Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эндотелиальная дисфункция и реологические свойства крови при артериальной гипертонии у лиц молодого возраста

На правах рукописи

рГБ О Л

РЯ9

1 г- АВГ 2008

НДОУМИ Тамен Модест

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0034456 1 1

X —- х

Иваново 2008

003445611

Работа выполнена на кафедре терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель —

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Мясоедова Светлана Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Чижов Петр Александрович

доктор медицинских наук Талаев Алексей Михайлович

Ведущая организация — ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «» СсИТ^&рЯ 2008 года в ■4О часов на заседании диссертационного совета Д 208 027 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 153012, г Иваново, просп Ф Энгельса, 8

С диссертацией можно познакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Жданова Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Артериальная гипертония (АГ) — одна из наиболее актуальных медицинских проблем в России и во всем мире в силу своего широкого распространения и тяжелых угрожающих жизни осложнений (Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению АГ, 2004, 2007, Чазов Е И., 2005, ESH-ESC Guidelines Committee, 2007). АГ является главным фактором риска развития инфарктов и инсультов, которые сохраняют устойчивую тенденцию к росту во всех возрастных группах и определяют высокую смертность в нашей стране (Шально-ваС А., 2005).

В последние годы вызывают интерес возрастные и тендерные аспекты этой проблемы. Установлено, что повышение АД у молодых ассоциируется с увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в зрелом возрасте (McCarron Р , 2000) Среди лиц 20—49 лет частота АГ составляет 23%, и у мужчин это заболевание встречается чаще, чем у женщин (Шальнова С А , Де-ев А Д, Вихирева О. В , Оганов Р Г , 2001) У мужчин в этом возрасте выше риск развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с женщинами Это объясняется половыми различиями в сосудистом тонусе и возможным про-тективным влиянием на сосуды женских половых гормонов— эстрогенов и прогестерона (Orsbal J. М, Kbatil R А, 2004).

Развитие АГ тесно связано с эндотелиальной дисфункцией (ЭД), которая предшествует развитию атеросклероза и атеротромбоза (Небиеридзе Д В , Оганов Р Г, 2003; Kaplan N М, 2005) Одним из факторов, обусловливающих и поддерживающих ЭД при АГ, могут быть реологические нарушения (Cirillo S , Laurensi М, Trevisan М. et al., 1992) Кроме того, изменения в сосудистой стенке при АГ, возможно, обусловлены эндотелиальным воспалением (Lakoski S G, Herrington D М, Siscovick D M, Hullley S В , 2006) Вместе с тем работы, посвященные изучению ЭД при АГ у лиц молодого возраста с учетом взаимосвязей с реологическими нарушениями и показателями субклинического воспаления, оцениваемого по базовому уровню С-реактивного белка, немногочисленны Имеющиеся в литературе данные по этому вопросу в основном получены при исследовании мужчин (Балахонова Т В, Погорелова О. А, Алиджанова X Г и др, 1998, Лямина Н П, Сенчихин В Н , Покидышев Д. А, Манухина Е Б, 2001, Шляхто Е В., МоисееваЕ А, Лясникова Е А и др, 2004, Кобалава Ж Д, Котовская Ю В , 2007) Тендерные особенности ЭД, реологических нарушений и выраженности субклинического воспаления при АГ у молодых пациентов изучены недостаточно

Цель научного исследования — представить характеристику функции эндотелия и гемореологических свойств крови в сопоставлении с уровнем С-реактивного белка, степенью риска сердечно-сосудистых осложнений и определяющими ее факторами при артериальной гипертонии у мужчин и женщин молодого возраста, выявить тендерные особенности изучаемых показателей и их связь с гипертрофией левого желудочка для разработки дополнений к диагностическому комплексу при данном заболевании

Задачи научного исследования

1 Дать характеристику степени риска сердечно-сосудистых осложнений и определяющих его факторов и установить их взаимосвязи с уровнем С-реактивного белка при артериальной гипертонии у лиц молодого возраста с учетом половых различий.

2 Выявить частоту эндотелиальной дисфункции, связь ее маркеров с уровнем С-реактивного белка и установить тендерные особенности нарушений функции эндотелия при артериальной гипертонии в молодом возрасте.

3 Дать характеристику реологических свойств крови, оценить клиническое значение и выяснить их связь с маркерами дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии у лиц молодого возраста с учетом пола пациентов

4. Определить факторы, связанные с гипертрофией левого желудочка при артериальной гипертонии у лиц молодого возраста, и оценить тендерные особенности

5 Обосновать дополнения к комплексу диагностического обследования пациентов молодого возраста с артериальной гипертонией для прогнозирования гипертрофии левого желудочка

Научная новизна исследования

Выявлен высокий риск сердечно-сосудистых осложнений у большинства пациентов молодого возраста с артериальной гипертонией, преимущественно 1-2 степени тяжести, чаще всего обусловленный наличием гипертрофии левого желудочка, а также присутствием трех и более факторов риска и/или метаболического синдрома Обнаружены гендерные особенности в структуре факторов кардиоваскулярного риска.

Установлена взаимосвязь абдоминального ожирения, риска сердечнососудистых осложнений и показателей гипертрофии левого желудочка с маркером субклинического воспаления —■ уровнем С-реактивного белка у пациентов молодого возраста с артериальной гипертонией.

Показано наличие эндотелиальной дисфункции у каждого пятого пациента молодого возраста с артериальной гипертонией Выявлена ее сопряженность с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и корреляционная связь биохимического маркера, отражающего функцию эндотелия — содержания Ь-аргинина в сыворотке крови — с показателем субклинического воспаления — уровнем С-реактивного белка. Доказана большая выраженность эндотелиальной дисфункции у мужчин по сравнению женщинами

Представлены отклонения реологических свойств крови, характерные для молодых пациентов с артериальной гипертонией, и гендерные особенности ге-мореологии у мужчин — в виде более высокой относительной вязкости крови, большей ригидности у них эритроцитов, у женщин — в виде более высокой вязкости плазмы и склонности к ускорению агрегации по сравнению с лицами противоположного пола Показана взаимообусловленность реологических свойств крови и маркеров эндотелиальной дисфункции

Впервые доказана связь субклинического воспаления с величиной индекса массы миокарда левого желудочка при неосложненной артериальной гипертонии у лиц молодого возраста и выявлены половые различия, ассоциирующиеся с формированием гипертрофии левого желудочка

Обоснованы дополнения к комплексу диагностического обследования больных молодого возраста с артериальной гипертонией для прогнозирования развития гипертрофии левого желудочка с учетом тендерных особенностей

Практическая значимость исследования

Показана необходимость раннего выявления при артериальной гипертонии в молодом возрасте пациентов с тремя и более факторами риска и/или метаболическим синдромом и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений для коррекции имеющихся нарушений и предупреждения развития гипертрофии левого желудочка Определены тендерные особенности, которые необходимо учитывать при оценке факторов кардиоваскулярного риска у молодых при данном заболевании

Обоснована целесообразность использования диагностического комплекса для больных молодого возраста с артериальной гипертонией, включающего оценку функции эндотелия в пробе с гиперемией, определение эндотелиоцитов в венозной крови и биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции (Ь-аргинин, суммарное содержание нитритов и нитратов в плазме) и позволяющего обнаруживать эндотелиальную дисфункцию с учетом взаимодополняющих тестов и судить об уровне синтеза оксида азота

