицинской информатики ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Результаты работы доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые методы в онкологической практике» (г. Барнаул, 2013г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эпидемиология в XXI веке: новые горизонты профилактики» (г. Кемерово, 2013 г.).

Фрагменты данного исследования опубликованы в 11 печатных работах, в том числе в 4 изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией

Минобразования и науки РФ для публикаций основных положений диссертаций на соискание ученой степени.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 178 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 113 таблицами, 19 рисунками.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, главы, описывающей материалы и методы исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, 1 приложения. Библиографический указатель содержит 216 источников, в том числе 192 - зарубежных авторов.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, номер государственной регистрации 0120.0511051, фрагмент 23.

Личный вклад.

Автором запланированы, организованы и проведены исследования, сформированы цели и задачи, определены объемы и методы исследований, проведены эпидемиологические и лабораторные исследования, созданы электронные базы данных, проведена статистическая обработка, выполнен анализ, обобщение и обсуждение результатов, подготовлены публикации и методические рекомендации по теме диссертации. Доля участия в сборе материала составляет 90%, в обобщении материалов - 100%.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В материал исследования включено 16184 случая заболеваний КРР и 12348 летальных исходов по Кемеровской области за 18 лет (с 1995 по 2012 гг.). Данные по заболеваемости были получены из учетных форм 7 («Сведения о заболеваниях злокачественными новообразованиями») и 35 («Сведения о больных злокачественными новообразованиями»). Исследование было разделено на два интервала с 1995 по 2000 гг. и с 2001 по 2012 гг., так как были выявлены два периода заболеваемости и смертности от рака толстой кишки, имеющие разную динамику развития.

С целью выявления факторов риска, влияющих на развитие КРР в Кемеровской области, с сентября 2011 года по сентябрь 2012 года в онкологическом отделении №1 ГБУЗ КО «ОКОД» проводилось анкетирование пациентов с гистологически подтвержденным КРР. Опрос респондентов группы сравнения осуществлялся среди мужчин и женщин, проживающих в Кемеровской области. Для выполнения анализа автором были подготовлены анкеты для исследуемой группы и группы сравнения. Исследуемая группа

составила 268 пациентов (117 - РОК, 151 - РПК), группа сравнения - 477. Для исключения влияния возрастно-половых характеристик на исследование произведена стратификация изучаемых групп по данным критериям.

Для сбора данных по группам крови по системам ABO и Rh были изучены результаты серологических исследований образцов крови 2063 пациентов Кемеровской области на базе ГБУЗ КО «ОКОД» с гистологически подтвержденным КРР (1278 случаев РПК, 397 - сигмовидной кишки, 388 наблюдений - рак остальных отделов ободочной кишки). Период исследования составил 11 лет (с 2002 по 2012г.). Группа сравнения была сформирована из базы данных донорской крови, записей Кемеровского областного центра крови, и включала 22 581 физических лиц. Распределение групп крови по системам ABO и Rh в группе сравнения отражало распределение в общей популяции жителей Кемеровской области.

Для анализа влияния полиморфизмов генов ¡L-1B (rsl 143623), IL-10GI082A (rs 1800896). IL-17A G197A (rs2275913), TLR4A896G (Asp299Gly, rs4986790), SOD1 (rs4998557) и TLR4_C1196T (Thr3991le, rs4986791) на риск развития КРР было проведено генотипирование ДНК 244 пациентов и 300 человек группы сравнения.

В нашем исследовании широко использовались методы ретроспективного эпидемиологического анализа заболеваемости и смертности, прямой метод стандартизации (для расчета использован европейский стандарт возрастного распределения населения), компонентный анализ абсолютного числа заболевших, ретроспективное эпидемиологическое выборочное исследование «случай - контроль», методы проспективного наблюдения, метод анкетирования, серологические методы, молекулярно - генетические и статистические методы исследования.

Расчет общего прироста и его среднегодового темпа заболеваемости и смертности выполнен с помощью уравнения линейной регрессии (выравнивание динамического ряда проведено методом наименьших квадратов).

Статистический анализ результатов анкетирования проводился с использованием программы MedCalc версии 12.7.5.0 (MedCalc Software, Бельгия). Проверка нормальности распределения оценивалась с помощью критерия Д'Агостино-Пирсона. Различия между двумя группами (исследуемой и группой сравнения) в случае количественного типа данных оценивали с помощью двустороннего U-критерия Манна - Уитни. При анализе исследуемой группы и группы сравнения для определения силы влияния фактора риска на вероятность развития заболевания вычислялись показатели отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ) для них. Критическое значение вероятности отвергнуть верную нулевую гипотезу об отсутствии влияния

фактора риска на риск развития заболевания Р принималось равным 0,05. С целью избегания эффекта множественных сравнений была использована средняя доля ложных отклонений нулевых гипотез среди всех отклонений нулевых гипотез (FDR). Нами было проведено 255 сравнений, 108 оказались статистически значимыми. После FDR-контроля измененное критическое значение Р составило 0,02. В случае превышения данного критического значения принималась нулевая гипотеза.

