Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:Эндотелиотропная терапия в комплексном лечении облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей

005007174

На правах рукописи

ПШЕННИКОВ АЛЕКСАНДР СЕРГЕЕВИЧ

ЭНДОТЕЛИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОБЛИТЕРИРУЮЩЕГО АТЕРОСКЛЕРОЗА АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЯНВ 2072

Рязань-2011

005007174

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, доцент Калинин Роман Евгеньевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Батрашов Владимир Алексеевич

- ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ;

Доктор медицинских наук, профессор Юдин Владимир Александрович

- ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Ведущая организация:

ФБУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н.Бурденко» МО РФ

Защита диссертации состоится « 27 » января 2012 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.123.01 при ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития (105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИУВ ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития (105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 65).

Автореферат разослан « у/0 » 2011 г.

Ученый секретарь совета по защите докторски:

кандидатских диссертаций

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТЕМЫ

Актуальность исследования. Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей (ОААНК) продолжает оставаться актуальной проблемой. ОААНК, по данным разных авторов, страдает до 15% населения многих стран мира. К сожалению, хирургическое лечение не решает всех проблем, поставленных перед сосудистым хирургом. Во всех случаях, когда нет возможности достигнуть адекватной компенсации кровообращения реконструктивными операциями, с целью улучшения кровообращения в конечности возможно использование только консервативных методов лечения. Консервативная терапия необходима на всех стадиях ОААНК, она используется вне зависимости от вида лечения и назначается пожизненно. При этом локализация и распространенность окклюзионного поражения не влияет на назначение консервативной терапии.

Одна из наиболее популярных теорий развития атеросклероза в настоящее время рассматривает патологический процесс как реакцию на повреждение эндотелия. Под повреждением подразумевается не механическая травма эндотелия, а его дисфункция. Эндотелиальная дисфункция (ЭД), как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана, прежде всего, с дефицитом синтеза N0 - важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, но ещё более важного фактора, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки, такие как пролиферация и рост гладкой мускулатуры сосудов, рост мезангинальных структур, состояние экстрацеллюлярного матрик-са, определяя тем самым скорость прогрессирования атеросклероза и ее осложнений.

Поэтому коррекция ЭД при атеросклерозе должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности.

Цель исследования: улучшение результатов лечения пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей На-Нб

стадиями по классификации Фонтена-Покровского путём разработки алгоритма консервативной эндотелиотропной терапии.

Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние эндотелия у больных ОААНК IIa -Иб стадиями по классификации Фонтена-Покровского с позиции концентрации метаболитов N0 в сыворотке крови.

2. Определить влияние перемежающейся пневмокомпрессии на функциональное состояние эндотелия у больных ОААНК IIa - Пб стадиями по классификации Фонтена-Покровского.

3. Оценить возможность медикаментозной эндотелиотропной терапии препаратами: L-аргинин («Алтайвитамины», Россия), небиволол (небилет, «Берлин-Хеми», Германия) и периндоприл (престариум ® А, «Servier», Франция) в лечении ОААНК.

4. Разработать алгоритм эндотелиотропной поддержки у больных ОААНК на стационарном и амбулаторном этапах лечения.

5. Провести оценку генетического статуса пациентов с ОААНК по актуальному перечню генов, значимых для развития эндотелиальной дисфункции.

Научная новизна. На большом объёме клинического материала впервые проведен сравнительный анализ функционального состояния эндотелия у пациентов IIa и Пб стадий заболевания ОААНК по классификации Фонтена-Покровского.

Впервые разработан алгоритм подбора эндотелиотропной терапии для пациентов не только с позиции ОААНК и проявлений ЭД, но и с учётом сопутствующего соматического статуса. Проведен генетический анализ по ряду актуальных генов у больных ОААНК с позиции ЭД. Впервые предложена индивидуальная схема расчета биофизических параметров перемежающейся пневмокомпрессии, проводимой у пациентов с ОААНК с позиции коррекции ЭД. Предложена оригинальная методика фотоколоримет-

рического одноэтапного определения метаболитов оксида азота в сыворотке крови.

Практическая значимость работы.

1. Результаты исследования позволяют расширить представление о патогенезе ОААНК с позиции нарушения функций эндотелия, что аргументирует разработку новых алгоритмов для комплексного лечения заболевания, направленных на коррекцию эндотелиального статуса.

2. Оценка влияния различных методов эндотелиотропной терапии позволит определить новые пути в консервативном лечении и медикаментозном обеспечении на стационарном и амбулаторном этапах лечения ОААНК.

3. Анализ биохимических проявлений ЭД позволит выявить возможную сопряженность биохимических процессов с клиническими эффектами, что, во многом, способствует расширению путей диагностического лабораторного поиска в сосудистой хирургии.

4. Анализ полиморфизма анализируемых в работе генов позволит выявить ряд возможных генетических предпосылок, значимых для развития ЭД и ОААНК.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику областного отделения сосудистой хирургии Рязанского областного клинического кардиологического диспансера, лечебную работу отделения сосудистой хирургии МУЗ «Первая городская больница г. Орехово-Зуево», отделение гнойной хирургии ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница», отделение гнойной хирургии МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи г. Рязани», а так же в учебный процесс кафедры ангиологии, сосудистой, оперативной хирургии и топографической анатомии, кафедры биологической и биоорганической химии с курсом клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития России.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2010), научной конференции университета, посвященной 60-летию основания РязГМУ им. Акад. И.П.Павлова на Рязанской земле (Рязань, 2010), Всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (Санкт-Петербург, 2010), на Шестнадцатом Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2010), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста» посвященной 60-летию со дня основания РязГМУ им. Акад. И.П.Павлова на Рязанской земле (Рязань, 2010), на Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни биохимии в СПбГМУ» (Санкт-Петербург, 2011), на XI съезде хирургов Российской Федерации (Волгоград, 2011), на заседании Ассоциации хирургов Рязанской области посвященной 80-летию проф. Н.М.Епишина (Рязань, 2011), на 60-ом Международном Конгрессе Европейского общества сердечно-сосудистых хирургов (ЕЗСУБ) (Москва, 2011).

Положения, выносимые на защиту:

1. Классическая консервативная терапия не оказывает влияния на ЭД у пациентов ОААНК с позиции выработки оксида азота, что требует дополнительных методов коррекции.

2. Пациенты на ранних стадиях заболевания ОААНК имеют более выраженный функциональный резерв эндотелия артерий, подтвержденный большей концентрацией метаболитов N0 в сыворотке крови.