Установлены основные изменения реологических свойств крови, характерные для артериальной гипертонии в молодом возрасте, которые требуют контроля

Обоснована необходимость дифференцированной оценки результатов диагностических исследований функции эндотелия и гемореологических свойств крови с учетом пола пациента

Показана целесообразность оценки базовых уровней С-реактивного белка при АГ, особенно при наличии абдоминального ожирения и эндотелиальной дисфункции, для дополнительной оценки кардиоваскулярного риска и предсказания возможной гипертрофии левого желудочка

Положения, выносимые на защиту

1 Эндотелиальная дисфункция выявляется у каждого пятого пациента с неосложненной артериальной гипертонией в молодом возрасте, сопряжена с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, уровнем С-реактивного белка и более выражена у мужчин по сравнению с женщинами

2 Изменения реологических свойств крови при артериальной гипертонии в молодом возрасте заключаются, преимущественно, в увеличении вязкости крови, ускорении агрегации эритроцитов и повышенной склонности их к обратимой трансформации, нарастают с возрастом, сопряжены с гемодинамиче-скими сдвигами, компенсированы, взаимосвязаны с показателями эндотелиальной дисфункции и имеют определенные тендерные особенности

3 Увеличение индекса массы миокарда левого желудочка у молодых пациентов с артериальной гипертонией тесно связано с субклиническим воспалением, оцениваемым по уровню С-реактивного белка, кроме того, у мужчин коррелирует с признаками эндотелиальной дисфункции, а у женщин — с показателями абдоминального ожирения

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического и неврологического отделений клиники им профессора Е М Бурцева Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также используются в учебном процессе на кафедре терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров с врачами-терапевтами

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» (Москва, 2006), III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008), Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация — 2008» (Москва, 2008), Европейском конгрессе по кардиоваскулярной профилактике и реабилитации EuroPrevent Congress (Париж, 2008), итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки — 2007» в рамках областного фестиваля «Молодая наука — развитию Ивановской области» (Иваново, 2007)

По результатам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 2 — в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы Работа иллюстрирована XlL таблицами и ¿2. рисунками Список литературы содержит /33 источников, в том числе отечественных и А -¡^зарубежных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных, дизайн и методы исследования

Обследованы 132 человека молодого возраста Среди них 66 больных эссенциальной АГ — 29 мужчин и 37 женщин в возрасте от 19 до 44 лет (средний возраст — 37,27 ± 7,57 года), находившихся на лечении в терапевтическом отделении клиники им проф Е М Бурцева ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава Контрольную группу составили 66 практически здоровых лиц, 20 мужчин и 46 женщин в возрасте от 18 до 44 лет (средний возраст— 35,11 ¿7,97 года, р > 0,05)

Диагноз АГ устанавливался в соответствии с Российскими рекомендациями (второй пересмотр) ВНОК «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии» (2004) Стратификацию риска проводили с учетом Европейских рекомендаций по лечению АГ (2007)

Критерии включения в исследование пациенты с эссенциальной АГ в возрасте от 18 до 45 лет без ассоциированных с АГ клинических состояний

Критерии исключения симптоматическая АГ, сердечно-сосудистые осложнения АГ, сахарный диабет, ожирение выше 2 степени, острые инфекционные заболевания, острые и обострения хронических заболеваний внутренних органов, онкологические заболевания.

Необходимым условием включения пациентов в исследование было личное согласие больного Протокол обследования здоровых лиц и пациентов был утвержден этическим комитетом ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава

АГ 1 степени отмечена у 25 пациентов, 2 степени — уЗЗ иЗ — у8. Средние уровни систолического артериального давления (САД) составили 150,97 ± 18,79 мм рт ст, диастолического (ДАД) — 95,70 ± 10,10 мм рт ст

Комплекс обследования пациентов включал выяснение семейного анамнеза заболевания, наличия или отсутствия факторов риска, влияющих на прогноз (пол, возраст, курение, дислипидемия, абдоминальное ожирение, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний) АД измеряли методом Короткого в соответствии с Правилами измерения, регламентированными Комитетом экспертов ВНОК (Москва, 2004) Все пациенты консультированы окулистом, неврологом Оценивались лабораторные методы исследования — общий анализ крови, мочи, глюкоза в плазме крови натощак и тест толерантности к глюкозе, биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, мочевина, мочевая кислота, калий, натрий)

Из показателей липидного спектра крови определялся общий холестерин и триглицериды К дислипидемии относили уровень холестерина выше 5,0 ммоль/л и триглицеридов выше 1,7 ммоль/л (2007 Guidhnes for the Management of Arterial Hypertention)

В комплекс инструментальных методов исследований входили электрокардиография, эхокардиография (эхоКГ), ультразвуковое исследование почек и надпочечников

Инструментальные исследования проводились на базе отделения функциональной диагностики (зав отделением — д-р мед наук Л JI Ярченкова) клиники им проф Е М Бурцева ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава на аппарате «Combison 301» (Австрия) Выполняли эхоКГ в М-модальном и двухмерном режимах в стандартных эхокардиографических позициях с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали при ИММЛЖ у мужчин более 124 r/м2 и у женщин более 110 г/м2 (Рекомендации ВНОК, 2004) Также рассчитывали показатель относительной толщины стенок (ОТС) левого желудочка как отношение суммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка к конечно-диастолическому размеру При ОТС > 0,45 диагностировали концентрический тип ГЛЖ, при ОТС < 0,45 — эксцентрический

Функцию эндотелия определяли по методике D Celermajer (1992) с использованием пробы с реактивной гиперемией (манжеточная проба) и нитроглицерином Оценивали прирост диаметра плечевой артерии в пробе с гиперемией и показатель дисфункции (Затейщиков Д А, 2000) по разнице прироста диаметра плечевой артерии в пробе с нитроглицерином (эндотелийнезависимая вазодилатация — ЭНЗВД) и в пробе с гиперемией (эндотелийзависимая вазо-дилатация — ЭЗВД) Нормальной реакцией плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией считали ее дилатацию более чем на 10% от исходного диаметра и показатель дисфункции менее 10%

Лабораторные исследования включали определение

• базового уровня С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови с помощью высокочувствительного теста иммуноферментного анализа в лаборатории клиники им проф Е М. Бурцева ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава (зав лабораторией —-Т Г Волкова),

• маркеров ЭД — содержание десквамированных эндотелиоцитов в плазме (Hladovec J , 1978) и крови (Мясоедова Е Е , 2006) —• в лаборатории системы микроциркуляции крови ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава (зав —■ с н с, канд биол наук О А Пахрова), L-аргинина методом тонкослойной ионообменной хроматографии, нитратов нотенцнометрическим методом и суммарное содержания нитритов и нитратов (NO*) в сыворотке крови (Miranda К М, Espey М G , Wink D А, 2001) — в лаборатории хроматографии ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава (зав — с. н с, д-р мед наук Э С Акайзин),

