Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эндотелиальная дисфункция, отклонения реологических свойств крови, уровень бактериальных метаболитов и их значение для диагностики органной дисфункции при различных острых заболеваниях респираторной системы у детей

На правах рукописи

□03063621

МОЖАЕВ Александр Васильевич

ЭНДОТЕЛИАЛЫ1АЯ ДИСФУНКЦИЯ, ОТКЛОНЕНИЯ РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ, УРОВЕНЬ БАКТЕРИАЛЬНЫХ МЕТАБОЛИТОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ОРГАННОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ОСТРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ РЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ

14 00 09 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 1 МАЙ 2007

Иваново 2007

003063621

Работа выполнена на кафедре детских болезней педиатрического факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Шиляев Рудольф Ростиславович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Рыбкин Аркадий Исаакович

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Неудахин Евгений Васильевич

Ведущая организация — ГУ «Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук»

Защита диссертации состоится «22» июня 2007 г в (.0 часов на заседании диссертационного совета Д 208 027 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 153012, г. Иваново, пр Ф Энгельса, д 8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава

Автореферат разослан « I?» мая 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Жданова Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Болезни органов дыхания в структуре общей заболеваемости детей и подростков стабильно занимают в стране первое место В частности, распространенность пневмонии составляет 10—15 случаев на 1000 детей первого года жизни, 15—20 — на 1000 детей первых трех лет жизни (Шабалов Н П , 2003)

Смертность детей в возрасте до 14 лет от пневмонии составила только в 2003 году 8,5 на 100000

В структуре младенческой смертности на долю болезней бронхолегочной системы, в том числе пневмонии, приходится более 12%, а в некоторых регионах эти показатели значительно выше

На патологию дыхательной системы по существу приходится половина общей заболеваемости детей Начинаясь в детском возрасте, бронходегочные болезни могут приобретать прогредиентное течение, способствуя ранней инва-лидизации

Острые инфекционно-воспалительные заболевания респираторного тракта характеризуются многообразием клинико-морфологических проявлений, что связано со своеобразием структуры легких, возрастными особенностями становления бронхолегочной системы и большим числом этиологических факторов

Несмотря на достигнутые успехи в детской пульмонологии за последние десять лет, проблема дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхания, распознавание тонких, скрытых патологических механизмов реакции детского организма на воспалительный процесс, остается недостаточно раскрытой Поэтому во всем мире ведутся исследования, направленные на углубление представлений об этиологии, патогенезе, клинике, дифференциально-диагностических подходах, особенно у детей раннего возраста

Клинико-экспериментальными исследованиями последних лет показана патогенетическая значимость в развитии бронхолегочных заболеваний эндоте-лиальной дисфункции и отклонений реологических свойств крови

Вместе с тем, практически остается малоисследованной роль этих механизмов в возникновении органных дисфункций при острых заболеваниях респираторной системы и своевременной верификации их осложненного течения, что, безусловно, сдерживает разработку терапевтических подходов к их коррекции

Неоднозначность литературных данных, отсутствие исследований, отражающих комплексные изменения гемореологических показателей, функции эндотелия и бактериальных метаболитов позволили предпринять попытку изучения данных показателей при острых заболеваниях респираторного тракта у детей для того, чтобы уточнить их роль в развитии осложнений и органных дисфункций на фоне указанной патологии

Цель научного исследования — разработать дополнительные прогностические и диагностические критерии формирования органной дисфункции и развития осложнений при острых заболеваниях респираторной системы у детей путем выявления особенностей реологических свойств крови, уровня бактериальных метаболитов крови и степени эндотелиальной дисфункции

Задачи научного исследования

1 Дать характеристику реологических нарушений крови, эндотелиальной дисфункции, бактериальных метаболитов в крови у детей с тяжелыми бронхолегочными заболеваниями с учетом возникающих органных дисфункций и осложнений

2 Выявить взаимосвязь гемореологических нарушений, эндотелиальной дисфункции, уровня бактериальных метаболитов в крови между собой и с выраженностью патологических синдромов и органных дисфункций

3 Установить прогностическую значимость лейкоцитарного индекса интоксикации, коэффициента прогноза сепсиса, абсолютного содержания моноцитов в крови для развития легочных и внелегочных осложнений острых заболеваний респираторной системы у детей

4 Разработать дополнительные критерии ранней диагностики церебральной, дыхательной, сердечно-сосудистой, печеночной, почечной и инте-стинальной дисфункций и прогноза осложнений при острых заболеваниях респираторного тракта у детей

Научная новизна исследования

Выявлены особенности гемореологических отклонений, уровня десква-мированных эндотелиоцитов и бактериальных метаболитов при различных формах острых заболеваний респираторного тракта с учетом наличия или отсутствия органных дисфункций и (или) осложнений

Доказана сопряженность этих нарушений между собой, а также с выраженностью патологических синдромов, органной дисфункции и инфекционно-токсического шока, осложняющих течение острой патологии респираторного тракта у детей

Установлена диагностическая ценность лейкоцитарного индекса интоксикации, абсолютной концентрации моноцитов, уровня бактериальных метаболитов, десквамированных эндотелиоцитов, изменения гемореологических параметров в возникновении органных дисфункций

Выявлены критерии прогнозирования развития различных осложнений при острых заболеваниях респираторного тракта

Обоснованы математические модели вероятностного развития различных осложнений при острых заболеваниях респираторного тракта

Практическая значимость исследования

Предложено оценивать количественные значения показателей лейкоцитарного индекса интоксикации, абсолютной концентрации моноцитов, уровня бактериальных метаболитов, десквамированных эндотелиоцитов, изменения гемореологических параметров у детей с острой бронхолегочной патологией для ранней диагностики у них органных дисфункций и прогноза осложнений

Созданы математические модели, позволяющие осуществлять раннюю диагностику различных патологических синдромов, органных дисфункций и прогнозировать осложнения острых бронхолегочных заболеваний у детей, представлен алгоритм их использования

Положение, выносимое на защиту

Различия в изменении гемореологических показателей, количества циркулирующих эндотелиоцитов и концентрации бактериальных метаболитов в крови у детей с острой инфекционно-воспалительной патологией респираторного тракта зависят от выраженности органных дисфункций и развития осложнений, что доказывает их участие в патогенезе заболевания и определяет их диагностическое значение

Созданные математические модели позволяют осуществлять раннюю диагностику органных дисфункций, прогнозировать осложнения заболеваний респираторной системы и обосновать дифференцированный подход к лечению больных

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии» (3—4 февраля 2006 г, С -Петербург), X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (6—9 февраля 2006 г, Москва), Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Поколение 90-х Здоровье» (27—30 мая

2006 г, Ярославль), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (5—8 февраля 2007 г, Москва), II Международной (XI Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (15 марта

2007 г, Москва), научно-практических конференциях молодых ученых ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава «День науки» в рамках областного фестиваля «Молодая наука — развитию Ивановской области» (19—27 апреля 2006 г, 16—20 апреля 2007 г, Иваново)