Для многофакторного анализа, а также анализа чувствительности и специфичности выбранного нами сочетания из 24 факторов риска (пол, возраст, курение, индекс массы тела, наличие диабета или нарушения толерантности к глюкозе, употребление алкоголя, пива, вина, крепких спиртных напитков, острой пищи, соленой пищи, тип употребляемого хлеба, тип водоснабжения, этажность, наличие предраковых заболеваний, запоры, средний доход, рак в семье, рак ЖКТ в семье, рак ЖКТ по степени родства, КРР в семье, КРР по степени родства, рак желудка в семье, рак желудка по степени родства) была применена бинарная логистическая регрессия с пошаговым включением и исключением предикторов с построением ROC-кривой и вычислением площади под этой кривой (AUC). Все указанные расчеты проводились для КРР в целом и для рака ободочной и прямой кишки по отдельности.

Статистический анализ влияния групп крови по системам ABO и Rh на риск развития КРР в целом и для рака ободочной, сигмовидной и прямой кишки дифференцированно проводился с использованием критерия Пирсона с поправкой Иейтса на непрерывность. Критическое значение вероятности отвергнуть верную нулевую гипотезу об отсутствии влияния групп крови по системам ABO и Rh на риск развития заболевания Р принималось равным 0,05. Поскольку данное критическое значение ни разу не было достигнуто, поправка на эффект множественных сравнений в данном случае не применялась.

Влияние полиморфизмов 1L-1B (rsll43623), 1L-10G1082A (rsl80()896), 1L-17AG197A (rs2275913), TLR4_A896G (Asp299GIy, Ы986790), SOD1 (rs4998557) и TLR4 C1196T (Thr3991le, rs4986791) на риск развития КРР, а также рака ободочной и прямой кишки, оценивалось при помощи программы SNPSlats. Для оценки контроля качества генотипирования для каждого полиморфизма вычислялось равновесие Харди-Вайнберга (HWE) с критическим значением вероятности отвергнуть верную нулевую гипотезу об отсутствии данного равновесия Р, равным 0,01. Группы были стратифицированы по полу и возрасту (до 55 лет включительно и старше 55 лет). Расчет показателей отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ) для групп и подгрупп проводился по всем пяти моделям наследственности (кодоминантной, доминантной, рецессивной, овердоминантной и лог-аддитивной). Релевантность модели наследственности

для каждого конкретного полиморфизма оценивалась по информационному критерию Акаике (А1С), за наиболее релевантную модель принималась та, для которой значение А1С было наименьшим. В качестве референтного генотипа принимался гомозиготный генотип с большей частотой. Критическое значение вероятности отвергнуть верную нулевую гипотезу об отсутствии влияния полиморфизма на риск развития заболевания Р принималось равным 0,05. С целью избегания эффекта множественных сравнений был использован критерий перестановок.

Результаты и обсуждение.

Установлено, что «грубый» показатель заболеваемости КРР за последние 18 лет по Кемеровской области в среднем составил 31,48°/(Хкю [95% ДИ = 29,45 -33,60] без существенных различий у мужчин и женщин. Максимальная заболеваемость была зафиксирована в 2009 году и составила 39,90п/оо<к> [95% ДИ = 37,13 - 41,83]. Минимальный показатель заболеваемости 24,92°/о<кю [95% ДИ = 23,15 - 26,79] среди населения был зарегистрирован десятью годами раньше.

Средний стандартизованный показатель заболеваемости КРР за 18 лет по Кемеровской области среди населения составил 20,61°/оооо [95% ДИ = 19,21 -22,02] и имел различия в популяциях мужчин и женщин - 24,98°/шкю [95% ДИ = 22,48 - 27,47] и 18,39(71Юоо [95% ДИ = 16,66 - 20,13] соответственно. Максимальный стандартизованный показатель заболеваемости для мужского и женского населения был зафиксирован в 2009 году - 25,120/Шкю [95% ДИ = 23,52 - 26,72], для мужчин - 30,83°/,кию [95% ДИ = 27,95 - 33,71], для женщин -22,21 "Амию [95% ДИ = 20,29 - 24,13]. Минимальный стандартизованный показатель заболеваемости среди населения был в 1,5 раза ниже максимального значения и выявлен в 1999 году - 16,30"/(КЮО [95% ДИ = 15,06 - 17,53], при этом различие в популяциях мужчин (2000г.) и женщин (1999г.) сохранилось: 19,15"/,«то [95% ДИ = 17,01 - 21,29] и 14,62()/ШИю [95% ДИ = 13,11 - 16,14] соответственно.