3. Пациенты, получающие помимо стандартной консервативной терапии эндотелиотропную поддержку, имеют преимущества в лечении, по сравнению с пациентами, получающими только стандартную консервативную терапию.

4. Повышение уровня оксида азота в сыворотке крови является механизмом положительного клинического эффекта в лечении ОААНК, прояв-

ляющегося в увеличении дистанции, пройденной до возникновения боли.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ (4 из них в центральной печати), одно рационализаторское предложение (удостоверение № 1317).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах и состоит из следующих разделов: список сокращений, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, клинической части с изложением и оценкой результатов собственных исследований, разделов, посвященных сравнительной характеристики результатов эндотелио-тропной стимуляции, направленной на повышение секреции оксида азота, в комплексном консервативном лечении пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, раскрывающего статистическую обработку полученных данных, списка использованной литературы, включающего 80 отечественных и 118 зарубежных источников. Материал иллюстрирован 44 рисунками, 22 таблицами и 7 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре ангиологии, сосудистой, оперативной хирургии и топографической анатомии Рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, базирующейся в Рязанском областном клиническом кардиологическом диспансере. Работа выполнена в соответствии с критериями ICH GCP. По дизайну исследование организовано как открытое, рандомизированное в параллельных группах пациентов. Под наблюдением находилось 214 больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей IIa-Пб стадиями заболевания по классификации Фонтена-Покровского. Из них мужчин было - 203 (94.8%), женщин -11 (5.2%). Средний возраст составил 63,75 лет.

Пациенты разделены на пять групп:

1. Первую группу (контрольную) составили пациенты, страдающие Па-Пб стадией ОААНК. Больные этой группы получали только традиционную консервативную терапию согласно национальным рекомендациям по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией. В данную группу вошли 60 пациентов.

2. Вторую группу составили 64 пациента со Иа-Пб стадиями ОААНК, кото-

рым, в качестве эндотелиотропной поддержки, была выполнена перемежающаяся пневмокомпрессия по оригинальной методике.

3. Третью группу составили 30 пациентов, для которых методом выбора воздействия на дисфункцию эндотелия был выбран препарат L-аргинин («Алтайвитамины», Россия). В группу вошли пациенты со Па-Пб стадией заболевания.

4. В четвёртую группу вошли 30 пациентов, у которых воздействие на функ-

циональное состояние эндотелия осуществлялось приемом препарата не-биволол (небилет, «Берлин-Хеми», Германия).

5. В пятую группу вошли 30 пациентов, у которых воздействие на функциональное состояние эндотелия осуществлялось приемом препаратов пе-риндоприл (престариум ® А, «Servier», Франция).

Распределение больных по стадиям заболевания: IIa - 41 человек (19,1%), 116 - 173 (80,9%). 157(73,8%) пациентов имели гемодинамически значимое поражение бедренно-подколенного сегмента, поражение под-вздошно-бедренного и дистального сегментов было схожим и составило 23 пациента (12,2%) и 30 (14%) соответственно.

Группы были сопоставимы по клинико-лабораторным параметрам, тендерному типу. Из сопутствующих заболеваний у пациентов наиболее часто выявлены: ИБС (48,9%), гипертоническая болезнь (ГБ) (78,4%), хронический бронхит (47,3%), по сопутствующей патологии группы также были репрезентативны. С учетом доминирования соматической патологии и получаемой при этом необходимой терапии пациенты распределялись в 4-ую и 5-ую группы. У пациентов с преобладанием кардиальной патологии, хронической

сердечной недостаточности и гипертонической болезни препаратом выбора служил небиволол в дозе 5 мг. в сутки, у пациентов 5-ой группы - периндо-прил в дозе 5, 10 мг. в сутки в зависимости от выраженности гипертонической болезни. Дозирование данных препаратов осуществлялось согласно рекомендациям кардиолога. Пациенты в 3-ей группе не имели манифестирующей сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы. У них препаратом выбора был L-аргинин в дозе 500мг. 2 раза в сутки в течение 1 месяца, согласно рекомендациям по приему препарата для пациентов с ОААНК.

Критериями исключения из исследования служили: III-IV стадия заболевания, по классификации Фонтена-Покровского, оперативное лечение по поводу ОААНК в анамнезе, тяжелая кардиальная патология, сахарный диабет.

Методы исследования

В исследовании использовалась специальная программа регистрации метаболитов N0, лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), «реактивной гиперемии» («РГ»), безболевой ходьбы, которые мониторировались до начала терапии, через 1 месяц и 3 месяца. Во второй группе - до/после ППК, через 1 и 3 месяца.

Всем больным проводилось общеклиническое обследование с применением УЗДСММ с расчетом ЛПИ. Данное обследование является обязательным при поступлении и выписке всех больных, находящихся в отделении сосудистой хирургии с патологией артериального русла. Дуплексное сканирование сосудов нижних конечностей по показаниям проводилось пациентам с целью выявления состояния магистральных артерий и выраженности колла-тералей. Исследования выполнялись на аппарате GE Vivid Five с использованием датчика Angiodin-PC.

С целью уточнения тактики лечения больным со стадией заболевания 116 и выше проводилось ангиографическое исследование. Данный метод позволяет оценить состояние как магистрального, так и периферического русла и степень развития коллатерального кровообращения. Исследование проводи-

лось на аппарате Philips «Integris 5000». Использовалась пункционная арте-риографня по Сельдингеру или при наличии соответствующих показаний -транслюмбальная аортография. В случае невозможности проведения реконструктивной операции по результатам ангиографического обследования либо отказа пациентов от оперативного лечения в данную госпитализацию больные получали только консервативную терапию и включались в исследование.

Выраженность эндотелийзависимой вазодилатации оценивали по увеличению диаметра плечевой артерии при проведении пробы с РГ (тест Celerma-jer - Sorencen в модификации Y.Hirooka и О.В.Ивановой) на аппарате Siemens Acusón Cyperss. Тредмил - тест оценивался как расстояние, пройденное на беговой дорожке Kettler до появления характерного болевого синдрома со скоростью движения 1 км/ч по горизонтальной поверхности (угол наклона 0°).

ППК проводилась на приборе Doctor Life Model: DL-2002 в режиме «сдвоенная бегущая волна». Рабочее давление в манжетах выбиралось индивидуально, исходя из измерения давления на берцовых артериях (УЗДСММ) и составляло: АД^ба + Ю-20 мм.рт.ст. Время «фазы нагрузки» у всех больных было одним и составило 8 секунд, длительность процедуры - 20 минут. Среднее число сеансов составило 7 (от 5 до 10 сеансов).