Внедрение результатов исследования

Результаты работы и вытекающие из них рекомендации внедрены в практику работы 1-го и 2-го педиатрических отделений ГУЗ Ивановской области «Ивановская областная детская клиническая больница», детском отделении интенсивной терапии и реанимации ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и в учебный процесс на кафедре детских болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава По материалам исследования опубликовано 13 печатных работ, из них 1 статья — в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики наблюдаемых больных и описания объема и методов исследования, двух глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 155 отечественных и 106 иностранных источников Работа иллюстрирована 30 таблицами и 16 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клиническое наблюдение и инструментальное обследование проводилось по общепринятой методике на клинической базе кафедры детских болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава в детском отделении реанимации и интенсивной терапии ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница», а также 1-ми 2-м педиатрических отделениях ГУЗ Ивановской области «Ивановская областная детская клиническая больница», в период с 2004 по 2007 годы

Под наблюдением находилось 104 ребенка в возрасте от 1 мес до 3 лет Больные были распределены на четыре группы Первую и вторую группы составили дети с острым обструктивным бронхитом, бронхиолитом и ОРВИ, причем в первую группу вошли 13 пациентов, заболевание у которых сопровождалось инфекционным токсикозом I—II степени и компенсированной или субкомпенсированной дыхательной недостаточностью Во вторую группу вошли 20 детей с более тяжелым течением заболевания, сопровождавшимся развитием инфекционного токсикоза I—II—III степени, дыхательной недостаточностью, недостаточностью кровообращения и, у части детей, дисфункций других органов и систем (интестинальной, почечной) Третью и четвертую группы составили дети с тяжелыми и осложненными пневмониями В третью группу вошел 21 ребенок с острой тяжелой неосложненной пневмонией. В четвертую — 50 детей с осложненными формами пневмонии, течение которых сопро-

вождалось развитием выраженных органных дисфункций В контрольную группу вошло 20 практически здоровых детей того же возраста

Анализ клинического материала показал, что в структуре бронхолегоч-ных заболеваний, сопровождающихся развитием органных дисфункций, которые требуют лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии, наибольший удельный вес составила осложненная пневмония (48%) Среди осложнений преобладали внелегочные, а именно - субкомпенсированная и декомпен-сированная недостаточность кровообращения

Во всех группах наблюдения преобладали дети младенческого возраста (63%), преимущественно мужского пола (57%)

Проводимое исследование включало изучение биологического, генеалогического и социального анамнезов Анамнез изучался по единой схеме, что позволило однотипно оценить развитие и состояние здоровья ребенка

Клинический диагноз устанавливался в соответствии с «Клиническими рекомендациями по педиатрии» А А Баранова (2005)

Особенности анамнеза изучались методом опроса родителей, выкопиров-ки данных медицинских документов (истории болезни, учетная форма 063/у, индивидуальной карты амбулаторного больного, учетная форма 25/у)

В соответствии с целью и задачами исследования оценивали уровень бактериальных метаболитов (летучих жирных кислот) в крови методом газовой хроматографии в лаборатории хроматографических и биохимических методов исследования НИЦ ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава Определение циркулирующих эндотелиоцитов в крови по методу J Hladovec и соавт (1973), а также макро- и микрогемореологических показателей осуществлялось в лаборатории системы микроциркуляции НИЦ ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава

Регистрацию вязкостных характеристик цельной крови, суспензии и плазмы проводили на вискозиметре АКР-2 при постоянной температуре 37,0 ± 0,1°С со скоростями свига от 10 до 200 с"'

Для определения предельного напряжения сдвига производилось построение кривой течения согласно уравнению N Casson (1959)

т0,5 = to + (К.у)0,5,

где т — напряжение сдвига, т0 — предельное напряжение сдвига (предел текучести), К — коэффициент, характеризующий данную жидкость (Кессонов-ская вязкость), у — скорость сдвига

Кессоновскую вязкость рассчитывали по следующей формуле (Casson N,

1959)

К = Впл/((1 -0,01Ht)''65), где Впл — вязкость плазмы

Определенные из уравнения N Casson (1959) значения предельного напряжения сдвига позволили рассчитать коэффициент когезии эритроцитов по формуле, предложенной Е Merill (1968)

ККЭ = т0/(№ - 0,05)3,

где ККЭ — коэффициент когезии эритроцитов

Затем вычисляли вязкость внутреннего содержимого эритроцита (Ross Р ,

1977)

ВВСЭ = 0,8937 . ехр(0,036. (НЬ. 10 / Ht) / (1 - 0,0144. (Hb. 10 / Ht))) Эффективность транспорта кислорода вычисляли по формуле (Chien S, 1987, Stoltz J et al, 1990)

TO2 = Ht / Вкр 200, где ТОг — индекс эффективности доставки кислорода в ткани, Вкр 200 — вязкость крови при высоких скоростях сдвига (у = 200 с"1) Значение относительной вязкости (ОВ) рассчитывали как соотношение вязкости крови и вязкости плазмы ОВ = Вкр / Впл, а исходя из него вычисляли индекс ригидности эритроцитов Тк позволяющий косвенно оценивать способность эритроцитов к деформации (Dmtenfass L , 1976)

Tk = (ОВ0'4- l)/(OB°'4.Ht), где Tk — индекс ригидности

Значение удельной вязкости рассчитывали как соотношение вязкости крови и гематокрита УВ = Вкр / Ht

Для сравнения с показателем агрегации эритроцитов, определяемым ап-паратно, рассчитывали индекс агрегации эритроцитов (ИА) как соотношение вязкости крови при низких и высоких скоростях сдвига (Chein S , 1987)

ИА = Вкр 20 / Вкр 100 Показатель агрегации (ПА) определяли с помощью автоматического агре-гометра эритроцитов типа MAI (Myrenne, Германия), разработанного на основе метода H Schmid-Schonbein Образец крови подвергался вращению со скоростью сдвига 600 с"1 После остановки степень агрегации определялась автоматически для двух интервалов времени—-5 и 10 с (М5 и М]0) После сильного вращения степень агрегации измеряли при низкой скорости сдвига 3 с"1 (МЬ и М1!0) За значение степени агрегации принимали среднее арифметическое трех измерений

Для оценки влияния приложенных сдвиговых усилий на развитие процесса агрегации рассчитывали динамические параметры агрегации, равные отношению степеней агрегации в различных режимах вращения для каждого временного интервала (Schmid-Schonbein H, 1991) RS5 = Ml5/M5 и RSio = Ml ю / Mio

Второй коэффициент, равный отношению степеней агрегации в разных временных интервалах для одного режима вращения, позволял оценить процесс агрегации во времени (Schmid-Schonbein H, 1991)

RT600 = Ml ю / М15 и RT3 = M10 / M5 Деформируемость эритроцитов изучали фильтрационным методом с использованием автоматического прибора ИДА-4 путем измерения начальной скорости свободного протекания суспензии эритроцитов через мембранный фильтр с диаметром пор 3 мкм под действием силы тяжести (около 60 мм вод-

ного столба) В качестве показателя деформируемости эритроцитов использовался индекс ригидности (ИР)

ИР = Ое-Л). 100/(Л. но,

где — время прохождения через фильтр 250 мкм суспензии эритроцитов, Л — усредненное время прохождения через фильтр 250 мкм ресуспенди-рующего раствора

Для оценки структурно-функциональных свойств мембраны эритроцитов исследовалась их цитоархитектоника методом световой фазово-контрастной микроскопии

