Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Эндокринно-метаболические механизмы развития гиперпластических процессов органов женской репродуктивной системы в пери- и постменопаузе

4842335

/ '

Верескунова Марина Ильинична

ЭНДОКРИННО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ В ПЕРИ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.01.12 -онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 АПР 20Ц

Ростов-на-Дону, 2011

4842335

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ (директор института - д.м.н., профессор О.И.Кит)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Кит О.И.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Владимирова Л.Ю.

старшин научный сотрудник кандидат медицинских наук Шурыгина Э.А.

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится 2011 г. в 'часов на засе-

дании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России (344037, г.Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « » ^ '' 2011 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

,/у Л.Ю. Голотина

V

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. До настоящего времени не оспаривается важная роль повышенного образования половых стероидов для развития рака в органах-мишенях гормонов, в частности, эстрогенов в случае рака молочной железы и эндометрия, а также доброкачественных гиперпластических заболеваний молочной железы и матки (Берштейн Л.А., 2000; Примак A.B., 2006). И это одна из самых парадоксальных теорий развития рака репродуктивных органов, так как пик заболеваемости и раком молочной железы, и раком эндометрия приходится на возрастной интервал 55-65 лет, т.е. на период пери- и постменопаузы, когда продукция женских половых гормонов постепенно угасает (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2008). И все-таки онкологи упорно говорят о гиперэстроге-нии, как основной причине развития злокачественных новообразований органов-мишеней эстрогенов у женщин.

Начало представлению о том, что опухоли тканей, подвергающихся прямой стимуляции гормонами, могут не только зависеть от отдельных гормонов во время своего роста, но и регрессировать при их введении, было положено в опытах на животных (Эндокринная терапия злокачественных опухолей. Под ред. Б.А. Стола, 1976). В основной массе экспериментальных исследований для воспроизводства рака молочной железы животным вводили эстрогены. Но на сегодняшний день становится все более очевидным, что исследования такого рода мало применимы к человеку. При возникновении рака молочной железы у женщин факт экзогенного введения эстрогенов отсутствует. И тогда возникает вопрос: в силу каких причин на фоне климактерия в организме самопроизвольно повышается уровень эстрогенов? И какие из эстрогенов и их метаболитов обладают потенциальной опасностью в плане возникновения в органах репродуктивной системы женщин гиперпластических процессов различной природы?

В настоящее время обсуждается вопрос о том, что одной из вероятных причин возникновения гиперэстрогении является нарушение метаболизма эстрогенов. Если вследствие каких-либо метаболических нарушений происходит инверсия метаболизма эстрадиола с повышенным образованием 16-гидроксиэстрона, активность которого в 8 раз превосходит активность самого эстрадиола, то в организме женщины возникает состояние гиперэстрогении и повышается риск развития рака молочной железы и эндометрия (Muti et.al.,

2000; Яс^ап й а1., 2003). Причиной инверсии путей метаболизма эстрогенов является изменение активности ряда биохимических процессов в печени (Швипопнуа е1 а!., 2004; ОшШтеКе е1 а1., 2004). В свою очередь к нарушению этих процессов может привести сочетание факторов внутренней (генетическая предрасположенность, генерализованная вирусная или микробная инфекция, наличие ряда хронических заболеваний и т.д.) и внешней среды (Ашрафян Л.А., Киселев В.И., 2008).

В 90-е годы XX столетия в онкологии прочно завоевала место концепция «метаболического синдрома», в истории формирования которой особую значимость имели исследования В.М, Дильмана и Я.В. Бохмана. Именно они впервые указали на тесную взаимосвязь метаболического синдрома, как маркера внегонадного стероидогенеза, и рака органов репродуктивной системы. Вместе с тем, конкретизация клинических и метаболических нарушений, как проявлений метаболического синдрома, при раке органов репродуктивной системы к настоящему времени не завершена.

