Автореферат и диссертация по медицине (14.02.02) на тему:Эпидемиологические особенности гриппа и ОРВИ в современных условиях и оценка эффективности специфической профилактики и изоляционно-ограничительных мероприятий

ПОДУШКИНА АЛИНА ВАЛЕРЬЕВНА

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГРИППА И ОРВИ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ИЗОЛЯЦИОННО-ОГРАНИЧИТЕЛЬНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ

14.02.02 - Эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 ИДИ 2012

Пермь 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Фельдблюм Ирина Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой эпидемиологии ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России Голубкова Алла Александровна

доктор медицинских наук,

главный эпидемиолог Управления

здравоохранения Администрации

г. Перми Семериков Вадислав Васильевич

Ведущая организация — Федеральное бюджетное учреждение науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека»

Защита состоится «di » мая 2012 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.04 при ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России (614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26) и с авторефератом на сайте http://vak.ed.gov.ru.

Автореферат разослан «Р » ¿0_/lij\ LkJ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Сандакова Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Профилактика грипп и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) представляет собой одну из актуальных медицинских и социально-экономических проблем. Грипп и ОРВИ составляют 90% в структуре всей инфекционной патологии и занимают второе место среди причин смертности от инфекционных заболеваний. Отсроченная смертность от гриппа в период эпидемий может достигать 100 случаев на 100 000 человек [Покровский В.И., 2001; Карпухин Г.И., 2001]. Эпидемии гриппа наносят огромный экономический ущерб [Гендон Ю.З., 2000; Слепуш-кинА.Н., 2001; Шаханина И.Л., 2003]; в России он составляет более 20 млрд. рублей ежегодно [Онищенко Г .Г., 2011].

Общепризнанной мерой борьбы с гриппом является вакци-нопрофилактика [Покровский В.И., 2004; Бурцева Е.И., 2005], которая проводится уже более 60 лет в мировом масштабе и около 30 лет в Российской Федерации (РФ). Несмотря на многолетний опыт иммунизации населения против гриппа ежегодно наблюдаются его эпидемии. Большинство авторов рассматривают вакцинопрофилактику как ведущую меру борьбы с данной инфекцией [Киселев О.И., 2010], однако в качестве доказательств приводят либо результаты оценки профилактической эффективности отдельных гриппозных вакцин в условиях рандомизированных клинических исследований, либо результаты эпидемиологических наблюдений в отдельных возрастных группах и коллективах [Ерофеева М.К., 2010; ЛыткинаИ.Н., 2011; Романен-ко В.В.; 2010; Селькова Е.П., 2007]. В январе 2006 года прививки против гриппа были включены в национальный приоритетный проект «Здоровье», а в 2007 году введены в Национальный календарь профилактических прививок; вместе с тем эпидемиологические особенности проявлений гриппа и ОРВИ в условиях массовой иммунизации населения остаются неизученными.

Открытым остается вопрос и о влиянии вакцинопрофилакти- -ки гриппа на заболеваемость ОРВИ и тяжесть клинического те- ; чения гриппа и ОРВИ. Между тем биотехнологи, разрабатывая -

медицинские иммунобиологические препараты (МИБП), отмечают, что гриппозные вакцины вследствие поликлональной активации иммунной системы и стимуляции выработки эндогенного интерферона способны влиять на заболеваемость не только гриппом, но и ОРВИ [Таточенко В.К., 2004].

В России для массовой иммунизации населения в основном используется отечественная субъединичная вакцина «Гриппол», а также её аналоги - вакцины «Моногриппол» и «Гриппол Нео». По результатам ряда исследований [Хаитов Р.М., 2002; Ген-дон Ю.З., 2004], субъединичные вакцины характеризуются более низкой эпидемиологической эффективностью в сравнении с расщепленными. В связи с этим актуальной является разработка отечественных расщепленных гриппозных вакцин нового поколения и изучение их реактогенности, безопасности, иммуноген-ности и профилактической эффективности.

В последние годы все большее внимание в системе мер защиты от гриппа отводится неспецифической профилактике, а именно проведению изоляционно-ограничительных мероприятий (закрытие школ и дошкольных образовательных учреждений — ДОУ) в период эпидемического подъема заболеваемости. Эта мера применяется на ряде территорий РФ, включая Пермский край, уже в течение многих лет, однако оценка её эпидемиологической и экономической эффективности до настоящего времени не проводилась.

Цель исследования — изучение эпидемиологических особенностей гриппа и ОРВИ и оценка эпидемиологической эффективности специфической профилактики и изоляционно-ограничительных мероприятий в современных условиях.

Задачи исследования:

1. Изучить проявления эпидемического процесса гриппа и ОРВИ по данным официально регистрируемой заболеваемости в условиях массовой иммунизации населения г. Перми за 2003-2010 гг.

2. Оценить влияние вакцинопрофилактики гриппа на уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ среди населения в целом, в том числе среди детей организованных коллективов.

3. Изучить эпидемиологическую эффективность специфической профилактики гриппа и влияние её на тяжесть клинического течения гриппа и ОРВИ среди детей и взрослых с учетом лабораторного подтверждения диагноза.

4. Оценить реактогенность, безопасность, иммуноген-ность и профилактическую эффективность новой отечественной расщепленной гриппозной вакцины «Грифор» при иммунизации детей и взрослых.

5. Изучить эпидемиологическую и экономическую эффективность изоляционно-ограничительных мероприятий (закрытие школ и ДОУ), проводимых в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ.

Научная новизна

1. На популяционном и организменном уровнях научно обосновано значение вакцинопрофилактики гриппа в снижении заболеваемости и тяжести клинического течения гриппа и ОРВИ.

2. Впервые научно обоснована безопасность, реактогенность и иммуногенность отечественной инактивированной, расщепленной виросомальной вакцины «Грифор» при иммунизации детей, подтверждена безопасность и эпидемиологическая эффективность применения данной вакцины при иммунизации взрослых.