Нами использовалась классификация, предложенная Г И Козинцом с со-авт (1984), согласно которой эритроциты подразделяли на десять классов 1) дискоцит, 2) дискоцит с одним выростом, 3) дискоцит с гребнем, 4) дискоцит с множественными выростами, 5) эритроцит в виде тутовой ягоды, 6) куполообразный эритроцит (стоматоцит), 7) сфероцит с гладкой поверхностью, 8) сфероцит с шипиками на поверхности; 9) эритроцит в виде «спущенного мяча», 10) дегенеративные формы эритроцитов Эритроциты (с признаками эхиноцитарной трансформации) со второго по пятый классы принято считать обратимо деформированными, так как эти клетки способны спонтанно восстанавливать форму. Остальные классы эритроцитов относятся к группе необратимо деформированных, или предгемолитических, форм

Количественную оценку соотношения патологических и нормальных форм эритроцитов рассчитывали с помощью предложенного В Н Кидаловым и К К Зайцевой (1989) индекса трансформации (ИТр)

ИТр = (%ОД + %НД) / %Д, где %Д — процент дискоцитов, %ОД — процент обратимо деформированных эритроцитов, %НД — процент необратимо деформированных эритроцитов

Для более детальной оценки морфологии эритроцитов рассчитывали еще три показателя (НазароваНВ, 1988)" Индекс обратимой трансформации (ИОТр) ИОТр = %ОД / %Д, Индекс необратимой трансформации (ИНОТр) ИНОТр = %НД / %Д, Индекс обратимости (ИО)- ИО = %ОД / %НД

На основании показателей общего анализа крови в динамике определялись. лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) Я Я Кальф-Калифа (1941), коэффициент прогноза сепсиса (КПС) (Селезнева С.А, 2004), абсолютное число моноцитов, абсолютное число лимфоцитов

ЛИИ = ((4 Мл + 3 ММл + 2П + С) + (Пл + 1)) / ((М + Л). (Э + 1)), где Мл — количество миелоцитов, ММл — количество метамиелоцитов, Пл — количество плазматических клеток, Л — количество лимфоцитов, Э — количество эозинофильных лейкоцитов, П — количество палочкоядерных гранулоцитов, С — количество сегментоядерных гранулоцитов В норме у детей до 5 лет ЛИИ — 0,1—0,6, у детей старшего возраста — 0,3—1,5

КПС = Л1 -Ml -Л2.М2, где JIl — абсолютное количество лимфоцитов в 1 мкл крови в день поступления, Ml —абсолютное количество моноцитов в 1 мкл крови в день поступления, JI2 — абсолютное количество лимфоцитов в 1 мкл крови через 24 часа, М2 — абсолютное количество моноцитов в 1 мкл крови через 24 часа

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакетов приложений Microsoft Office ХР для статистической обработки материала — Microsoft Excel (версия 9.0) и программы статистической обработки материала Statistica (версия 6 0) с учетом вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины Из совокупности данных рассчитывались средняя арифметическая вариационного ряда (М), ошибка средней арифметической (m) При расчете достоверности различий полученных данных использовался t-критерий Стьюдента Определение корреляционных взаимосвязей проводилось с помощью параметрического метода корреляции Для оценки степени воздействия определенных факторов на измеряемые данные применялся однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) Также использовался анализ данных методом множественной регрессии

Автор вьфажает благодарность за научное сотрудничество и помощь в организации и проведении исследований сотрудникам лаборатории системы микроциркуляции крови НИЦ ГОУ ВПО ИвГМА

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные в ходе проведенного исследования результаты подтвердили роль различных экзогенных и эндогенных факторов в формировании осложненного течения респираторной патологии у детей

Следует отметить, что данные об отягощенности генеалогического анамнеза свидетельствуют о различной степени выраженности генетической предрасположенности и наличии особенностей в семейном фоне заболеваний у детей с пневмониями и другими острыми респираторными инфекциями. Причем достоверные различия частоты выявления острых и хронических заболеваний у родителей детей с бронхолегочной патологией выявлены, преимущественно, по материнской линии, а наибольшая степень отягощенности анамнеза по бронхолегочной и сердечно-сосудистой патологии выявлялась у детей с тяжелыми и осложненными пневмониями (около 15 и 30% соответственно)

Анализ течения беременности позволил установить, что у 90% матерей наблюдаемых детей она была осложненной, что значительно превышает региональные показатели Заболеваемость вирусными инфекциями в период беременности среди матерей наблюдаемых детей достигала 30% У детей, заболевание которых протекало с выраженными органными дисфункциями (II и IV группы), во время беременности достоверно чаще отмечались гестоз (более 57%), угроза прерывания беременности (более 35%), фетоплацентарная недостаточность (более 20%), хроническая внутриутробная гипоксия плода (более

31%) Такое неблагоприятное течение беременности способствовало развитию интранатальной патологии- у детей II и IV групп отмечалась высокая частота недоношенности (29,5%), что способствует задержке созревания эластичного каркаса ацинуса и дефициту сурфактанта, в результате чего легко возникает легочная гипертензия, нарушается координация дыхания, наступает глубокое расстройство функции дыхания с развитием апноэтического дыхания У недоношенного ребенка также снижены показатели естественной резистентности, что приводит к частому присоединению различных неспецифических заболеваний и к их более тяжелому течению Более 40% этих детей родились с оценкой по Апгар ниже 7 баллов, из них более 25% — с показателем менее 5 баллов, почти 16% потребовали проведения ИВЛ в неонатальный период, что, как известно, способствует развитию бронхолегочной дисплазии, повторных острых и хронических бронхолегочных заболеваний С частотой до 11,4% (у детей с осложненными пневмониями) отмечалась родовая травма, которая способствует расстройству нервно-рефлекторной регуляции дыхательного акта, снижению тонуса мускулатуры (в том числе и дыхательной), склонности к микроаспирации за счет псевдобульбарного синдрома и гипоксическому повреждению капиллярного русла легких

Поэтому закономерно у детей с тяжелыми органными дисфункциями в неонатальный период часто отмечались бронхиты и пневмонии (до 12%), а также конъюнктивит и гнойно-септические заболевания кожи и пупка (до 11 и 7% соответственно) У всех наблюдаемых отмечался высокий уровень фоновой патологии, но у детей с тяжелыми органными дисфункциями он был значительно выше (до 85%), и у них достоверно чаще выявлялась тимомегалия (10%), которая свидетельствовала о нарушении иммунобиологической реактивности Они также достоверно чаще наблюдались в группе детей, длительно и часто болеющих (47,1%)

При анализе различий изучаемых показателей между группами нами были получены следующие результаты

У детей I группы, уровень органных дисфункций у которых был относительно незначительным, изменения, по сравнению с контролем, были минимальными Так, у них отмечалось достоверное снижение деформируемости эритроцитов, вязкости крови и удельной вязкости крови при низких скоростях сдвига и повышение количества необратимо деформированных эритроцитов Также была выявлена тенденция к повышению показателей агрегации эритроцитов и уровня одного из бактериальных метаболитов - уксусной кислоты Коэффициент прогноза сепсиса у этих детей был положительным