Так же все пациенты, вошедшие в исследование, в данную госпитализацию получали стандартную консервативную терапию согласно национальным рекомендациям по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией. Применялись декстраны (рефортан ГЭК 6%), различные формы пен-токсифиллина и других эритроцитарных дезагрегантов, препараты метаболической коррекции (актовегин), гиполипидэмические средства, проводилась лазеротерапия, магнитотерапия. Указанные препараты, физиотерапия не обладают эндотелиотропной активностью.

Для определения стойких метаболитов NO применена оригинальная модификация существующей методики, основанной на фотоколориметриче-

и

ском определение суммарных метаболитов оксида азота (получено удостоверение на рационализаторское предложение №1317).

Генотип больных по ряду генов, ответственных за развитие и прогресси-рование атеросклероза, изучали методом полимеразной цепной реакции с аллель-специфичными праймерами «SNP-экспресс». Определялись мутации генов MTHFR, мутация-1 NOS-3, мутации AGTR1, мутации JAK 2.

Обработка и хранение материалов диссертации проводилось на персональном компьютере AMD Athlon (tm) ХР 1150 MHz, использован текстовый редактор Microsoft Word из пакета офисных программ Microsoft Office ХР. Расчеты проводились с использованием параметрических и непараметрических методов статистической обработки. Производилось определение средних значений (М) среднего квадратичного отклонения (о) и ошибки средней арифметической (m). При оценке существенности различий между средними величинами вычислялся коэффициент достоверности (Р) по критериям (t) Стыодента. За уровень достоверности была принята вероятность различия 95% (Р<0,05). Коэффициент корреляции внутри и между признаками определялся при помощи методов Кендалла, Пирсона и Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Влияние перемежающейся пневмокомпрессии на функциональное состояние эндотелия Исходный уровень изучаемых показателей в исследуемых группах не имел достоверных различий. Концентрация метаболитов NO у всех пациентов в двух группах составила: 6,9±1,17 мкМ в 1-ой группе, 6,54±1,05-во второй. Однако отмечено, что у всех пациентов со На стадией заболевания среднее количество метаболитов оксида азота превышало 7,0 мкМ: 7,05±1,19 мкМ (1-я группа), 7,25±1,25 мкМ (2-я группа). Так же исходный уровень теста с реактивной гиперемией у пациентов со II а стадией заболевания во всех группах был исходно выше, чем у пациентов со II б стадией. Среднее значение «РГ» было 15,3±1,21% у пациентов со II а стадией, 12±1,1% - со II б. Показатели тредмил теста в 1-ой и 2-ой группах составили 140,1±29,7

м.(345,9±50,1 м - у пациентов со II а стадией заболевания , 96,5±23,3 м - II б стадией) и 160,5±31,9 м (375,1±45,9 м - со II а, 105,4±27,5 м - II б стадией).

После курса пневмокомпрессии у пацентов отмечался достоверный прирост безболезненно проходимого расстояния, показателей теста с реактивной гиперемией, лодыжечно-плечевого индекса по сравнению с контрольной группой. Прослеживается увеличение активных метаболитов оксида азота в крови. Следует отметить хорошую переносимость пневмотерапевтического воздействия и отсутствие неприятных ощущений у всех пациентов. После курса ППК прирост метаболитов N0 составил 90%, что сопровождалось увеличением тредмил-теста на 73% , ЛПИ на 23%, теста с эндотелий зависимой вазодилатацией на 46% (р<0,05) по сравнению с исходными уровнями (табл. 1). Однако, уже к первому месяцу наблюдения динамика изменений изучаемых параметров имеет обратное развитие, приближаясь к исходному уровню через 3 месяца (рис.1, табл. 1).

В контрольной группе статистически достоверных изменения изучаемых показателей в контрольной группе не зарегистрировано (табл. 1).

15

а До ППК и После ППК

Meia6.NO

I Через 1 мес.

ГЧ'брез 3 мес.

300 ................... ■ До ППК

250

200 150 100 ......

50 О

а После ППК

м Через 1 мес.

а Через 3 Тредмил мес.

В До ППК

В После ППК

(8 Через 1 мес.

Рис. 1. Основные тенденции изменения исследуемых клинических параметров в опытной группе: N0 - оксид азота; ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс; РГ - реактивная гиперемия; ППК - перемежающаяся пневмокомпрессия.

Динамика изменения изучаемых параметров, М±т (р<0,05)

Группа, стадия заболевания, изучаемые параметры Исходные данные Через 7-10 дней Через 1 месяц Через 3 месяц

I Па (п-11) N0, мкМ 7,05±1,19 7,15±1,31 7,09±1,25 7,05±1,34

Тредмил, м 345,9±50,1 353,9±47,9 342,7±50,7 343,9±48,9

ЛПИ 0,76±0,07/0,78±0,08 0,77±0,06/0,79±0,07 0,73±0,06/0,76±0,06 0,77±0,06/0,77±0,07

РГ, % 14±1,28 14±1,25 12±1,27 13±1,25

Пб (п=49) N0, мкМ 6,57±1,29 6,63±1,41 6,24±1,32 6,13±1,21

Тредмил, м 96,5±23,3 105,4±26,9 90,7±25,7 93,4±23,5

ЛПИ 0,5±0,05/0,48±0,04 0,51±0,06/0,5±0,05 0,47±0,05/0,48±0,05 0,49±0,06/0,48±0,05

РГ, % 12±1,12 14±1,14 11±1,21 11±1,14

До ППК После ППК Через 1 месяц Через 3 месяц

11 Па (п=14) N0, мкМ 7,25±1,25 16,7±1,56 14,2±1,39 7,21 ±1,27

Тредмил, м 375,1±45,9 607,14±47,4 408,21±43,9 373,6±44,2

ЛПИ 0,75±0,07/0,75±0,06 0,93±0,08/0,89±0,07 0,83±0,07/0,72±0,08 0,77±0,07/0,75±0,06

РГ, % 16±1,12 22,5±1,98 18±1,64 15±1,15

Пб (п=50) N0, мкМ 6,8±1,07 12,4±1,35 10,05±1,3 6,9±1,07

Тредмил, м 105,4±27,5 185,2±29,8 137,6±25,7 110,5±26,1

ЛПИ 0,49±0,06/0,47±0,05 0,61±0,05/0,57±0,05 0,51±0,05/0,45±0,06 0,50±0,06/0,49±0,05

РГ, % 12±1,08 18±1,15 14±1,23 12±1,00

Примечание-М) - оксид азота; ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс; РГ - реактивная гиперемия; ППК - перемежающаяся пневмокомпрессия

Применение препаратов: Ь-аргинин, небиволол и периндоприл у пациентов ОААНК с позиции эидотелиальной дисфункции

Распределение пациентов по стадиям заболевания ОААНК в исследуемых группах равнозначное (табл. 2).

