Экспериментальное обоснование регионарной химиотерапии при новообразованиях органов брюшной полости

Фионина, Наталья Владимировна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Экспериментальное обоснование регионарной химиотерапии при новообразованиях органов брюшной полости

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Фионина, Наталья Владимировна Уфа 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментальное обоснование регионарной химиотерапии при новообразованиях органов брюшной полости

На правах рукописи

ФИОНИНА НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ РЕГИОНАРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ

14.00.14. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

УФА-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ганцев Шамиль Ханафиевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Латыпов Ринат Закирович

кандидат медицинских наук Щекин Сергей Витальевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Челябинск.

Защита диссертации состоится "_" июля 2005 г. в_часов

на заседании диссертационного совета К 208.006.01 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан " 26 " мая 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета

И.Р. Рахматуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Рост заболеваемости раком, высокий процент запущенности, неудовлетворительные отдаленные результаты - все это остается актуальной проблемой на сегодняшний день. В России, как и большинстве зарубежных стран, отмечается увеличение заболеваемости злокачественными новообразованиями. Повышение выживаемости больных и, в делом, улучшение отдаленных результатов может быть достигнуто за счет ранней диагностики этих заболеваний. С другой стороны, решение данной проблемы - в разработке комбинированных методов как местнораспростра-ненных, так и диссеминированных процессов - (Нариманов М.Н., Тюляндин С.А. и др., 2001). Последние десятилетия характеризуются поисками оптимальных схем комбинированного лечения рака за счет сочетания хирургического метода с химиотерапией.

Теоретически, для того, чтобы использовать все преимущества химиотерапии, необходимо добиться постоянного присутствия химиопрепарата в опухолевой области. Оптимальным представляется ее применение как в до-операционном, так и в послеоперационном периоде, то есть применение пе-риоперационной химиотерапии. Ее суть заключается в постоянном воздействии на опухолевой очаг или на остаточные микроочаги и микрометастазы, в соответствии с принципами циторедуктивной хирургии.

Целью воздействия пред-, интра- и послеоперационного комплекса лечения является девитализация наиболее активных, низкодифференцирован-ных клеток опухоли, снижение их имплантационной и репродуктивной способности, распространение в операционном поле во время операции, ликвидация микрокомплексов опухолевых клеток находящихся в путях гемо- и лимфооттока, параорганной клетчатке (Чиссов В.И., 1989)

Успешные обнадеживающие результаты таких принципов показывает проводимое в Великобритании, крупное рандомизированное исследование эффективности периоперационной химиотерапии. Кроме того, в настоящее время в ряде европейских стран осуществляется рандомизированное исследование (EORTC 40954) по изучению эффективности предоперациооной химиотерапии у больных раком желудка с клинической стадией Т 3-4. На 12-й Европейской онкологической конференции в Копенгагене (сентябрь 2003 г.) были доложены текущие результаты проводимого в Великобритании крупного рандомизированного исследования эффективности периоперационной химиотерапии, известного как «MAGIC». Авторы пришли к выводу о том, что периоперативная химиотерапия способствует уменьшению размеров опухоли, увеличению резектабельности и безрецидивной выживаемости у больных раком желудка.

рака к цитостатикам необходимо создг препарата

МОТ*

в опухолевом очаге, что невозможно при системном введении. Этого можно добиться, используя локальное введение химиопрепарата.

Применение локальной регионарной химиотерапии делает возможным создание высоких доз цитостатика в очаге поражения при низкой концентрации химиопрепарата в общем кровотоке (Возный Э.К. и соавт., 1998; Поддубная И.В., 1999)

В последнее время предлагаются различные методы комбинированного лечения местнораспространенного рака органов брюшной полости с использованием регионарной химиотерапии. Так, разработано внутриартери-альное введение цитостатика с применением интервенционной радиологической техники (Таразов П.Г., Гранов Д.А., Поликарпов A.A., 2000; Зьфянов Б.А., Макаркин H.A., Тузиков С.А. 1996). Химиоэмболизация артерий с использованием масляной суспензии цитостатика и гемостатической губки обладает достаточной эффективностью в предоперационном периоде (Таразов П.Г., 2000). Внутрипортальная химиоэмболизация сопровождается заметными улучшениями результатов лечения (Гранов A.M., Таразов П.Г., Гранов Д.А. 1998), что подтверждалось в эксперименте (Назаренко H.A. и соавт. 2001). Регионарная эндолимфатическая химиотерапия позволяет воздействовать на пути метастазирования местнораспространенных опухолей (Левин Ю.М., 1986). При этом методе цитостатик можно вводить в лимфатический грудной проток (прямой метод), а также подкожно, в область богатую лимфатическими сосудами (непрямой метод). Исследованиями Ю.М.Левина показана эффективность непрямого введения химиопрепарата при терапевтических или даже меньших его дозах (Левин Ю.М. 1982,1986).

Периоперационный метод введения обеспечит необходимые абластику и антибластику, а введение цитостатика регионарно позволит воздействовать на саму опухоль и на пути ее метастазирования.

В свете вышеизложенного, представляется чрезвычайно актуальным исследование, обоснование и внедрение новых возможных методов регионарной химиотерапии при новообразованиях органов брюшной полости, использующейся как при диссеминированных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости, так и при местнораспространенных процессах в сочетании с использованием нестандартных хирургических операций.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель исследования

Обоснование метода регионарной химиотерапии в эксперименте. В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи: 1. Экспериментально установить оптимальную дозу 5-фторурацила, не вызывающую изменения гистологической структуры внутренних органов при его непрямом эндолимфатическом введении.

* " * +* С- ' „

* * * «

* Ш * * * *

2. Показать возможность непрямого эндолимфатического введения 5-фторурацила, оценить его локальное влияние на мягкие ткани и воздействие на гистоструктуру внутренних органов у экспериментальных животных.

3. В эксперименте показать влияние непрямого эндолимфатического введения 5-фторурацила на процесс регенерации при моделировании хирургического вмешательства на желудке.

4. Оценить влияние портального введения 5-фторурацила на гистоморфо-логию печени и изучить процесс портального введения комплекса жир + химиопрепарат и его выведения из портального русла.

5. Обосновать и предложить к использованию метод регионарной химиотерапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Экспериментальное определение дозы химиопрепарата для его непрямого эндолимфатического введения экспериментальным животным.

2. Возможность проведения непрямого эндолимфатического введения химиопрепарата предоперационно, его влияние на процесс регенерации после хирургического вмешательства и гистоморфологическое состояние внутренних органов у экспериментальных животных.

3. Процесс портального введения комплекса жир + химиопрепарат, его выведения из портального русла и влияние на гистоморфологию печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В эксперименте на животных изучена возможность непрямого эндолимфатического введения химиопрепарата 5-фторурацила в подкожную клетчатку передней брюшной стенки.

Экспериментально оценена возможность портальной химиоинфузии и химиоэмболизации. Определена целесообразность ее проведения интраопе-рационно. Изучено введение химиопрепарата без использования интервенционной радиологической техники.

Впервые показана в эксперименте обратимость интраоперационной портальной химиоэмболизации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Усовершенствование современных методов периоперационной регионарной химиотерапии дает возможность улучшения качества жизни и прогноза выживаемости больных при новообразованиях органов брюшной полости.

Полученные результаты наблюдения позволили сделать вывод о целесообразности внедрения метода в клиническую практику.

Материалы диссертации используются для внедрения в практику работы Республиканского онкологического диспансера г. Уфы, а также в про-1рамме преподавания на кафедре онкологии с курсом ИПО Башкирского ГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации были обсуждены на VII научной сессии ассоциации онкологов Башкортостана (Уфа, 2003), доложены на проблемной комиссии «Онкология» (Уфа, 2004), ученом совете лечебного факультета Башкирского ГМУ (Уфа, 2004), представлены в докладах на конференциях молодых ученых (Владивосток, Уфа, Самара, 2004,2005).

В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии Башкирского ГМУ (Уфа, 2005)

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По теме диссертации опубликована в соавторстве 1 монография, 5 научных статей.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 фотографиями и 29 микрофотографиями, 20 таблицами, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 121 отечественных и 67 зарубежного автора.

Автор выражает глубокую благодарность кафедре онкологии с курсом ИПО БГМУ: заведующему - научному руководителю профессору Ш.Х. Ган-цеву за определение интересной и неординарной темы и постоянную помощь на всех этапах работы, доценту - врачу-патоморфологу Ш.М. Хуснут-динову за неоценимую консультативную помощь в гистологических исследованиях в ходе работы, научному сотруднику - K.III. Ганцеву за помощь в работе и А.Г. Эйдинову - за помощь в обеспечении анестезиологической части экспериментов", а также всем сотрудникам кафедры за поддержку.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диссертация выполнена на кафедре онкологии и в Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского Государственного медицинского Университета при участии канд. мед. наук К.Ш. Ганцева, А.Г. Эй-динова.

План диссертации был рассмотрен и утвержден локальным этическим комитетом ассоциации онкологов РБ. Дизайн исследования - экспериментальные исследования.

Материалы и методы исследования

В соответствии с целью и задачами научного поиска исследования проводились на 250 беспородных разнополых крысах и мышах, воспроизводимых в питомнике лабораторных животных ГУП «Иммунопрепарат». Средняя масса крысы составляла 255 ± 0,36 г. (135 крыс), средняя масса мыши составила 21,5 ± 0,4 г (115 мышей).

Все животные содержались в одинаковых условиях вивария ЦНИЛ БГМУ. Экспериментальные вмешательства проводились после прохождения животными срока обсервации в течение 10 суток. Все исследования проходили в соответствии с Приложением к Приказу МЗ СССР №750 от 12.08.1977, положениями приказа №724 Министерства Высшего образования СССР от 1984 г. «Правила проведения работ с экспериментальными животными» и Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.). Оперативные вмешательства и процедуры эвтаназии проводились под общим обезболиванием с соблюдением всех правил асептики и антисептики. Для общего обезболивания применялся масочный ингаляционный наркоз раствором эфира. Все юридические аспекты работы с обезболивающими препаратами были учтены и утверждены зав. ЦНИЛ. Исследования с применением обезболивания проводились в строгом соответствии с правилами их использования.

В опытах животные были разделены на две группы - основную и группу сравнения. В основной, опытной группе животным вводился хими-опрепарат 5-фторурацил. Животным группы сравнения вводился раствор хлорида натрия 0,9 %. Все инъекции проводились предбрюшинно в подкожную жировую клетчатку в место проекции круглой связки печени. Таким образом, моделировался метод непрямой эндолимфатической терапии, то есть введения препарата подкожно в область, богатую лимфатическими сосудами. Место инъекции было выбрано в связи с особенностями кровоснабжения и лимфоотгока данной зоны, отсутствием лимфатических узлов на пути вводимого химиопрепарата, наличием глубоких лимфатических коллекторов в этой области (забрюшинные, тазовые лимфоузлы и лимфатические пути брюшины).