У детей II группы изменения наблюдаемых показателей были гораздо значительнее Так, у них отмечались достоверное увеличение числа циркулирующих эндотелиоцитов, по сравнению с контролем, снижение деформируемости эритроцитов, снижение количества дискоцитов за счет увеличения содержания необратимо измененных форм На макрореологическом уровне у них

выявлено повышение вязкости плазмы, удельной вязкости крови при высоких скоростях сдвига, кессоновской вязкости крови и снижение относительной и удельной вязкости крови при низких скоростях сдвига, а также индекса доставки кислорода и коэффициента когезии эритроцитов. Показатели агрегации эритроцитов, вязкость крови на высоких скоростях сдвига и уровень одного из бактериальных метаболитов — уксусной кислоты — у детей этой группы имели тенденцию к повышению Коэффициент прогноза сепсиса у этих детей был отрицательным Показатели детей этой группы также значительно отличались от показателей детей I группы наблюдения (с той же нозологией, но менее выраженными органными дисфункциями) Так, у них были выявлены достоверные отличия в уровне циркулирующих эндотелиоцитов, деформируемости эритроцитов, показателях цитоархитектоники эритроцитов, вязкости плазмы и крови Также у них были достоверно выше показатели лейкоцитарного индекса интоксикации, изменения лейкоцитарного индекса интоксикации и абсолютного содержания моноцитов за первые сутки лечения.

У детей III группы наблюдения (с тяжелыми неосложненными пневмониями) изучаемые показатели отличались от контроля несколько менее, чем у пациентов II группы У них отмечались достоверное повышение уровня циркулирующих эдотелиоцитов и необратимо деформированных эритроцитов, снижение деформируемости эритроцитов и прямых показателей их агрегации, повышение динамического показателя агрегации эритроцитов На макрореологи-ческом уровне у них отмечено повышение удельной вязкости крови при высоких скоростях сдвига и понижение вязкости крови, удельной и относительной вязкости крови при низких скоростях сдвига, а также коэффициента доставки кислорода в ткани Коэффициент прогноза сепсиса у этих детей был положительным Отличия изучаемых показателей от таковых у детей I группы были минимальны — достоверно отличался только уровень циркулирующих эндотелиоцитов Однако отличий по сравнению со второй группой было отмечено значительно больше, количество необратимо деформированных эритроцитов, показатели агрегации эритроцитов, вязкость плазмы, кессоновская вязкость крови, а также уровень лейкоцитарного индекса интоксикации в день поступления и изменение лейкоцитарного индекса интоксикации и абсолютного содержания моноцитов за первый день терапии у детей III группы были достоверно ниже Также отмечалась тенденция к снижению бактериального метаболита уксусной кислоты и количества десквамированных эндотелиоцитов у детей III группы по сравнению с детьми II группы наблюдения

Самые значительные сдвиги изучаемых показателей отмечались у детей IV группы наблюдения По сравнению с контролем у них отмечались достоверно более высокий уровень бактериальных метаболитов уксусной и пропио-новой кислот, циркулирующих эндотелиоцитов, необратимо деформированных эритроцитов, динамического показателя агрегации эритроцитов, вязкости плазмы и крови Деформируемость эритроцитов, концентрация дискоцитов, прямые

показатели агрегации, коэффициенты доставки кислорода в ткани и когезии эритроцитов были достоверно ниже, чем в контроле. Коэффициент прогноза сепсиса у этих детей был отрицательным Показатели детей этой группы также значительно отличались от показателей детей I и III групп наблюдения концентрация бактериальных метаболитов, десквамированных эндотелиоцитов и необратимо деформированных эритроцитов, уровень агрегации эритроцитов, вязкость плазмы и крови у них были достоверно повышены, а деформируемость эритроцитов, коэффициенты доставки кислорода в ткани и когезии эритроцитов были достоверно понижены У детей IV группы были достоверно более высокие показатели лейкоцитарного индекса интоксикации, изменения лейкоцитарного индекса интоксикации и абсолютного содержания моноцитов за первые сутки лечения по сравнению с детьми I и III групп наблюдения В то же время отличия показателей детей IV группы от таковых у детей II группы были минимальны - достоверно отличались только деформируемость эритроцитов и содержание бактериальных метаболитов.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что степень изменения гемореологических показателей, уровня циркулирующих эндотелиоцитов, бактериальных метаболитов, лейкоцитарного индекса интоксикации и коэффициента прогноза сепсиса при острой респираторной патологии у детей зависит в большей степени от наличия и выраженности органных дисфункций, а не от нозологической формы патологии Опираясь на эти данные, дальнейший анализ мы выполняли на всей совокупности результатов

При изучении взаимосвязей полученных данных методом корреляционного и дисперсионного анализов нами были выявлены патогенетические факторы, являющиеся компонентом цепи формирования органных дисфункций при тяжелых заболеваниях респираторной системы (рис) инфекционный агент, действуя как непосредственно, так и посредством выделения экзо-, эндотоксинов и метаболитов (определяемых короткоцепочечных жирных кислот - уксусной и пропионовой), приводит к активизации нейтрофилов и моноцитов, которую косвенно можно оценить по уровню повышения ЛИИ и снижения КПС Активированные нейтрофилы, выделяя различные медиаторы и действуя си-нергично с экзо- и эндотоксинами и бактериальными метаболитами, повреждают сосудистый эндотелий, приводя к развитию эндотелиальной дисфункции На микрогемореологическом уровне патологические агенты приводят к нарушению деформируемости эритроцитов, повышению содержания необратимо деформированных эритроцитов и патологической агрегации, развитию которой способствует и развитие эндотелиальной дисфункции Дисфункция эндотелия приводит к резкому увеличению выработки различных медиаторов-(в том числе и N0), которые, помимо разрушения микроорганизмов, приводят также и к увеличению апоптоза собственных клеток организма, в частности эндотелиаль-ных, усугубляя таким образом дисфункцию эндотелия и замыкая порочный круг патогенеза Помимо этого такое неконтролируемое повышение уровня

Рис Патогенетические факторы, являющиеся компонентом цепи формирования органных дисфункций при тяжелых заболеваниях респираторного тракта у детей

медиаторов эндотелия приводит к нарушению сосудистой регуляции, что в свою очередь тоже оказывает повреждающее действие на эндотелий, замыкая другой патологический круг патогенеза. Сосудистая дизрегуляция и нарушения на микрогемореологическом уровне приводят к затруднению нормального пассажа крови по капиллярам, что в сочетании с тканевой гипоперфузией, также вызванной срывом регуляции сосудистого тонуса, усиливает шунтирование крови и способствует дальнейшему снижению перфузии тканей. Шунтирование крови и тканевая гипоперфузия приводят к развитию гипоксии, которая в свою очередь способствует дальнейшему ухудшению деформируемости эритроцитов, росту количества необратимо измененных форм эритроцитов и повреждению сосудистого эндотелия, замыкая таким образом еще несколько патологических кругов Гипоксия и застой крови в капиллярах, также вызванный шунтированием крови и снижением перфузии тканей, ведет к формированию «шоковых органов» и органной дисфункции, чему также способствуют экзо- и эндотоксины и метаболиты бактерий, оказывая прямое повреждающее действие Застой крови в микроциркуляторном русле приводит к выходу воды из сосудов (при развитии выраженной эндотелиальной дисфункции кровеносное русло покидают низкомолекулярные белки, в частности, альбумин), что ведет, с одной стороны, к формированию некардиогенного отека легких, респираторного дистресс-синдрома и дальнейшему прогрессированию дыхательной недостаточности, а с другой стороны — к макрореологическим изменениям формированию синдрома гипервязкости — увеличению вязкости плазмы и крови (что у наблюдаемых больных проявлялось повышением вязкости крови, удельной и кессоновской вязкости крови) Такое изменение макрореологических показателей приводит к дальнейшему ухудшению микрореологического статуса, замыкая очередные круги патогенеза, увеличению постнагрузки на сердце, что увеличивает сердечную дисфункцию и делает вероятным развитие кардиогенного отека легких, что усиливает дыхательную недостаточность Сердечная недостаточность способствует и прогрессивному ухудшению пассажа крови по микро-циркуляторному руслу и тканевой перфузии, что замыкает еще два патологических круга патогенеза