3. Впервые дана эпидемиологическая и экономическая оценка изоляционно-ограничительных мероприятий (закрытие школ и ДОУ), направленных на прерывание механизма и путей передачи возбудителя инфекции в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ.

Практическая значимость исследования

Разработанная на основе корреляционного и регрессионного анализа между заболеваемостью гриппом и количеством проводимых населению профилактических прививок от гриппа регрессионная модель позволяет определить необходимые объемы иммунизации населения для достижения индикативных показателей заболеваемости на территории.

Результаты контролируемых рандомизированных клинических исследований по оценке реактогенности, безопасности, им-муногенности и профилактической эффективности отечественной гриппозной расщепленной вакцины «Грифор» при иммунизации взрослых и детей явились основанием для регистрации её на отечественном рынке медицинских иммунобиологических препаратов (регистрационное удостоверение № ЛСР-001419/08 от 11.03.2008).

Эпидемиологическая и экономическая оценка изоляционно-ограничительных мероприятий в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ позволила определить наиболее эффективную тактику их проведения.

Внедрение в практику

Материалы настоящих исследований были использованы при подготовке методических рекомендаций «Эпидемиологическая оценка эффективности специфической профилактики и изоляционно-ограничительных мероприятий при гриппе и ОРВИ», которые внедрены в работу органов и учреждений Роспотребнадзора Пермского края (Пермь, 2012), а также используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами всех факультетов и слушателями ФПК и ППС на кафедрах эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС и инфекционных болезней ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Мин-здравсоцразвития России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Проявления эпидемического процесса гриппа и ОРВИ (интенсивность, многолетняя и внутригодовая динамика, структура) в условиях массовой иммунизации населения имеют свои особенности. Вакцинопрофилактику гриппа следует рассматривать как «здоровьесберегающую технологию», позволяющую не только снизить заболеваемость, но и повлиять на тяжесть клинического течения гриппа и ОРВИ.

2. Гриппозная расщепленная виросомальная вакцина отечественного производства «Грифор» низкореактогенна, характеризуется высокой степенью безопасности, иммуногенности и профилактической эффективности при иммунизации детей и взрослых.

3. Изоляционно-ограничительные мероприятия в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ характеризуются различной эпидемиологической эффективностью. Наибольший эпидемиологический эффект наблюдался при одномоментном закрытии школ в начале эпидемического подъема заболеваемости. Закрытие ДОУ было эпидемиологически оправданным, но экономически нерентабельным.

Личный вклад автора в проведённые исследования

Автором лично были выполнены все эпидемиологические исследования, включая организацию и сбор первичных данных по заболеваемости гриппом и ОРВИ и привитости населения от гриппа. Вся полученная информация систематизирована, обработана статистически и проанализирована.

Автор является соисследователем в проведении рандомизированных контролируемых клинических и полевых исследований по оценке реактогенности, безопасности, иммуногенности и профилактической эффективности вакцины «Грифор» у детей и взрослых (подбор добровольцев для участия в исследовании, учет поствакцинальных реакций, сбор и первичная обработка документации, статистическая обработка результатов исследования, анализ и обобщение полученных результатов).

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов», посвященной 110-летию филиала ФГУП «НПО «Микроген «Пермское научно-производственное объединение «Биомед» (Пермь, 2008); научной сессии молодых ученых ПГМА (Пермь, 2008, 2009, 2012); научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика: проблемы и перспективы развития» (Пермь, 2010); заседании Пермского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Пермь, 2011); II Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореа-билитация в практике врача» (Москва, 2011); Всероссийской науч-

7

но-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Профилактическая медицина 2011» (Санкт-Петербург, 2011).

Диссертационная работа прошла экспертизу и апробацию на расширенном заседании кафедр общественного здоровья и здравоохранения ФПК и ППС; эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС; общей гигиены и экологии человека; микробиологии и вирусологии и общественного здоровья и здравоохранения; гигиены питания и гигиены детей и подростков; детских инфекционных болезней (Протокол № 4 от 26.03. 2012).

Основные результаты диссертационной работы отражены в 13 публикациях, включая 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который содержит 194 наименования, в том числе 131 - отечественных и 63 — зарубежных авторов. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и включает 23 таблицы и 20 рисунков.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразви-тия России (номер государственной регистрации темы 01.2.00709668)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе кафедры эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России.

Анализ проявлений эпидемического процесса гриппа и ОРВИ выполнен по данным официальной регистрации заболеваемости гриппом и ОРВИ населения г. Перми за 2003-2010 гг.

Для выявления тенденции заболеваемости применяли общепринятый метод наименьших квадратов с расчетом трендовой линии по параболе первого порядка по методике, предложенной кафедрой эпидемиологии Санкт-Петербургского ГИДУВа им. Кирова [Шляхтенко Л.И., 1983]. Количественную оценку изменения интенсивности эпидемического процесса осуществляли путем расчета среднегодового темпа снижения (прироста) заболеваемости в процентах.

Распределение заболеваемости гриппом и ОРВИ по месяцам изучали путем определения типовой помесячной динамики заболеваемости, верхнего предела круглогодичной заболеваемости и сезонной формы эпидемического процесса [Шляхтенко Л.И., 1983].

Для оценки возрастной и этиологической структуры заболеваемости гриппом и ОРВИ рассчитывали интенсивные и экстенсивные показатели. Этиологическая структура заболеваемости гриппом и ОРВИ оценивалась по результатам выборочных исследований, проводимых вирусологической лабораторией ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пермском крае» (ФБУЗ ЦТ и Э) с использованием метода флюоресцирующих антител (МФА), полимеразной цепной реакции (ПЦР) и реакции торможения ге-магглютинации (РТГА). Всего было обследовано 24 488 человек с диагнозами «грипп» и «ОРВИ», из них у 9 460 были взяты назофарингеальные мазки и изучены МФА, у 8 340 - проведено исследование парных сывороток в РТГА, 5 765 человек были обследованы методом ПЦР, в 923 случаях в МФА проведено изучение мазков - отпечатков секционных материалов.