Таблица 2

Распределение пациентов по стадиям заболевания ОААНК по классификации Фонтена-Покровского в исследуемых группах

Па(п) Пб (п)

Группа №3 - Ь-аргинин 6 24

Группа №4 - небиволол 5 25

Группа №5 - периндоприл 5 25

Примечание. Па и 116 стадии заболевания ОААНК по классификации Фонтена-Покровского, п -количество пациентов.

Исходный статус пациентов по изучаемым параметрам в исследуемых группах равнозначный и представлен в таблице 3.

Таблица 3

Изучаемые показатели в исследуемых группах до начала эндотелио-_тропной терапии, М±т_

р<0,05 N0, мкМ Тредмил тест, м ЛПИ «РГ», %

Группа №3 -Ь-аргинин 5,3 ±0,78 170±34,6 0,65/0,63±0,06/0,06 9,8±0,67

Группа №4 - небиволол 5,64 ±1,01 131,5±37 0,64/0,6±0,06/0,07 10,9±0,7

Группа №5 - периндоприл 5,29±0,68 177±49 0,56/0,75±0,04/0,04 9,5±0,65

Примечание. \0-оксид азота, мкМ-микромоль, ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс, «РГ » - реактивная гиперемия, м - метр.

Детальный анализ исследуемых показателей в группах после одного и трёх месяцев эндотелиотропной коррекции выявил изменения, представленные в таблицах 4,5.

Изучаемые показатели в исследуемых группах через 1 месяц эндотелиотропной терапии по стадиям заболевания,

М±т (р<0,05)

Группа Стадия Метаболиты NO, мкМ Тредмил тест, м ЛПИ «РГ», %

№3-L-аргинин IIa 42,85±1,6 (521%) 491,5±43,6 (34,6%) 0,89±0,04/0,9±0,04 18±0,57 (50%)

II б 25,1±1,09 (412%) 159,5±33,1 (31,5%) 0,67±0,04/0,62±0,05 12,12±0,49 (30,6%)

№ 4 - неби-волол IIa 16,38±1,03 (132%) 359,8±42,1 (24,7%) 0,86±0,06/0,8±0,04 19,6±0,47 (36,2%)

II б 9,6±0,98 (74,5%) 120,05±32Д (20%) 0,61±0,05/0,59±0,05 12,7±0,50 (24,5%)

№ 5 - перин-доприл IIa 13,2±1,1 (84,6%) 464±53,9 (20,9%) 0,85±0,04/0,92±0,05 13,4±0,59 (21,8%)

II б 8,29±0,59 (68,8%) 164±35,7 (20,7%) 0,51 ±0,05/0,71 ±0,04 11±0,53 (19,5%)

Примечание. В скобках представлен процент прироста исследуемых параметров по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 5

Изучаемые показатели в исследуемых группах через 3 месяц эндотелиотропной терапии по стадиям заболевания,

М±т (р<0,05)

Группа Стадия Метаболиты NO, мкМ Тредмил тест, м лпи «РГ», %

№3-L-аргинин IIa 46,4±1,3 (564%) 498,1±33,6 (35%) 0,9±0,05/0,9±0,04 18,6±0,37 (51,6%)

II б 29,1±1,2 (477%) 163±37,2 (32,5%) 0,68±0,04/0,65±0,04 13,4±0,34 (33,8%)

№ 4 - неби-волол IIa 18,3±1,1 (147,5%) 370,4±39,4 (25,4%) 0,86±0,05/0,83±0,04 19,8±0,43 (36,6%)

II б 10,1 ±0,9 (78,4%) 127,1±35,4 (21,7%) 0,6±0,05/0,65±0,07 13±0,46 (25,1%)

№ 5 - перин-доприл IIa 16,01±1,3 (102,5%) 468,5±40,9 (21,1%) 0,87±0,05/0,9±0,05 13,9±0,47 (22,6%)

II б 9,3±0,79 (76,3%) 168±31,3 (21,2%) 0,50±0,04/0,73±0,04 11,6±0,52 (20,6%)

Примечание. В скобках представлен процент прироста исследуемых параметров по сравнению с исходным уровнем.

Полиморфизм некоторых генов и их значимость в развитии эндотелиальной дисфункции

Таблица 6

Генетический анализ

№ груп пы Вид эндотелио-тропной терапии ГЕНЫ «

мтшк eNOS АСТШ

нтг т мтг нтг N17. мтг нтг ктг МТ2 нтг рггг мтг

1 Контрольная группа 6 3 1 8 2 - 5 4 1 3 7 -

2 ППК 6 2 2 7 3 - 6 4 - 2 8 -

3 Ь- аргинин 7 1 2 8 2 - 5 5 - 2 8 -

4 Небнволол 8 2 - 7 2 1 5 5 - 1 9 -

5 Периндоприл 7 3 - 7 1 2 4 6 - 3 7 -

78% пациентов HTZ по MTHFR. Ген играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Нарушение фермента приводит к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови - гипергомоцистеинемии (ГГ), являющейся промоутером развития и прогрессирования атеросклероза. Ге-терозиготность по данному признаку является фактором риска развития ГГ, а следовательно неблагоприятного течения заболевания. Мутации по изучаемому гену встречались в контрольной группе - 2%, группе №2 (ППК) -4 %, группе №3 (L-аргинин) - 4%.

74% пациентов, вошедших в исследование были HTZ по eNOS. Отмечен тот факт, что концентрация метаболитов N0, по сравнению с NTZ, была у них меньше на 20%. Мутации по этому гену отмечены в группах №4 (неби-волол) - одно наблюдение (2%), и в группе №5 (периндоприл) - 4%. Базаль-ная секреция N0 у этих пациентов была подавлена, что подтверждалось низкой концентрацией метаболитов оксида азота 3,45 мкМ - 4,01 мкМ. И отсутствовала ответная реакция на эндотелиотропную стимуляцию.

Распределение пациентов по AGTR1 следующее: 50% HTZ, 48% NTZ, 2% MTZ. 78 % пациентов, вошедших в исследование, были нормозиготами по JAK 2. Мутаций по данному гену не зарегистрировано.