Таким образом, мы подтвердили высокую значимость и определили направленность гемореологических отклонений и эндотелиальной дисфункции, оцениваемой по уровню десквамированных эндотелиоцитов в развитии органных дисфункций и осложненного течения острых заболеваний респираторного тракта, а также их сопряженность с уровнем бактериальных метаболитов, характером патологических синдромов и выраженностью инфекционного токсикоза

При изучении уровня бактериальных метаболитов установлено, что уровень уксусной и пропионовой кислот, отражая массивную бактериальную инвазию и, соответственно, тяжесть состояния, был напрямую связан с выраженностью патологических изменений в организме При развитии осложненной

пневмонии они превышали I и 0,02 мкмоль/мл соответственно, что было больше контрольных значений в 8 и более раз. Высокий уровень уксусной и про-пионовой кислот может свидетельствовать об участии как факультативно-, так и облигатно-анаэробной флоры, но отсутствие значимого повышения масляной и изовалериановой кислот свидетельствует о том, что у детей при осложненных пневмониях ведущую роль играют факультативные анаэробы. В связи с этим целесообразно для диагностики тяжести и вероятности развития осложнений использовать оценку именно уровня уксусной и пропионовой кислот

При изучении лейкоцитарного индекса интоксикации было установлено, что при поступлении показатель был достоверно выше у детей, у которых впоследствии развивались осложнения На второй день показатели лейкоцитарного индекса интоксикации практически не различались у детей разных групп, однако при анализе динамики показателя установлено, что у детей с выраженными органными дисфункциями и у пациентов, у которых впоследствии развились сепсис или деструкция легочной ткани, индекс снижался резко, более чем в два раза, причем различие между показателями при поступлении и на второй день было достоверным У остальных детей ЛИИ снижался менее чем в 2 раза и различия не были Достоверными

При анализе абсолютного количества моноцитов в крови детей было установлено, что при поступлении средние показатели групп практически не различались, но на второй день после поступления появлялась тенденция к повышению абсолютного числа моноцитов в крови у детей, у которых впоследствии развивались осложнения и тяжелые органные дисфункции, по сравнению с остальными детьми. При оценке динамики данного показателя установлено, что у детей, у которых впоследствии развивались осложнения и тяжелые органные дисфункции, он повышался в три и более раз, а у детей из других групп он имел тенденцию к снижению

При изучении изменения коэффициента прогноза сепсиса было у станов-'1 лено, что у детей, у которых впоследствии развивались осложнения и тяжелые органные дисфункции, он был отрицательным, а у остальных детей — положительным Максимальные отрицательные цифры показателя отмечались у пациентов, которым в дальнейшем был установлен диагноз сепсиса и (или) легочной деструкции

При исследовании сопряженности изучаемых показателей с осложнениями и проявлениями органных дисфункций нами были получены данные, на основании которых были созданы прогностические модели для выделения детей с риском развития осложнений, что имеет значение для вторичной профилактики тяжелой патологии респираторного тракта Вероятность развития осложнений = 1,27 + 0,29. С2 - 5,4. 10"4 -Мон1 + 4,5 . КГ*. Мон2 + 4. 10-8. КПС,

где С2 — уровень уксусной кислоты в крови. Модель была достоверной (р < 0,0015) и показывала достаточно высокую степень аппроксимации данных (Ш = 0,67)

Сопряженность гемореологнческих отклонений, эндотелиальной дисфункции, уровня бактериальных метаболитов в крови больного с развитием у него органных дисфункций была положена в основу диагностических моделей формирования церебральной, дыхательной, сердечно-сосудистой, печеночной, почечной и интестинальной дисфункций, которые включают в себя сумму значимых показателей с учетом степени их влияния

ЦНС = -12,3794 + 0,0107 . ЛИИ + 0,0059 . ИР + 0,4140 . М5 - 0,1381 . М1,0 + + 2,7535 • ИЗз + 0,2678 . КТ600 + 0,0429 . ЦЭК + 4,1086 . Впл - 0,0015 . УВ 200 --1,0557 . ОВ 200 + 0,3077 . ОВ 20 + 4,9368 . Тк - 0,4116 . ККЭ, где ЦЭК — уровень циркулирующих эндотелиоцитов Модель достоверна (р < 0,00055) и обладает высокой степенью аппроксимации (И = 0,99999997) ДН = -3,333 + 0,07237 . ЛИИ + 0,00198. ИР + 0,03961 • ЦЭК - 0,27331 * М10 -- 0,31830. М15 + 0,25445 . М1,0 - 2,88757 . ИБю + 4,61923 . В 200 -- 1,26535 . В 20 + 0,97948 . ККЭ, которая обладала высокой степенью аппроксимации Ш = 0,93922867 и была достоверна (р <0,00229)

НК= 12,65105 + 0,02151. ЦЭК - 0,05677 . Мш - 1,2163 8 . КБ5 - 0,02507.

. УВ 10 + 0,53706 • ОВ 200 - 1,37910 . Т02 + 5,42235 • ИА Модель также обладала достаточной степенью аппроксимации Ш = 0,84630629 и была достоверна (р < 0,00214)

Модель для острой печеночной недостаточности ОпечН = -2,403 + 0,5878 . С2 + 0,0878 . ЛИИ - 0,0002 . ИР + 0,0757 . ЦЭК -- 0,0388 .М1 ю + 0,5919 . ЯТ3 + 1,4318 . ЯТбоо - 0,0469 . ИОТр - 0,4011 . . Впл - 0,0033 . УВ 50 - 0,0234 . УВ 20 + 0,0520. УВ 10 - 77,3384 .х0 -

-0,2975 . ККЭ-4,6336. ИА Модель обладала высокой степенью аппроксимации Ш = 0,99999996 и была достоверна (р < 0,00065)

Модель острой почечной недостаточности ОПН = 15,0849 + 0,03077 . ЛИИ + 0,68922С2 + 0,02572 . ЦЭК + 0,2048 . М10 -- 1,917. М15 +0,63800. М1 ю+ 2,14717. Явю-7,09284. ЯТ600- 1,27811 . . ИТр + 1,85303 . ИНТр - 0,03662 . трансф - 0,15114 . В 20 - 0,01297 .