Влияние вакцинопрофилактики на уровень заболеваемости населения гриппом и ОРВИ изучали на основании корреляционного и регрессионного анализа [Гланс С., 1998]. Эпидемиологическая эффективность специфической профилактики гриппа среди детей организованных коллективов (дети, посещающие ДОУ и школы) изучена в условиях эпидемиологического аналитического когортного ретроспективного исследования среди детей дошкольного возраста и школьников г. Перми. Группу наблюдения составили дети дошкольного возраста (п=370) и школьники (п=1 690), привитые против гриппа отечественной вакциной

«Гриппол+». Группу сравнения составили дети этих же образовательных учреждений (389 и 1 095 человек соответственно), не привитые от гриппа.

Поскольку один из анализируемых сезонов (2009/2010 гг.) был связан с одновременной циркуляцией вирусов гриппа А (НШ1) и А (Н1 N1)2009 и характеризовался множеством используемых вакцин, дети группы наблюдения были разделены на 3 подгруппы: 1) привитые против вируса гриппа А(НШ1) вакциной «Гриппол» (п=293); 2) привитые против высокопатогенного вируса гриппа А (НШ1)2009 вакциной «Моногриппол» (п=49) и 3) получившие сочетанную иммунизацию вакцинами «Гриппол» и «Моногриппол» (п=24). Оценка эффективности специфической профилактики гриппа в данный сезон была проведена с учетом вида вакцин. Профилактическая эффективность специфической профилактики гриппа оценивалась по индексу эффективности, коэффициенту защищенности, атрибутивному и относительному рискам в группе привитых и не привитых от гриппа. Оценка роли вакцинопрофилактики гриппа в снижении тяжести клинического течения гриппа и ОРВИ проведена на основании расчета средней продолжительности заболевания и доли осложненных форм гриппа и ОРВИ среди привитых и непривитых.

В условиях эпидемиологического аналитического ретроспективного когортного исследования изучена профилактическая эффективность специфической профилактики гриппа среди детей и взрослых, госпитализированных с диагнозом «грипп» и «ОРВИ» с учетом лабораторного подтверждения диагноза. Методом сплошного скрининга проведена экспертная оценка 275 историй болезни детей и 2 362 историй болезни взрослых. Две группы наблюдения составили привитые против гриппа лица с лабора-торно подтвержденным диагнозом гриппа (группа 1) или ОРВИ (группа 2), две группы сравнения - лица с лабораторно подтвержденным диагнозом гриппа {группа 3) и ОРВИ (группа 4), не привитые против гриппа.

Оценку реактогенности, безопасности, иммуногенности и профилактической эффективности новой инактивированной расщепленной виросомальной гриппозной вакцины «Грифор» про-

водили в условиях экспериментальных эпидемиологических рандомизированных клинических и полевых исследований при иммунизации детей и взрослых. При иммунизации взрослых группу наблюдения составили лица 18-63 лет, привитые от гриппа (п=504), группу сравнения - 504 человека, не привитые от гриппа. Среди детей группу наблюдения составили дети в возрасте 617 лет, привитые от гриппа вакциной «Грифор» (п=20), группу сравнения - дети такого же возраста, привитые вакциной «Вакси-грип» (п=20). Все дети и взрослые были стандартизированы по полу, возрасту, социальному составу и состоянию здоровья.

Реактогенность вакцин оценивали по числу выявленных общих и местных поствакцинальных реакций, степени их выраженности и продолжительности. Оценку реакций проводили в течение 28 дней поствакцинального периода, она включала активное ежедневное клиническое наблюдение в течение первых 7 дней и самостоятельную оценку привитыми состояния своего здоровья с 8-го по 21-й день наблюдения с заполнением дневника самонаблюдения. Наблюдение за нежелательными явлениями, развившимися в поствакцинальный период и потребовавшими обращения за медицинской помощью, проводили проспективно в течение 180 дней с момента иммунизации.

Оценку безопасности вакцины «Грифор» проводили на основании общеклинических исследований крови и мочи, биохимического исследования крови и определения общего ^Е в сыворотке крови привитых до и после иммунизации.

Оценку иммуногенности вакцины «Грифор» производили на основании определения в сыворотке крови привитых антител к вирусам гриппа типа А(НШ1), А (НЗШ) и В в РТГА в день иммунизации, на 21, 90-й и 180-й день после иммунизации с расчетом уровня сероконверсии (доля лиц с 4- кратным нарастанием титра антител после иммунизации), серопротекции (доля лиц с содержанием в сыворотке крови антитела в титре 1:40 и выше) и фактора сероконверсии (кратность прироста среднегеометрического значения титров антител после иммунизации относительно исходного).

Профилактическую эффективность вакцины «Грифор» оценивали путем активного наблюдения за добровольцами основной и контрольной групп в эпидемический сезон 2007/08 гг. с расчетом индекса и коэффициента эффективности. Проводилась клиническая дифференциальная диагностика каждого выявленного случая гриппа и ОРВИ с последующим лабораторным подтверждением диагноза. Тяжесть клинического течения гриппа и ОРВИ в группе привитых в сравнении с непривитыми от гриппа оценивалась по продолжительности заболевания и частоте возникновения осложненных форм.