По сравнению с 2001 годом заболеваемость КРР выросла с 28,250/(юо<> [95% ДИ = 26,68 - 30,60] до 38,97°/„(т« [95% ДИ = 36,67 - 41,37] в 2012 году, со среднегодовым темпом роста 2,72%. Темп роста за 12 лет составил 37,95%. Аналогичная тенденция роста заболеваемости наблюдалась среди мужчин и женщин без существенных различий по полу, соответственно составив 39,33"/(ю,к» [95% ДИ = 35,95 - 42,95] и 38,66°/„(ю» [95% ДИ = 35,57 - 41,95] в 2012 году.

Многолетняя динамика заболеваемости КРР в период с 1995 по 2000 г.г. и с 2001 по 2012 г.г. существенно отличалась. С 1995 по 2000 г. наблюдалась тенденция к снижению заболеваемости КРР у мужчин и женщин (Тпр. ср. = -2,31%), однако с 2001 г. направление тенденции изменилось в сторону стабильного роста заболеваемости злокачественными опухолями ободочной и прямой кишки (Тпр. ср. = 3,10%), рис. 1.

-—Заболеваемость ----Стандартизованный показатель -Смершость

Рисунок 1 - Многолетняя динамика заболеваемости и смертности от колорекгального рака в Кемеровской области у мужчин и женщин с 1995 по

2012 г.гАооо)

«Грубый» показатель заболеваемости КРР за II период в Кемеровской области по сравнению с I периодом 26,64"/щ(ю [95% ДИ = 24,81 - 28,57] вырос в 1,28 раза и составил 34,01 "/юю [95% ДИ = 31,89 - 36,24]

При анализе стандартизованных показателей среднемноголетней динамики заболеваемости КРР в Кемеровской области для мужчин и женщин за периоды с 1995 по 2000 гг. и 2001 - 2012 годы также наблюдалась тенденция к росту с 18,46°/оооо [95% ДИ = 17,12 - 19,80] до 21,68(71Юоо [95% ДИ = 20,23 - 23,13]. Темп роста составил 17,44%.

Многолетняя динамика смертности от рака толстой кишки аналогична динамике заболеваемости. С 1995 по 2000 г.г. наблюдался период снижения смертности (Тир. ср. = - 2,72%) с последующим ее ростом с 2001 по 2012 г.г. (Тпр. ср. = 3,23%) в 1,23 раза. За 1 период смертность от КРР в среднем составила 20,25°/оооо [95% ДИ = 18,65 - 21,94], а за период с 2001 по 2012 год - 25,94,'/ШКю [95% ДИ = 24,09 - 27,89], рис. I.

Компонентный анализ абсолютног о количества страдающих КРР за I и II периоды показал, что рост числа заболевших обусловлен в основном появлением новых и интенсификацией существующих факторов риска и в меньшей степени «постарением» населения. Для мужского населения прирост числа заболевших в большей степени зависел от воздействия факторов риска, чем у женщин.

В 2012 году в структуре заболеваемости в Кемеровской области для мужского и женского населения злокачественными новообразованиями КРР занял третье ранговое место (38,97 /цоао, 12,48%), уступив раку молочной железы (40,79°/оооо, 12,87%) и раку легкого (39,77°/оооо, 12,54%), рис.2.

У мужчин рак толстой кишки занял 2-е ранговое место (11,38%) после рака легкого (72,87°/(ккм1. 20,62%); у женщин - 3-е ранговое место (11,24%), уступив раку молочной железы (75,31 /оооо* 21,71%) и злокачественным новообразованиям кожи (45,85°/оооо, 13,22%).

□ Рак легкого И Рак желудка И Рак молочной железы

■ Колоректальный рак 0 Прочие

Рисунок 2 - Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями для мужского и женского населения в Кемеровской области за 2012 год

Наблюдалась выраженная территориальная мозаичность заболеваемости КРР в Кемеровской области. При анализе стандартизованных показателей заболеваемости раком толстой кишки по районам Кемеровской области во 11 периоде трехкратно уменьшилось количество территорий с низким уровнем заболеваемости. С умеренным уровнем заболеваемости количество территорий увеличилось в 3 раза, территорий с высоким уровнем заболеваемости стало больше в 1,17 раза. При этом распределение заболеваемости у женщин по территориям отличалось в сторону возрастания районов с высоким уровнем заболеваемости в 1,6 раз.