• реологических свойств крови в лаборатории системы микроциркуляции крови ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава (зав — с н с, канд биол наук О А Пахрова) — на ротационном вискозиметре «конус-конус» АКР-2 (Россия) определяли вязкость крови при различных скоростях сдвига (от 10 до 200 с"1), вязкость плазмы (100 с'1), коэффициент когезии эритроцитов, на основании чего строили кривую по течению крови и рассчитывали предел текучести крови, кессоновскую вязкость крови, индекс эффективности доставки кислорода в ткани, агрегацию эритроцитов оценивали прямым оптическим методом с помощью светового микроскопа (с расчетом среднего размера агрегата, показателя агрегации, процента неагрегированных эритроцитов), на

агрегометре МА-1 (Мугегше) анализировали временные (RT 3 и RT 600) и динамические коэффициенты (RS 5 и RS 10) агрегата, на основе фильтрационного метода оценивали деформируемость эритроцитов, рассчитывали индекс ригидности эритроцитов, процент обратимо и необратимо деформированных клеток красной крови, методом фазово-контрастной микроскопии изучали параметры цитоархитектоники эритроцитов с вычислением индексов трансформации, обратимой и необратимой трансформации, обратимости

Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ «Statistica 6 0» (StatSoft, USA, 2001) с использованием критериев Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса Числовые данные представлены в форме среднего значения (М) и стандартного отклонения (а) в виде M ± а Для выявления степени взаимосвязи между изучаемыми показателями рассчитывался коэффициент парной корреляции (г). Достоверными считали различия показателей при р < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди факторов риска, влияющих на прогноз пациентов с АГ, преобладали дислипидемия — гиперхолестеринемия (у 32) и гипертриглицеринемия (у 29), семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний (у 37) и абдоминальное ожирение (у 21 больных) Более редкая встречаемость курения (у 16 пациентов) может быть связана с преобладанием женщин в исследуемой группе и ее социальным составом — доминированием служащих (учителя, врачи, учащиеся и преподаватели вузов и др ) Факторы риска отсутствовали у 4 больных АГ, один фактор риска наблюдался у 23, два — у 22, три и более — у 17 пациентов Критериям метаболического синдрома (2007 Guidlines for the Management of Arterial Hypertention) соответствовали 17 пациентов из 21 с абдоминальным ожирением, у которых кроме этого выявлялась АГ и дислипидемия (гипертриглицеридемия и/или гиперхолестеринемия)

Риск по Европейской шкале SCORE отсутствовал у 39, был низким — у 19, умеренным — у 6 и высоким — у 2 пациентов Степень риска сердечнососудистых осложнений, оцениваемая по Фрамингемской шкале с учетом поражения органов-мишеней, была низкой у 6 пациентов, умеренной — у 17, высокой — у 39 и очень высокой — у 4, то есть 43 пациента из 66 (65,2%) с неос-ложненной АГ относились к группе высокого (или очень высокого) риска

В исследуемой когорте больных мужчин и женщин молодого возраста преобладала АГ 1 и 2 степени, но уровни САД и ДАД были выше у мужчин (159,07 ± 22,06 и 145,41 ± 13,28 соответственно, р < 0,01)

Среди факторов риска сердечно-сосудистых осложнений отмечена достоверно более частая встречаемость курения у мужчин (р < 0,05) и меньшая частота (р < 0,05) абдоминального ожирения у мужчин по сравнению с женщинами Распространенность дислипидемии и семейного анамнеза ранних сердечнососудистых заболеваний достоверно не различались по частоте у мужчин и женщин с АГ Однако уровень триглицеридов у женщин был выше, чем у муж-

чин (2,01 ± 0,37 и 3,78 ± 0,42 ммоль/л соответственно, р < 0,05), что согласуется с более частой встречаемостью у женщин исследуемой группы абдоминального ожирения как одного из проявлений метаболического синдрома. Следует отметить, что группы не различались между собой по индексу массы тела (ИМТ) — 25,91 ± 4,32 кг/м2 у мужчин и 26,55 ± 4,60 кг/м2 у женщин (р > 0,05)

В целом мужчины и женщины не различались по среднему числу факторов риска (1,62 ± 1,01 и 1,97 ± 0,51, р > 0,05)

Несмотря на более низкие уровни АД у женщин по сравнению с мужчинами, достоверных различий по частоте встречаемости ГЛЖ между группами не выявлено Она встречалась приблизительно у половины мужчин и женщин — соответственно у 52,7% мужчин (15 из 29) и у 43,6% женщин (17 из 39) (р > 0,05) Отсутствовали также достоверные различия по среднему показателю ИММЛЖ, который был равен 130,22 ± 33,30 г/м2 у мужчин и 120,38 ± 32,60 г/м2 у женщин (р > 0,05). Группы достоверно не различались по частоте встречаемости различных видов ремоделирования левого желудочка.

Степень сердечно-сосудистого риска была высокой (3 и 4 степени) у большинства мужчин и женщин — 62,0% (18 из 29) и 64,1% (25 из 39) соответственно (р > 0,05) При этом его средний уровень был выше у мужчин по сравнению с женщинами — 2,71 ± 0,71 и 2,5 ± 0,73 соответственно, р < 0,05

Базовый уровень СРБ у мужчин и женщин с АГ был достоверно выше, чем в контроле (р < 0,01), но тендерные различия отсутствовали

Базовый уровень СРБ у пациентов с АГ положительно коррелировал с весом (г = 0,399, р < 0,05), ИМТ (г = 0,382, р < 0,05), объемом талии (г = 0,386, р < 0,05) и бедер (г = 0,428, р < 0,01), риском сердечно-сосудистых осложнений (г = 0,435, р < 0,01), толщиной задней стенки левого желудочка (г = 0,380, р < 0,05), что указывает на связь данных параметров с субклиническим воспалением

ЭД достоверно чаще встречалась в группе с АГ по сравнению с контрольной, выявлена у 18,2% больных и у 3% практически здоровых лиц. Ее частота достоверно не различалась в группе мужчин и женщин с АГ, однако реакция на гиперемию у мужчин развивалась быстрее, уже на первой секунде от начала пробы, и быстрее исчезала У женщин реакция на гиперемию развивалась постепенно, через 60 секунд, и была более устойчивой

Пациенты с АГ и признаками ЭД отличались более высокой степенью риска сердечно-сосудистых осложнений (р < 0,05) и меньшим временем восстановления исходного диаметра плечевой артерии в пробе с гиперемией (р < 0,05) по сравнению с больными без ЭД Установлены также отрицательные корреляции показателя ЭЗВД с уровнем холестерина (г = -0,31, р < 0,05) и креа-тинина (г = -0,310, р<0,05), что свидетельствует о влиянии на функцию эндотелия факторов риска и ее связи с поражением органов-мишеней.