Особый интерес представляют исследования так называемых «гормоно-зависимых полинеоплазий», первое ранговое место среди которых занимает со-четанная патология - рак молочной железы и рак эндометрия. По данным НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова такое сочетание встречается в 32,3%. Ведущими факторами в патогенезе гормонозависимых полинеоплазий также считают эндокринно-обменные нарушения, связанные с изменением репродуктивного и энергетического гомеостаза. Н.П. Лапочкиной (2009) выявлена прямая сильная корреляционная связь патологии молочной железы с гинекологическими заболеваниями: миомой матки, аденомиозом, гиперплазией эндометрия. В литературе показатели сочетания гиперпластических процессов в молочной железе и теле матки колеблются от 60 до 92% (Ордиянц И.М. и соавт., 2009), что подтверждает теорию о единстве генеза патологических изменений в органах-мишенях. Согласно мнению ряда исследователей гиперпластические процессы в репродуктивной системе носят синхронный характер и являются следствием одинаковых пусковых патогенетических механизмов (Радзинский В.Е., 2001; Кулакова В.И., 2003; Силенко С.Г., 2004).

Исходя из изложенного материала, разумным представляется предложение рассматривать гиперпластические заболевания как генерализованный процесс в

репродуктивной системе (Сидорова И.С, и соавт., 1996), а, следовательно, целесообразно выявить общие метаболические механизмы развития для определения патогенетически обоснованных подходов к лечению.

Цель исследования Изучить особенности гомеостаза организма женщин при развитии гиперпластических процессов в молочной железе и матке в период угасания менструальной функции.

Задачи исследования

1. Выявить факторы риска развития рака молочной железы при самостоятельном процессе и в сочетании с миомой матки.

2. Изучить основные показатели гомеостаза организма, характеризующие наличие метаболического синдрома, у больных раком молочной железы при самостоятельном процессе и в сочетании с миомой матки.

3. Исследовать некоторые показатели гормонального метаболизма и маркеров неоангиогенеза в тканях молочной железы и тела матки при злокачественных и доброкачественных процессах.

4. Изучить роль внутриклеточных патогенных агентов в изменении метаболизма ткани при гиперпластических процессах молочной железы и тела матки.

5. Выявить возможные диагностические и прогностические критерии, отражающие течение патологического процесса.

Новизна исследования

Впервые в сравнительном аспекте изучен локальный гормональный метаболизм, включая основные половые гормоны и метаболиты стероидов, при раке молочной железы, эндометрия и сочетания рака молочной железы с миомой матки, подлежащими хирургическому лечению.

Впервые изучена взаимосвязь нарушения гормонального метаболизма в ткани при опухолевых процессах различного генеза в молочной железе и тканях тела матки с маркерами неоангиогенеза и биохимическими процессами, обеспечивающими их экспрессию.

Впервые изучен уровень антител к некоторым инфекционным агентам вирусной и микробной природы в крови больных и органах-мишенях, пораженных опухолевыми процессами различного генеза.

Практическая значимость

Получены новые знания о развитии синхронной патологии молочной железы и миомы матки, что может явиться базой для выработки тактики лечения таких больных. Возможно использование материала в курсах лекций по онкологии.

Установлены факторы, указывающие на возможность возникновения со-четанной патологии молочной железы и тела матки, что позволяет определить пути ее раннего выявления у женщин, находящихся в пери- и постменопаузе, и прогнозировать направленность развития патологического процесса.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Функциональное состояние тканей органов-мишеней эстрогенов у больных раком молочной железы определяется закономерным соотношением уровня гормонов, метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ/16-ОНЕ1, факторов роста, дифференцировки и пролиферации тканей, а также роста эндотелия сосудов; отличительной особенностью метаболизма организма больных перименопау-зального возраста при сочетании рака молочной железы и миомы матки является отсутствие «классических» параметров метаболического синдрома, характерных для больных самостоятельным раком молочной железы.

2. Миому матки у перименопаузальных женщин следует рассматривать как возможную предшественницу и манифестантку метаболических изменений тканей органов репродуктивной системы, в центре которых оказывается конвергируемый из андрогенов эстрон и его метаболиты.