Целью первого этапа работы было выяснение оптимальной концентрации вводимого химиопрепарата. Задачей этого этапа была оценка влияния различных доз химиопрепарата на гистоморфологическое состояние внутренних и паренхиматозных органов у экспериментальных животных.

Мыши, в количестве 25 ед., входили в основную группу. В зависимости от серии опыта 5-фторурацил вводился исходя из веса животного в дозе 6 мг/кг, 12 мг/кг, 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг.

Таблица 1- Схема проведения эксперимента №1

Доза 5-ФУ в мг/кг веса Количество мышей Протокол

6 5 2а

12 5 2 Ь

20 5 2с

30 5 2(1

40 5 2 е

Итого: 25

Целью второго этапа работы было выяснение возможности введения химиопрепарата в клетчаточное предбрюшинное пространство передней брюшной стенки и его возможных осложнений в эксперименте. Задачей являлось определение макроскопического и гистоморфологического влияния химиопрепарата на место инъекции и окружающие ткани.

В группу экспериментальных животных вошло 48 крыс, которым проводилась инъекция в место проекции круглой связки печени. Животным основной группы (30 крыс) вводился 5 фторурацил из расчета 12 мг/кг, животным группы сравнения - 0,9% раствор №С1 в таком же соотношении.

Таблица 2- Схема проведения эксперимента №2

Сроки взятия участка кожи с Количество крыс Протокол

подкожной клетча ■ кой основная группа

(место инъекции) группа сравнения

1 час 5 3 1 а

6 часов 5 3 1 Ь

12 часов 5 3 1с

24 часа 5 3 1 й

2 суток 5 3 1 е

3 суток 5 3 а

Итого • 30 18

Целью третьего этапа работы являлась оценка влияния непрямого эн-долимфатического введения химиопрепарата на внутренние органы с течением времени. Задачей этого этапа являлось введение химиопрепарата в стандартной дозе и последующее наблюдение за животными. После выведения мышей из опыта проводилось гистоморфологическое исследование внутренних органов.

Таблица З-Схема проведения эксперимента №3

Органы Сроки взятия материала Итого

24 часа Зсут 5 сут 7 сут 10 сут 12 сут

о с о с о с о с о с о с о с

Печень 10 5 10 5 10 5 10 5 10 5 10 5

Почки 10 5 10 5 10 5 10 5 10 5 10 5

Сердце 10 5 10 5 10 5 10 5 10 5 10 5

Легкие 10 5 10 5 10 5 10 5 10 5 10 5

Итого- 10 5 10 5 10 5 10 5 10 5 10 5 60 30

Протокол 3 а зь Зс з а Зе ■Ц

На данном этапе в качестве экспериментальных животных использовались мыши в количестве 90 единиц (60 - основная группа; 30 - группа сравнения). Исследовались следующие внутренние органы: печень, почки, сердце, легкие.

Целью четвертого этапа работы явилась оценка влияния непрямого эн-долимфатического введения химиопрепарата на процесс регенерации. Задачей этапа явилось проведение оперативного вмешательства на желудке с предварительным введением химиопрепарата и с последующим проведением гистоморфологического исследования раневых областей.

В эксперименте этого этапа участвовали 45 крыс (30 - основная группа, 15 - группа сравнения). После предбрюшинного введения 5-фторурацила производилась верхнесрединная лапаротомия, рассечение передней стенки желудка с последующим ушиванием дефекта. Лапаротомная рана ушивалась послойно наглухо.

Таблица 4-Схема проведения эксперимента №4

Срок взятия участка желудка, брюшины, кожи (место операционного разреза) Количество крыс Протокол

основная группа группа сравнения

7 суток 10 5 4а

15 суток 10 5 4 Ь

20 суток 10 5 4с

Итого: 30 15

Целью пятого этапа явилось изучение влияния портального введения химиопрепарата на морфологические изменения печени. Задачей этого этапа явилось проведение внутрипортальной инъекции комплекса с последующим макроскопическим и гистоморфологическим исследованием печени.

Таблица 5-Схема проведения эксперимента №5

Серия А Серия В

основная группа основная группа

группа сравнения группа сравнения

Вводимый 5- 0,9% р-р 5- 0,9% р-р

препарат фторурацил+ ЫаС1+ фторурацил+ ИаС1+

масло+ масло+ масло масло

тушь тушь

Количество 6 2 6 2

крыс

Выведение из Через 20 минут Через 12 дней

опыта

Итого: 8 8

Протокол 5а 5 Ь

На этом этапе участвовали 16 крыс, которые были разделены на основную и группу сравнения. Основной группе (12 крыс) в зависимости от серии вводился комплекс 5-фторурацил + масло или 5 фторура-цил+масло+тушь.

Группе сравнения (4 крысы) 5-фторурацил заменялся 0,9% ЫаС1.

Целью шестого этапа явилось изучение процесса портальной эмболи-зации и ее обратимости. Задачей на данном этапе явилось введение масляного раствора химиопрепарата с последующим проведением рентгенологического исследования.

В эксперименте участвовало 26 крыс, которым интраопсрационно в портальное русло вводился комплекс иодолипол ! 5-фторурацил с последующей рентгенографией через определенные промежутки времени.

Таблица 5- Схема проведения эксперимента № 6

Рентген-исследование Количество крыс Протокол

1 час 5 6а

1 день 5 6 Ь

2 дня 5 6с

8 дней 5 6<1

15 дней 5 бе

Итого • 25

Программа исследования была реализована с применением клинического, инструментального и гистоморфологических методов.

Клинический метод являлся первой стадией исследования и применялся у всех животных основной группы и группы сравнения и включал в себя наблюдение за общим состоянием животного в опыте и ответной реакции на инцизионные манипуляции в ходе эксперимента и после него.

На второй стадии всем животным проводились гистоморфологические исследования определенных тканей и органов. Извлечение объектов опыта проводили после эвтаназии экспериментальных животных.

Определенные объекты исследования фиксировали в 10% формалине в течение 24 часов, обезвоживание их осуществляли проводкой по спиртам возрастающей крепости. Заливку материала осуществляли парафином. С парафиновых блоков делали гистологические срезы толщиной 5-7 мкм, после депарафинирования их окрашивали гематоксилин-эозином. Срезы обезвоживали в спиртах возрастающей крепости, просветляли в ксилоле, заключали в бальзам и просушивали в термостате.

Гистологические исследования проводились с помощью светового микроскопа МБИ-3 с бинокулярной насадкой АУ-26. Гистологические препараты консультированы па!оморфологом доцентом Ш.М. Хуснутдиновым.

Дополнением к вышеперечисленным методам являлось рентгенологическое исследование. Рентгенография проводилась животным в экспериментальном исследовании портальной эмболизации, когда в портальное русло крысы вводился комплекс йодолипол + 5-фторурацил (эксперимент № 6).

Перед проведением каждого эксперимента все животные, участвующие в данном исследовании взвешивались на торсионных весах.

Результаты исследования и их обсуждение

Экспериментальное определение дозы химиопрепарата для его предбрюшинного введения. Всем мышам, участвующим в опыте, была произведена предбрюшинная инъекция 5-ФУ в место проекции круглой связки печени в различной дозировке. После инъекции все мыши чувствовали себя удовлетворительно, однако визуально отмечалось снижение активности у мышей с введенной дозой 5-ФУ 30 мг/кг и 40 мг/кг. В месте инъекции патологических изменений не отмечалось у всех серий мышей. После выведения животных из опыта на 7 сутки от инъекции на гистоморфологи-ческое исследование забирались следующие органы: печень, поджелудочная железа, почки с надпочечниками, сердце. Визуально поджелудочная железа, почки и сердце патологически не изменились у всех животных. В сериях с концентрацией химиопрепарата 30-40 мг/кг отмечалась реакция печени в виде ее полнокровия.

Таблица 6-Наличие реакции печени при непрямом эндолимфати-ческом (предбрюшинном) введении 5-фторурацила в различных дозировках___

Доза препарата (в мг/кг веса животного) Количество животных (п)

6 0

15 0

20 1

30 3

40 5

При введении 5-ФУ в дозировке 6 и 15 мг/кг гистологическая картина внутренних органов животных основной группы была практически идентична таковой картине животных группы сравнения.

В печени изменения структуры носило незначительный характер. Отмечалось умеренное полнокровие центральных вен, синусоидных капилляров и сосудов портальных трактов. Балочный рисунок был сохранен, размеры гепатоцитов не отличались достоверно у животных обеих групп.

В миокарде обнаруживались относительно однотипные изменения, которые выражались в расстройстве гемодинамики: выявлялись циркулятор-ные нарушения в виде застойного полнокровия, пареза, дистонии и дистрофии эндотелия сосудов.

В почках отмечалось преобладание гемодинамические нарушений, при незначительных дистрофических изменениях. При этом изменения у животных основной группы соответствовали изменениям у животных группы сравнения.

В легких каких-либо существенных отклонений по сравнению с контролем не наблюдалось. Отмечалось умеренное кровенаполнение сосудов.

Воздушность была обычной, однако, несколько увеличено количество альвеол с утолщенными перегородками, со сниженной воздушностью.

При введении 5-ФУ в дозах превышающих 20 мг/кг в гистоструктуре внутренних органов появлялись негативные отклонения.

В печени в гепатоцитах отмечались изменения дистрофического характера, проявляющиеся различной выраженностью гепатоза в виде мутного набухания. Он сопровождался увеличением размеров клеток, расширением зон со светлыми гепатоцитами, увеличением количества липидсодержащих клеток, увеличением в печеночных клетках размеров жировых вакуолей по сравнению с контролем. Отчетливо прослеживались гемодинамические нарушения в виде застойного полнокровия центральных вен, вен портальных трактов и синусоидных капилляров.

В сердце наблюдалось наличие дистрофических изменениях связанных с нарушением метаболических процессов.

В почках определялись изменения в виде белковой дистрофии канальцев с повышенным отторжением апикальных отделов цитоплазмы и очагов многорядного расположения ядер.

В легких определялось нерезкое застойное полнокровие сосудов. Воздушность легких по сравнению с контролем была сниженной. Несколько чаще встречались участки со сниженной воздушностью и утолщенными межальвеолярными перегородками. Выпота в альвеолах и в просвете бронхиол выявлено не было.

При введении больших доз препарата - 30-40мг/кг, определялось появление резких патологических изменений.

В печени резкая гиперемия. В артериолах портальных трактов явления спазма. Появление очажков пылевидной жировой дистрофии. Синхронно с дистрофическими изменениями в печеночных клетках наблюдалось некоторое угнетение макрофагальной активности Купферовских клеток.

В сердце в миокарде отмечалась резкая дистрофия кардиомиоцитов, появление очагов миоцитолизиса. Наиболее выраженное повреждение мио-цитов обнаруживалось в субэндокардиальном зоне. Признаки повреждения были связаны как с белковой дистрофией кардиомиоцитов, так и с их контрактурой, что отражает функционально-морфологическую гетерогенность миокарда.