Содержание десквамированных эритроцитов в плазме и цельной крови достоверно не различалось в общей группе АГ по сравнению с контролем, однако у мужчин с АГ было повышено по сравнению с практически здоровыми как в плазме (6,7 ± 3,32 и 3,1 ± 2,02, р < 0,01), так и в цельной крови (3,36 ± 1,64 и 0,66 ± 0,64, р< 0,001)

Суммарное содержание метаболитов оксида азота N0* и Ь-аргинина в сыворотке крови было достоверно повышено в группе больных АГ (162,00 ± 39,28 и 62,26 ±41,57 соответственно) по сравнению с практически здоровыми лицами (110,00 ± 52,25 и 60,96 ±80,53 соответственно, р<0,05) Эти различия с контрольной группой были достоверны также у женщин и отсутствовали у мужчин

Обращали на себя внимание прямые связи содержания МОх с уровнем моноцитов (г = 0,582, р < 0,05) и обратные — содержания Ь-аргинина с уровнем высокочувствительного СРБ (г = -0,394, р<0,05), что отражает связь между маркерами ЭД и маркерами воспаления

Полученные результаты отражают отсутствие значительных нарушений ЭЗВД у большинства больных АГ молодого возраста, что согласуется с данными ранее проведенных исследований (Балахонова Т В, Погорелова О А, Алиджанова X Г и др, 1998, Шляхто Е В , Моисеева Е А, Лясникова Е А. и др , 2004) Нарушение ЭЗВД в основном зависело не от АГ, а от уровня холестерина, креатинина ЭД по результатам манжеточной пробы установлена у пятой части пациентов и была сопряжена с высоким кардиоваскулярным риском

Вместе с тем результаты определения других маркеров ЭД свидетельствуют о более распространенных нарушениях функции эндотелия и ее большей выраженности у молодых мужчин с АГ по сравнению с женщинами Это подтверждается увеличением в группе мужчин с АГ числа десквамированных эн-дотелиоцитов по сравнению с контрольной группой, в то время как у женщин подобные отличия отсутствовали

В отличие от авторов (Лямина Н П, Сенчихин В Н , Покидышев Д А, Манухина Е Б , 2001), отметивших снижение уровня нитритов в плазме у молодых мужчин с АГ, мы выявили повышение N0* и Ь-аргинина в общей группе молодых мужчин и женщин и у женщин с АГ по сравнению с контролем. Эти изменения могут отражать защитную роль эстрогенов на артериальную стенку у женщин, что обусловливает их меньшую склонность к развитию ЭД в молодом возрасте при сохраненной менструальной функции по сравнению с мужчинами Отсутствие достоверного снижения уровня Ж)х и Ь-аргинина в исследуемой нами группе мужчин с АГ, очевидно, связано с небольшой длительностью анамнеза заболевания (в среднем 6 лет)

Следовательно, ЭД при АГ у лиц молодого возраста имеет скрытый характер, требует комплексного исследования с использованием как общепринятого теста с гиперемией, так и дополнительных с оценкой содержания десквамированных эндотелиоцитов в плазме и цельной крови, а также определения уровней N0* и Ь-аргинина в сыворотке крови. ЭД более выражена у молодых мужчин с АГ по сравнению с женщинами.

При АГ по сравнению с контролем выявлены изменения реологических свойств крови, заключающиеся в повышении предела текучести (0,013 ± 0,005 и 0,011 ±0,003 дн/см2 соответственно, р<0,05) и кессоновской вязкости крови (4,924 ±0,364 и 4,465 ±0,710, р<0,05), отражающей истинную вязкость при

низких скоростях сдвига, при отсутствии различий в величинах гематокрита и коэффициента когезии

У пациентов с АГ не отмечалось достоверных изменений удельной и относительной вязкости крови, измеренных при различных скоростях сдвига, а также не было существенных отклонений от нормы вязкости плазмы Эффективность доставки крови СЬ в ткани достоверно не снижалась по сравнению с контролем

Изменения реологических показателей при АГ нарастали с возрастом больных снижался коэффициент когезии эритроцитов (г = -0,796, р<0,01), возрастала удельная вязкость при скорости сдвига 50 с"1 (г = 0,707, р < 0,05), снижался индекс доставки 02 в ткани (г = 0,716, р < 0,05)

Они были сопряжены с гемодинамическими сдвигами при АГ величина ударного объема коррелировала с удельной вязкостью при низких скоростях сдвига — 20 с"1 (г = 0,803, р < 0,01) и 10 с"1 (г = 0,857, р < 0,05), общее периферическое сопротивление, напротив, обратно коррелировало с удельной вязкостью при высоких скоростях сдвига — 200, 150, 100 и 50 с"1 (г = 0,810, р < 0,05), что, по-видимому, обеспечивало компенсацию макрореологических нарушений и обеспечивало должную доставку Ог к тканям Подтверждением этому являлось наличие положительной корреляционной связи общего периферического сопротивления и индекса эффективности доставки Ог в ткани (г = 0,809, р < 0,05) Следовательно, реологические изменения при АГ были компенсированы и не приводили к нарушению оксигенации ткани.

Заболевание не оказывало существенного влияния на агрегацию эритроцитов, однако несколько менялась ее динамика, прослежено ее ускорение по сравнению с практически здоровыми лицами

У пациентов с АГ не наблюдалось значительных нарушений цитоархи-тектоники эритроцитов по сравнению с контролем Однако при АГ были увеличены индексы обратимой трансформации (1,213 ±0,141 и 1,07 ±0,092 соответственно, р< 0,001) и трансформации (1,294 ±0,195 и 1,165 ±0,127 соответственно, р < 0,05) при отсутствии достоверных различий в величинах индексов необратимой трансформации и обратимости, что отражало обратимые изменения формы эритроцитов у данных пациентов

Отмечены множественные корреляционные связи динамических (ЯБ 5 и ИБ 10) и временных коэффициентов агрегации (ЯТ 3 и 11Т 600) с длительностью анамнеза АГ, уровнями САД и ДАД, метаболическими факторами, числом факторов риска, БСОШЗ Вероятно, указанные состояния сопровождаются ускорением процесса агрегации эритроцитов при возрастании склонности к ее развитию.

Показатели деформируемости и цитоархитектоники эритроцитов были взаимосвязаны с видом ремоделирования левого желудочка и уровнем тригли-церидов. Число необратимо деформированных эритроцитов и индекс необратимой трансформации были сопряжены с развитием ремоделирования левого желудочка от концентрической до эксцентрической ГЛЖ (г = 0,560, р < 0,05 и

г = 0,673, р < 0,05 соответственно) Уровень триглицеридов отрицательно коррелировал с индексом обратимой трансформации (г = -0,539, р < 0,05) и индексом трансформации (г = 0,607, р < 0,05)

Установлены множественные корреляционные связи гемореологических показателей с параметрами, отражающими функцию эндотелия Коэффициент когезии эритроцитов коррелировал с ЭЗВД (г = -0,638, р<0,05), кессоновская вязкость крови — с временем восстановления диаметра плечевой артерии в пробе с гиперемией (г = 0,975, р < 0,05), индекс ригидности эритроцитов — с содержанием десквамированных эритроцитов в плазме (г = 0,755, р < 0,05), процент обратимо деформированных эритроцитов с NOx (г = 0,559, р < 0,05), а также с содержанием десквамированных эритроцитов в плазме (г = -0,693, р<0,05) и цельной крови (г = -0,733, р<0,05), процент необратимо деформированных эритроцитов и индекс обратимости — с содержанием десквамированных эритроцитов в цельной крови (г =0,554, р<0,05 и г = -0,579, р<0,05 соответственно)

Анализ этих связей показывает, что при АГ имеется взаимосвязь между гемореологическими свойствами крови и различными маркерами ЭД, опосредованные величиной когезии эритроцитов, показателями вязкости крови и ци-тоархитектоники эритроцитов