Как известно, КРР зависит от структуры питания населения. Установлено, в Кемеровской области первое ранговое место в структуре факторов риска, повышающих вероятность развития рака толстой кишки, принадлежит типу питания с интенсивным потреблением кисломолочных продуктов. Шансы развития КРР при ежедневном потреблении сыра и сметаны были в 7,96 (х2=63,446, р<0,0001, ОШ=7,96 [95% ДИ = 4,49 - 14,11, р<0,0001]) и 6,84 (х2=58,393, р<0,0001, ОШ=6,84 [95% ДИ = 3,98 - 11,76, р<0,0001]) раза выше, чем в группе сравнения. Частое потребление кефира и творога повышало риск развития рака толстой кишки в 5,18 (/2=56,695, р <0,0001, ОШ=5,18 [95% ДИ = 3,29 - 8,15, р<0,0001]) и 3,31 (х2=37,293, р<0,0001, ОШ=3,31 [95% ДИ = 2,24 - 4,91, р<0,0001]) раз соответственно. Выявлена закономерность, что интенсивное потребление кисломолочных продуктов характеризовалось более высоким риском развития РПК, чем РОК.

Установлено, что люди с нарушением толерантности к глюкозе имели более высокую вероятность развития КРР (х2=6,36, р=0,0117, ОШ=5,46 [95% ДИ = 1,46 - 20,37, р=0,0212]), причем шансы развития для РПК были выше (Х2=6,36, р=0,0117,0111=6,38 [95% ДИ = 1,57 - 25,88, р=0,0094]).

Выявлено, что потребление алкоголя повышало шансы развития рака толстой кишки в 5,01 раза (х2=85,446, р<0,0001, ОШ=5,01 [95% ДИ = 3,52 -7,14, р<0,0001]), причем для РПК показатель отношения шансов выше в 1,59 раза (х2=66,092, р<0,0001, ОШ=6,23 [95% ДИ = 3,89 - 9,99, р<0,0001]), чем для РОК (х2=34,969, р<0,0001, ОШ = 3,92 [95% ДИ = 2,46 - 6,26, р<0,0001]).

Исследовано влияние алкоголя на риск развития КРР в зависимости от типа спиртных напитков. Потребление пива повышало риск развития РПК (/2=5,538, р=0,0186, 0111=1,74 [95% ДИ = 1,12 - 2,72], р=0,0140). Люди, употребляющие крепкие спиртные напитки, имели более высокий риск развития КРР (х2=29,543, р<0,0001, ОШ=3,92 [95% ДИ = 2,37 - 6,47], р<0,0001). При анализе влияния крепких спиртных напитков на локализацию патологического процесса, отношение шансов для ободочной кишки оказались выше (х2=17,185, р<0,0001, ОШ=4,59 [95% ДИ = 2,18 - 9,66], р=0,0001), чем для РПК (х2= 17,672, р<0,0001, ОШ=3,54 [95% ДИ = 2,95-6,41], р<0,0001).

При анализе влияния других пищевых продуктов на развитие злокачественных новообразований толстой кишки выявлен повышенный риск для людей, имеющих пристрастие к острой (/2=24,129, р=0,0001, 0111=2,16 [95% ДИ = 1,59 - 2,93], р<0,0001) и пересоленой нище (/2=5,480, р=0,0192, 0111=1,68 [95% ДИ = 1,11 - 2,54], р=0,00149). Показатели отношения шансов по изучаемым факторам в группе лиц, страдающих раком ободочной и прямой кишки, существенно не отличались между собой.

Интенсивное потребление красного мяса статистически достоверно повышало риск развития рака толстой кишки (р=0,001), ободочной (р=0,009) и прямой кишки (р=0,0009).

Люди, имевшие отягощенный семейный анамнез по родственникам первой и второй степени родства, страдавших злокачественными новообразованиями желудка, имели шансы развития КРР выше (х2=6,66, р<0,0099, 0111=2,87 [95% ДИ = 1,32 - 6,22], р=0,0076), причем вероятность развития РОК наиболее высока (х2=8,98, р=0,0027, ОШ=6,73 [95% ДИ = 3,06 -14,79], р<0,0001).