В почках наиболее выраженными были изменения в проксимальных канальцев, как функционально наиболее напряженных, что проявлялось в относительном увеличении размеров и высоты эпителиоцитов.

В легких определялась гиперемия и парез сосудов, явления стаза в микроциркуляторном русле. В основной группе чаще наблюдались участки с измененной воздушностью легких. Участки эмфизематозной деструкции встречались преимущественно в субплевральных отделах. Утолщение межальвеолярных перегородок было вызвано межуточным отеком и некоторой гиперемией капилляров. Некоторые мелкие бронхи были спазмированными. Клетки эпителия бронхов были несколько набухшими, местами мелковакуо-

лизированными, вследствие белковой дистрофии. Вокруг бронхов, местами -незначительная диффузно-очаговая лимфоидная инфильтрация.

Таким образом, исходя из рациональности соотношения дозировка -повреждение, наиболее оптимальной концентрацией 5-ФУ для предбрю-шинного (непрямого эндолимфатического) введения можно считать 15 мг/кг. В дозах 20 мг/кг и более появляются признаки пылевидной и мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов печени и патологических изменений в сердце.

Непрямое эндолимфатическое введение 5-фторурацила в пред-брюшинное пространство передней брюшной стенки. Местное действие на кожу и жировую клетчатку. Крысам основной группы осуществлялось введение 5-фторурацила (5-ФУ) предбрюшинно в место проекции круглой связки печени. Крысы группы сравнения получали 0,9% раствор №С1 (ФР) вместо химиопрепарата. В постинъекционном периоде поведение крыс было активным. В месте инъекции не развивалось никаких патологических изменений, более того, на вторые и третьи сутки от начала опыта место введения препарата было практически неразличимо у большинства животных.

Таблица 7- Наличие раневого дефекта в месте предбрюшиииой инъекции препарата у экспериментальных животных_

Срок взятия мате- Основная группа Группа сравнения

риала Количество (п) Количество (п)

1 час 5 3

6 часов 5 3

12 часов 5 5

24 часа 5 5

2 суток 2 1

3 суток 1 0

После выведения животных из опыта участки кожи с подкожной жировой клетчаткой в месте инъекции было исследованы гистологически.

В целом на месте инъекции негативной реакции ие возникает. В ряде случаев (у 6 животных - 20%) в опытной группе определялись слабо выраженная воспалительная реакция, которую следует расценивать как проявление слабого раздражающего действия препарата. В месте инъекции 5-фторурацила в дерме и предбрюптинной клетчатке, а местами и в мышечной оболочке возникали различной интенсивности кровоизлияния, а в отдельных случаях незначительная лимфо-лейкоцитарная инфильтрация. Местами определялся тромбоз мелких сосудов.

В первые 6 часов определялось нарастание отека дермы, подкожной жировой и предбрюнганной клетчатки, разволокиение мышечных волокон поперечно-полосатой мускулатуры передней брюшной стенки. В точке введения иглы определялась зона депонирования, в виде отграниченного скопления препарата, вокруг которой определялся отек, местами с формировали-

ем полостей с рыхлым базофильным содержимым. Однако, каких-либо некротических и воспалительных изменений вокруг выявлено не было.

На уровне различных структур определялись диффузно-очаговые кровоизлияния, которые были связаны с повреждением сосудов в месте инъекции. Выраженность кровоизлияний и локализации повреждений в основной группе и группе сравнения существенно не различались.

В динамике, отмечалось снижение отека и некоторое усиление лимфо-идной инфильтрации, что было связано с иммунной реакцией связанной с травматическим повреждением тканей в момент инъекции.

Влияние непрямого эндолимфатического введения 5-ФУ на гисто-морфологическое состояние внутренних органов у экспериментальных животных. В место проекции круглой связки печени мышам основной группы вводили 5-ФУ в дозе 12 мг/кг. Мышам группы сравнения 0,9% ЫаС1 вводился в такой же концентрации. Выведение животных из опыта проводилось через 24 часа, 3 суток, 5 суток, 7 суток, 10 суток, 12 суток. На гисто-морфологическое исследование были забраны следующие органы: печень, почки, сердце, легкие. Визуально патологических изменений в органах не отмечалось.

При гистологическом исследовании в структуре внутренних органов наблюдались следующие изменения.

В печени во всех группах серии наблюдений определялось полнокровие и расширение портальных вен и межбалочных капилляров, расширение, отек перисинусоидальных пространств, что свидетельствует о циркуляторых нарушениях в органе. Отмечалось сохранность структуры балок и долек, умеренное полнокровие сосудов портальных трактов. Дистрофические изменения были незначительными. Имели место изменения, проявившихся в виде незначительной белковой дистрофии, увеличении количества гепатоци-тов «темного» типа. Показатели регенерации в опыте почти соответствовали контрольным, что говорит о том, что 5-ФУ в дозировке 12 мг/кг не подавляет соответствующие функции печеночных клеток. В некоторых случаях в желчных протоках наблюдались холестазы.

В миокарде обнаруживались относительно однотипные изменения. Па-томорфологические изменения выражались в расстройстве гемодинамики. В ранние сроки введения стандартной дозы препарата - 12 мг/кг выявлялись циркуляторные нарушения в виде застойного полнокровия, пареза, дистонии и дистрофии эндотелия сосудов.

В почках в первых сериях опыта отмечались умеренные гемодинамиче-ские нарушения и незначительные дистрофические изменения. На 10 сутки эксперимента изменения в основной группе соответствовали контрольным.

В легких изменения были довольно разнообразны. В разных сериях воздушность легких колебалась, кровенаполнение сосудов также было различным. Все подобные изменения носили умеренный характер. Фундаментальные критерии деятельности легких (индекс кровенаполнения альвеол, соотношение альвеолоцитов) были примерно одинаковы на всех этапах опыта и

были сопоставимы у обеих групп животных. Это свидетельствует о том, что значительных изменений в ткани легких при введении 5-ФУ не было.

Влияние предоперационного непрямого эндолимфатического введения 5-ФУ на процесс регенерации после хирургического вмешательства на желудке экспериментальных животных. В предоперационном периоде особой подготовки животного не проводилось.

После инъекции соответствующего препарата крысам обеих групп под наркозом выполнена лапаротомия. Произведено рассечение передней стенки желудка длиной до 0,8-1,0 см. Рана ушита несколькими узловыми швами. Брюшина ушита непрерывным швом. Кожа ушита узловыми П-образными швами. Все операционные действия проводились с соблюдением правил асептики и антисептики. Состояние животных после операции было адекватное. Через 12-18 часов после операции животные активные. В течение 24 часов после операции животные не получали воды и пищи. В послеоперационном периоде поведение животных было активное. Никаких патологических отклонений замечено не было. Выведение крыс из опыта проводилось на 7, 15, 20 сутки после вмешательства, для гистоморфологического исследования забирались участки раны желудка, брюшины и котки.

Макроскопически, при вскрытии, у всех крыс как основной, так и группы сравнения определялся незначительный спаечный процесс брюшной полости, преимущественно в виде плоскостных спаек. На серозной оболочке желудка определялся пленчатый налет фибрина. Серозная оболочка желудка в обеих группах была несколько гиперемирована, тускловатая. В брюшной полости петли кишечника лежали свободно. Брюшина, за исключением зоны операционного воздействия, была бледно-розовая, гладкая блестящая. Интенсивность ее окрашивания в основной и контрольной группах существенно не различались.

На 15 сутки с момента операции в обеих группах животных спаечный процесс носил выраженный характер. Наблюдались различной интенсивности спайки между желудком, передней брюшной стенкой печенью и прилежащими петлями кишки. В основном преобладали плоскостные спайки, между которыми встречались и шнуровидные.

При микроскопическом исследовании на серозе и в мышечной оболочке определялись обширные разрастания соединительной ткани, среди которой преобладала грубоволокнистая, фиброзная ткань. Однако в значительной мере определялись и нежная соединительная ткань. Среди мышечной ткани и прилежащей жировой клетчатки выявлялись мощные грануляции, состоящие из новообразованных капилляров и сосудистых почек. При этом существенных различий интенсивности сосудообразования в основной и контрольной группах не выявлено. В участках, где наблюдались остатки шовного материала, определялись гранулемы, состоящие из клеток лимфо-гистиоцитарного ряда и эпителиоидных.

На 20 послеоперационные сутки рубцово-спаечный процесс в брюшной полости в обеих группах животных был выражен менее значительно, чем в предыдущих сериях опыта. У всех животных наблюдались менее вы-

раженные рубцово-спаечные изменения. В брюшной полости несколько преобладали нежные шнуровидные спайки. Внешне лапаротомная и гастро-томные раны выглядели зажившими. Зона ушитого дефекта желудка была герметичной и значительно утолщенной вследствие фиброза.

При гистологическом исследовании в зоне ушитой стенки желудка преобладал фиброз, местами в виде малососудистой плотной соединительной ткани. В тоже время определялись и значительные разрастания грануляционной ткани. В грануляционной ткани выявлялось большое количество сформированных сосудов различного калибра Сформированные вены имели просвет неправильной формы, а артерии - округлые очертания и хорошо различимую мышечную оболочку. Среди грануляционной ткани определялись лимфогистиоцитарные инфильтраты, а в зоне элементов шовного материала гигантские многоядерные клетки типа инородных тел. В зонах грануляций по-прежнему определялся лимфогистиоцитарный инфильтрат.

Резюмируя полученные результаты при исследовании животных основной и группы сравнения, можно отметить, что через неделю после проведенного эксперимента в зоне операционной раны наблюдались различной степени выраженности изменения, которые следует расценивать, как проявление репаративной регенерации и явления асептического перитонита, сопровождающегося фиброзом, грануляциями и гранулематозным воспалением. Через 15 дней после проведенного опыта выраженность рубцово-спаечного процесса была выражена наиболее значительно. К третьей неделе опыта определялись менее выраженный спаечный процесс и рубцовые изменения, чем в предыдущие сроки опыта. В целом выраженность регенераторных изменений в основной и контрольной группах существенно не отличалась.

Влияние портального введения 5-ФУ на гистоморфологию печени.

Опыт был выполнен в двух сериях. В первой серии А крысам обеих групп определенный препарат вводился в сочетании с маслом и красителем (мети-леновый синий) в соотношении 2:3:1. Концентрация 5-ФУ была 12 мг/кг веса животного. Опыт проводился под наркозом. После лапаротомии и выделения воротной вены производилась инъекция препарата. Через 3 минуты определялось постепенное окрашивание долей печени. Через 5 минут печень приобретала пестрое неоднородное сероватое окрашивание. В течение 20 минут картина не изменялась. Животное выводилось из эксперимента.