При сравнении реологических показателей крови у мужчин и женщин с АГ сохранялись те же различия, которые характерны для практически здоровых лиц Наблюдался более высокий уровень гематокрита у мужчин по сравнению с женщинами (46,3 ± 1,05 и 39,2 ±2,7% соответственно, р<0,05), достоверных различий предела текучести, коэффициента когезии и кессоновской вязкости в исследуемых группах не выявлено

Как и в контрольной группе, сравнение относительной вязкости крови у мужчин и женщин с АГ выявило ее более высокие показатели у мужчин, что объясняется более высоким уровнем гематокрита у них различия были достоверны для относительной вязкости при различных скоростях сдвига (OB 200, 100, 50, 20 с"') Показатели удельной вязкости, которая корректируется по гема-токриту, в сравниваемых группах не различались В отличие о г практически здоровых лиц у женщин с АГ по сравнению с мужчинами была достоверно повышена вязкость плазмы (2,1 ±0,235 и 1,76 ±0,114 соответственно), величина которой обратно коррелировала с числом эритроцитов (г = -0,831, р < 0,005)

Группы мужчин и женщин с АГ не различались также по индексу доставки кислорода в ткани (ТО2)

У мужчин и женщин с АГ не выявлено достоверных различий между основными параметрами, характеризующими агрегацию эритроцитов средний размер агрегата, показатель агрегации, процент неагрегированных эритроцитов Вместе с тем у женщин, по сравнению с мужчинами, выявлены изменения временного коэффициента RT 600 (2,373 ±0,219 и 2,578 ±0,114 соответственно, р < 0,05), отражающего динамику агрегации в состоянии стаза через 5 и 10 секунд после остановки агрегометра, что могло свидетельствовать об ускорении у

них процессов агрегации Динамика развития агрегации при низких скоростях сдвига (ЯТ 3) и склонность эритроцитов к развитию агрегации при стазе (1*810) коррелировали с уровнем СРБ (г = 0,682, р < 0,01 и г = 0,556, р < 0,05)

Как и в контрольной группе, у женщин с АГ по сравнению с мужчинами был снижен индекс ригидности эритроцитов (21,968 ± 4,493 и 29,902 ±1,598 соответственно, р < 0,01) Сравниваемые группы достоверно не различались между собой по основным показателям цитоархитектоники эритроцитов Отмечены лишь уменьшение средних размеров эритроцитов и увеличение концентрации гемоглобина в эритроците у женщин по сравнению с мужчинами, что соответствует физиологическим особенностям, связанным с половыми различиями

Выше нами было отмечено частое развитие ГЛЖ у лиц молодого возраста с нетяжелой АГ, что приводит к существенному увеличению риска развития сердечно-сосудистых осложнений Установлена также большая склонность к этому женщин, у которых ИММЛЖ существенно не отличался от такового у мужчин, несмотря на более низкие цифры АД при прочих равных условиях Эти обстоятельства явились основанием для выявления связи изучаемых показателей с формированием ГЛЖ и определения возможных гендерных различий В ходе регрессионного анализа получено следующее уравнение регрессии ИММЛЖ = 45,89 + 219,23 х СРБ мг/л + 0,67 х УО мл/мин + 5,2 х риск сердечно-сосудистых осложнений (аф Л2 = 0,364, р = 0,002), отражающее существенный вклад субклинического воспаления в формирование массы миокарда левого желудочка при АГ у лиц молодого возраста Наряду с этим на величину ИММЛЖ влияют ударный объем и уровень риска развития сердечнососудистых осложнений

При проведении регрессионного анализа отдельно у мужчин и женщин с АГ выявлены следующие различия показано, что у женщин с показателем ИММЛЖ ассоциированы возраст и объем талии (ас1] И2 = 0,23), тогда как для мужчин более значимыми оказались скорость оседания эритроцитов, СРБ и содержание десквамированных эритроцитов в цельной крови (аф Я2 = 0,35)

Таким образом, результаты выполненного исследования свидетельствуют о высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений у значительной части лиц молодого возраста, мужчин и женщин, имеющих в основном 1 и 2 степени АГ Высокий риск у этих пациентов во многом обусловлен развитием ГЛЖ, которая обнаружена приблизительно у половины из них, а также частой встречаемостью трех и более факторов риска и/или метаболического синдрома Показана связь субклинического воспаления с риском сердечно-сосудистых осложнений, толщиной задней стенки левого желудочка и метаболическими факторами Установлена частота ЭД, ее сопряженность с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, корреляция ее маркера — снижения содержания Ь-аргинина — с увеличением уровня СРБ, а также большая выраженность у мужчин по сравнению с женщинами Выявлены изменения реологических свойств крови, компенсированные и взаимосвязанные с маркерами ЭД Доказа-

на тесная связь между величиной ИММЛЖ, с одной стороны, и уровнем СРБ, ударным объемом и степенью риска сердечно-сосудистых осложнений — с другой, а также тендерные особенности, заключающиеся в большем влиянии на формирование ГЛЖ у мужчин ЭД, а у женщин — метаболических нарушений

Полученные данные обосновывают включение в диагностический комплекс пациентов молодого возраста с АГ определение уровня СРБ для прогнозирования ГЛЖ, которое наиболее оправдано у лиц с метаболическим синдромом и ЭД Особого внимания в этом плане требуют женщины с признаками метаболического синдрома и мужчины с ЭД При оценке реологических свойств крови у пациентов молодого возраста с неосложненной АГ наиболее целесообразно учитывать показатели, изменения которых наиболее характерны для данного контингента- предел текучести и кессоновскую вязкость крови, а также динамику агрегации эритроцитов и их цитоархитектонику с определением индексов трансформации

выводы

1 Среди пациентов молодого возраста с артериальной гипертонией, преимущественно 1 и 2 степеней, преобладают лица с высоким риском сердечнососудистых осложнений, чаще обусловленного наличием гипертрофии левого желудочка и/или трех и более факторов кардиоваскулярного риска и/или метаболического синдрома В структуре факторов кардиоваскулярного риска доминировали дислипидемия — гиперхолестеринемия и гипертриглице-ридемия, анамнез ранних сердечно-сосудистых осложнений и абдоминальное ожирение Тендерные различия заключаются в большей частоте курения у мужчин и абдоминального ожирения у женщин по сравнению с пациентами противоположного пола при сопоставимых у них уровнях риска и распространенности гипертрофии левого желудочка

2 Уровень С-реактивного белка у лиц молодого возраста с артериальной гипертонией коррелировал с индексом массы тела, объемом талии и бедер, толщиной задней стенки левого желудочка и степенью риска сердечнососудистых осложнений, что указывало на связь этих параметров с системным субклиническим воспалением

3 Эндотелиальная дисфункция по данньм манжеточной пробы установлена у пятой части больных артериальной гипертонией молодого возраста и была сопряжена с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений Снижение уровня Ь-аргинина, ассоциирующееся с нарушением функции эндотелия, коррелировало с маркером субклинического воспаления — уровнем С-реактивного белка