Апробация работы Апробация диссертации состоялась 10 марта 2011 г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 5 - в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 180 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомен-

даций, библиографического указателя литературы, включающего 82 отечественных и 213 зарубежных источников. Работа содержит 30 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования

В основу исследования положены данные, касающиеся 283 больных злокачественными и доброкачественными образованиями органов репродуктивной системы (молочной железы и матки). Из них для решения клинических вопросов было выделено 50 больных раком молочной железы, у которых имелось сопутствующая патология в виде миомы матки (основная клиническая группа). 150 больных раком молочной железы без генитальной патологии (группа сравнения) Контролем для них служили 150 здоровых женщин.

Показатели гомеостаза исследовались у 36 больных раком молочной железы, у которых имелось сопутствующая патология в виде миомы матки (лабораторная основная группа), 37 больных раком молочной железы без генитальной патологии (лабораторная контрольная группа). В группы сравнения вошли 31 больная с узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии, 25 женщин с раком тела матки и 27 пациенток с миомой матки.

Все больные находились на учете в ФГУ «РНИОИ» Минздравсоцразвития России с 2008 по 2010 годы с клинически и морфологически установленным диагнозом. Для текущего и ретроспективного анализа использовали следующие статистические данные организационно-методического отдела: извещения о больных с впервые в жизни установленным диагнозом (учетная форма №281, Ц281, 090-у), контрольные карты диспансерного наблюдения (учетная форма №030, 030-6у), стационарные и амбулаторные карты больных, операционные журналы регистрации оперативных вмешательств и гистологических исследований.

Все пациентки до начала обследования дали свое письменное согласие на использование данных их амбулаторных карт и биологического материала для научно-исследовательских целей.

Методика расчета показателя относительного риска развития рака молочной железы

Для выявления факторов риска проведено эпидемиологическое исследование методом «случай-контроль», в котором «случай» - больные раком молочной железы, «контроль» - практически здоровые лица и лица с неонкологической патологией. В данном исследовании основную группу составляли 50 больных с впервые установленным, морфологически подтвержденным диагнозом рака молочной железы в сочетании с миомой матки. В группу сравнения вошли 150 больных с впервые установленным, морфологически подтвержденным диагнозом рака молочной железы. Контрольную группу составили 150 здоровых женщин. Все женщины опрашивались по специально разработанной для данного исследования анкете, составленной на основе современных данных отечественных и зарубежных исследований.

Относительный риск (ОР) вычисляли по формуле, выражающей соотношение частот изучаемых факторов в обеих группах:

ОР = ас!/Ьс,

где а - число больных с определенным фактором риска, с - число больных без этого фактора риска,

Ь и (1 - число лиц без злокачественной опухоли соответственно с фактором риска и без него.

Достоверность значения ОР определялась по методике, предложенной М.А. Раху (1981).

Клиническая характеристика больных, имеющих рак молочной железы, которым проводили лабораторные исследования.

Наибольший процент пациенток основной и контрольной групп находились в возрастном периоде 45-55 лет (91,7% и 81,1%). В этом возрастном интервале были и больные групп сравнения (узловая форма фиброзно-кистозной болезни, рак эндометрия, миома матки). Большинство больных контрольной и основной групп имели II А стадию процесса, при этом при определении стадии по системе ТОМ 78,4% и 80,5% больных контрольной и основной групп соответственно имели распространенность Т2^М0 и Тг^Мо.

У всех больных, имеющих рак молочной железы, морфологическая структура опухоли была представлена инфильтрирующим протоковым раком. Основным местом локализации злокачественной опухоли у больных раком молочной железы были верхние и нижние наружные квадранты - в среднем 53,4% опухолей. Несколько реже встречались опухоли внутренних квадрантов -30,2%. В момент обращения в стационар все пациентки находились в периме-нопаузальном и раннем менопаузальном периоде. Часть больных обеих анализируемых групп имели общесоматическую патологию. Однако ни у одной из пациенток не было отмечено тяжелой сопутствующей патологии, которая могла бы помешать проведению оперативного лечения.