Проведение биохимического анализа, направленного на определение ба-зальной секреции N0, позволило оценить функциональный статус пациентов ОААНК и определить пути эндотелиотропной стимуляции, повышающей эффективность консервативной терапии на разных этапах лечения заболевания. Разработан алгоритм эндотелиотропной поддержки у больных ОААНК на стационарном и амбулаторном этапах лечения, направленный на непрерывную стимуляцию секреции оксида азота (рис.2).

Амбулаторный этап.

стационарного лечения

1

стационарного

пга

стационарного лечения

Рис. 2. Алгоритм эндотелиотропной терапии на стационарном и амбулаторном этапах лечения

ВЫВОДЫ

1. Пациенты На стадией заболевания по классификации Фонтена-Покровского обладают более выраженным эндотелиальным резервом по сравнению с пациентами 116 стадией, что сопровождается более высоким уровнем базальной секреции N0 и ответной реакцией на эндотелиотроп-ную стимуляцию. Повышение уровня оксида азота в крови явилось механизмом положительного клинического эффекта, проявившемся в увеличении дистанции, пройденной до появления болевого синдрома, что бесспорно повышает качество жизни больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

2. Положительные эффекты от ППК совсем непродолжительны, и уже к 30-ому дню наблюдения определяется регресс по всем изучаемым параметрам, достигающий исходного уровня к 3-ему месяцу.

3. У пациентов, в качестве эндотелиотропной стимуляции принимавших Ь-аргинин, через 1 и 3 месяца наблюдения клинический эффект лечения превосходил показатели в других группах сравнения.

4. Использование методов эндотелиотропной терапии, направленных на повышение секреции N0, в комплексном лечении ОААНК имеет ряд преимуществ перед стандартной консервативной терапией. Применение ППК и препаратов Ь-аргинин, небиволол и периндоприл перспективно в отношении влияния на функциональное состояние эндотелия и могут быть рекомендованы в комплексном лечении облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

5. Разработан алгоритм эндотелиотропной поддержки у больных ОААНК на стационарном и амбулаторном этапах лечения.

6. Мутации гена еМОБ имеют ведущее значение в развитии ЭД, проявившейся в угнетении базальной секреции N0 и отсутствием ответной реакции на эндотелиотропную терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В соответствии с полученными данными, с целью улучшения результатов консервативного лечения в лечении ОААНК необходимо применение эндотелиотропной терапии, направленной на стимуляцию секреции оксида азота.

2. Во время стационарного этапа лечения ОААНК целесообразно проведение курса ППК, по оригинальной методике, где реализованные клинические эффекты обоснованы с позиции всех физических характеристик метода.

3. Скрининговое определение метаболитов N0 и полиморфизма гена eNOS позволяет разработать алгоритмы эндотелиотропной стимуляции у пациентов, страдающих ОААНК.

4. Выбор препаратов эндотелиотропной стимуляции, направленный на повышение секреции N0 эндотелием сосудов, у пациентов с ОААНК на амбулаторном этапе лечения должен осуществляться с учётом сопутствующего соматического статуса: у пациентов с ГБ, ХСН препаратом выбора служит периндоприл, с ИБС, ГБ, ХСН - небиволол. Для пациентов без сопутствующей сердечнососудистой патологии препаратом выбора служит L - аргинин.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возможности перемежающейся пневмокомпрессии у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / А.С.Пшенников [и др.] // Материалы науч. конф. университета, посвящ. 60-летию основания РязГМУ им. акад. И.П. Павлова на Рязанской земле.- Рязань, 2010.- С. 112-114.

2. Пшенников A.C. Влияние перемежающейся пневмокомпрессии на функциональное состояние эндотелия у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / П.Г. Швальб, P.E. Калинин, A.C. Пшенников, И.А. Сучков // Материалы форума «Пироговская хирургическая неделя».- СПб., 2010.- С. 598-599.

3. Пшенников A.C. Одноэтапный метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови/ A.C. Пшенников // Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста: материалы науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию со дня основания РязГМУ им. акад. И.П. Павлова на Рязанской земле.-Рязань, 2010.- С. 183-185.

4. Пшенников A.C. Перемежающаяся пневмокомпрессия как один из вариантов коррекции эндотелиальной дисфункции у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / П.Г. Швальб, P.E. Калинин, A.C. Пшенников, И.А. Сучков // Сердечно - сосудистые заболевания: бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2010. - Т.11, №6. - С. 134. - (Содерж. журн.: Тез. докл. Шестнадцатого Всерос. съезда сердечно-сосудистых хирургов).

5. Пшенников A.C. Фотоколориметрический метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови / A.C. Пшенников [и др.] // Астраханский мед. журн.- 2010,- Т. 5, №1 (Прил.).- С. 188-189,- (Прил. к журн.: Материалы 7-й Междунар. науч. - практ. конф. «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2010)).

6. Пшенников A.C. Влияние перемежающейся пневмокомпрессии на выработку оксида азота как основного маркера эндотелиальной дисфункции у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / П.Г. Швальб, P.E. Калинин, A.C. Пшенников, И.А. Сучков // Новости хирургии (Республика Беларусь).- 2011.-Т.19, №3,- С.77-81.

7. Пшенников A.C. Возможные пути коррекции эндотелиальной дисфункции у больных ОААНК / А.С.Пшенников [и др.] // Материалы Всерос. науч. конф. с Междунар. участием «Дни биохимии в СПбГМУ».- СПб., 2011.- С.62-63.

8. Пшенников A.C. Возможные пути стимуляции выработки оксида азота, как основного индуктора эндотелиальной дисфункции, кардиотропными лекарственными средствами у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / П.Г. Швальб, P.E. Калинин, A.C. Пшенников I/ Рос. медико-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2011. - №2. - С.52-57.

9. Пшенников A.C. Гиперплазия интимы как специфическая реакция артериальной стенки на повреждение / A.C. Пшенников [и др.] // Материалы XI съезда хирургов Российской Федерации.- Волгоград, 2011.- С.400.

10. Пшенников A.C. Значение некоторых биохимических показателей в оценке эндотелиальной дисфункции у больных, оперированных по поводу облитери-рующего атеросклероза артерий нижних конечностей / P.E. Калинин, И.А. Сучков, A.A. Никифоров, A.C. Пшенников // Материалы ежегодной науч. конф. университета.- Рязань, 2011.- С.61-63.

11. Пшенников A.C. Корреляционная зависимость между клиническим эффектом перемежающейся пневмокомпрессии и уровнем метаболитов N0 в сыворотке крови / А.С.Пшенников [и др.] // Материалы Всерос. науч. конф. с Междунар. участием «Дни биохимии в СПбГМУ».- СПб., 2011.- С.16-17.