Нами установлено, что наличие полипов в толстом кишечнике повышало вероятность развития КРР в 4,19 раза (%2 = 12,81, р =0,0003, ОШ=4,19 [95% ДИ = 1,88-9,35], р = 0,0005).

Менее выраженная зависимость риска КРР была получена для следующих факторов: проживание на первом этаже многоквартирного дома (Х2=21,31, р<0,0001, ОШ=2,54 [95% ДИ = 1,55 - 4,16], р=0,0002), доход в семье, превышающий прожиточный минимум в два раза (у2= 16,304, р=0,0001, ОШ=2,01 [95% ДИ = 1,44 - 2,80], р<0,0001), курение табака (х2=14,788, р=0,0001, ОШ= 1,84 [95% ДИ = 1,36 - 2,51 ], р=0,0001 ).

Были выявлены протективные факторы, снижающие вероятность развития рака толстой кишки. Представители профессий, где преобладает тяжелая и умеренная физические нагрузки, имели более низкие шансы развития КРР в 0,16 (х2= 17,68, р<0,0001, ОШ=0,16 [95% ДИ = 0,07 - 0,40], р<0,0001) и 0,43 (х2= 14,511, р=0,0001, ОШ=0,43 [95% ДИ = 0,28 - 0,66], р=0,002) раза соответственно, по сравнению с группой лиц, в основе профессии которых лежит умственная деятельность. То же направление связи прослеживалось для рака ободочной и прямой кишки. К числу протективных факторов относились и наличие децентрализованного водоснабжения (х2=14,01, р=0,0002, 0111=0,4 [95% ДИ = 0,25 - 0,65], р=0,0002), прием бутилированной воды (х2=8,41, р=0,0037, 0111=0,42 [95% ДИ = 0,24 - 0,75], р=0,003). Люди, употреблявшие ржаной хлеб в ежедневном рационе, имели меньшую вероятность развития КРР (Х2=7,67, р=0,0056, 0111=0,61 [95% ДИ = 0,43 - 0,86], р=0,0045) по сравнению с группой лиц, употреблявших пшеничный хлеб.

Не было установлено корреляции между группой крови, резус-фактором и риском развития КРР в Кемеровской области.

Изученные факторы риска, имеющие статистическую связь с развитием КРР в Кемеровской области, на основании проведенного анализа многочисленных парных таблиц сопряженности, были использованы для проведения бинарной логистической регрессии с построением ROC - кривой и вычислением ее площади. Результаты полученной логистической регрессионной модели выявленных факторов риска КРР характеризуются

высокой прогностической значимостью (площадь под ROC-кривой составила 0,885), с чувствительностью 82,4% и специфичностью 84,1%. Для РОК площадь под ROC-кривой составила 0,899, чувствительность - 82,7%, специфичность -79,9%. Для рака прямой кишки AUC - 0,859, чувствительность - 75,0%, специфичность - 85,0%.

Было изучено влияние шести точечных нуклеотидных полиморфизмов на риск развития рака толстого кишечника в Кемеровской области. Из них только три статистически достоверно воздействовали на возможность развития злокачественного процесса (IL1B 1473G/C, IL-17AJG197А, TLR4_A896G).

Установлено, что наличие сверхдоминантной модели наследования генотипа (С/С) по полиморфизму IL1B 1473G/C повышает риск развития КРР (0111=1,46 [95% ДИ = 1,01 - 2,11], р=0,041 ) для обоих полов. Шансы развития КРР среди женщин носителей гаплотипа (С/С) в 2,40 раза выше [95% ДИ = 1,43 - 4,04], чем в группе сравнения. Наличие генотипа (С/С) в возрастной группе младше 55 лет повышает вероятность возникновения рака толстой кишки в 6,16 раза [95% ДИ = 1,35 - 28,16]. Для старшей возрастной группы носительство гаплотипа (С/С) наоборот имело протективное значение (ОШ=0,44 [95% ДИ = 0,21 -0,93]).

Выявлено, что носительство генотипа (A/G) по полиморфизму TLR4_A896G по сверхдоминантной модели наследования увеличивает вероятность возникновения КРР (ОШ=1,84 [95 % ДИ = 1,11 - 3,05], р=0,017). При изучении влияния указанного полиморфизма по половой дифференцировке установлено, что риск среди женщин повышен в 2,30 раза [95% ДИ = 1,20 -4,42]. Гаплотип (A/G) статистически достоверно повышает возможность развития рака толстого кишечника в старшей возрастной группе (ОШ=2,07 [95% ДИ = 1,06-4,05]).