Эффективность изоляционно-ограничительных мероприятий в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ проведена в эпидемический сезон 2008/09 гг. («выборочное» закрытие школ по решению руководства образовательного учреждения при превышении эпидемического порога заболеваемости на 25%); в эпидемический сезон 2009/10 гг. (полное закрытие всех школ и ДОУ на основании распоряжения главного государственного санитарного врача Пермского края, когда эпидемический порог был превышен более чем на 25%) и в 2010/11 гг. (одномоментное закрытие школ предупредительного характера, на основании распоряжения главного государственного санитарного врача Пермского края, при превышении эпидемического порога на 10%). За эпидемический порог принимался среднемно-голетний уровень заболеваемости (не менее 5 лет), предшествующий году, для которого рассчитывался эпидемический порог. Он определялся для каждой недели года и разных возрастных групп населения с расчетом интенсивных показателей с учетом двух стандартных сигмальных отклонений. Превышение эпидемического порога на 20% в течение двух недель свидетельствовало о начале эпидемического подъема заболеваемости. Эпидемиологическая оценка эффективности ограничительных мероприятий проводилась путем расчета количества предупрежденных случаев гриппа и ОРВИ и индекса эпидемиологической эффективности. Количество предупрежденных случаев гриппа и ОРВИ определялось как разница между среднемноголетним уровнем заболеваемости в годы, когда закрытие общеобразовательных учреждений

не проводилось (прогнозируемый уровень), и фактической заболеваемостью на период проведения изоляционно-ограничительных мероприятий. Индекс эпидемиологической эффективности определялся как отношение прогнозируемого уровня заболеваемости к фактическому (на период проведения изоляционно-ограничительных мероприятий).

Экономический эффект от проведенных мероприятий рассчитывался по методике, предложенной И.Л. Шаханиной, и определялся разницей между экономическим ущербом, обусловленным прогнозируемым уровнем заболеваемости, и экономическим ущербом от фактической заболеваемости с учетом затрат на проведение изоляционно-ограничительных мероприятий [Шаха-нина И.Л., 2005]. Затраты определялись средствами, израсходованными на выплаты по больничным листам в связи с уходом за детьми дошкольного возраста в период проведения ограничительных мероприятий, при стоимости 1 дня нахождения на больничном листе - 366,79 руб. в сезон 2009/10 гг. (по данным Пермского регионального отделения фонда социального страхования РФ).

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Программное обеспечение работы: статистическая обработка материала - программы «APZ» и «Прививки», пакет статистических программ «BIOSTAT» для Windows (Microsoft) и «Statistica 6.0»; графическая обработка материала -программа Microsoft Excel, 2007.

Результаты исследований

Сравнительная оценка интенсивности эпидемического процесса гриппа и ОРВИ в многолетней динамике (2003-2010 гг.) по г. Перми и РФ позволила отнести г. Пермь к территории риска. Так, среднемноголетние показатели заболеваемости гриппом (1 522,3 ± 4,5) и ОРВИ (26 105,9 ± 4,8) на протяжении всего изучаемого периода в 1,5-2 раза превышали показатели по Российской Федерации, которые составляли 628,3 ±1,5 и 22 609,1 ± 3,2 соответственно (р<0,05).

Дифференцированный анализ проявлений эпидемического процесса гриппа и ОРВИ за 2003-2010 гг. выявил существенные различия. Так, если многолетняя динамика гриппом характеризовалась выраженной тенденцией к снижению (среднегодовой темп снижения - 32,5%), то в заболеваемости ОРВИ прослеживалась умеренная тенденция к росту со среднегодовым темпом прироста 2,1%.

В годовой динамике заболеваемости гриппом по среднемно-голетним данным был выявлен один эпидемический подъем в зимне-весенний период. Исключение составил сезон 20092010 гг., когда подъем заболеваемости осенью был обусловлен циркуляцией высокопатогенного штамма вируса гриппа А(НШ1)2009, доля которого в структуре заболеваемости гриппом и ОРВИ составила 80,4% (по данным лаборатории ФБУЗ ЦТ и Э в Пермском крае). Годовая динамика ОРВИ характеризовалась двумя подъемами заболеваемости (осенне-зимним и зимнее-весенним), одинаковыми по продолжительности, но отличающимися по степени интенсивности.

Этиологическая структура гриппа и ОРВИ в многолетней динамике характеризовалась полиэтиологичностью. Результаты выборочных лабораторных исследований больных гриппом и ОРВИ с использованием различных методов лабораторной диагностики (МФА, РТГА, ПЦР) свидетельствовали о сопоставимости полученных результатов как с циркулировавшими в этот же период времени типами вирусов гриппа и ОРВИ в РФ в целом, так и с прогнозируемым ВОЗ штаммовым составом вирусов гриппа на период с 2007 по 2011 г. (за исключением сезона 2009-2010 гг., когда циркулировал вируса гриппа А(Н1 N1)2009).

Оценка заболеваемости гриппом и ОРВИ среди разных возрастных групп в многолетней динамике показала, что первые два ранговых места при гриппе и ОРВИ на протяжении изучаемого периода (2003-2010 гг.) принадлежали детям 0-2 и 3-6 лет. Уровень заболеваемости гриппом среди данных возрастных групп населения в 9,5 и 10,3 раза соответственно превышал заболеваемость взрослого населения (р<0,05). Третье ранговое место принадлежало детям 7—14 лет, заболеваемость среди которых в 4,8 превысила заболеваемость взрослых (р<0,05). Аналогичная возрастная структура заболеваемости выявлена и при ОРВИ.

14

Сопоставление показателей заболеваемости гриппом в многолетней динамике с количеством проводимых населению профилактических прививок выявило, что увеличение объема профилактических прививок против гриппа за 1997-2009 гг. обусловило снижение заболеваемости гриппом с 8 445,8 до 172,5 на 100 тыс. населения (коэффициент корреляции - 0,78, коэффициент детерминации - 61%) (р<0,05) (рисунок).

Проведение регрессионного анализа и построение регрессионной модели позволили определить, что каждые 4 прививки от гриппа предупреждают 1 случай заболевания, а уровень охвата населения профилактическими прививками, при котором имеет место достоверное снижение заболеваемости, составляет 25% от численности населения.