При гистологическом исследовании поврежденной печени определялось выраженное малокровие сосудов портальных трактов. В синусах и портальных венах большое количество и массивные скопления бурого красителя. Вокруг портальных трактов в большом количестве очень крупные жировые вакуоли (Рис.1). В гепатоцитах определялись незначительные дистрофические изменения. Площадь печеночных клеток была в пределах 314,1+13,1 мкм2.

Во второй серии В крысам вводился препарат + масло в соотношении 1:3 в количестве 0,3- 0,5 мл. Опыт проводился под общим наркозом. После лапаротомии и выделения воротной вены производилась инъекция препара-

та. Изменения со стороны печени или других органов не определялись. Послойно наглухо ушивалась лапаротомная рана. В послеоперационном периоде состояние животных удовлетворительное, поведение их активное. Выведение крыс из опыта проводилось через 12 дней после операции. На вскрытии печень животных визуально не изменялась. На гистологическом исследовании печени в перипортальных зонах определялись лишь единичные жировые капли. В сосудах портальных трактов преимущественное малокровие. Очаговое полнокровие межбалочных капилляров, в просвете которых встречались лишь единичные, мелкие частицы красителя. Балочный рисунок сглажен. Гепатоциты темные, на всем протяжении дольки были несколько набухшими с мутноватой цитоплазмой вследствии белковой дистрофии.

Таким образом, уже на 20 минуте опыта при масляной окклюзии воротной вены при гистологическом исследовании в венах портальных зон и синусоидных капиллярах печени выявлялись массивные скопления красителя, которые были очень наглядными при введении туши.

Рис.1. Микрофото ткани печени через 20 минут после введения препарата. Темные частицы красителя в синусоидных капиллярах и жировые змболы масла в венах портальных трактов. Гематоксилин-эозин, х 100.

Введение комплекса жир + химиопрепарат и его выведение из портального русла. Крысам вводился комплекс йодолипол + 5 ФУ интрао-перационно в портальное русло под общим наркозом. Затем проводилось послойное ушивание лапаратомной раны. В послеоперационном периоде состояние животных удовлетворительное, поведение активное. Через определенный промежуток времени (1 час, 1 день, 2 дня, 7 дней, 14 дней) всем крысам проводилось рентгенологическое исследование. После рентгенографии животное выводилось из опыта, и производился забор печени на гистологическое исследование.

Через 1 день после химиоэмболизации портального русла в печени животных отмечаются макроскопические некротические изменения. В течение первого и второго дня печень бледнеет, приобретает неровное окрашивание, появляются светлые четкие очаги некроза по краям печени и по всей поверхности верхних долей, от точечных, размером 1 мм (через 1 день), до

множественных, размерами до 2-3 мм (через 2 дня). На срезе печень обескровлена, она приобретает рыхлую, неоднородную структуру.

Рис.2. Микрофото ткани печени через 24 часа после химиоэмболи-заиии. Зона некробиотических и некротических изменений в перицен-тральной зоне печеночной дольки. Гематоксилин-эозин, х 100.

При рентгенографии достоверные изменения в печени появляются на 1-2 день. В течение первого дня на обзорной рентгенограмме животных выявляется лишь яркая «дорожка» контраста от места введения, до ворот печени. На второй день на обзорной рентгенограмме видны очаги затемнения по периферии печени, связанные с началом некротических изменений вследствие эмболизации печеноч!

Рис.3. Обзорная рентгенограмма животного. 2 день после химиоэм-болизации. Отчетливо видны очаги затемнения по периферии печени, связанные с началом некробиотических изменений вследствие эмболизации печеночных вен. «Дорожка» контраста от места введения до ворот печени.

Через 1 неделю после эмболизации печень животных имеет неоднородную окраску с некротическими очагами до 5-10 мм, но их количество небольшое. На срезе печень в этот период имеет более однородную структуру, но сохраняется малокровие. На обзорной рентгенограмме животных явления некробиоза усиливаются. «Дорожка» контраста практически не видна. Через 14 дней после эмболизации печень не полнокровная, однородного цвета. Отмечаются лишь незначительные очаги более светлого цвета, по сравнению со всей поверхностью. На срезе определяется ровная структура. На обзорной рентгенограмме, в этот период явления некробиоза практически не выявляются. Более того, достоверных различий между рентгенограммами оперированных животных и «контрольных» здоровых не выявляются.

Гистологическое исследование полностью соответствует макроскопическим и рентгенологическим изменениям. В первые сутки опыта определялось резко выраженное нарушение кровообращения в виде резкого малокровия сосудов сопровождающегося обширными некробиотическими и некротическими изменениями гепатоцитов преимущественно в III зоне ацинусов. В венулах, преимущественно в перипорталъных зонах обнаруживались очень крупные вакуоли, содержащие йодолипол (рис.2.).

На 2-е сутки на фоне некробиоза встречаются единичные моноцеллю-лярные некрозы. Жировые капли йодолипола по-прежнему визуализировались вокруг портальных трактов. Степень выраженности дистрофических изменений в перицентральных областях была максимальной. Спазм портальных артериол являлся реакцией на снижение артериального кровотока. На 8 сутки определялось восстановление кровотока. Сохранялось нарушение гемодинамики в виде застойного полнокровия портальных венул. Определялись небольшие полосовидные некроз и фиброз под капсулой. Гепатоциты светлые, интенсивно насыщены гликогеном. Нарастали признаки регенера-ционной активности. Жировые капли йодолипола резорбировались, были единичными и имели небольшие размеры. На 15 день наблюдалась нерезкая белковая дистрофия и мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов вокруг портальных трактов. Гепатоциты менее интенсивно насыщены гликогеном, по сравнению с 8 днем. Капель йодолипола выявлено не было.

Заключение.

Морфологическая картина исследованного материала в основном характеризовалась небольшими отклонениями от изменений в группах сравнения, что свидетельствует о низкой токсичности и высоких компенсаторных возможностях органов, в особенности - печени. Для диагностики отклонений морфологической картины в печени потребовалось использовать морфомет-рические исследования и дополнительные гистохимические окраски ткани печени на жир, гликоген и гликозаминогликаны.

В целом, изменения при введении 5-ФУ в дозировке 12 мг/кг обнаруживались во всех органах, но они не носили яркого патологического характера и были сопоставимы с изменениями в органах животных групп сравнения.

Гаким образом, отчетливых патогиомоничных изменений присущих для данного препарата в различных органах не выявлено, и, рассматривая полученные данные, можно проследить лишь общую тенденцию изменений.

ВЫВОДЫ

1. Введение 5-фторурацила в разных дозировках показало, что наиболее оптимальной для непрямого эндолимфатического введения в предбрюшинную клетчатку является концентрация 12-15 мг/кг веса животного. При дозировках больших 20 мг/кг во внутренних органах обнаруживаются структурные повреждения.

2. В предоперационном периоде возможно непрямое эндолимфати-ческое введение 5-фторурацила животному, как модель неоадъю-вантной локорегионарной химиотерапии. Такое введение не оказывает патологического действия на гистоструктуру внутренних органов и не вызывает деструктивных изменений в месте инъекции. Слабовы-раженный местнораздражающий эффект определялся лишь у 6 животных (20%).

3. Предоперационное непрямое эндолимфатическое введение 5-фторурацила не препятствует процессам регенерации после хирургического вмешательства на внутренних органах экспериментальных животных. Заживление ткани зоны лапаротомной раны происходит по типу репаративной регенерации.

4. Интраоперационное портальное введение 5-фторурацила оказывает несущественное влияние на гистоморфологическое состояние печени. Интраоперационное портальное введение масляного раствора 5-фторурацила позволяет добиться химиоэмболизации портального русла через 5 минут после инъекции с яркой картиной некроза печеночных долей со 2 послеоперационных суток. Эмболизация масляным раствором 5-фторурацила носит обратимый характер, восстановление печени экспериментальных животных определяется на 14 сутки после операции.

5. Проведенные опыты являются основными ключевыми составляющими схемы периоперационной химиотерапии. Предложенная схема внедрена в практику Башкирского республиканского онкологического диспансера при лечении больных с новообразованиями органов брюшной полости и показывает первые положительные результаты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Таким образом, становится очевидной возможность применения 5-фторурацила, как препарата выбора I линии локорешонарной химиотерапии в циторедуктивной хирургии рака органов брюшной полости.

Результаты работы по введению масляного раствора 5-фторурацила в воротную вену позволяют разработать метод обратимой портальной химио-эмболизации для создания «депо» цитостатика и постепенного высвобождения химиопрепарата в портальное русло в послеоперационном периоде. Способ предлагается, как метод адъювантной регионарной химиотерапии при нестандартных операциях по поводу местнораспространенных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возможность применения локорегионарной химиотерапии в лечении рака желудка и толстой кишки: экспериментальные исследования // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - №3. - с.154-155. ( К.Ш. Ганцев, Ш.М. Хуснугдинов).

2. Нестандартные операции в абдоминальной онкологии. - Монография, Уфа: Новый стиль, 2005.- 100 с. (К.Ш. Ганцев, И.И. Опш, Ф.Р Мунасыпов, М.В.Танюкевич, Р.Р.Саитов, Р.Ш. Ишмуратова, А.Г. Эй-динов).

3. Обоснование возможности использования 5-фторурацила при химиотерапии рака пищеварительного тракта в эксперименте // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины. Материалы 5-й Тихоокеанской международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Владивосток, 2004. - с. 14-15. ( Ш.Х. Ганцев, К.Ш. Ганцев, Ш.М. Хуснутди-нов).

4. Оптимизация анестезиологической защиты при хирургическом лечении больных раком органов пищеварительного тракта. Тезисы докладов 5-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины».-Владивосток.- апрель,2004.-С. 16.( К.Ш. Ганцев, А.Г.Эйдинов).

5. Оптимизация анестезиологической защиты при хирургическом лечении больных раком органов пищеварения. «Онкология: теория и практика» научно-практический журнал.- Тюмень.- 2004,- № 2-3.- С.41-42. (К.Ш. Ганцев А.Г.Эйдинов, Р.Р.Саитов)

6. Экспериментальное моделирование метода регионарной химиотерапии // Научный прорыв - 2004. Сборник научных трудов конференции ученых РБ, посвящ. Году Окружающей среды, Дню Республики.- Уфа, 2004. -с.67-68. (Ш.Х. Ганцев, К.Ш. Ганцев, Ш.М. Хуснутдинов).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-ФУ - 5-фторурацил

НЭЛВ - непрямое эндолимфатическое введение ПБС - передняя брюшная стенка

ФИОНИНА НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ РЕГИОНАРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать23.05.05 г. Формат 60x84 '/16 Бумага белая 80 г/яг Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 экз. Заказ № 551

ПД№ 7-0159 от 25.05.01 г. Отпечатано в ООО «Виртуал» с готового оригинал-макета 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 14/16 Тел 51-04-27, тел/факс 51-11-71

»11569

РНБ Русский фонд

2006-4 8388

Оглавление диссертации Фионина, Наталья Владимировна :: 2005 :: Уфа

Введение.