4. Нарушения функции эндотелия более выражены у мужчин по сравнению с женщинами, что проявлялось увеличением у них числа десквамированных эндотелиоцитов в плазме и цельной крови по сравнению с контрольной группой У женщин подобные различия отсутствовали и отмечена гиперпродукция оксида азота в виде повышения содержания суммарных нитритов и

нитратов в сыворотке крови и Ь-аргинина, что отражает у них более высокий уровень компенсации нарушенной функции эндотелия при артериальной гипертонии 1-2 степени по сравнению с мужчинами

5 При неосложненной артериальной гипертонии у лиц молодого возраста преобладали изменения реологических свойств крови, которые заключались в увеличении предела текучести и кессоновской вязкости крови, ускорении процесса агрегации эритроцитов и повышении склонности к их обратимой трансформации Гемореологические параметры взаимосвязаны с уровнем маркеров эндотелиальной дисфункции, нарастали с возрастом, были сопряжены с гемодинамическими сдвигами при артериальной гипертонии, компенсированы и не сопровождались существенными изменениями оксигена-ции тканей

6 Различия гемореологических свойств крови у мужчин и женщин с артериальной гипертонией характеризовались более высокой относительной вязкостью крови у мужчин на фоне увеличения гематокрита и большей ригидностью эритроцитов У женщин отмечена более высокая вязкость плазмы и склонность к ускорению агрегации, положительно коррелирующая с уровнем С-реактивного белка

7 К факторам, определяющим величину индекса массы левого желудочка при артериальной гипертонии у лиц молодого возраста, относятся уровень С-реактивного белка, степень риска сердечно-сосудистых осложнений и величина ударного объема крови У женщин в большей степени этот показатель связан также с возрастом и объемом талии, у мужчин ■— с маркерами эндотелиальной дисфункции

8 Связь С-реактивного белка с величиной индекса массы миокарда левого желудочка обосновывает включение этого показателя в комплекс диагностики больных с артериальной гипертонией в молодом возрасте для прогнозирования гипертрофии левого желудочка и контроля за ее развитием, особенно у пациентов с абдоминальным ожирением и эндотелиальной дисфункцией Сопряженность эндотелиальной дисфункции с высоким риском сердечнососудистых осложнений требует исследования ее маркеров в данной группе пациентов молодого возраста с артериальной гипертонией в комплексе с ге-мореологическими параметрами для выявления отклонений и их своевременной коррекции

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Уровень С-реактивного белка целесообразно исследовать при артериальной гипертонии у лиц молодого возраста, особенно при ее сочетании с метаболическим синдромом и при наличии эндотелиальной дисфункции, для дополнительной оценки кардиоваскулярного риска и предсказания возможной гипертрофии левого желудочка

2 Оценку функции эндотелия рекомендовано проводить при неосложненной артериальной гипертонии у лиц молодого возраста, в особенности у мужчин,

с использованием инструментально-лабораторного комплекса включающего манжеточную пробу с определением эндотелийзависимой и эндотелийнеза-висимой вазодилатации, содержание десквамированных эндотелиоцитов в плазме и циркулирующей крови, Ь-аргинин и суммарное содержание нитритов и нитратов в плазме (ЫОх) для распознавания возможных нарушений на ранней стадии их развития и коррекции с помощью соответствующих анти-гипертензивных средств (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангио-тензина II)

3 При оценке реологических свойств крови у лиц молодого возраста с артериальной гипертонией необходимо прежде всего учитывать показатели предела текучести, кессоновской вязкости крови и "индекса эффективности доставки кислорода в ткани, а также динамику агрегации эритроцитов и их ци-тоархитектонику с определением индексов трансформируемое™ для контроля за имеющимися изменениями и безопасностью проводимой антиги-пертензивной терапии

4 Результаты диагностических исследований функции эндотелия, реологических свойств крови, а также риск развития гипертрофии левого желудочка у пациентов молодого возраста с неосложненной артериальной гипертонией следует трактовать с учетом тендерных особенностей

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Особенности дисфункции эндотелия у лиц с ревматоидным артритом и артериальной гипертонией / Мясоедова Е Е, Мясоедова С Е , Обжерина С В , Омельяненко М Г, Ндоуми Т. М., Святова Н Д, Акайзин Э С., Томило-ва И К, Кадыкова Е Л. II Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» — М, 2006 —С 57—58

2 Эндотелиальная дисфункция и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите / Мясоедова Е. Е, Мясоедова С Е , Обжерина С В , Омельяненко М Г, Ндоуми Т. М. // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации Материалы I Национального конгресса терапевтов — М,2006 — С. 147

3 Значение эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите / Мясоедова Е Е , Мясоедова С Е , Обжерина С В , Омельяненко М Г, Святова Н. Д, Акайзин Э С, Ндоуми Т. М., Афанасьева И П // Медицинский академический журнал Приложение —2006 —Т 7, № 1. — С 72—73

4 Эндотелиальная дисфункция и кардиоваскулярный риск при ревматоидном артрите / Мясоедова Е Е, Мясоедова С Е, Обжерина С В , Омельяненко М Г, Святова Н Д, Акайзин Э С., Томилова И К, Ндоуми Т. М. // Вестник РГМУ — 2007, —Т 57, №4 — С 14—18

5 Факторы кардиоваскулярного риска, уровень С-реактивного белка и маркеры эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией моло-

дого и среднего возраста / Ндоуми Т. М. // Областной фестиваль «Молодая наука — развитию Ивановской области» Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки — 2007» — Иваново, 2007. — С 41

6 Тендерные особенности гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью / Мясоедова Е Е, Мясоедова С Е., Ндоуми Т. М. // Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии IV Всероссийская научно-практическая конференция —- Москва, 2008 — С 15

7 Тендерные особенности развития гипертрофии миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью / Мясоедова Е Е, Мясоедова С Е, Ндоуми Т. М. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика Приложение 2 —2008 —Т. 7,№4 —С 10—11

8 Функция эндотелия и ее особенности при артериальной гипертонии у мужчин и женщин молодого возраста / Мясоедова Е Е., Ндоуми Т.М., Мясоедова С Е // Вестник новых медицинских технологий. — 2008. — Т. XV, №3 —С 52—53

9 Gender peculiarities of left-ventricular myocardium hypertrophy m patients with essential hypertention / Myasoedova E , Myasoedova. S , Ndoumi Т. M. // European Journal of Cardiovascular prevention & Rehabilitation Supplement Euro-Prevent Congress — Paris, 2008 — P 18

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ — артериальная гипертония АД— артериальное давление ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка ДАД — диастолическое артериальное давление ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ — индекс массы тела ОТС — относительная толщина стенок САД — систолическое артериальное давление

СРБ — С-реактивный белок, определяемый с помощью высокочувствительного теста иммуноферментного анализа ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация ЭД— эндотелиальная дисфункция ЭНЗВД — эндотелийнезависимая вазодилатация

N0! — суммарное содержание нитритов и нитратов в сыворотке крови

НДОУМИ Тамен Модест

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 1 07 2008 Формат 60*84'/|6 Печ л 1,25 Уел печ л 1,1 Тираж 75 экз ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава» 153012, г Иваново, просп Ф Энгельса, 8

Актуальность научного исследования

Эссенциальная артериальная гипертония (АГ) является одной из наиболее актуальных медицинских проблем не только в России, но и во всем мире в силу широкого распространения и тяжелых угрожающих жизни осложнений [37, 42, 98]. В России распространенность АГ по современным критериям диагностики составляет примерно 40% среди взрослого населения [58, 59] и является серьезной социальной проблемой.