Сопоставление показателей заболеваемости ОРВИ с объемами проводимых профилактических прививок против гриппа за 20032010 гг. не выявило сколько-нибудь значимого влияния вакцино-профилактики на уровень заболеваемости ОРВИ (коэффициент детерминации - 4%, коэффициент корреляции - 0,2) (р>0,05).

Оценка влияния специфической профилактики на суммарную заболеваемость гриппом и ОРВИ в организованных детских коллективах г. Перми позволила установить её высокую профилактическую эффективность.

Показатель заболеваемости гриппом и ОРВИ среди дошкольников, получивших прививку от гриппа, составил 224,3 ± 12,3 на 1 000 детей против 489,2 ± 14,7 (р<0,001) среди непривитых. Относительный риск возникновения заболевания среди не привитых детей дошкольного возраста составил 2,2. Уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ среди привитых школьников составил 343,2 ± 9,0 на 1 000 человек против 633,8 ±9,1 среди непривитых, относительный риск возникновения заболевания у не привитых от гриппа школьников составил 1,8.

Наибольшая профилактическая эффективность прививок против гриппа наблюдалась у детей, привитых вакцинами, штам-мовый состав которых соответствовал циркулировавшим в данный эпидемический сезон вирусам гриппа. Наибольшая эффективность в предупреждении заболеваемости гриппом и ОРВИ

<ц

га «

О)

Ч о ю

ей

ГО

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 I заболеваемость гриппом (на 100 тыс. населения)

60000

50000

40000

30000

20000

10000

тенденция заболеваемости

□ объемы профилактических прививок (на 100 тыс. населения} ........................... тенденция привитости

Рис. Заболеваемость гриппом и объемы профилактических прививок от гриппа в г. Перми в 1997-2010 гг. (в телях на 100 тыс. населения)

была установлена при сочетанием применении «сезонной» («Гриппол») и «пандемичной» («Моногриппол») вакцин. Уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ среди детей, получивших соче-танную иммунизацию вакцинами «Гриппол» и «Моногриппол», составил 18,5 на 1 ООО человек и был в 14,3 ниже по сравнению с привитыми только вакциной «Моногриппол» и в 6,7 раза - с привитыми вакциной «Гриппол». Аналогичная ситуация наблюдалась и среди школьников.

Вакцинопрофилактика оказала влияние на продолжительность и тяжесть клинического течения заболевания. Средняя продолжительность заболевания гриппом и ОРВИ у привитых детей дошкольного возраста составила 8,8дня, у непривитых- 10,7дня (р<0,05). Продолжительность заболевания у не привитых от гриппа школьников составила 9,5 дня, у привитых - 7,2 дня (р<0,05).

Установлена также роль специфической профилактики в предупреждении развития осложненных форм гриппа и ОРВИ. Среди привитых детей, посещающих ДОУ, доля осложненных случаев гриппа и ОРВИ была в 3 раза меньше, чем среди непривитых. Среди привитых школьников осложненное течение заболевания регистрировалось в 5 раз реже, чем среди непривитых.

Дифференцированная оценка влияния вакцинопрофилактики на заболеваемость гриппом и ОРВИ с учетом лабораторного подтверждения диагноза выявила высокий уровень профилактической эффективности специфической профилактики не только в отношении заболеваемости гриппом, но и ОРВИ. Так, показатель заболеваемости лабораторно подтвержденным гриппом среди взрослых составил 2,5 ± 0,2 на 100 госпитализированных, среди непривитых - 83,4 ± 12,5 на 100 госпитализированных. Заболеваемость лабораторно подтвержденными ОРВИ составила, соответственно, 0,9 ±0,1 и 19,9 ±7,6 на 100 госпитализированных (р<0,05). Среди госпитализированных детей с диагнозом «грипп» не выявлено ни одного привитого против гриппа. Показатель заболеваемости ОРВИ среди привитых составил 1,2 ±3,5 против 29,5 ± 10,4 среди непривитых (р<0,05).

Оценка реактогенности новой отечественной сплит-вакцины «Грифор» у взрослых позволила установить её низкую реакто-генность. Поствакцинальные реакции были зарегистрированы лишь в 4% случаев, были непродолжительными (3-4 дня), слабо-выраженными и не вызывали значительного ухудшения состояния здоровья.

У привитых вакциной «Грифор» не выявлено в динамике наблюдения нарушений пигментного обмена: общий билирубин до иммунизации составлял 11,2 ± 2,0 мкм/л при нормативном уровне 5-21,0 мкм/л, на 21-й, 90-й и 180-й дни наблюдения-

11.1 ± 0,5, 10,2 ±0,6 и 13,5 ± 1,5 мкм/л соответственно (р>0,05). Ферментативная активность печени оставалась также без патологических изменений: АЛТ до вакцинации - 22,7 ± 1,5, при нормативном уровне от 0 до 34,0 Ед/л, на 21-й, 90-й и 180-й дни -18,9 ±2,0, 23,5 ±0,8 и 27,4 ±0,8 Ед/л соответственно; АСТ-

24.2 ±0,8 при норме отО до 31,0 Ед/л, в соответствующие дни наблюдения- 23,6 ± 1,0, 21,8 ± 1,1и 25,1 ± 0,8 Ед/л (р>0,05). Показатели очищения крови были в пределах нормы: креатинин до иммунизации составлял 72,4 ± 0,8 мкмоль/л (норма- 58,096,0 мкмоль/л), на 21-й день - 75,8 ± 1,7 к 90-му дню наблюдалось достоверное снижение показателей до нормативных — 58,7 ±1,6 и к 180-му дню отмечался незначительный рост-

62.4 ± 1,7 мкмоль/л соответственно (р<0,05). Уровень мочевины в крови исходно составлял 4,4 ±0,1, при нормативном показателе 2,2-7,2 моль/л, в динамике наблюдения уровень изменялся от 4,1 ± 0,1 до 4,9 ± 0,1 моль/л (р>0,05).