Глава 1. Современное лечение рака органов брюшной полости. Методы и направления в химиотерапии, применение 5-фторурацила в терапии рака пищеварительного тракта (обзор литературы).

Глава 2. Материал и методы исследования.

Глава 3. Экспериментальное определение дозы 5-фторурацила для его предбрюшинного введения.

Глава 4. Непрямое эндолимфатическое введение 5-фторурацила в предбрюшинное пространство передней брюшной стенки экспериментальных животных.

Глава 4.1. Возможность введения 5-ФУ в предбрюшинное пространство ПБС. Местное действие на кожу и жировую клетчатку.

Глава 4.2. Влияние непрямого эндолимфатического введения 5-ФУ на гистоморфологическое состояние внутренних органов.

Глава 5. Влияние предоперационного непрямого эндолимфатического введения 5-ФУ на процесс регенерации после хирургического вмешательства на желудке.

Глава 6. Влияние портального введения 5-ФУ на гистоморфологию печени.

Глава 7. Введение комплекса жир + химиопрепарат и его выведение из портального русла.

Введение диссертации по теме "Онкология", Фионина, Наталья Владимировна, автореферат

Рост заболеваемости раком, высокий процент запущенности, неудовлетворительные отдаленные результаты - все это остается актуальной проблемой на сегодняшний день. В России, как и большинстве зарубежных стран, отмечается увеличение заболеваемости злокачественными новообразованиями. Повышение выживаемости больных и, в целом, улучшение отдаленных результатов может быть достигнуто за счет ранней диагностики этих заболеваний. С другой стороны, решение данной проблемы - в разработке комбинированных методов как местнораспространенных, так и диссеминированных процессов (Нариманов М.Н., Тюляндин С.А. и др., 2001). Последние десятилетия характеризуются поисками оптимальных схем комбинированного лечения рака за счет сочетания хирургического метода с химиотерапией.

Теоретически, для того, чтобы использовать все преимущества химиотерапии, необходимо добиться постоянного присутствия химиопрепарата в опухолевой области. Оптимальным представляется ее применение как в дооперационном, так и в послеоперационном периоде, то есть применение периоперационной химиотерапии. Ее суть заключается в постоянном воздействии на опухолевой очаг или на остаточные микроочаги и микрометастазы, в соответствии с принципами циторедуктивной хирургии.

Целью воздействия пред-, интра- и послеоперационного комплекса лечения является девитализация наиболее активных, низкодифференцированных клеток опухоли, снижение их имплантационной и репродуктивной способности, распространение в операционном поле во время операции, ликвидация микрокомплексов опухолевых клеток находящихся в путях гемо- и лимфооттока, параорганной клетчатке (Чиссов В.И., 1989)

Успешные результаты таких принципов показывает проводимое в Великобритании, крупное рандомизированное исследование эффективности периоперационной химиотерапии. Кроме того, в настоящее время в ряде европейских стран осуществляется рандомизированное исследование (EORTC 40954) по изучению эффективности предоперационной химиотерапии у больных раком желудка с клинической стадией Т3.4. На 12-й Европейской онкологической конференции в Копенгагене (сентябрь 2003 г.) были доложены текущие результаты проводимого в Великобритании, крупного рандомизированного исследования эффективности периоперационной химиотерапии, известного как «MAGIC». Авторы пришли к выводу о том, что периоперативная химиотерапия способствует уменьшению размеров опухоли, увеличению резектабельности и безрецидивной выживаемости у больных раком желудка.

Вопрос химиотерапии рака органов брюшной полости до сих пор остается открытым. Лекарственная химиотерапия увеличивает продолжительность жизни у больных метастатическим процессом с 3-5 месяцев до 10-12 месяцев (Тюляндин С.А., 2001). Для преодоления низкой чувствительности рака к цитостатикам необходимо создать высокую концентрацию препарата в опухолевом очаге, что невозможно при системном введении. Этого можно добиться, используя локальное введение химиопрепарата.

В последнее время предлагаются различные методы комбинированного лечения местнораспространенного рака органов брюшной полости с использованием регионарной химиотерапии. Так, разработано внутриартериальное введение цитостатика с применением интервенционной радиологической техники (Таразов П.Г., Гранов Д.А., Поликарпов А.А., 2000; Зырянов Б.А., Макаркин Н.А., Тузиков С.А. 1996). Химиоэмболизация артерий с использованием масляной суспензии цитостатика и гемостатической губки обладает достаточной эффективностью в предоперационном периоде (Таразов П.Г., 2000). Внутрипортальная химиоэмболизация сопровождается заметными улучшениями результатов лечения (Гранов A.M., Таразов П.Г., Гранов Д.А. 1998), и эти данные подтверждались в экспериментальных исследованиях (Назаренко Н.А. и соавт. 2001). Регионарная эндолимфатическая химиотерапия позволяет воздействовать на пути метастазирования местнораспространенных опухолей (Левин Ю.М., 1986). При этом методе цитостатик можно вводить в лимфатический грудной проток (прямой метод), а также подкожно, в область богатую лимфатическими сосудами (непрямой метод). Исследованиями Ю.М.Левина показана эффективность непрямого введения химиопрепарата при терапевтических или даже меньших его дозах (Левин Ю.М. 1982, 1986).

Цель исследования

Обоснование метода регионарной химиотерапии в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Экспериментально установить оптимальную дозу 5-фторурацила, не вызывающую изменения гистологической структуры внутренних органов при его непрямом эндолимфатическом введении.

4. Оценить влияние портального введения 5-фторурацила на гистоморфологию печени и изучить процесс портального введения комплекса жир + химиопрепарат и его выведения из портального русла.

5. Обосновать и предложить к использованию метод регионарной химиотерапии.

Научная новизна исследования

В эксперименте на животных изучена возможность применения непрямого эндолимфатического введения химиопрепарата 5-фторурацила в клетчаточное пространство передней брюшной стенки, как метода регионарной химиотерапии.

Экспериментально оценена возможность интраоперационной портальной химиоинфузии и химиоэмболизации и определена целесообразность ее проведения. Изучена возможность введения 5-фторурацила без использования интервенционной радиологической техники.

Впервые показана в эксперименте обратимость интраоперационной портальной химиоэмболизации.

Практическая значимость

Внедрение новых подходов в периоперационной регионарной химиотерапии позволит улучшить прогноз выживаемости и качество жизни больных при новообразованиях органов брюшной полости.

Материалы диссертации используются для внедрения в практику работы Республиканского онкологического диспансера г. Уфы, а также в программе преподавания на кафедре онкологии с курсом ИПО Башкирского ГМУ.

Апробация работы

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликована в соавторстве 1 монография, 5 научных статей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Экспериментальное определение оптимальной дозы химиопрепарата для его непрямого эндолимфатического введения экспериментальным животным.

Автор выражает глубокую благодарность кафедре онкологии с курсом ИПО БГМУ: заведующему - научному руководителю профессору Ш.Х. Ганцеву за определение интересной и неординарной темы и постоянную помощь на всех этапах работы, доценту - врачу-патоморфологу Ш.М. Хуснутдинову за неоценимую консультативную помощь в гистологических исследованиях в ходе работы, научному сотруднику - К.Ш. Ганцеву за помощь в работе и А.Г. Эйдинову - за помощь в обеспечении анестезиологической части экспериментов, а также всем сотрудникам кафедры за поддержку.

Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментальное обоснование регионарной химиотерапии при новообразованиях органов брюшной полости"

Результаты работы по введению масляного раствора 5-фторурацила в воротную вену позволяют разработать метод обратимой портальной химиоэмболизации для создания «депо» цитостатика и постепенного высвобождения химиопрепарата в портальное русло в послеоперационном периоде. Способ предлагается, как метод адъювантной регионарной химиотерапии при нестандартных операциях по поводу местнораспространенных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведение экспериментальных исследований на лабораторных животных позволило сделать вывод о возможности применения 5-фторурацила для проведения непрямой эндолимфатической химиотерапии в подкожную клетчатку передней брюшной стенки в месте проекции круглой связки печени. Таким образом, становится очевидной возможность применения 5-фторурацила, как препарата выбора I линии локорегионарной химиотерапии в циторедуктивной хирургии рака органов брюшной полости.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Фионина, Наталья Владимировна

1. Аксель, Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1992 г. / Е.М. Аксель, В.В. Двойрин, Н.Н. Трапезников. М.: Медицина, 1994. - 252 с.

2. Аксель, Е.М. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.И. Ушакова // Современная онкология. 2001. — Т. 3, № 4. - С. 11-14.

3. Альперович, Б.И. Доброкачественные опухоли печени: диагностика, лечение/ Б.И. Альперович, В.А. Вишневский, А.В. Шабунин. Томск: Красное знамя, 1998. - 306 с.

4. Артериальная химиоэмболизация в комбинации с чрескожной инъекционной терапией при гепатоцеллюлярном раке / Н.Н. Верясова, П.Г. Таразов, В.Н. Полысалов, А.В. Пивоваров // Вопр. онкологии. -2003. Т. 49,№ 1.-С. 113-115.

5. Артериальная эмболизация при метастазах гормонпродуцирующих опухолей в печени / А.А. Поликарпов, П.Г. Таразов, Д.А. Гранов, Зеадех-Абдель-Халег // Рос. онкологический журнал. 2000. - № 1. -С. 16-20.

6. Арустамов, Д.Л. Клинико-экспериментальное обоснование эмболизации почечной артерии при лечении опухолей паренхимы почек / Д.Л. Арустамов, Б.В. Тарасенко, К.М. Мирсаматов // Клинич. хирургия.- 1981. -№ 5.-С. 27-29.

7. Большаков, О.П. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных / О.П. Большаков, Н.Г. Незнанов, Р.В. Бабаханян // Качественная клиническая практика. -2002. № 1. - С. 58-63.

8. Брехов, Е.И. Циторедуктивная хирургия при метастатическом поражении печени / Е.И. Брехов, А.Н. Северцев, В.П. Башилов // Клинич. вестник. 1997. - № 3. - С. 23-26

9. Вальвачев, Н.И. Статистический метод в медицинской практике с применением микроЭВМ и персональных компьютеров / Н.И. Вальвачев, М.И. Рижма. Минск: Беларусь, 1989. - 112 с.

10. Ю.Вашакмадзе, JI.A. Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени / JI.A. Вашакмадзе, В.М.Хомяков // Рос. онкологический журнал. 2004. - № 5. - С. 42-44.

11. Введение в количественную патологическую морфологию/ Г.Г. Автандилов. М, 1980.- 216с.

12. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / M.JI. Гершанович, В.А. Филов, М.А. Акимов, А.А. Акимов. СПб.: Сотис, 1999.- 152 с.

13. Возный, Э.К. Лекарственная терапия колоректального рака / Э.К. Возный, Н.Ю. Добровольская, И.Б. Кононенко // Рос. онкологический журнал. 1998. - № 6. - С. 57-61.