12. Пшенников A.C. Методы стимуляции секреции оксида азота у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с позиции коррекции эндотелиальной дисфункции / P.E. Калинин, A.C. Пшенников // Вестн. Нац. медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова.- 2011.- Т.6, №3.- С.12-15.

13. Пшенников A.C. Перспективы применения перемежающейся пневмокомпрессии у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / П.Г. Швальб, P.E. Калинин, А.С.Пшенников // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2011.- Т.4, №5.-С. 37-39.

14. Пшенников A.C. Перспективы применения препарата периндоприл у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / П.Г. Швальб, P.E. Калинин, A.C. Пшенников // В поисках оптимальных решений: новые идеи в хирургии и травматологии: материалы заседания Ассоциации хирургов Рязанской области, посвящ. 80-летию проф. Н.М. Епишина.- Рязань, 2011.- С. 90-93.

15. Пшенников A.C. Перспективы эндотелиотропной терапии у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / П.Г. Швальб, P.E. Калинин, A.C. Пшенников, И.А. Сучков // Материалы XI съезда хирургов Российской Федерации,- Волгоград, 2011.- С.399.

16. Пшенников А.С. Пути повышения уровня секреции оксида азота у больных ОААНК / Р.Е. Калинин, А.С. Пшенников // Сб. науч. тр., посвящ. юб. засл. деятеля науки РФ, проф. В.Я. Гармаша. - Рязань, 2011.- С.51-53.

17. Phennikov A.S. Clinical picture of reparatory surgery when complicated by endothelial dysfunction / P.G. Shvalb, R.E. Kalinin, A.S. Phennikov, I.A. Suchkov // Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery.- 2011. - Vol. 12 (Suppl. 1). - P.166-167 (VP-117). - (Cont.: European Society for Cardiovascular Surgery. 60th International Congress in conjunction with Russian Society of Angiologist and Vascular Surgeons (Moscow, Russia, May 20-22,2011): abstracts).

18. Phennikov A.S. Complex functional-biochemical estimation of arterial wall response to techniques in surgical treatment of obliterating atherosclerosis of lower extremity arteries / P.G. Shvalb, R.E. Kalinin, A.S. Phennikov, I.A. Suchkov // International Symposium 2nd Italian-Russian Congress of Surgery and Gynecology "Umbria Region of Science between East and West": abstracts and articles.- Rome: Dionlso, 2011.-P. 37-43.

19. Phennikov A.S. Possible ways of correcting endothelial dysfunction in cases with obliterating atherosclerosis of lower extremity arteries / R.E. Kalinin, A.S. Phennikov // Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery- 2011. - Vol. 12 (Suppl. 1). -P. 148-149 (VP-47). - (Cont.: European Society for Cardiovascular Surgery. 60th International Congress in conjunction with Russian Society of Angiologist and Vascular Surgeons (Moscow, Russia, May 20-22, 2011): abstracts).

Научное издание

Пшенников Александр Сергеевич

ЭНДОТЕЛИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОБЛИТЕРПРУЮЩЕГО АТЕРОСКЛЕРОЗА АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в печать 30.11.2011. Бумага писчая. Гарнитура Times. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ Я» 3195.

Печатается на коммерческой основе за счет автора (Договор № 19).

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9

Отпечатано в редакционно-издательском отделе ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития России 390026, г. Рязань, ул. Т. Шевченко, 34

Актуальность проблемы. Проблемы лечения пациентов страдающих облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) является крайне актуальной в современной сосудистой хирургии. Эпидемиологические исследования показывают, что число этих больных в общей популяции составляет 2-3% населения [28, 33]. По данным, опубликованным National Health and Nutritional Examination Survey, распространенность заболеваний периферических артерий колебалась от 2,5% в возрастной группе 50-59 лет до 14,5% в возрастной группе старше 70 лет [174].

Среди больных с хроническими тромбоблитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей, обращающихся к сосудистому хирургу, свыше 60% составляют пациенты с хронической ишемией II б стадии по классификации Фонтена-Покровского [58]. Данные пациенты являются основными кандидатами на реконструктивные операции (прямые и эндовас-кулярные методы восстановления магистрального кровотока) с целью ликвидации-угрозы потери конечности и уменьшения симптомов заболевания [Г, 46].

Согласно статистике, основанной на наблюдениях за пациентами, страдающими ОААНК, перенесшими оперативное вмешательство, 10-летняя выживаемость колеблется в диапазоне 40-60%. В большинстве же случаев она не превышает 50% [82]. Однако, выживаемость в популяции практически здоровых лиц аналогичного возраста и пола, наблюдаемых в течение этого же срока, оказалась более чем в 1,5 раза выше, то есть около 80%, а продолжительность жизни на 10 лет выше, чем у оперированных больных [1,7, 9].

В то же время, прямые артериальные реконструкции не решают полностью проблемы реваскуляризации ишемизированной конечности в связи с частым многоэтажным поражением артериального русла [17, 56, 70]. В частности, при выполнении аорто-бедренного протезирования, окклюзия ь бедренно-подколенного сегмента артерий выявляется в 36,8% случаев [7, 63]. Это приводит к тому, что после реконструктивных операций у этих пациентов не происходит полной компенсации артериального кровоснабжения и явления хронической ишемии конечности в той или иной степени сохраняются [124].

В последующем дистальному шунтированию подвергается незначиI тельное количество таких пациентов из-за высокого риска осложнений при повторных реконструкций на дистальных отделах артерий при многоэтажных окклюзиях [24, 38]. Дистальное шунтирование, как правило, проводится пациентам с критической ишемией и отсутствием адекватной коллатеральной сети между глубокой бедренной артерией и подколенной артерией пораженной конечности [17, 24].

Наибольшее число местных осложнений после реконструктивных.вмешательств на магистральных артериях приходится? на тромбозы, которые составляют, по данным различных авторов, от 60 до 90 % всех поздних осложнений. Большинство авторов отмечает, что частота тромботических осложнений после аорто-бедренных реконструкций, колеблется от 42 до<59 % и возрастает с увеличением длительности наблюдения за пациентами. Нередко тромбозы возникают на фоне уже имеющихся стенозов анастомозов, которые авторы считают вторым по частоте осложнением артериальных реконструкций. Частота появления стенозов анастомозов варьирует в разных источниках от 1,5 до 40% [6, 7, 9, 13, 20, 75, 76].