. УВ 200 + 0,00103 . ВВСЭ + 0,50470 . К + 30,79961 . т0 Модель была достоверна (р < 0,00336) и обладала высокой степенью аппроксимации И = 0,99999886

Модель острой интестинальной недостаточности

ОИН = -63,1728+ 0,0041 .ИР+ 2,9947. М5- 1,0375 . М10 + + 0,0765 . М15 + 1,1234. 1^5 - 5,842. ЯТ3 + 0,136. УВ 200 + 0,019 .

. УВ 10 - 0,442 . ОВ 200 + 3,413 . Т02 - 0,1395 . ВВСЭ Она также была достоверна (р < 0,00180) и обладала высокой аппроксимацией данных (Ш = 0,96430026)

Таким образом, проведенное исследование позволило нам дать характеристику изменений гемореологнческих показателей, уровня циркулирующих

эндотелиоцитов и бактериальных метаболитов, а также лейкоцитарного индекса интоксикации, абсолютного количества моноцитов и коэффициента прогноза сепсиса в зависимости от развития осложнений и органных дисфункций у детей с тяжелой патологией респираторного тракта Это в свою очередь позволит улучшить диагностику тяжелых бронхолегочных заболеваний и определить направленность мероприятий по коррекции выявленных нарушений

ВЫВОДЫ

1 Для детей с осложненной пневмонией характерно изменение реологических свойств крови, проявляющееся в снижении деформируемости, нарушении цитоархитектоники и увеличении агрегации эритроцитов, повышении вязкости плазмы и крови и уменьшении коэффициента доставки кислорода в ткани, а также развитие эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует увеличение циркулирующих эндотелиоцитов При неос-ложненной пневмонии также наблюдаются снижение деформируемости и нарушение цитоархитектоники эритроцитов, повышение вязкости плазмы и крови, развитие эндотелиальной дисфункции, однако их выраженность достоверно ниже

2 У детей с обструктивными бронхитами, бронхиолитами и ОРВИ при развитии выраженных органных дисфункций наблюдались изменения, аналогичные таковым у детей с осложненной пневмонией, а при их отсутствии отклонения характеризовались лишь уменьшением деформируемости эритроцитов, вязкости крови на низких скоростях сдвига и увеличением индекса необратимой трансформации

3 У детей при осложненных пневмониях установлено повышение уровня неспецифических бактериальных метаболитов (уксусной и пропионовой кислот) при отсутствии повышения специфических метаболитов облигат-но-анаэробной флоры (масляной и изовалериановой кислот) У детей с неосложненной пневмонией, а также с обструктивными бронхитами, бронхиолитами и ОРВИ повышение уксусной кислоты более низкое и не отличается достоверно от показателей контрольной группы

4 Развитие гемореологических отклонений, особенно нарушение агрегации эритроцитов, изменение показателей цитоархитектоники эритроцитов и вязкости крови при острых заболеваниях респираторной системы у детей тесно связано с количеством циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, отражающих выраженность эндотелиальной дисфункции, а также с уровнем бактериальных метаболитов (уксусной и пропионовой кислот)

5 У детей с тяжелой бронхолегочной патологией отмечается сопряженность гемореологических отклонений, эндотелиальной дисфункции и уровня бактериальных метаболитов в крови с выраженностью патологического синдрома и органных дисфункций

6 Определение лейкоцитарного индекса интоксикации и абсолютной концентрации моноцитов при поступлении и после первого дня терапии, а также коэффициента прогноза сепсиса позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие осложнений при острой респираторной патологии

7. Сопряженность гемореологических отклонений, эндотелиальной дисфункции и уровня бактериальных метаболитов в крови детей с развитием у них органных дисфункций положена в основу диагностической модели формирования церебральной, дыхательной, сердечно-сосудистой, печеночной, почечной и интестинальной дисфункций, которая включает в себя сумму значимых показателей с учетом степени их влияния

8 Для прогноза развития осложнений имеет значение повышение уровня уксусной и пропионовой кислот (уксусной более 1 мкмоль/мл и пропио-новой более 0,02 мкмоль/мл) Увеличение уровня пропионовой кислоты более 0,04 мкмоль/мл свидетельствует о высокой вероятности развития внелегочных осложнений пневмонии и сепсиса

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В протокол обследования детей с острой респираторной патологией в первые дни заболевания необходимо включить оценку показателей гемо-реологии, эндотелиальной дисфункции и уровня бактериальных метаболитов (уксусной и пропионовой кислот) в крови с целью прогноза и ранней диагностики развития органных дисфункций и осложнений

2 При выраженных отклонениях гемореологических показателей и уровня циркулирующих эндотелиоцитов можно диагностировать органную дисфункцию даже при отсутствии клинических данных

3 С целью прогноза развития осложнений при острой респираторной патологии рекомендуется использовать определение лейкоцитарного индекса интоксикации и абсолютной концентрации моноцитов в первый и второй дни заболевания, а также коэффициента прогноза сепсиса При высоком риске рекомендована госпитализация в стационар

4 При повышенных показателях бактериальных метаболитов (уксусной и пропионовой кислот) в крови пациент с патологией респираторного тракта нуждается в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии и назначении терапии по протоколу лечения тяжелого сепсиса

5 В терапию детей с тяжелыми и осложненными острыми респираторными инфекциями необходимо включить мероприятия, направленные на коррекцию гемореологических отклонений и эндотелиальной дисфункции

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Уровень летучих жирных кислот у детей с тяжелыми и осложненными заболеваниями верхних дыхательных путей / A.B. Можаев, С.К. Иванов, А Е Баклушин, Э.С. Акайзин, А Н Можаева, Н С Добромыслова // Перспективы и пути развития неотложной педиатрии — СПб , 2006 — С 138—141.

2 Уровень летучих жирных кислот у детей с тяжелыми и осложненными заболеваниями респираторного тракта / A.B. Можаев, Р Р Шиляев, С К Иванов, А Е Баклушин, Н С Добромыслова // Вопросы современной педиатрии — 2006. — Т. 5, № 1 — С 756—757.

3 Уровень летучих жирных кислот у детей с тяжелой и осложненной патологией респираторного тракта / A.B. Можаев, С.К Иванов, НС Добромыслова//ВестникРГМУ —2006 —№2(49) — С 296

4 Использование метода определения уровня летучих жирных кислот у детей с тяжелыми и осложненными заболеваниями верхних дыхательных путей / A.B. Можаев // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки — 2006» в рамках областного фестиваля «Молодая наука — развитию Ивановской области» — Иваново, 2006 —С 119—121

5 Некоторые особенности клиники и диагностики тяжелых и осложненных заболеваний верхних дыхательных путей у детей / A.B. Можаев, С К Иванов, Э С Акайзин, А Е Баклушин, А Н Можаева // Поколение 90-х Здоровье Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием — Ярославль, 2006 —С 103—106

6 Взаимосвязь показателей бактериальных метаболитов с тяжестью течения и развитием осложнений у детей с острыми респираторными заболеваниями / A.B. Можаев, Н С. Добромыслова, С.К. Иванов // Вестник РГМУ — 2007. — № 2 (55) — С 199—200

7 Показатели эндотелиальной дисфункции и реологические нарушения у детей с тяжелыми формами острых респираторных заболеваний /A.B. Можаев, С.К Иванов, О А Пахрова, М.Р Гринева //Вестник РГМУ —2007 —№2(55) —С. 210—211.