АГ заметно сокращает среднюю продолжительность предстоящей жизни и является основной причиной повышения смертности от сердечнососудистых заболеваний [98].

В последние годы вызывают интерес возрастные и тендерные аспекты этой проблемы. Установлено, что повышение АД в молодом возрасте ассоциируется с увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в зрелом возрасте. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в 8 субъектах РФ (ЭПОХА-АГ), АГ встречалась у 35,4%- мужчин и 42,5% женщин. Среди пациентов с АГ 2/3 (61,7%) составляли женщины. [29]. С момента полового созревания до наступления менопаузы у женщин отмечаются достоверно более низкие цифры АД, после наступления менопаузы указанные различия исчезают [21].

АГ у женщин часто протекает в рамках метаболического синдрома и сопровождается поражением органов-мишеней с более частым развитием гипертрофии левого желудочка, преимущественно концентрического типа [9]. При этом риск развития сердечно-сосудистых осложнений в молодом и среднем возрасте у мужчин выше, чем у женщин. Это объясняется половыми различиями в сосудистом тонусе и возможным протективным влиянием на сосуды женских половых гормонов - эстрогенов и прогестерона [145].

Центральную роль в патогенезе АГ играет ренин-ангиотензинальдостероновая система. Самым значительным биологическим продуктом этой системы является ангиотензин-2. Гиперпродукция его способствует развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД), роль которой в патогенезе АГ убедительно доказана [38]. ЭД является следствием дисбаланса между факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию t и миграцию клеток в сосудистую стенку.

Ключевую роль в развитии ЭД играет снижение синтеза оксида азота.

Исследования последних лет показали, что функциональное состояние эндотелия сосудов и факторы, продуцируемые эндотелием, вызывающие расслабление и констрикцию сосудов, имеют большое влияние на процессы развития и прогрессирования атеросклероза и, как следствие, сосудистых осложнений. В ряде исследований имеются указания на возрастные [83] и половые особенности ЭД [9]. Однако в целом этот вопрос недостаточно изучен.

Одним из факторов, обусловливающих и поддерживающих ЭД при АГ могут быть реологические нарушения [79, 172], при изучении которых основное внимание уделялось макрореологическим показателям, в меньшей степени исследованы показатели агрегации эритроцитов и цитоархитектоники при АГ. Недостаточно данных об изменениях реологических свойств крови при АГ у лиц молодого возраста с учетом половых различий.

В последние годы вызывает интерес роль воспаления в развитии АГ и сердечно-сосудистых осложнений. Предполагается, что увеличение уровня АД может стимулировать провоспалительный ответ и вызывать эндотелиалыюе воспаление, которое предшествует изменениям в сосудистой стенке [120].

Недостаточная изученность тендерных особенностей ЭД и гемореологических нарушений в сопоставлении с выраженностью субклинического воспаления при АГ у молодых пациентов определили цель исследования.

Цель исследования - представить характеристику функции эндотелия и гемореологических свойств крови в сопоставлении с уровнем С-реактивного белка, степенью риска сердечно-сосудистых осложнений и определяющими ее факторами при артериальной гипертонии у мужчин и женщин молодого возраста, выявить тендерные особенности изучаемых показателей и их связь с гипертрофией левого желудочка для разработки дополнений в диагностический комплекс при данном заболевании. Задачи научного исследования:

1. Дать характеристику степени риска сердечно-сосудистых осложнений и определяющих его факторов и установить их взаимосвязи с уровнем С-реактивного белка при артериальной гипертонии у лиц молодого возраста с учетом половых различий.

2. Выявить частоту эндотелиальной дисфункции, связь ее маркеров с уровнем С-реактивного белка и установить тендерные особенности нарушений функции эндотелия при артериальной гипертонии в молодом возрасте.

3. Дать характеристику реологических свойств крови, оценить клиническое значение и выяснить их связь с маркерами дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии у лиц молодого возраста с учетом пола пациентов.

4. Определить факторы, связанные с гипертрофией левого желудочка при артериальной гипертонии у лиц молодого возраста, и оценить тендерные особенности.

5. Обосновать дополнения в комплекс диагностического обследования пациентов молодого возраста с артериальной гипертонией для прогнозирования гипертрофии левого желудочка.

Научная новизна исследования

Выявлен высокий риск сердечно-сосудистых осложнений у большинства пациентов молодого возраста с артериальной гипертонией, преимущественно 1-2 степени тяжести, чаще всего обусловленный наличием гипертрофии левого желудочка, а также присутствием трех и более факторов риска и/или метаболического синдрома. Обнаружены тендерные особенности в структуре факторов кардиоваскулярного риска.

Установлена взаимосвязь абдоминального ожирения, риска сердечнососудистых осложнений и показателей гипертрофией левого желудочка с маркером субклинического воспаления - уровнем С-реактивного белка у пациентов молодого возраста с артериальной гипертонией.

Показано наличие эндотелиальной дисфункции у каждого пятого пациента молодого возраста с артериальной гипертонией. Выявлена ее сопряженность с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и корреляционная связь биохимического маркера, отражающего функцию эндотелия - содержания L-аргинина в сыворотке крови - с показателем субклинического воспаления — уровнем С-реактивного белка. Доказана большая выраженность эндотелиальной дисфункции у мужчин по сравнению женщинами.

Представлены отклонения реологических свойств крови, характерные для молодых пациентов с артериальной гипертонией, и тендерные особенности гемореологии — у мужчин в виде более высокой относительной вязкости крови, большей регидности у них эритроцитов и у женщин в виде более высокой вязкости плазмы и склонности к ускорению агрегации по сравнению с лицами противоположного пола. Показана взаимообусловленность реологических свойств крови и маркеров эндотелиальной дисфункции.

Впервые доказана связь субклинического воспаления с величиной индекса массы миокарда левого желудочка при неосложненной артериальной гипертонии у лиц молодого возраста и выявлены половые различия, ассоциирующиеся с формированием гипертрофии левого желудочка.

Обоснованы дополнения в комплекс диагностического обследования больных молодого возраста с артериальной гипертонией для прогнозирования развития гипертрофии левого желудочка с учетом тендерных особенностей.

Практическая значимость исследования

Показана необходимость раннего выявления при артериальной гипертонии в молодом возрасте пациентов с тремя и более факторами риска и/или метаболическим синдромом, имеющих высокий риск сердечнососудистых осложнений, для коррекции имеющихся нарушений и предупреждения развития гипертрофии левого желудочка. Определены тендерные особенности, которые необходимо учитывать при оценке факторов кардиоваскулярного риска у молодых при данном заболевании.

Обоснована целесообразность использования диагностического комплекса для больных артериальной гипертонией молодого ! возраста, ' включающего оценку функции эндотелия в пробе с гиперемией, определение эндотелиоцитов в венозной крови и биохимических .маркеров эндотелиальной дисфункции (L-аргинин, суммарное содержание нитритов и нитратов в плазме), позволяющего обнаруживать эндотелиальную дисфункцию с учетом взаимодополняющих тестов и судить об уровне синтеза оксида азота.