14. Венчиков, А.И. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии / А.И. Венчиков, В.А. Венчиков. -М.: Медицина, 1974. 152 с.

15. Внутрибрюшинная химиотерапия у больных распространенным раком желудка с использованием полимерлекарственных комплексов / Ю.Е. Медведева, Т.Н. Алешкина, Л.А. Вашакмадзе, И.Г. Русаков // Паллиативная медицина и реабилитация. 2001. - № 1. - С. 16-20.

16. Возможности регионарной химиотерапии у больных раком печени и желчных протоков, осложненным механической желтухой / А.В. Козлов, П.Г. Таразов, А.А. Поликарпов, В.Н. Посылалов // Рос. онкологический журнал. — 2004.- №1. — С. 11-14.

17. Ганцев, Ш.Х. Онкология: учебник.- М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 516 с.

18. Ганцев, Ш.Х. Патология и морфологическая характеристика опухолевого роста: учебное пособие / Ш.Х. Ганцев, Ш.М. Хуснутдинов. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. -208 с.

19. Ганцев, Ш.Х. Сочетанные заболевания и операции в абдоминальной хирургии и онкологии: учеб. пособие / Ш.Х. Ганцев, О.В. Галимов, A.M. Ханов. Уфа: МЗ РФ, 1992. - 41 с.

20. Гарин, A.M. Химиотерапия диссеминированного рака ободочной кишки, очередность назначения цитостатиков / A.M. Гарин // Практическая онкология. 2000. - № 1. - С. 27-30.

21. Гаспарян, С. А. Регионарная длительная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей / С.А. Гаспарян, Г.Е. Островерхов, Н.Н. Трапезников. -М.: Медицина, 1970. 208 с.

22. Гершанович, M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 224 с.

23. Гранов, А.М. Артериальная эмболизация при опухолях печени, осложненных желтухой / A.M. Гранов, П.Г. Тар азов, Д. А. Гранов // Первый Московский международный конгресс хирургов. М., 1995. -С.293.

24. Гранов, A.M. Интервенционная радиология в комбинированном хирургическом лечении рака печени / A.M. Гранов, П.Г. Таразов, Д.А. Гранов // Вопр. онкологии. 2002. - № 4-5. - С. 480-488.

25. Гранов, A.M. Лечение первичного и метастатического рака печени / A.M. Гранов, П.Г. Таразов, Д.А. Гранов // Анналы хирург, гепатологии. 1996. - № 1. - С. 30-37.

26. Гранов, A.M. Поэтапная эмболизация артерий при злокачественных опухолях печени большого объема / A.M. Гранов, П.Г. Таразов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1990. - № 7. - С. 28-30.

27. Гранов, A.M. Чрескатетерное лечение метастазов колоректального рака в печень / A.M. Гранов, П.Г. Таразов, Д.А. Гранов // Современные проблемы хирургической гепатологии: матер. IV конф. хирургов-гепатологов. Тула, 1996. - С. 213.

28. Гранов, А.М. Эмболизация печеночной артерии при лечении злокачественных опухолей печени, сопровождающихся желтухой / A.M. Гранов, П.Г. Таразов, В.К. Рыжков // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1988. - № 7. - С. 36-39.

29. Гранов, A.M. Эндоваскулярная хирургия печени / A.M. Гранов, А.Е. Борисов. JL: Медицина, 1986. - 224 с.

30. Гранов, Д.А. Масляная артериальная химиоэмболизация: новый способ терапии рака поджелудочной железы / Д.А. Гранов, А.В. Павловский, П.Г. Таразов // Вопр. онкологии. — 2003. — Т. 49, № 5. С. 579-583.

31. Гринев, М.В. Циторедуктивная хирургия как альтернатива паллиативным операциям в онкологии (на модели колоректального рака IV стадии) / М.В. Гринев // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. -2002.-№6.-С. 100-103.

32. Гринев, М.В. Циторедуктивные операции в лечении колоректального рака 4 стадии / М.В. Гринев, Ф.Х. Абдусаматов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1998. - № 6. - С.29-33.

33. Дагбаева, В.О. Фармакокинетическое обоснование целесообразности применения 5-фторурацила в микросферах из ацетилцеллюлозы при раке желудка: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1994. - 13 с.

34. Дубинин, С.А. Оценка портальной венозной эмболизации в эксперименте / С.А. Дубинин, Н.А. Назаренко // Современныепроблемы хирургической гепатологии: матер. IV конф. хирургов-гепатологов. Тула, 1996. - С. 219.

35. Жданов, Д.А. Общая анатомия и физиология лимфатической системы. Л.: Медгиз, 1952. - 336 с.

36. Зырянов, Б.Н. Комбинированное лечение с внутриартериальной регионарной химиотерапией при местнораспространенном раке желудка / Б.Н. Зырянов, Н.А. Макаркин, С.А. Тузиков // Рос. онкологический журнал. 1997. - № 1. - С. 17-20.

37. Иммуноморфологические изменение рака желудка после регионарной химиотерапии / JI.A. Орловская, В.Х. Анапалян, Т.В. Зубкова, Е.М. Непомнящая // Рос. онкологический журнал. 1997. - № 3. - С. 46-49.

38. Использование диоксадэта для химиоэмболизации печеночной артерии при первичном раке печени / А.Е. Борисов, M.JI. Гершанович, В .П. Земляной и др. // Вопр. онкологии. 1998. - Т. 44, № 6. - С. 714717.

39. Итс, В.Э. Возможность управления фармакокинетикой лекарственных препаратов для повышения эффективности химиотерапии / В.Э. Итс,

40. А.Д. Тараско // Паллиативная медицина и реабилитация: спец. вып. -2003.-№2.-С. 77-78.

41. Каныпина, Н.Ф. Патоморфологические изменения почек при острых кишечных инфекциях у детей/ Н.Ф. Каныпина, Е.В. Евдокимов. //Архив патологии. -1983. Т.45. - №7. - С.20-25.

42. Кащенко, В.А. Новый взгляд на ангиогенез и эффект деартериализации печени в хирургии портальной гипертензии и онкогепатологии / В.А. Кащенко // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2003. - Т. 162, № 2. - С. 114-116.

43. Клиническая морфология печени/ А.С. Логинов, Л.И. Аруин. М, 1985.-240с.

44. Колганов, А.С. Экспериментальная химиотерапия злокачественных опухолей в сочетании с кратковременной общей гипоксией / А.С. Колганов //Вопр. онкологии. 2001. - № 1. - С. 81-85.

45. Комбинированная химиоэмболизация печеночной артерии и воротной вены при метастазах колоректального рака в печень / П.Г. Таразов, Д.А. Гранов, А.А. Поликарпов и др. // Вопр. онкологии. 2002. - Т. 48, № 1. - С. 83-87.

46. Комбинированное лечение местнораспространенного рака желудка с внутриартериальной регионарной химиотерапией / Б.Н. Зырянов, Н.А. Макаркин, В.И. Тихонов, С.А. Тузиков // Хирургия. 1996. - № 6. - С. 13-15.

47. Кондратьев, В.Б. Осложнения химиотерапии рака ободочной кишки и методы их лечения / В.Б. Кондратьев // Практическая онкология. -2000.-№1.-С. 31-36.

48. Крылов, Н.Н. К методике оценки результатов операций на желудке / Н.Н. Крылов, М.И. Кузин // Хирургия. 2000. - № 2. - С. 17-20.

49. Левин, Ю.М. Основы лечебной лимфологии. М.: Медицина, 1986. -288 с.

50. Левин, Ю.М. Проблемы внутритканевой и лимфососудистой терапии в онкологии. М.: Медицина, 1976. - 200 с.

51. Лечение распространенных злокачественных опухолей печени с использованием циторедуктивных методов / А.Н. Северцев, Е.И. Брехов, С.А. Привезенцев и др. // Анналы хирург, гепатологии. — 1998.-№2.-С. 327-328.

52. Магнитомягкий силоксановый материал для эмболизации артериальных сосудов и гипертермии злокачественных опухолей / A.M. Гранов, К.Н. Маковецкая, Н.Е. Казанцева и др. // Вестн. рентгенологии и радиологии. 2000. - № 6. - С. 35-37.

53. Местное применение химиопрепаратов и эмболизация кровеносных сосудов в комплексном лечении опухолей / Д.В. Мясоедов, С.А. Шалимов, А.П. Кабан и др. // Клинич. хирургия. 1987. - № 5. - С. 79.

54. Механизмы развития и пути преодоления химиорезистентности опухолей / O.K. Курпешев, А.Ф. Цыб, Ю.С. Мардынский, Б.А. Бердов // Рос. онкологический журнал. 2003. - № 2. - С. 50-55.

55. Микролимфология / В.В. Куприянов, Ю.И. Бородин, Я.Л. Караганов, Ю.Е. Выренков. М.: Медицина, 1983. - 287 с.

56. Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии(Е8МО) / под ред. С.А. Тюляндина, Н.И. Переводчиковой, Д.А. Носова. М.: Издательская группа РОНЦ им.Н.Н.Блохина, 2004. - 112 с.

57. Моисеенко, В.М. Адъювантное лечение больных раком ободочной кишки / В.М. Моисеенко, Р.В. Орлова // Практическая онкология. — 2000.-№ l.-c. 19-23.

58. Морфологические показатели рака желудка после эндолимфатической химиотерапии / JI.A. Орловская, В.Х. Анапалян, Т.В. Зубкова, Е.М. Непомнящая // Рос. онкологический журнал. 1997. - № 2. - С. 20-23.

59. Морфология печени в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов / Е.Д. Гольдберг, Т.И, Фомина, Т.В. Ветошкина и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1998. -Т. 126, № 11.-С. 561-564.

60. Морфофункциональные исследования в гигиене/ Т.И. Бонашевская, Н.Н. Беляева, Н.Б. Купман, Л.В. Панаскж. М, 1984 - 160с.

61. Муратходжаев, Н.К. Экстракорпоральная лимфосорбция и ретроградная эндолимфатическая химиотерапия при раке желудка IV стадии / Н.К. Муратходжаев, М.Д. Джураев // Рос. онкологический журнал. -2000. № 4. - С. 11-13.

62. Нестандартные операции в абдоминальной онкологии / К.Ш. Ганцев, И.И. Огий, Ф.Р. Мунасыпов и др.. Уфа: Новый Стиль, 2005. - 100 с.

63. Нетрадиционные подходы к лечению больных местнораспространенным раком прямой кишки / В.И. Чиссов, C.JI.

64. Дарьялова, А.В. Бойко и др. // Рос. онкологический журнал. 2000. -№2.-С. 10-15.

65. Орлова, Р.В. Лекарственное лечение опухолей желудочно-кишечного тракта / Р.В. Орлова // Практическая онкология. 2005. - № 1. - С. 3343.