8 Тяжелая и осложненная брЬнхо-легочная патология в структуре заболеваемости детей Ивановской области / С Н Антонова, P.P. Шиляев, А Е Баклушин, Н И Отрощенкова, С К Иванов, С.Н Дмитриев A.B. Можаев // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» — М , 2007 — С 33—34

9 Гемореологические нарушения у детей с тяжелыми формами острых респираторных заболеваний / A.B. Можаев, Р Р. Шиляев, А.Е. Баклушин, С К Иванов, О А Пахрова, М Р. Гринева // Сборник материалов XI Кон-

гресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» — М , 2007 — С 460

10 Прогнозирование тяжести течения и развития осложнений у детей с брон-холегочной патологией с использованием метода определения бактериальных метаболитов / А.В.Можаев, Н С Добромыслова, А Е Баклушин, С К Иванов, Э С Акайзин // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» — М , 2007 — С 209

И Гемореологические отклонения и эндотелиальная дисфункция у детей с тяжелыми и осложненными острыми респираторными заболеваниями / A.B. Можаев, О А Пахрова, М Р Гринева // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки — 2007» в рамках областного фестиваля «Молодая наука — развитию Ивановской области» —Иваново, 2007 —С 127

12 Прогнозирование тяжести течения и развития осложнений у детей с бронхолегочной патологией /АН Можаева, A.B. Можаев, Н С Добромыслова //Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки — 2007» в рамках областного фестиваля «Молодая наука — развитию Ивановской области» — Иваново, 2007 — С 128

13 Современные представления о роли гемореологических отклонений и функционального состояния эндотелия в патогенезе острых воспалительных заболеваний легких и бронхов у детей / A.B. Можаев, Р Р Шиляев, М Р Гринева, О А Пахрова // Вопросы современной педиатрии — 2007 — Т 6, №2 — С 58—62

МОЖАЕВ Александр Васильевич

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, ОТКЛОНЕНИЯ РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ, УРОВЕНЬ БАКТЕРИАЛЬНЫХ МЕТАБОЛИТОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ОРГАННОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ОСТРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ РЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16 05 2007 Формат 60x84 1/16 Печ л 1,5 Уел печ л 1,4 Тираж 75 экз

ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава 153012, г Иваново, пр Ф Энгельса, 8

ВВЕДИ IHIi. АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Болезни органов дыхания стабильно занимают в стране первое место в структуре; общей заболеваемости: детей и подростков: Грипп и другие ОРЗ вирусной этиологии остаются1 малоконтролируемыми инфекциями [136], заболеваемость ими часто имеет эпидемический характер. Заболеваемость, пневмониями! составляет в год около 10-15 на 1000 детей первого года жизни, 15-20 на 1000'детей 1-3 лет жизни [141]; Смертность детей в возрасте до 14 лет от пневмонии составила в 2003 г. 8^5 наг 100000. Болезни бронхолегочной системы, в том числе пневмония, в структуре младенческой смертности, занимают более 12%, а в некоторых регионах эти показатели значительно выше, что определяет нередко неудовлетворительные показатели младенческой: смертности. Заболевания^ дыхательной системы составляют по существу половину общей заболеваемости детей. В связи с изменением характера питания, социальных условий жизни и увеличением неблагоприятных экологических факторов, оказывающих прямое воздействие на< организм человека, по прогнозам многих ученых, частота острых заболеваний респираторной системы у детей и в дальнейшем будет иметь тенденцию к росту [104]. Начинаясь в детском возрасте, болезни бронхолегочной системы могут приобретать прогредиентное течение, способствуя ранней инвалидизации.

Острые инфекционно-воспалительные заболевания : респираторного * тракта характеризуются многообразием клинико-морфологических проявлений, что связано со своеобразием структуры легких, возрастными особенностями и большим числом этиологических факторов. Несмотря на достигнутые успехи в детской пульмонологии за последние десять лет, проблема ранней диагностики развивающихся осложнений заболеваний органов дыхания, распознавание тонких, скрытых патологических механизмов формирования органных дисфункций, остается недостаточно раскрытой, что в том числе определяет зачастую неудовлетворительные результаты терапии. Поэтому во всем мире не прекращаются исследования, направленные на углубление представлений об этиологии, патогенезе, клинике, дифференциально-диагностических подходах, вторичной профилактике бронхолегочных заболеваний, в том числе и у детей раннего возраста.

Известно, что зачастую в основе осложнений острых заболеваний респираторного тракта у детей лежит патология терминального сосудистого (микроциркуляторного) русла [100]. Более ранними исследованиями показано влияние изменений реологических свойств крови и функциональных свойств эритроцитов на развитие одного из грозных осложнений ОРЗ - инфекционного токсикоза [136].

Однако за рамками научных исследований остались вопросы влияния нарушения реологических свойств крови и формирования эндотелиальной дисфункции на развитие органной недостаточности (компенсированной, де-компенсированной недостаточности и несостоятельности) при острых респираторных заболеваниях, в том числе и в зависимости от уровня бактериальной агрессии, в связи с этим изучение данных факторов является перспективным и значимым направлением современной педиатрии для разработки тактики коррекции органной дисфункции у этих детей.

Благодаря исследованиям последних лет в области сосудистой физиологии и патофизиологии показано, что эндотелиальная дисфункция участвует в формировании недостаточности кровообращения, а также нарушении функции других органов и систем. Однако подавляющее большинство проводимых во всем мире исследований в этой области осуществляются в эксперименте на животных и в значительно меньшей степени — и только в последние годы, - в клинике, причем в педиатрии такого рода работ очень мало.

Сосудистый эндотелий играет исключительно важную роль в регуляции функций легких и в патогенезе заболеваний системы дыхания. В настоящее время доказана роль эндотелиальной дисфункции в развитии воспаления легочной ткани при бронхиальной астме, в том числе и у детей [70, 112,113,158,159,208].

Клинико-экспериментальными исследованиями последних лет выявлена важная патогенетическая роль циркулирующих в крови летучих жирных кислот (бактериальных метаболитов) в развитии различных гнойно-воспалительных заболеваний [57, 88, 89, 90].

Однако уровень бактериальных метаболитов в крови и его взаимосвязь с гемореологическими отклонениями и эндотелиальной дисфункцией при острой респираторной патологии у детей не изучались, хотя можно предположить их высокую диагностическую ценность для выявления органных дисфункций и прогноза развития заболевания.

На основании полученных данных можно разработать новые, более тонкие методы коррекции органных дисфункций у детей с острыми респираторными заболеваниями.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Разработать дополнительные прогностические и диагностические критерии формирования органной дисфункции и развития осложнений при острых заболеваниях респираторной системы у детей путем выявления особенностей реологических свойств крови, уровня бактериальных метаболитов крови и степени эндотелиальной дисфункции.

ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Дать характеристику реологических нарушений крови, эндотелиальной дисфункции бактериальных метаболитов в крови у детей с острыми заболеваниями респираторной системы с учетом возникающих органных дисфункций и осложнений.

2. Выявить взаимосвязь гемореологических нарушений, эндотелиальной дисфункции, уровня бактериальных метаболитов в крови между собой и с выраженностью патологических синдромов и органных дисфункций.