Характеристика больных раком тела матки Все больные раком эндометрия - 25 человек имели 1С - II стадию процесса. Помимо обще-клинических рутинных методов обследования, полноценного гинекологического осмотра, данных ультразвуковой диагностики, обеспечивающих надежность верификации злокачественного процесса, проводился подробный сбор анамнестических данных. Возраст больных раком тела матки (РТМ) приходился на период от 50 до 59 лет. Медиана возраста составила 55,5±3,6 года. Диагноз карциномы эндометрия подтвержден во всех случаях в соответствии с международной классификацией опухоли матки. Основным морфологическим типом опухоли была аденокарцинома высокой и умеренной степени дифференцировки. К моменту установления диагноза все пациентки находились в пери - и ранней менопаузе.

Характеристика больных узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии

Всем больным (31 женщина) узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии было проведено лечение в объеме секторальной резекции молочной железы со срочным гистологическим исследованием. Распределение больных по возрасту показало, что 77,4% (24 женщины) находились в возрастном интервале 51-55 лет, 22,6% (7 пациенток) - в возрастном интервале 56-60 лет. Медиана возраста составила 56,2±2,1 лет.

Следует отметить общую тенденцию по локализации процесса в молочной железе при доброкачественных и злокачественных процессах с преобладанием

очага в верхне-наружном и нижнее-наружном квадрантах. Гистологическая верификация послеоперационного материала была проведена во всех случаях. Морфологическое строение опухолей - узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии. К моменту оперативного лечения все пациентки находились в пери -и ранней менопаузе.

Биохимические и гормональные методы исследования

В тканях, удаленных во время операции методом ИФА на иммунофер-ментном планшетном анализаторе Тесап (в комплекте с автоматическим промывочным устройством Тесап и инкубатором-шейкером Biosun) определяли: эстрогены - эстрадиол, эстриол, эстрон («ХЕМА», «Биохиммак»); метаболиты эстрогенов («Эстромет 2/16»); факторы роста - VEGF, EGF, инсулиноподобный фактор роста I, II («Биохиммак»); антитела к инфекционным агентам - ЦМВ Ig G, герпес Ig G, хламидия Ig G, микоплазма Ig G («ХЕМА»), компоненты тканевой фибринолитической системы - и- РА комби, t- РА комби, плазмин альфа 2 -антиплазмин, активность плазминогена («Technoclone»), инсулин («Биохиммак»),

В крови больных в исследуемых группах проводили определение содержания ТТГ; гормонов щитовидной железы - свободные формы Т3 и 14; гормона надпочечников кортизола. Все определения проводили радиоиммунным методом на установке для радиоиммунохимических исследований Гамма-800 с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия).

Содержание глюкозы, общего холестерина (ОХС), холестерина липопроте-инов высокой (ХС-ЛПВП) и низкой (ХС-ЛПНП) плотности и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, полученной натощак после 14-и часового голодания, определяли спектрофотометрическим ферментативным методом с помощью стандартных наборов («Ольвекс-диагностикум», С.-Петербург) на спектрофотометре Solar 1251С.

В каждом конкретном случае было полученное добровольное письменное согласие больной на проведение исследования.

Методы статистической обработки результатов Процедура статистической обработки полученных данных проводилась

на персональном компьютере типа IBM PC/AT с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 и электронных таблиц Excel 2003 (Боровиков В.П., 2003; Реброва О.Ю., 2002). Использовались общепринятые уровни значимости: р<0,05; р<0,01 и р<0,001.

Результаты исследования

Мы использовали эпидемиологический анализ и изучение историй болезни 50 больных раком молочной железы в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия (основная группа), 150 больных первичным раком молочной железы менопаузального возраста (группа сравнения) и 150 женщин соответствующего возраста без патологии молочных желез (контрольная группа). Анамнез обследуемых женщин изучали по анкете-опроснику.