66. Орлова, Р.В. Новые лекарственные средства в лечении колоректального рака / Р.В. Орлова // Практическая онкология. — 2002. Т. 3, № 4. - С. 273-281.

67. Плешаков, В.П. Химиоэмболизация печеночной артерии при метастазах рака в печень / В.П. Плешаков, С.Б. Кардауков, И.В. Литвинов // Паллиативная медицина и реабилитация. 2003. - № 2. -С. 78.

68. Поддубная, И.В. Проблема цитопротекции при химиотерапии злокачественных опухолей / И.В. Поддубная // Новые противоопухолевые препараты в лечении рака: матер. ЕШО. — М., 1999.-С. 81-85.

69. Портальная эмболизация (экспериментально-морфологическое исследование) / Н.А. Назаренко, В.А. Вишневский, Н.Д. Скуба и др. // Хирургия. 2001. - № 4. - С. 35-38.

70. Практическая лимфология / под ред. Ю.М.Левина. Баку: Маариф, 1982.-302 с.

71. Предоперационная эмболизация воротной вены при злокачественных опухолях печени: предварительные результаты / П.Г. Таразов, В.И. Сергеев, Д.А. Гранов и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 2002. Т. 161, № 3. - С. 29-33.

72. Противоопухолевая активность 5-фторурацила при его трансдермальном введении с помощью салфеток «Колетекс» / Л.П. Вартанян, Н.Д. Олтаржевская, С.В. Вершинина и др. // Вопр. онкологии. 2001. - № 4. - С. 472-474.

73. Проценко, Л. Д. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов / Л.Д. Проценко, З.П. Булкина. Киев: Наукова думка, 1985. - 268 с.

74. Реартериализация печени после внутрисосудистой окклюзии и возможность повторной эмболизации артериального русла печени / П.Г. Таразов, Р.К. Рыжков, Н.А. Борисова и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1988. - № 5. - С. 34-36.

75. Регионарная химиотерапия в лечении больных раком поджелудочной железы / В.А. Черный, Д.С. Осинский, О.Г. Югринов, В.Б. Коробко // Онкология. 2002. - Т. 4, № 4. - С. 299-305.

76. Результаты изучения биохимической модуляции противоопухолевой активности фторафура лейковорином при диссеминированном колоректальном раке / Л.В. Манзюк, Н.И. Переводчиков а, В.А. Горбунова и др. // Вопр. онкологии. 1996. - № 3. - С. 33-36.

77. Результаты применения эндоваскулярных вмешательств (эмболизации и химиоэмболизации) в лечении операбельного и распространенного рака почки / A.M. Гранов, A.M. Горелов, М.Л. Гершанович и др. // Вопр. онкологии. 1998. - № 6. - С. 711-714.

78. Рентгеноэндоваскулярная окклюзия сегментарной ветви печеночной артерии / А.Н. Федорченко, В.Т. Пасюга, А.А. Нечепуренко и др. // Вестник рентгенологии и радиологии. 2001. - № 3. - С. 56-57.

79. Рентгеноэндоваскулярная эмболизация печеночной артерии в паллиативном лечении гепатоцеллюлярного рака / A.M. Гранов, П.Г. Таразов, В.К. Рыжков, В.Х. Сайкин // Вопр. онкологии. 1989. - № 6. -С. 703-708.

80. Руководство по ангиографии / И.Х. Рабкин, А.П. Савченко и др.. -М.: Медицина, 1977. 248 с.

81. Семиглазова, Т.Ю. Пероральные фторпиримидины в химиотерапии злокачественных опухолей / Т.Ю. Семиглазова, М.Л. Гершанович // Вопр. онкологии.-2001.-Т. 47, №4.-С. 388-390.

82. Симонов, Н.Н. Хирургическое лечение рака прямой кишки при наличии отдаленных метастазов. Циторедуктивные, паллиативные, симптоматические операции / Н.Н. Симонов // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 9. - С. 130-135.

83. Синельников, Р.Д. Атлас анатомии человека: в 4 томах / Р.Д. Синельников, Я.Р. Синельников. М.: Медицина, 1996. - Т. 3. — 232 с.

84. Современные подходы к радикальному хирургическому и комбинированному лечению рака прямой кишки / Н.Н. Симонов, А.В. Гуляев, И.В. Правосудов и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1997. -№ 6. -С. 27-30.

85. Таразов, П.Г. Артериальная химиоинфузия в лечении нерезектабельных злокачественных опухолей печени / П.Г. Таразов // Вопр. онкологии. 2000. - Т. 46, № 5. - С. 521-527.

86. Таразов, П.Г. Артериальная химиоэмболизация при метастазах колоректального рака в печень / П.Г. Таразов // Вопр. онкологии. -2000. Т. 46,№ 5. - С. 561-566.

87. Таразов, П.Г. Зависимость лечебного эффекта эмболизации печеночной артерии от полноты деваскуляризации опухоли печени / П.Г. Таразов // Клин, хирургия. 1990. - № 5. - С. 11-12.

88. Таразов, П.Г. Предоперационная артериальная химиоэмболизация при злокачественных опухолях печени / П.Г. Таразов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2001. - Т. 160, № 3. - С. 119-122.

89. Таразов, П.Г. Предоперационная эмболизация воротной вены при опухолях печени / П.Г. Таразов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. -2001.-Т. 160, № 1.-С. 117- 120.

90. Таразов, П.Г. Регионарная химиотерапия при раке поджелудочной железы / П.Г. Таразов // Вопр. онкологии. 2003. - Т. 49, № 2. - С. 139-143.

91. Таразов, П.Г. Химиоэмболизация при раке головки поджелудочной железы / П.Г. Таразов, А.В. Павловский, Д.А. Гранов II Вопр. онкологии. 2001. - Т. 47, № 4. - С. 489-491.

92. Таразов, П.Г. Чрезкатетерная терапия гепатоцеллюлярного рака / П.Г. Таразов, А.А. Поликарпов // Рос. онкологический журнал. 2001. -№ 2. -С. 27-31.

93. Таразов, П.Г. Чрескатетерная терапия метастазов рака желудка в печень / П.Г. Таразов, Д.А. Гранов, А.А. Поликарпов // Вопр. онкологии 2000. - Т. 46, № 2. - С. 220-223.

94. Таразов, П.Г. Эмболизация печеночной артерии в лечении метастазов рака желудка в печень / П.Г. Таразов, В.К. Рыжков, А.А. Носков // Клин, медицина. 1988. - № 12. - С. 84-86.

95. Таразов, П.Г. Являются ли нарушения кровообращения в системе воротной вены противопоказанием к эмболизации печеночной артерии при опухолях печени? / П.Г. Таразов // Клин, хирургия. 1990. - № 6. -С. 40-41.

96. Три режима химиотерапии диссеминированного колоректального рака / М.Н. Нариманов, И.С. Базин, Ф.Ф. Мамедов и др. // Современная онкология. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 71-75.

97. Тугаринов, О.А. Распределение противоопухолевых метаболитов -5-фторурацила и метатрексата в крови и органах экспериментальных животных: автореф. дис. . канд. биол. наук. -М., 1971. — 20 с.

98. Тюляндин, С.А. Практическая онкология: избранные лекции / С.А. Тюляндин, В.М. Моисеенко. СПб., 2004. - 784 с.

99. Тюляндин, С.А. Химиотерапия рака желудка / С.А. Тюляндин // Практическая онкология. -2001. -№ 3(7). С. 44-51.

100. Факторы, определяющие терапевтическую эффективность 5-фторурацила / JI.B. Манзюк, Ф.В. Доненко, С.М. Ситдикова, JI.B. Мороз // Вопр. онкологии. 1996. - Т. 42, № 2. - С. 31-36.

101. Харисова, И.М. Статистические методы в медицине и здравоохранении / И.М. Харисова, Н.Х. Шарафутдинова. Уфа: БГМУ, 1999.- 146 с.

102. Харитонов, И.Б. Лечение рака мочевого пузыря подслизистым введением 5-фторурацила / И.Б. Харитонов, Л.Ф. Жандарова // Пленум Всероссийского общества урологов: тез. докл. Кемерово, 1995. - С. 294-295.

103. Хирургическая интраоперационная химиотерапия на аутосредах организма как компонент паллиативного лечения распространенного рака желудка: обоснование и экспериментальная разработка метода /

104. B.Ф. Касаткин, О.И. Кит, Н.П. Захарова, О.В. Скрипниченко // Паллиатив, медицина и реабилитация. 2004. - № 1. - С. 15-18.

105. Хирургия печени и желчных путей / Альперович Б.И., Арефьева Е.С., Белобородова Э.И. и др.. Томск, 1997. - 608 с.

106. Царьков, П.В. Адъювантная пролонгированная монохимиотерапия 5-фторурацилом: непосредственные и отдаленные результаты лечения / П.В. Царьков, Е.Г. Рыбаков, А.А. Троицкий // Рос. онкологический журнал. 1998. - №6. - С. 20-23.

107. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский. — М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2002. 264 с.

108. Экспериментальное обоснование профилактики послеоперационных Рубцовых процессов в оториноларингологии / Крюков А.И., Шарков

109. C.М., Шубин М.Н. и др. // Вестн. оториноларингологии. 2001. - № 6.-С. 29-32

110. A case of necrosis of hepatocellular carcinoma and tumor thrombus in the portal vien induced by transcatheter arterial lipiodol chemoembolization /

111. Hamazaki Keisuke, Mimura Hisashi, Miyashima Takanao et al. // Acta Med. Okagama. 1990. - Vol. 44, № 3. - P. 155-159.

112. A comparison between hepatic artery ligation and portal 5-Fu infusion versus 5-Fu intra arterial infusion for colorectal liver metastases / P. Naredi, M. Oman, P.J. Blind et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 2003. - Vol. 29, № 5. -P. 459-466.

113. A new catheter to simplify portal vein cannulation for adjuvant cytotoxic liver perfusion following resection of rectal cancer / S. Ashley, G. Sutton,

114. G. Royle, Y. Taylor // Br. J. Cancer. 1990. - Vol. 61, № 5. - P. 763-764.

115. A randomized trial of continuous intravenous versus hepatic intraarterial floxuridine in patients with colorectal cancer metastatic to the liver: the Northern California Oncology Group trial // J. Clin. Oncol. 1989. — Vol. 7, № 11.-P. 1646-1654.

116. Adjuvant therapy of Dukes' A, B, and С adenocarcinoma of the colon with portal-vein fluorouracil hepatic infusion: preliminary results of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-02 / N. Wolmark,

117. H. Rockette, D.L. Wickerham et al. // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 8, № 9. - P. 1466-1475.

118. Bioavailability of subcutaneous 5-fluorouracil: a case report / M.M. Eatock, W. Carlin, D.J. Dunlop et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. -1996.-Vol. 38, № l.-P. 110-2.