В группе пациентов с окклюзиями протезов риск повторных операций на артериях более высокий, а отделенные результаты повторных реконструкций хуже, чем после первичных операций [22, 45, 47]. Частота ретром-бозов шунтов после повторных реконструкций составляет за трехлетний период - 32%, а за пятилетний период - 41% [44, 53, 70, 71, 76]. Кроме распространенного поражения артерий нижних конечностей, на эффективность восстановления кровообращения в конечности после реконструктивных операций влияет степень поражения микроциркуляторного русла в ишеми-зированных тканях [38, 53].

Другое нередкое осложнение после реконструктивных операций на аорте и магистральных артериях - развитие ложной аневризмы анастомозов. Частота развития аневризм колеблется от 3,2 до 13% [7,44, 75, 76]. Широкое использование сосудистых трансплантатов повлекло за собой и увеличение числа пациентов с гнойными осложнениями: от 1,5 до 6% [7, 76]'.

При отсутствии условий для прямой реваскуляризации ишемизирован-ной конечности применяются различные паллиативные операции, на первом месте из которых стоит поясничная симпатэктомия в-различных, модификациях. Результаты последней весьма противоречивы в разных источниках -от 32,1% до 68,1% сохраненных конечностей [40, 51]. Лучший эффект наблюдается приберцово-стопных. поражениях. Большинство авторов, подчеркивают; что лучшие результаты-этой операции наблюдаются при соблюдении показаний, которые, как отмечается в- отечественной литературе, чаще устанавливаются на.основании функциональных проб [11, 12, 19, 32].

Методика имплантации фрагмента большого сальника на голень большого распространения не получила, хотя- некоторые авторы отмечают ее высокую эффективность [38, 59]. Так же сомнительные результаты демонстрирует метод артериализации венозного кровотока стопы [72]. Хорошие результаты сохранения' конечности демонстрируют лишь центры, имеющие большой опыт подобных реконструкций [3, 47, 57] .

Во всех случаях, когда нет возможности достигнуть адекватной компенсации кровообращения реконструктивными операциями, с целью улучшения кровообращения в конечности возможно использование только консервативных методов лечения. Консервативная терапия необходима на всех стадиях ОААНК, она используется вне зависимости от вида лечения и назначается пожизненно [40, 124]. При этом локализация и распространенность окклюзионного поражения не влияет на назначение консервативной терапии [181].

В современной сосудистой хирургии и смежных врачебных специальностях, принимающих участие в лечении пациентов, страдающих атеросклерозом, выработаны основные принципы консервативной терапии и профилактики атеросклероза [29, 40, 77, 78*, 181]. Однако не решены вопросы прогнозирования течения заболевания, развития осложнений. «Холестериновая теория» атеросклероза, основная в данный период времени, не дает четких представлений о способах профилактики заболевания. В XX веке «борьба» с атеросклерозом превратилась в мало обоснованную борьбу с холестерином [66]. К сожалению, гипохолестеринемические препараты не всегда эффективны особенно у, пациентов ОААНК, так как целевые уровни общего холестерина не всегда высокие, а изменения липидного спектра не значимы, но клинические находки свидетельствуют о выраженности процесса [23, 73].

Одна из наиболее популярных теорий'атеросклероза в настоящее время рассматривает атеросклеротический процесс как реакцию на повреждение эндотелия. Под повреждением подразумевается не механическая травма эндотелия, а его дисфункция, которая проявляется повышением проницаемости и адгезивности, а также увеличением секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факторов. Многие исследователи рассматривают эндоте-лиальную дисфункцию (ЭД) как ранний «этап развития сосудистого поражения [27,93, 109, 129, 158].

Несмотря на то, что термин «функциональное состояние эндотелия» (ФСЭ) в литературе не определен, в характеристике патогенеза многих сосудистых заболеваний, данный термин употребляется весьма широко. Согласно современным представлениям, функциональное состояние эндотелия во многом определяется активностью оксида азота (N0) [136, 137, 144, 145]. Получены убедительные данные о том, что N0'является уникальным регулятором метаболизма клеток и многих важных функций. Многочисленные исследования, проведенные с момента открытия функций N0, доказали его важную роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции [42, 117, 120, 128, 143, 144, 146, 147, 161].

Вектор современной консервативной терапии ОААНК должен быть направлен на коррекцию ЭД, нормализацию метаболизма N0.

В современной литературе приведены данные положительного влияния пневмокомпрессии на секрецию N0 у пациентов ОААНК [52, 81, 132, 133]. Описаны положительные эффекты препаратов групп ингибиторов ангиотен-зинпревращающих ферментов (ИАПФ) [5, 14, 21, 30, 34, 60, 61, 127, 175] и (3-блокаторов на метаболизм оксида азота [14, 41,. 116, 148, 149, 150, 196]. Большие надежды возлагаются на активацию экзогенными факторами системы Ь - аргинин - N0 - гуанилатциклазы. В "качестве ее активаторов может быть использован Ь - аргинин, предшественник оксида азота [40, 99, 110, 181].

Оценка ЭД вследствие снижения синтеза N0 требует пересмотра терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью профилактики или уменьшения проявлений атеросклероза [74].

С учетом вышеизложенного были определены цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: улучшение результатов лечения пациентов с об-литерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей ІІа-ІІб стадиями по классификации Фонтена-Покровского путём разработки алгоритма консервативной эндотелиотропной терапии.

Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние эндотелия у больных ОААНК Па -116 стадиями по классификации Фонтена-Покровского с позиции концентрации метаболитов N0 в сыворотке крови. 2". Определить влияние перемежающейся пневмокомпрессии на функциональное состояние эндотелия у больных ОААНК На - 116 стадиями по классификации Фонтена-Покровского;

3. Оценить возможность медикаментозной эндотелиотропной терапии препаратами: L-аргинин («Алтайвитамины»^ Россия), небиволол (небилет, «Берлин-Хеми», Германия) и периндоприл (престариум ® А, «Servier», Франция) в лечении ОААНК.

4. Разработать алгоритм эндотелиотропной поддержки у больных ОААНК на стационарном и амбулаторном этапах лечения.

5. Провести оценку генетического статуса пациентов с ОААНК по актуальному перечню генов; значимых для развития эндотелиальной'дисфункции.

Научная новизна. На большом объёме клинического материала; впервые проведен. сравнительный; анализ функционального состояния* эндотелия у пациентов;IIa и 116 стадий заболевания ОААНК по классификации Фонтена-Покровского. .

Впервые разработан алгоритм подбора эндотелиотропной терапии для пациентов не только с позиции ОААНК и проявлений ЭД, но и с учётом сопутствующего соматического статуса. Проведен генетический: анализ по-ряду актуальных генов у больных ОААНК с позиции ЭД.