В процессе проспективного наблюдения не выявлено и ал-лергизирующего действия вакцины на организм привитых.

Установлена высокая иммуногенность вакцины «Грифор» при иммунизации взрослых. Уровень серопротекции к вирусу гриппа типа А(НШ1) /Соломоновы Острова/О3/О6 наблюдался у 98 ± 15,7% привитых, к вирусу гриппа типа А(НЗШ) /Висконсин/67/05 у 76,8 ±12,4% и к типу В /Малайзия /2504 /04 у 70,7 ± 12,2% привитых. Сероконверсия наблюдалась у 66,7 ±11,0% привитых к вирусу гриппа типа А(НШ1) /Соломоновы Острова/О3/О6, у 53,5 ± 8,9% - к вирусу гриппа А(НЗК2) /Висконсин /67/05 и к типу В /Малайзия /2504/04 у

46.5 ±7,1%. Все значения укладывались в нормативные в соответствии с Европейскими требованиями Комитета патентованных медицинских продуктов (СРМР ЕМЕА) к гриппозным вакцинам.

Оценка профилактической эффективности вакцины «Грифор» позволила установить, что в группе привитых за весь период наблюдения гриппом и ОРВИ заболел 31 человек (61,5 ± 2,2 на 1 000), в группе непривитых— 43 человека (85,3 ± 1,6 на 1 000 населения) (р<0,001) (табл. 1.).

Таблица 1

Заболеваемость гриппом и ОРВИ среди привитых не привитых вакциной «Грифор» и в эпидемический сезон

2008 г.

Группы наблю дения Грипп и ОРВИ Грипп ОРВИ

всего лабораторно-подтвержденный клинический диагноз

абс. на 1 000± m аб с. на 1000 +т абс. на 1000 ±т аб с. на 1 000± т аб с. на 1000 ±т

Приви витые, п=504 31 61,5±2 ,2* 0 — 0 — 0 — 31 61,5± 2,2

Непри приви-витые, п=504 43 85,3±1 ,6* 11 21,8± 6,5 5 9,9+4 ,4 6 1,9+1, 8 32 63,5± 2,1

Примечание:-*различия статистически значимые, р<0,05

Дифференцированная оценка заболеваемости гриппом в группе привитых и непривитых показала, что в группе привитых на основании клинико-анамнестических данных диагноз «грипп» был поставлен 5 пациентам. Однако при серологическом исследовании сывороток крови больных гриппом на антитела к вирусу гриппа в динамике (в первые дни заболевания и спустя две недели) нарастания специфических противогриппозных антител выявлено не было, что явилось основанием для снятия диагноза «грипп».

В контрольной группе по результатам активного клинического наблюдения было выявлено 11 случаев гриппа (21,8 ±6,5 на 1 ООО населения) (р<0,001), однако лабораторное подтверждение диагноза было проведено лишь в 50% случаев по причине отказа пациентов от забора крови. Диагноз «грипп» был подтвержден в 5 случаях (9,9 ±4,4 на 1 ООО человек), у 6 человек (1,9 ±1,8 на 1 ООО человек) диагноз был поставлен на основании клинико-анамнестических данных. Заболеваемость ОРВИ в группах наблюдения и сравнения не имела статистических различий: показатель заболеваемости среди привитых составил 61,5 ±2,2, среди непривитых - 63,5 ± 2,1 (р>0,05).

Оценка тяжести клинического течения гриппа и ОРВИ в группах наблюдения и сравнения выявила существенные различия. В группе привитых вакциной «Грифор» случаев гриппа зарегистрировано не было. В группе сравнения грипп в 100% случаев был представлен среднетяжелыми формами, средняя продолжительность заболевания составила 7,6 дней. У одного больного имело место осложненное течение гриппа в виде левосторонней прикорневой пневмонии. ОРВИ у привитых протекали в основном в легкой (51,3 ±13,5%) и средне-тяжелой (46,8 ±12,4%) форме, осложненных случаев заболевания зарегистрировано не было. Средняя продолжительность заболевания составила 4,2 дня. Среди непривитых в 46,8 ± 12,4% случаев наблюдались тяжелые клинические формы ОРВИ, средняя продолжительность составила 5,7 дней (р<0,05), зарегистрированы два осложненных случая ОРВИ в виде гайморита.

Сравнительная оценка реактогенности, безопасности и им-муногенности вакцины «Грифор» при иммунизации детей позволила установить низкую реактогенность и хорошую переносимость препарата привитыми: после иммунизации была зарегистрирована только одна местная поствакцинальная реакция в виде инфильтрата в месте введения (диаметром 30 мм), симптом сохранялся в течение 3 дней, прошел самостоятельно без применения лекарственных средств. У одного ребенка, привитого вакциной «Грифор», на 9-й день поствакцинального периода появился незначительный насморк без повышения температуры тела, который сохранялся в течение 3 дней. По результатам углубленного клинического осмотра был поставлен диагноз «острый ринит», назначено симптоматическое лечение. Данное состояние было расценено как нежелательное явление, связанное с присоединением интеркуррентного заболевания в поствакцинальном периоде.

Оценка безопасности вакцины «Грифор» по показателям общего анализа крови и мочи, биохимического исследования крови показала, что существенных изменений в динамике наблюдения до и после иммунизации как в группе наблюдения, так и в группе сравнени не выявлено. Все показатели находились в пределах нормы.

Установлена высокая иммуногенность вакцины «Грифор» при иммунизации детей. Уровень серопротекции к вирусу гриппа типа A(H1N1) /Калифорния/07/09 наблюдался у 95 ± 4,9% привитых, к вирусу гриппа типа A(H3N2) /Висконсин/15/09 у 90,0 ±6,7% и к типам В /Брисбен/33/08 у 45 ±11,1% и

20

В /Санкт-Петербург/40/09 у 60 ± 11,0% привитых. Сероконверсия наблюдалась у 60 ± 11,0% привитых к вирусу гриппа типа А(НШ1) /Калифорния/07/09, у 80,0 ±8,9%- к вирусу гриппа А(НЗ№) /Висконсин/15/09 и к типа В /Брисбен/33/08 у 45 ± 11,1% и В /Санкт-Петербург/40/09 у 40 ± 11,0% привитых.