Изучена взаимосвязь между носительством гаплотипа (G/A) по полиморфизму 1L-I7A G197A с риском развития КРР. В возрастной группе младше 55 лет указанный полиморфизм статистически достоверно снижает риск возникновения не только рака толстой кишки (ОШ=0,35 [95% ДИ = 0,17 -0,71]), но и рака ободочной (0111=0,33 [95% ДИ = 0,12 - 0,93]) и прямой кишки (ОШ=0,35 [95% ДИ = 0,15 -0,85]).

Результаты исследования продемонстрировали рост заболеваемости и смертности от КРР в Кемеровской области, начиная с 2001 года. Вместе с тем, скрининговые программы по выявлению КРР в России не развиты и их эффективность не превышает 1%.

Низкая эффективность программ скрининга КРР как по РФ, так и в Кемеровской области, обусловлена отсутствием, с одной стороны, у медицинского персонала АПМО единых алгоритмов по выявлению рака толстой кишки, что требует внедрения стандартов обследования диспансерных

групп населения. С другой стороны, недостаточен контроль качества проводимой программы скрининга.

Помимо этого, в современных программах скрининга отсутствуют учет генетически обусловленных факторов риска, таких как, выявленных в нашем исследовании полиморфизмов генов, а также других, выявленных в работах других авторов.

По нашему мнению, важным аспектом в достижении эффективности программ профилактики КРР является включение показателей раннего выявления рака ободочной и прямой кишки в группах риска в общую систему управления обеспечением качества медицинской помощи. В частности,

• формирование системы рейтингов АПМО;

• внедрение международных стандартов ISO 9001 - 2008, что позволит повысить уровень технологической и исполнительной дисциплины, эффективность системы управления медицинской организации в целом.

При формировании модели системы менеджмента качества медицинской организации используется процессный подход, когда деятельность медицинской организации по профилактике КРР представлена в виде связанных между собой процессов:

• процессов управленческой деятельности (стратегическое планирование), интеграция эпидемиологического мониторинга, скрининга КРР;

• обслуживающего процесса (обеспечение ресурсами, информационно - техническое обеспечение, управление персоналом);

• процессов измерения, анализа и улучшения (мониторинг результатов деятельности медицинской организации по профилактике КРР: общий уровень выявляемости злокачественных новообразований Chum), удельный вес онкобольных, выявленных активно (в процессе диспансеризации населения), удельный вес ранних форм рака (I и II стадии), удельный вес распространенных и запущенных форм рака (III и IV стадия), удельный вес перехода предраковых заболеваний в рак из числа состоявших на диспансерном учете (%), удельный вес запущенных случаев рака, происшедших вследствие недостаточного уровня знаний в области онкологии медработников, выявление запущенных форм рака среди хронических больных, состоявших на диспансерном учете, а также других контингентов, подлежащих диспансеризации, своевременность направления выявленных онкологических больных на лечение в соответствующие учреждения).

В обобщающей таблице представлено взаимодействие органов исполнения, ответственных за проведение программы скрининга КРР, на разных уровнях (табл. 1).

Таблица 1 - Взаимодействие органов исполнения на разных уровнях

Уровень Задачи Методы Орган исполнения Меры воздействия

Популя- • Оценка • Эпидемио- ФБУЗ • Информирование органа

ционный уровней, логический «Центр управления

динамики мониторинг гигиены и здравоохранением субъекта

и эпидемио- РФ, онкологического

структуры логии» диспансера в субъекте РФ

заболева- • Снижение активности

емости действующих факторов

• Выявление • Лаборатор- риска через санитарное

факторов ный законодательство

риска мониторинг • Санитарно-просветительская работа с населением

Учреж- • Оценка • Методы АПМО • Управленческие решения,

денчес- эффектив- системы Онкологи- направленные на

кий ности менедж- ческий соответствие показателей

профилак- мента диспансер в заданным критериям в

тики КРР качества субъекте РФ системе менеджмента

• Обучение оказания качества профилактики

медицин- медицинско КРР

ского й помощи

персонала

Индиви- • Раннее • Скрининг АПМО • Лабораторное и

дуальный выявление (исследо- инструментальное

КРР вание кала на скрытую кровь, ФКС и др.) исследование пациента • Санитарно -просветительская работа

Таким образом, только в совместной работе на поиуляционном, учрежденческом, индивидуальном уровнях возможна модернизация и коррекция программ первичной профилактики КРР как в Кемеровской области, так и на других территория РФ с учетом региональных особенностей.