Впервые предложена индивидуальная схема расчета биофизических параметров перемежающейся пневмокомпрессии, проводимой ушациентов. с ОААНК с позиции коррекции ЭД.

Предложена оригинальная методика фотоколориметрического одно-этапного определения метаболитов оксида азота в сыворотке крови.

Научно - практическая значимость работы:

1. Результаты исследования позволяют расширить представление о патогенезе ОААНК с позиции нарушения функций эндотелия, что аргументирует разработку новых алгоритмовідля комплексного лечения заболевания; направленных на коррекцию эндотелиального статуса.

2. Оценка влияния различных методов эндотелиотропной терапии позволит определить новые пути в консервативном лечении и медикаментозном обеспечении на стационарном и амбулаторном этапах лечения ОААНК.

3. Анализ биохимических проявлений ЭД позволит выявить возможную сопряженность биохимических процессов с клиническими эффектами, что, во многом, способствует расширению путей диагностического'лабораторного поиска в сосудистой хирургии.

4. Анализ полиморфизма анализируемых в работе генов позволит выявить ряд возможных генетических предпосылок, значимых для развития ЭД и ОААНК.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Классическая консервативная терапия не оказывает влияния на ЭД у пациентов ОААНК с позиции выработки оксида азота, что требует дополнительных методов коррекции.

2. Пациенты на ранних стадиях заболевания ОААНК имеют более выраженный функциональный резерв эндотелия артерий, подтвержденный большей концентрацией метаболитов N0 в сыворотке крови.

3. Пациенты, получающие помимо стандартной консервативной терапии эндотелиотропную поддержку, имеют преимущества в лечении, по сравнению с пациентами, получающими только стандартную консервативную терапию.

4. Повышение уровня оксида азота в сыворотке крови является механизмом положительного клинического эффекта в лечении ОААНК, проявляющегося в увеличении дистанции, пройденной до возникновения боли.

Внедрение результатов исследования в практику и учебный процесс. Результаты исследования внедрены в клиническую практику облаетного отделения сосудистой хирургии Рязанского областного клинического кардиологического диспансера, клиническую; практику отделения сосудистой хирургии-ЕУЗ Ярославской; области «Областная клиническая больница», лечебную работу отделения; сосудистой хирургии, МУЗ' «Первая городская больница г. Орехово-Зуево», отделение гнойной - хирургии ГУЗ «Рязанская областная клиническая; больница», отделение гнойной хирургии МУЗ «Городская; клиническая больница скорой; медицинской помощи г. Рязани» а так же в:учебный, процесс: кафедры ангиологии; сосудистой, оперативной хирургии и, топографической анатомии, кафедры биологической и биоорганической химии - с курсом клинической- лабораторной диагностики ГОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития России.

Апробация работы. Основные результаты, работы доложены на:Международной научно-практической^ конференции, «Достижения фундаментальных наук: в решении' актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2010),.научной конференции университета, посвященной 60-летию основания РязГМУ им. Акад. И.П.Павлова на Рязанской-'земле (Рязань, 2010), Всероссийском- форуме «Пироговская хирургическая неделя» (Санкт-Петербург, 2010), на Шестнадцатом Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2010), на научно-практической; конференции «Актуальные вопросы, современной медицины: взгляд:молодого специалиста» посвященной 60-летию со дня основания; РязГМУ им. Акад. И.П.Павлова на Рязанской земле (Рязань, 2010), на Всероссийской научной-, конференции; с международным участием; «Дни биохимии в СПбГМУ» (Санкт:Петербург, 2011), на XI съезде хирургов Российской Федерации (Волгоград, 2011); на заседании; Ассоциации: хирургов Рязанской области посвященной 80-летию проф. Н.М.Епишина (Рязань, 2011), на 60-ом:Международном Конгрессе Европейского общества сердечно-сосудистых- хирургов (Е8СУ8) (Москва, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, из них 4 в центральной печати, одно рационализаторское предложение (удостоверение № 1317).

ВЫВОДЫ

1. Пациенты Па стадией заболевания по классификации Фонтена-Покровского обладают более выраженным эндотелиальным резервом по сравнению с пациентами Пб'стадией, что сопровождается более высоким уровнем базальной секреции N0 и ответной реакцией на эндотелиотроп-ную стимуляцию. Повышение уровня оксида азота*В' крови явилось механизмом положительного клинического эффекта, проявившемся в увеличении дистанции, пройденной до появления болевого синдрома, что бесспорно повышает качество жизни больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

2. Положительные эффекты от ППК совсем непродолжительны, и уже к 30-ому дню наблюдения определяется регресс по. всем изучаемым параметрам, достигающий исходного уровня к З'-ему месяцу.

3. У пациентов, в качестве эндотелиотропной стимуляции принимавших Ь-аргинин, через 1 и 3 месяца наблюдения клинический эффект лечения превосходил показатели в других группах сравнения.

4. Использование методов эндотелиотропной терапии, направленных на повышение секреции N0, в комплексном лечении1 ОААНК имеет ряд преимуществ перед стандартной консервативной терапией. Применение ППК и препаратов Ь-аргинин, небиволол и периндоприл перспективно в отношении влияния на функциональное состояние эндотелия и могут быть рекомендованы в комплексном лечении облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

5. Разработан! алгоритм эндотелиотропной поддержки у- больных ОААНК на стационарном и амбулаторном этапах лечения.

6. Мутации гена еКЮБ имеют ведущее значение в развитии ЭД; проявившейся в угнетении базальной секреции N0 и отсутствием ответной реакции на эндотелиотропную терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В соответствии с полученными данными, с целью улучшения результатов консервативного лечения в лечении ОААНК необходимо применение эндотелиотропной терапии, направленной на стимуляцию секреции оксида азота.

2. Во время стационарного этапа лечения ОААНК целесообразно проведение курса ШЖ, по оригинальной методике, где реализованные клинические эффекты обоснованы с позиции всех физических характеристик метода.

3. Скрининговое определение метаболитов N0 и полиморфизма гена еМЭБ позволяет разработать алгоритмы эндотелиотропной стимуляции у пациентов, страдающих ОААНК.

4. Выбор препаратов эндотелиотропной стимуляции, направленный на повышение секреции N0 эндотелием сосудов, у пациентов с ОААНК на амбулаторном этапе лечения должен осуществляться с учётом сопутствующего соматического статуса: у пациентов с ГБ, ХСН препаратом выбора служит периндоприл, с ИБС, ГБ, ХСН - небиволол. Для пациентов без сопутствующей сердечнососудистой патологии препаратом выбора служит Ь - аргинин.