Эпидемиологическая и экономическая оценка изоляционно-ограничительных мероприятий в эпидемический сезон 2008/09 гг. при выборочном закрытии школ (по решению администрации образовательного учреждения) показала, что введение ограничительных мероприятий позволяет снизить заболеваемость гриппом и ОРВИ в 1,5 раза и через три недели заболеваемость достигла пороговых значений. Уровень предупрежденной заболеваемости среди школьников составил 294,7 ± 1,3, а экономический эффект от закрытия школ - 16 тыс. 884 руб. (табл. 2)

В сезон 2009/10 гг., когда одновременно циркулировали штаммы вируса гриппа А (НШ1) и А (НШ1)20о9, на основании постановления главного государственного санитарного врача Пермского края были одномоментно закрыты все школы и ДОУ. Введение ограничительных мероприятий позволило предупредить 1156 ±17,8 случаев заболевания среди детей ДОУ и 410,8± 1,6-среди школьников. Введение карантинных мероприятий привело к снижению заболеваемости среди школьников в 2 раза, среди детей ДОУ в 1,5 раза, при этом пороговые значения были достигнуты уже на следующей неделе от момента введения карантинных мероприятий среди детей ДОУ и спустя три недели — среди школьников.

Однако экономическая эффективность изоляционно-ограничительных мероприятий отмечена только среди школьников. Экономический эффект составил 25 575 руб. Среди детей дошкольного возраста данная мера оказалась нерентабельной вследствие больших затрат на оплату больничных листов по уходу за ребенком в связи с карантином. Общие затраты на выдачу больничных листов составили 15 млн. 435 тыс. руб. при экономическом эффекте от проводимого мероприятия 31 365 руб.

В эпидемический сезон 2010/11 гг. проводилось одномоментное закрытие школ на первой неделе эпидемического подъема заболеваемости. Проведенные мероприятия имели наиболее выраженный эпидемиологический эффект - индекс эпидемиологической эффективности составил 3,7, уровень предупрежденной заболеваемости- 615,8 ±1,8, экономический эффект от проведенных мероприятий - 38 340 руб.

Таблица 2

Результаты оценки эпидемиологической и экономической эффективности изоляционно-ограничительных мероприятий, проведенных в школах и ДОУ

г. Перми в 2008-2011 гг.

Сезоны проведения изол.-ограничит. мер.//закрывае-мые объекты Период закрытия Фактический уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ (на период закрытия) Прогнозируемый уровень (на период закрытия) Предупрежденная заболеваемость Индекс эпидемиологической эффективности Экономический эффект (тыс. руб)

абс. М±т абс. М±т абс. М±т

2008-2009/ школы 12.03,-16.03.2009 (5 дней) 1019 122,7 ±1,1* 3 466 417,6 ±1,7* 2447 294,7 ±1,3 3,4 16 844

2009-2010/ ДОУ 11.11-17.11.2009 (7 дней) 2056 568,3 ±2,6* 6238 1724,3 ±19,8* 4182 1156 ±17,8 3,0 31365

2009-2010/ школы 11.11-17.11.2009 (7 дней) 1843 222 ±1,4* 5253 632,7 ±1,7* 3 410 410,8 ±1,6 2,8 25575

2010-2011/ школы 27.01-06.02.2010 (10 дней) 3123 376,2 ±1,7* 8235 1391,9 ±1,9* 5112 615,8 ±1,8 3,7 38 340

Примечание: — *р<0,05 — статистически значимые различия в показателях между фактической и прогнозируемой заболеваемостью. М±т — показатель заболеваемости на 10 ООО обучаемых в школах и ДОУ.

выводы

1. Проявления эпидемического процесса гриппа и ОРВИ в условиях ежегодно возрастающих объемов профилактических прививок среди населения имеют свои особенности. Многолетняя динамика заболеваемости гриппом на изучаемой территории в 2003-2010 гг. характеризовалась выраженной тенденцией к снижению, тогда как заболеваемость ОРВИ - умеренной тенденцией к росту. Для внутригодовой динамики эпидемического процесса гриппа характерен сезонный подъем заболеваемости в зимне-весенний период, для ОРВИ - два подъема: в осенне-зимний и зимне-весенний периоды. Группой риска заболеваемости гриппом и ОРВИ являются дети в возрасте 0-2 года, 3-6 лет и 714 лет, заболеваемость среди которых за 2003-2010 гг. достоверно превышала заболеваемость взрослого населения (р<0,05).

2. Установлено существенное влияние профилактических прививок на заболеваемость населения гриппом (коэффициент детерминации составил 61%). Влияния вакцинопрофилактики гриппа на заболеваемость ОРВИ среди населения в целом (на популяци-онном уровне) не выявлено. Вместе с тем установлено влияние вакцинопрофилактики на заболеваемость ОРВИ среди госпитализированных с лабораторно подтвержденным диагнозом ОРВИ детей и взрослых. Показатель заболеваемости ОРВИ среди привитых детей составил 1,2 ± 3,5 против 29,5 ± 10,4 среди непривитых, среди взрослых - 0,9 ± 0,1 и 19,9 ± 7,6 соответственно (р<0,05)

3. Заболеваемость гриппом и ОРВИ среди привитых детей, посещающих ДОУ, была в 2,2 раза ниже, чем среди непривитых. Индекс эпидемиологической эффективности среди школьников был несколько ниже - 1,8. Установлено, что эпидемиологическая эффективность вакцинопрофилактики зависит от совпадения циркулирующих штаммов вируса гриппа со штаммовым составом используемых вакцин.