ВЫВОДЫ

1. В Кемеровской области установлены высокая заболеваемость и смертность от КРР: заболеваемость составила 38,97Н/0|Ю0 [95% ДИ = 36,67 - 41,37] без существенных различий для мужчин 39,33()/,НМю [95% ДИ =

35,95 - 42,95] и женщин 38,66(|/(Икю [95% ДИ = 35,57 - 41,95], смертность - 27,92('/(ммю [95% ДИ = 25,98 - 29,96].

2. В многолетней динамике с 1995 по 2000 г.г. (I период) наблюдалась тенденция к снижению заболеваемости КРР у мужчин и женщин (Тпр. ср. = - 2,31%). С 2001 по 2012 г.г. (11 период) направление тенденции изменилось в сторону стабильного роста заболеваемости злокачественными опухолями ободочной и прямой кишки (Тпр. ср. = 3,10%). По сравнению с I периодом заболеваемость КРР увеличилась в 1,28 раза, составив 34,01"/()|Юо за II период (р<0,0001). Тенденция заболеваемости в группах мужчин и женщин повторяла общую закономерность для обоих полов. Динамика смертности имела идентичную тенденцию: в первый период наблюдалось снижение смертности (Тпр. ср. = - 2,72%) с последующим ее ростом с 2001 по 2012 г. (Тпр. ср. = 3,23%), в 1,23 раза (р<0,0001).

3. Рост показателей заболеваемости обусловлен в основном появлением новых и интенсификацией существующих факторов риска и в меньшей степени «постарением» населения. Для мужского населения прирост числа заболевших в большей степени зависел от воздействия факторов риска, чем для женщин.

4. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в Кемеровской области для мужского и женского населения КРР занял третье ранговое место (12,48%), уступив раку молочной железы (12,87%) и раку легкого (12,54%). У мужчин рак толстой кишки занял 2-е ранговое место (11,38%), 1-е осталось за раком легкого (20,62%). У женщин - 3-е ранговое место (11,24%) после рака молочной железы (21,71%) и злокачественных новообразований кожи (13,22%).

5. Выявлена выраженная неравномерность распределения заболеваемости по территориям Кемеровской области с тенденцией к росту численности территорий с высоким и умеренным уровнем заболеваемости.

6. Установлены ведущие факторы риска развития КРР: наличие в ежедневном рационе сыра (ОШ=7,96) и сметаны (ОШ=6,84), нарушение толерантности к глюкозе (ОШ=5,46), частое употребление кефира (0111=5,18), пристрастие к алкоголю (0111=5,01), наличие полипов в толстом кишечнике (0111=4,19), ежедневное потребление творога (ОШ=3,31), отягощенный семейный анамнез (0111=2,87), проживание на первом этаже многоквартирного дома (0111=2,54), пристрастие к острым блюдам (0111=2,16), доход в семье, превышающий прожиточный минимум в два раза (0111=2,01), курение (0111=1,84), прием пищи с

повышенным содержанием соли (ОШ=1,68), частым потреблением красного мяса (р<0,0001).

7. Установлено, что носительство гетерозиготного гаплотипа (G/A) по полиморфизму IL-I7A_GI97A в группе лиц младше 55 лет снижает риск развития КРР в 0,35 раза [95% ДИ = 0,17 - 0,71 ].

8. Выявлено, что при наличии сверхдоминантной модели наследования, вероятность возникновения КРР при наличии гетерозиготного гаплотипа (A/G) по полиморфизму TLR4A896G в 1,84 раза выше [95% ДИ = 1,11 -3,05, р=0,017]. Носительство генотипа (A/G) статистически достоверно ассоциировано с повышенным риском развития КРР в группе женщин (0111=2,30 [95% ДИ = 1,20 - 4,42]). В старшей возрастной группе (>55 лет) наличие гаплотипа (A/G) сопряжено с повышенным риском развития рака толстой кишки (ОШ=2,07 [95% ДИ = 1,06 - 4,05]).

9. Установлено, что сверхдоминантная модель наследования гетерозиготного генотипа (G/C) по полиморфизму IL1B_1473G/C повышает риск развития КРР в 1,46 раза [95% ДИ = 1,01 - 2,11, р=0,041]. Шансы развития КРР у женщин, носителей гаплотипа (G/Q, в 2,40 раза выше [95% ДИ = 1,43 - 4,04]. Вероятность развития рака толстой кишки у лиц, являющихся носителями гомозиготного генотипа (С/С) по полиморфизму IL1B 1473G/C в возрастной группе моложе 55 лет, в 6,16 раза выше, чем в группе сравнения [95% ДИ = 1,35 - 28,16].