3. Установить прогностическую значимость лейкоцитарного индекса интоксикации, коэффициента прогноза сепсиса, абсолютного содержания моноцитов в крови для развития легочных и внелегочных осложнений острых заболеваний респираторной системы у детей.

4. Разработать дополнительные критерии ранней диагностики церебральной, дыхательной, сердечно-сосудистой, печеночной, почечной и интестинальной дисфункций и прогноза осложнений при острых заболеваниях респираторного тракта у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

- Выявлены особенности гемореологических отклонений, уровня десквами-рованных эндотелиоцитов и бактериальных метаболитов при различных формах острых заболеваний респираторного тракта с учетом наличия или отсутствия органных дисфункций и (или) осложнений.

- Доказана сопряженность этих нарушений между собой, а также с выраженностью патологических синдромов, органной дисфункции и инфекци-онно-токсического шока, осложняющих течение острой патологии респираторного тракта у детей.

- Установлена диагностическая ценность лейкоцитарного индекса интоксикации, абсолютной концентрации моноцитов, уровня бактериальных метаболитов, десквамированных эндотелиоцитов, изменения гемореологических параметров в возникновении органных дисфункций.

- Выявлены критерии прогнозирования развития различных осложнений при острых заболеваниях респираторного тракта.

- Обоснованы математические модели вероятностного развития различных осложнений при острых заболеваниях респираторного тракта.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Предложено оценивать количественные значения показателей лейкоцитарного индекса интоксикации, абсолютной концентрации моноцитов, уровня бактериальных метаболитов, десквамированных эндотелиоцитов, изменения гемореологических параметров у детей с острой бронхолегочной патологией для ранней диагностики у них органных дисфункций и прогноза осложнений.

2. Созданы математические модели, позволяющие осуществлять раннюю диагностику различных патологических синдромов, органных дисфункций и прогнозировать осложнения острых бронхолегочных заболеваний у детей, представлен алгоритм их использования.

ПОЛОЖЕНИЕ ВЫНОСИМОЕ НА ЗАЩИТУ Различия в изменении гемореологических показателей, количества циркулирующих эндотелиоцитов и концентрации бактериальных метаболитов в крови у детей с острой инфекционно-воспалительной патологией респираторного тракта зависят от выраженности органных дисфункций и развития осложнений, что доказывает их участие в патогенезе заболевания и определяет их диагностическое значение.

Созданные математические модели позволяют осуществлять раннюю диагностику органных дисфункций, прогнозировать осложнения заболеваний респираторной системы и обосновать дифференцированный подход к лечению больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Результаты исследований доложены на X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), Ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии» (С.-Петербург, 2006), Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Поколение 90-х. Здоровье» (Ярославль, 2006), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), научно-практических конференциях молодых ученых ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава «День науки» (2006, 2007), научно-практических конференциях врачей-педиатров клиники «Мать и дитя» ГУЗ Ивановской области «Ивановская областная детская клиническая больница» (2007).

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ. Результаты работы и вытекающие из них рекомендации внедрены в практику работы 1-го и 2-го педиатрических отделений ГУЗ Ивановской области «Ивановская областная детская клиническая больница», детском отделении интенсивной терапии и реанимации ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница».

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 155 отечественных и 106 зарубежных источника.

выводы

1. Для детей с осложненной пневмонией характерно изменение реологических свойств крови, проявляющееся в снижении деформируемости, нарушении цитоархитектоники и увеличении агрегации эритроцитов, повышении вязкости плазмы и крови и уменьшении коэффициента доставки кислорода в ткани, а также развитие эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует увеличение циркулирующих эндотелиоцитов. При неосложненной пневмонии также наблюдаются снижение деформируемости и нарушение цитоархитектоники эритроцитов, повышение вязкости плазмы и крови, развитие эндотелиальной дисфункции, однако их выраженность достоверно ниже.

2. У детей с обструктивными бронхитами, бронхиолитами и ОРВИ при развитии выраженных органных дисфункций наблюдались изменения, аналогичные таковым у детей с осложненной пневмонией, а при их отсутствии отклонения характеризовались лишь уменьшением деформируемости эритроцитов, вязкости крови на низких скоростях сдвига и увеличением индекса необратимой трансформации.

3. У детей при осложненных пневмониях установлено повышение уровня неспецифических бактериальных метаболитов (уксусной и пропионовой кислот) при отсутствии повышения специфических метаболитов облигатно-анаэробной флоры (масляной и изовалериановой кислот). У детей с неосложненной пневмонией, а также с обструктивными бронхитами, бронхиолитами и ОРВИ повышение уксусной кислоты более низкое и ее уровень не отличается достоверно от показателей контрольной группы.

4. Развитие гемореологических отклонений, особенно нарушение агрегации эритроцитов, изменение показателей цитоархитектоники эритроцитов и вязкости крови при острых заболеваниях респираторной системы у детей тесно связано с количеством циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, отражающих выраженность эндотелиальной дисфункции, а также с уровнем бактериальных метаболитов (уксусной и пропионовой кислот).

5. У детей с тяжелой бронхолегочной патологией отмечается сопряженность гемореологических отклонений, эндотелиальной дисфункции и уровня бактериальных метаболитов в крови с выраженностью патологического синдрома и органных дисфункций.

6. Определение лейкоцитарного индекса интоксикации и абсолютной концентрации моноцитов при поступлении и после первого дня терапии, а также коэффициента прогноза сепсиса позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие осложнений при острой респираторной патологии.

7. Сопряженность гемореологических отклонений, эндотелиальной дисфункции и уровня бактериальных метаболитов в крови детей с развитием у них органных дисфункций положена в основу диагностической модели формирования церебральной, дыхательной, сердечно-сосудистой, печеночной, почечной и ин-тестинальной дисфункций, которая включает в себя сумму значимых показателей с учетом степени их влияния.

8. Для прогноза развития осложнений имеет значение повышение уровня уксусной и пропионовой кислот (уксусной более 1 мкмоль/мл и пропионовой более 0,02 мкмоль/мл). Увеличение уровня пропионовой кислоты более 0,04 мкмоль/мл свидетельствует о высокой вероятности развития внелегочных осложнений пневмонии и сепсиса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В протокол обследования детей с острой респираторной патологией в первые дни заболевания необходимо включить оценку показателей гемореологии, эндотелиальной дисфункции и уровня бактериальных метаболитов (уксусной и пропионовой кислот) в крови с целью прогноза и ранней диагностики развития органных дисфункций и осложнений.

2. При выраженных отклонениях гемореологических показателей и уровня циркулирующих эндотелиоцитов можно диагностировать органную дисфункцию даже при отсутствии клинических данных.

3. С целью прогноза развития осложнений при острой респираторной патологии рекомендуется использовать определение лейкоцитарного индекса интоксикации и абсолютной концентрации моноцитов в первый и второй дни заболевания, а также коэффициента прогноза сепсиса. При высоком риске рекомендована госпитализация в стационар.

4. При повышенных показателях бактериальных метаболитов (уксусной и пропионовой кислот) в крови пациент с патологией респираторного тракта нуждается в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии и назначении терапии по протоколу лечения тяжелого сепсиса.

5. В терапию детей с тяжелыми и осложненными острыми респираторными инфекциями необходимо включить мероприятия, направленные на коррекцию гемореологических отклонений и эндотелиальной дисфункции.