Установлены основные изменения реологических свойств крови, характерные для артериальной гипертонии в молодом возрасте, требующие контроля.

Обоснована необходимость дифференцированной оценки результатов диагностических исследований функции эндотелии и гемореологических свойств крови с учетом пола пациента.

Показана целесообразность оценки базовых уровней С-реактивного белка при АГ, особенно при наличии абдоминального ожирения и эндотелиальной дисфункции, для дополнительной оценки кардиоваскулярного риска и предсказания возможной гипертрофии левого желудочка.

Положения, выносимые на защиту

1. Эндотелиальная дисфункция выявляется у каждого пятого пациента с неосложненной артериальной гипертонии в молодом возрасте, сопряжена с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, уровнем С-реактивного белка и более выражена у мужчин по сравнению с женщинами.

2. Изменения реологических свойств крови при артериальной гипертонии в молодом возрасте заключаются, преимущественно, в увеличении вязкости крови, ускорении агрегации эритроцитов и повышенной склонности к их обратимой трансформации; нарастают с возрастом, сопряжены с гемодинамическими сдвигами, компенсированы, взаимосвязаны с показателями эндотелиальной дисфункции и имеют определенные тендерные . особенности.

3. Увеличение индекса массы миокарда левого желудочка у молодых пациентов с артериальной гипертонией тесно связано с субклиническим воспалением, оцениваемым по уровню С-реактивного белка, кроме того у мужчин коррелирует с признаками эндотелиальной дисфункции, а у женщин с показателями абдоминального ожирения.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического и неврологического отделений клиники им. профессора Е.М.Бурцева Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также используются в учебном процессе на кафедре терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров с врачами-терапевтами.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» (Москва, 2006), III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии (Казань, 2007), IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008), ' Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008» (Москва, 2008), Европейском конгрессе по кардиоваскулярной профилактике и реабилитации EuroPrevent Congress (Париж, 2008); итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки — 2007» в рамках областного фестиваля «Молодая наука — развитию Ивановской области» (Иваново, 2007).

По результатам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа

ВЫВОДЫ

1. Среди пациентов молодого возраста с артериальной гипертонией, преимущественно 1 и 2 степеней, преобладают лица с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, чаще обусловленного наличием гипертрофии левого желудочка и/или 3-х и более факторов кардиоваскулярного риска и/или метаболического синдрома. В структуре факторов кардиоваскулярного риска доминировали дислипидемия — гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, анамнез ранних сердечнососудистых осложнений и абдоминальное ожирение. Тендерные различия заключаются в большей частоте курения у мужчин и абдоминального ожирения у женщин по сравнению с пациентами противоположного пола при сопоставимых у них уровнях риска и распространенности гипертрофии левого желудочка.

2. Уровень С-реактивного белка у лиц молодого возраста с артериальной гипертонией коррелировал с индексом массы тела, объемом талии и бедер, толщиной задней стенки левого желудочка и степенью риска сердечно-сосудистых осложнений, что указывало на связь этих параметров с системным субклиническим воспалением.

3. Эндотелиальная дисфункция по данным манжеточной пробы установлена у пятой части больных артериальной гипертонией молодого возраста и была сопряжена с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Снижение уровня L-аргинина, ассоциирующееся с нарушением функции эндотелия, коррелировало с маркером субклинического воспаления - уровнем С-реактивного белка.

4. Нарушения функции эндотелия более выражены у мужчин по сравнению с женщинами, что проявлялось увеличением у них числа десквамироваиных эндотелиоцитов в плазме и цельной крови по сравнению с контрольной группой. У женщин подобные различия отсутствовали и отмечена гиперпродукция оксида азота в виде повышения содержания суммарных нитритов и нитратов в сыворотке крови и L-аргинина, что отражает у них более высокий уровень компенсации нарушенной функции эндотелия при артериальной гипертонии 1-2 степени по сравнению с мужчинами.

5. При неосложненной артериальной гипертонии у лиц молодого возраста преобладали изменения реологических свойств крови, которые заключались в увеличении предела текучести и кессоновской вязкости крови, ускорении процесса агрегации эритроцитов и повышении склонности к их обратимой трансформации. Гемореологические параметры взаимосвязаны с уровнем маркеров эндотелиальной дисфункции, нарастали с возрастом, были сопряжены с гемодинамическими сдвигами при артериальной гипертонии, компенсированы и не сопровождались существенными изменениями оксигенации тканей.

6. Различия гемореологических свойств крови у мужчин и женщин с артериальной гипертонией характеризовались более высокой относительной вязкостью крови у мужчин на фоне увеличения гематокрита и большей ригидностью эритроцитов." У женщин отмечена более высокая вязкость плазмы и склонность к ускорению агрегации, положительно коррелирующая с уровнем С-реактивного белка.

7. К факторам, определяющим величину индекса массы левого желудочка при артериальной гипертонии у лиц молодого возраста, относятся уровень С-реактивного белка, степень риска сердечно-сосудистых осложнений и величина ударного объема крови. У женщин в большей степени этот показатель связан также с возрастом и объемом талии, у мужчин - с маркерами эндотелиальной дисфункции.

8. Связь С-реактивного белка с величиной индекса массы миокарда левого желудочка обосновывает включение этого показателя в комплекс диагностики больных с артериальной гипертонией в молодом возрасте для прогнозирования гипертрофии левого желудочка и контроля за ее развитием, особенно у пациентов с абдоминальным ожирением и эндотелиальной дисфункцией. Сопряженность эндотелиальной дисфункции с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений требует исследования ее маркеров в данной группе пациентов молодого возраста с артериальной гипертонией в комплексе с гемореологическими параметрами для выявления отклонений и их своевременной коррекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уровень С-реактнвного белка целесообразно исследовать при артериальной гипертонии у лиц молодого возраста, особенно при ее сочетании с метаболическим синдромом и при наличии эндотелиальной дисфункции, для дополнительной оценки кардиоваскулярного риска и предсказания возможной гипертрофии левого желудочка.

2. Оценку функции эндотелия рекомендовано проводить при неосложненной артериальной гипертонии у лиц молодого возраста, в особенности у мужчин, с использованием инструментально-лабораторного комплекса включающего манжеточную пробу с определением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, содержание десквамированных эндотелиоцитов в плазме и циркулирующей крови, L-аргинин и суммарное содержание нитритов и нитратов в плазме (NOx) для распознавания возможных нарушений на ранней стадии их развития и коррекции с помощью соответствующих антигипертензивных средств (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II).

3. При оценке реологических свойств крови у лиц молодого возраста с артериальной гипертонией необходимо прежде всего учитывать показатели предела текучести, кессоновской вязкости крови и индекса эффективности доставки кислорода в ткани, а также динамику агрегации эритроцитов и их цитоархитектонику с определением индексов трансформируемое™ для контроля за имеющимися изменениями и безопасностью проводимой антигипертензивной терапии.

4. Результаты диагностических исследований функции эндотелия, реологических свойств крови, а также риск развития гипертрофии левого желудочка у пациентов молодого возраста с неосложненной артериальной гипертонией следует трактовать с учетом тендерных особенностей.