10. Интеграция эпидемиологического мониторинга заболеваемости, факторов риска КРР, системы скрининга, в том числе полиморфизмов генов, и программ формирования здорового образа жизни, включение критерия раннего выявления КРР в систему управления обеспечением качества медицинской помощи позволяет оптимизировать профилактику КРР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Введение мониторинга факторов риска на территориях Российской Федерации.

2. Функциональная интеграция отделов санитарно - гигиенического мониторинга, АПМО, онкологических диспансеров в общую систему профилактики КРР.

3. Включение полиморфизмов генов IL-17A G197A, TLR4A896G, ILIBI473G/C в систему скрининга КРР.

4. Формирование здорового образа жизни, широкая информированность населения о факторах риска КРР, возможностях ранней диагностики.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Колоректальный рак: динамика заболеваемости и смертности в Кемеровской области / А. С. Животовский, А. Г. Кутихин, Ю. А. Магарилл, Е. Б. Брусина // Мед. альманах. - 2012. -№ 2. - С. 58-61.

2. Влияние полиморфизмов IL-10 G1082A, IL-17A G197A и TLR4A896G на риск развития колоректального рака / А. Г. Кутихин, А. Е. Южалин, А. С. Животовский и др. // Мед. альманах. -2012. -№ 3. - С. 166-169.

3. Colorectal cancer risk factors among the population of South-East Siberia: a case-control study / A. S. Zhivotovskiy, A. G. Kutikhin, A. Z. Azanov et al. // Asian Pacific J. Cancer Prev. - 2012. - Vol. 13. - P. 5183-5188.

4. Analysis of cancer incidence and mortality in the industrial region of SouthEast Siberia from 1991 through 2010 / A. G. Kutikhin, A. E. Yuzhalin, A. S. Zhivotovskiy et al. // Asian Pacific J. Cancer Prev. - 2012. - Vol. 13. - P. 5189-5193.

5. Эпидемиология колоректального рака: обзор факторов риска / А. С. Животовский, А. Г. Кутихин, Е. Б. Брусина, Е. А. Цитко // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013.-№ 1. - С. 58-64.

6. Связь микрофлоры толстого кишечника с возникновением колоректального рака / А. Г. Кутихин, Е. Б. Брусина, А. С. Животовский и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2012. - № 4. - С. 44-52.

7. Компонентный анализ многолетней динамики заболеваемости колоректальным раком в Кемеровской области / А. С. Животовский, А. Г. Кутихин, Ю. А. Магарилл, Е. Б. Брусина // Эпидемиология в XXI веке: новые горизонты профилактики : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (г. Кемерово, 25-27 сент. 2013 г.). - Кемерово, 2013. -С. 38-39.

8. Динамика распространенности колоректального рака в районах Кемеровской области за период с 1995 по 2011 годы / А. С. Животовский, Ю. А. Магарилл, Е. Б. Брусина, А. Г. Кутихин // Новые методы в онкологической практике материалы Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (г. Барнаул, 25-26 июня 2013 г.). - Барнаул, 2013. -С. 11.

9. Заболеваемость и смертность от колоректального рака в Кемеровской области за период с 2001 по 2011 год / А. С. Животовский, Ю. А. Магарилл, Е. Б. Брусина, А. Г. Кутихин // Новые методы в

онкологической практике материалы Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (г. Барнаул, 25-26 июня 2013 г.). - Барнаул, 2013. -С. 12.

10. Методические рекомендации по управлению обеспечением качества медицинской помощи / В. М. Ивойлов, О. Е. Абросова, А. С. Животовский и др.; под ред. Г. Н. Царик. - Кемерово: ИСЭПС, 2013. -325 с.

11. Correlation between genetic polymorphisms within IL-1B and TLR4 genes and cancer risk in a Russian population: a case-control study / A. G. Kutikhin, Yuzhalin, A. S. Zhivotovskiy et al. // Tumour Biol. - 2014. - Vol. 35, № 5. -P. 4821-4830.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АПМО - амбулаторно-поликлиническая медицинская организация

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ди - доверительный интервал

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КРР - колоректальный рак

РОК - рак ободочной кишки

РПК - рак прямой кишки

РФ - Российская Федерация

ош - отношение шансов

'0000 - относительный показатель на 100 тысяч человек

ФКС - фиброколоноскопия

Подписано в печать 25.12.14г. Печать цифровал. Бумага офсетная. Формат 60x84/16 Тираж 100 экз. Условных печатных листов 1.0 Заказ № 1271 Издательство ООО «Экспо-Кемерово»

15-719

2014250473

2014250473