119. Cancer epidemiology and prevention / eds D. Schottenfeld, J. Fraumeni. -N.Y., 1996.-354 p.

120. Cancer statistics / S.H. Landis, T. Murray, S. Bolden, P.A. Wingo // C.A. Cancer J. Clin. 1998. - Vol. 48. - P. 6-29.

121. Cardiotoxicite du 5-fluorouracile perfusion intraveineuse continue: etude clinique, prevention, physiopathologie. A propos d'une serie de 13 cas / M. de Forni, R. Bugat, F. Sorbette et al. // Bull. Cancer. 1990. - Vol. 77, № 5.-P. 429-438.

122. Combination of folinic acid, 5-fluorouracil bolus and infusion, and cisplatin (LV5FU2-P regimen) in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction carcinoma / E. Mitry, J. Taieb, P. Artru et al. //Ann. Oncol.-2004.-Vol. 15.-P. 765-769.

123. Cunliffe, W.J. Gastrointestinal malignancy: rationale for adjuvant therapy using early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) / W.J. Cunliffe, P.H. Sugarbaker // Brit. J. Surg. 1989. - Vol. 76, № 10. - P. 1082.

124. Cytoreductive surgery with intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for advanced gastric cancer / J.J. Hall, B.W. Loggie, P. Shen et al. // J. Gastrointest. Surg. 2004. - Vol. 8, № 4. - P. 454-463.

125. Dedrick, R.L. Theoretical and experimental bases of intraperitoneal chemotherapy / R.L. Dedrick // Semin. Oncol. 1985. - Vol. 12. - P. 1-6.

126. Delayed portal vein thrombosis after experimental radiofrequency ablation near the main portal vein / K.K. Ng, C.M. Lam, R.T. Poon et al. // Br. J. Surg. 2004. - Vol. 91, № 5. - P. 645.

127. Ducreux, M. Chimiotherapie adjuvante des cancer colorectaux / M. Ducreux // Concours med. 1990. - Vol. 112, № 39. - P. 3537-3538.

128. Effect of preperative portal vein embolization on major hepatectomy for advanced-staged hepatocellular carcinomas in injured livers: A preliminary report / H. Wakabayashi, S. Okada, T. Maeba, H. Maeta // Surg. Today. -1997. Vol. 27, № 5. - P. 403-410.

129. MO.Extension of surgical indication for hepatocellular carcinoma by portal vein embolization / K.Ch. Lee, H. Kinoshita, H. Hirohashi, R. Iwasa // World J. Surg. 1993.-Vol. 17, № l.-P. 109-115.

130. Hl.Farmacotenica de la mitomicina С intra-arterial, con о sin microesferas degradables de almidon, en el tratamiento del cancer de higado no resecable / M. Andersson, K.F. Aroncen, C. Balch et al. // Oncologia. 1990. - Vol. 13, №6.-P. 277-281.

131. Fedricker, B.D. Hepatic arterial infusion chemotherapy for metastatic colorectal cancer: a concise overview / B.D. Fedricker, G. Mavligit, R. Kurzrock // Cancer Treat. Rev. 2004. - Vol. 30, № 5. - P. 425-436.

132. Glehen, O. Peritoneal carcinomatosis from digestive tract cancer: new management by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia / O. Glehen, M. Faheez, F.N. Gilly // Lancet Oncol. -2004. Vol. 5, № 4. - P. 219-228.

133. Hemodynamic variations during thoracic and abdominal stop-flow regional chemotherapy / G. Varrassi, S. Guadagni, A. Ciccozzi et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 2004. - Vol. 30, № 4. - P. 462-3.

134. Hepatocellular carcinoma and chemoembolization / M. Harris, P. Gibbs, J.4

135. Cebon et al. // Int. Med. J. 2001. - Vol. 31, № 9. - P. 517-522.

136. НШ, M. Gastrointestinal cancer / M. Hill, D. Cunningham // Textbook of medical oncology / edit, by F. Cavalli, H. Hanson, S.Kaye. 2nd ed. -London: Martin Dunitz Ltd, 2000. - P. 271 -307.

137. Intra-arterial infusion chemotherapy with angiotensin-II for locally advanced and nonresectable pancreatic adenocarcinoma: further evaluation and prognostic implications / Hiroaki Ohigashi, Osamu Ishikawa,

138. Shigekazu Yokayama et al. // Ann. Surg. Oncol. 2003. - № 10. - P. 927934.

139. Intrahepatic 5-FU retreatment of liver metastases of colorectal cancer that were progressive under previous systemic chemotherapy / P. Hohenberger, P. Schlag, R. Herrman, U. Rath // Am. J. Clin. Oncol. 1989. - Vol. 12, № 5.-P. 447-452.

140. Kelsen, D. Chemotherapy of gastric cancer: rewiew / D. Kelsen // Isr. J. Med. Sci. 1988. - Vol. 24, № 9-10. - P. 557-561.

141. Kerr, D.J. 5-Fluorouracil and folinic acid interesting biochemistry or effective treatment / D.J. Kerr // Br. J. Cancer. 1989. - Vol. 60, № 6. - P. 807-808.

142. Kinami, Y. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma associated with liver cirrhosis / Y. Kinami, Sh. Takashima, I. Miyazaki // World J. Surg. -1986.-Vol. 10.-P. 294-301.

143. Kirkup, M.E. Cutaneous recall reactions with systemic fluorouracil / M.E. Kirkup, S. Narayan, C.T. Kennedy // Dermatology. 2003. - Vol. 206, № 2.-P. 175-176.

144. Kiyozaki, H. A case of recurrent liver tumor from gastric cancer responding remarkably to intra-hepato-arterial infusion of CDDP, MMC and Lipiodol / H. Kiyozaki, M. Teranaka // Jap. J. Cancer Chemother. -1990.-Vol. 17, №8.-P. 1513-1516.

145. Kretz, В. Lokale chemotherapie von lebermetastasen kolorektaler karzinome / B. Kretz, K. Schonleben // Chir. Prax. 1990. - Vol. 42, № 4. -P. 635-644.

146. Kuilenburg, A.B.P. van Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil / A.B.P. van Kuilenburg // Eur. J. Cancer. 2004. - Vol. 40, № 7. - P. 939-950.

147. Lopez, A.D. The global burden of disease, 1990-2020 / A.D. Lopez, C.C. Murray //Nature Med. 1998. - Vol. 4, №11.- P. 1241-1243.

148. Myocardial infarcts within the scope of 5-fluorouracil therapy / D. Braumann, K. Mainzer, C. Gunzl, B. Lewerenz // Onkologie. 1990. - Bd. 13, № 6.-S. 465-467.

149. Pharmacological evaluation and mitomycin С in pigs / A. Marinelli, D.H.A. Pont, J.A.C. Vreeken et al. // Reg. Cancer Treat. 1990. - Vol. 3, №4.-P. 192-196.

150. Predicting survival in patients with liver cancer considered for transarterial chemoembolization / S J. Wigmore, D.N. Redhead, B.N.J. Thomson et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 2004. - Vol. 30, № 1. - P. 41-45.

151. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile dust carcinoma: A preliminary report / M. Makuuchi, B.L. Thai, H. Hasegawa, H. Ozaki // Surgery. 1990. - Vol. 107. - P. 521-527.

152. Pre-operative portal vein embolization for hepatic metastases / A. Roche, P. Soyer, D. Elias et al. // J. Intervent. Radio. 1991. - Vol. 6, № 1. - P. 63-66.

153. Preoperative portal vein embolization for hepatocellular carcinoma / H. Kinoshita, K. Sakai, H. Hirohashi et al. // World J. Surg. 1986. - Vol. 10.-P. 803-808.

154. Rai, R. Preoperative treatment of hepatocellular carcinoma with intraarterial injection of 1311-labelled lipiodol / R. Rai, S. Rai // Br. J. Surg.2003.-Vol. 90.-P. 1379-1383.

155. Reductive surgery plus percutaneous isolated hepatic perfusion for multiple advanced hepatocellular carcinoma / Y. Ku, T. Iwasaki, M. Tominaga et al. // Ann. Surg. 2004. - Vol. 239, № 1. - P. 53-60.

156. Regression of Novikoff rat hepatocellular carcinoma following locoregional administration of a novel formulation of clofazimine in lipiodol / M.H. Pourgholami, L. Ying, L. Wang et al. // Cancer Letters.2004. Vol. 207, № 1. - P. 37-47.

157. Resuitati della chemioterapia adjuvante intraportale nel carcinoma del colon e dell retto. Nostra esperienza di 12 anni / A. Tarquini, B. Massidda,

158. A. Nicolosi et al. // Chir. Gastroenterol. 1990. - Vol. 24, № 2. - P. 139144.

159. Schalhorn, A. The principles of regional chemotherapy and their significance for hepatic metastasis of colonic cancer / A. Schalhorn // Arzneimitteltherapie. 1999. - № 7. - S. 227-231.

160. Scheele, J. 1st die Effektivitat der regionalen Chemotherapie wirklich erwiesen? / J. Scheele // Onkologie. 1989. - Bd. 12, № 2. - S. 24-26.

161. Shigeki, A. Recent progress in surgical treatment for hepatocellular carcinoma / A. Shigeki, Masayuki Imamura // Int. J. Clin. Oncol. 1999. -Vol. 4, №2.-P. 57-64.

162. Stewart, D.J. Pros and cons of intra-arterial chemotherapy / D.J. Stewart // Oncology. 1989. - Vol. 3, № 10. -P. 20-26.

163. The pharmacokinetics of 5-fluorouracil administered by arterial infusion in advanced colorectal hepatic metastases / J.A. Goldberg, D.J. Kerr, D.G. Watson et al. // Br. J. Cancer. 1990. - Vol. 61. - P. 913-915.

164. Tissue distribution of 18F.-5-fluorouracil in mice: effects of route of administration, strain, tumour and dose / G.W.M. Visser, G.C.M. Gorree, G.J. Peters, J.D.M. Herscheid // Cancer Chemother. Pharmacol. 1990. -Vol. 26, №3.-P. 205-209.

165. Torchin, D. Acide folinique: Un modulateur des traitments anti-cancereux? / D. Torchin // Gynecol. Obstet. 1990. - Vol. 237. - P. 10.

166. Toxicies and therapeutic effect of 5-fluorouracil controlled release implant on tumor-bearing rats / Yin-Cheng He, Ji-Wei Chen, Jun Cao et al. // World J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 9, № 8. - P. 1795-1798.

167. Transcatheter arterial chemoembolization. An approach to targeted cancer chemotherapy / K. Tetsuro, S. Kazunari, M. Masatsugu et al. // Asian Med. J. 1990. - Vol. 33, № 10. - P. 3-5.

168. Zongzheng, Ji A clinical application of regional chemotherapy with subcutaneous drag pump in a treatment of non-resectable pancreas cancer/ Zongzheng Ji, Xi Chen, Shuangyu Ma // Zhongguo puwai jichu linchuang zazhi. 1998. - № 6. - P. 343-344.