4. Установлено влияние вакцинопрофилактики на тяжесть клинического течения гриппа и ОРВИ. В 71% случаев грипп у непривитых детей имел осложненное течение, среди привитых детей не зарегистрировано ни одного случая гриппа, потребовавшего госпитализации. Среди непривитых детей, госпитализированных в стационар, в 47% случаев наблюдалось осложненное течение ОРВИ, в то время как среди привитых детей ОРВИ во всех случаях имело легкое течение.

5. Выявлены низкая реактогенность, хорошая переносимость, безопасность, иммуногенность и высокая профилактическая эффективность новой отечественной расщепленной вакцины «Грифор» при иммунизации как детей, так и взрослых.

6. Изоляционно-ограничительные мероприятия в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ характеризуются различной эпидемиологической эффективностью. Наибольший эффект наблюдался при одномоментном закрытии школ до начала эпидемического подъема заболеваемости. Закрытие ДОУ в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ оказалось эпидемиологически оправданным, но экономически нерентабельным.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Специфическая профилактика гриппа отечественной инак-тивированной вакциной «Грифор» / И. В. Фелъдблюм, A.B. Подушкина, H.H. Воробьева, С.А. Коровкин, А.Н. Миронов, Н.В. Дылдина И Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: Материалы Всерос. науч.-практ. конференции, поев. 110-летию НПО «Биомед». - Пермь, 2008. - С. 37-39.

2. Оценка влияния вакцинопрофилактики на заболеваемость гриппом детей образовательных учреждений г. Перми / A.B. Подушкина II Актуальные вопросы клинической медицины: материалы научной сессии молодых ученых. - Пермь, 2008. -С. 193-195.

3. Специфическая профилактика гриппа отечественной инак-тивированной расщепленной вакциной «Грифор» / И.В. Фелъдблюм, A.B. Подушкина, К.А. Павроз, H.H. Воробьева, М.Г. Меньшикова, Н.В. Исаева II Вакцинология-2008: тез. Всерос. науч.-практ. конференции. - М., 2008. - С. 118-1 ] 9.

4. Особенности этиологической структуры гриппа и ОРВИ в г. Перми в эпидемический сезон 2007-2008 года. / A.B. Подушкина II Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: материалы межрегиональной науч. сессии молодых ученых. - Пермь, 2009. - С. 92-94.

5. Особенности этиологической структуры гриппа и ОРВИ по данным серологических исследований за 2007/2008 год / И. В. Фелъдблюм, A.B. Подушкина II Актуальные проблемы управления здоровьем населения: сб. науч. тр. с междунар. участием. - Вып. III. -Ч. I. / под ред. д.м.н., проф. Ниж. ГМА И.А. Камаева. - Н. Новгород, 2010.-С.336-338.

6. Оценка реактогенности, безопасности, иммуногенности и профилактической эффективности отечественной расщепленной гриппозной вакцины «Грифор» / И.В. Фелъдблюм, A.B. Полушкина, К.А. Павроз, H.H. Воробьева, М.Г. Меньшикова, Н.В. Исаева II Эпидемиология н вакцинопрофилактика. -2010. - №3 (52). - С. 63-67.

7. Вакцинация против гриппа как возможный путь снижения смертности от болезней системы кровообращения / И.В. Фелъдблюм, О.Ю. Наумов, М.Ю. Девятков, A.B. Полушкина II Вакцинопрофилактика: итоги, проблемы и перспективы развития: материалы науч.-практ. конференции. - Пермь, 2010. - С. 119-123.

8. Вакцинация против гриппа как инструмент управления риском смертности от болезней системы кровообращения / ИВ. Фелъдблюм, О.Ю.Наумов, М.Ю. Девятков, A.B. Полушкина, И.Б. Яковлев II Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2011. -№1 (56). - С. 64-67.

9. Роль специфической профилактики и изоляционно-ограничительных мероприятий в снижении заболеваемости гриппом и ОРВИ детей организованных коллективов / И.В. Фелъдблюм, A.B. Полушкина, М.Ю. Девятков, О.Ю. Наумов И Здоровье населения и среда обитания. - 2011. -№ 2 (215). - С. 45-47.

10. Эпидемиологическая эффективность специфической профилактики гриппа у детей / И.В. Фелъдблюм, A.B. Полушкина, М.Ю. Девятков, И.И. Львова II Вакцинопрофилактика и иммунореа-билитация в практике врача: сб. тез. II Всерос. науч.-практ. конференции.-М., 2011.-С. 35-36.

11. Оценка реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины «Грифор» при однократной иммунизации детей в возрасте 6-17 лет/ И.Ю. Никоноров, И.В. Фелъдблюм, Е.М. Войцеховская, A.B. Полушкина, М.Г. Меньшикова II сб. тез. III ежегодного Всерос. конгресса по инфекционным болезням. — М., 2011. - С. 271.

12. Эпидемиологическая эффективность специфической профилактики гриппа среди детей и взрослых/ И.В. Фелъдблюм, A.B. Полушкина И Материалы конференции «Профилактическая медицина-2011». - СПб., 2011. - С. 246-248.

13. Сравнительная характеристика мероприятий по профилактике гриппа и ОРВИ среди детей и взрослых / A.B. Полушкина II Молодые ученые- здравоохранению Урала: материалы межрегион, науч. сессии молодых ученых 2012 г. -Пермь, 2012. -С. 128-132.

На правах рукописи

ПОЛУШКИНА АЛИНА ВАЛЕРЬЕВНА

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГРИППА И ОРВИ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ИЗОЛЯЦИОННО-ОГРАНИЧИТЕЛЬНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ

14.02.02 - Эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 23.04.2012 г. Формат 69x90/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 343

Отпечатано в издательско-полиграфическом комплексе «ОТ и ДО» 614094, г. Пермь, ул. Овчинникова, 19 тел./факс (342) 224-47-47