Анализ роли факторов риска заболевания раком молочной железы в двух группах больных позволил установить не только факторы, способствующие развитию рака, но и определить степень значимости каждого. Оказалось, что наиболее значимыми для риска развития рака молочной железы у женщин основной группы, имеющих сочетание рака молочной железы и миому матки, явились (по степени убывания): гиперплазия и полипоз эндометрия, доброкачественные и воспалительные опухоли молочной железы, эндометриоз и адено-миоз, генетическая предрасположенность по линии материи, стресс, связанный с профессиональной деятельностью, раннее менархе, возраст от 41 до 50 лет (перименопауза), нормостенический тип телосложения и индекс массы тела, не выходящий за пределы нормативных показателей, заболевания органов гепато-биллиарной зоны.

Для больных группы сравнения (самостоятельный рак молочной железы) факторами риска явились: доброкачественные и воспалительные опухоли молочной железы, генетическая предрасположенность по линии материи, позднее менархе, климакс после 55 лет, гиперстенический тип телосложения с избыточной массой тела, заболевания органов гепатобиллиарной зоны, эндокринная патология, возраст от 51 до 70 лет (менопауза).

Частота возникновения рака молочной железы в периоды перименопаузы и постменопаузы позволила В.М. Дильману (1983) предположить наличие двух типов рака, соответствующих этим периодам. И при таком разграничении неиз-

бежно возникает другой вопрос: имеется ли два типа метаболического фона, на котором они возникают (Дильман В.М., 1983).

Установлено, что в период пери- и постменопаузы высок процент сочетания патологии половых органов и молочных желез, на что в своих работах указывают как отечественные, так и зарубежные авторы (Сидорова И.С. и соавт., 2000; Капанадзе Н.М. 2008; Баквип Ь. й а1, 2002; 8та\уа1 5. е1 а1., 2004). Доказано, что перименопауза является наиболее лабильным периодом в онтогенетическом цикле женщины, в котором резко возрастает число ановуляторных циклов, в результате чего в интегральной нейроэндокринной системе формируется состояние «хронической гиперэстрогении», что, безусловно, в той или иной степени отражается на тканях-мишенях (Ашрафян Л. А., 2009).

Мы изучили уровни эстрадиола, эстриола, эстрона, 2-гидроксиэстрогена (2-ОНЕ) и 16-гидроксиэстрона (16-ОНЕ1), а также прогестерона и пролактина в интактной и опухолевой ткани молочной железы и эндометрия (рис.1).

_ ткань молочной железы

пи

эстрадиол эстриол

600 500 400 5 300

эстрон X эстрогенов 2-ОН

ткань миометрия

16-ОН 2-ОН/16-ОН

ш.

эстрадиол

эстриол

эстрон £ эстрогенов 2-ОН

16-ОН 2-ОН/16-ОН

Рис. 1. Показатели эстрогенов и их метаболитов.

Было установлено, что в ткани злокачественной опухоли молочной железы при первичном самостоятельном процессе содержание эстрадиола было повышено на 22,7% относительно интактной ткани молочной железы, уровень эст-риола оставался в нормативных пределах, а содержание эстрона превосходило контрольные показатели в 5 раз. При этом суммарное содержание эстрогенов в ткани рака молочной железы было повышено в 3,6 раза. Такой профиль эстрогенов сопровождался перераспределением содержания в ткани опухоли их метаболитов. Уровень 2-ОНЕ был на 38,2% ниже, а 16-ОНЕ1, напротив, на 82,2% выше показателей в интактной ткани. Коэффициент соотношения 2-ОНЕ/16-ОНЕ1 в ткани злокачественной опухоли молочной железы оказался в 3,3 раза сниженным. В ткани рака молочной железы при сочетанной патологии, в отличие от ткани опухоли при самостоятельном раке был снижен уровень эстриола. Причем в 66,7% образцов это снижение составило 24,1%, а в 33,3% образцов -83,2%. При этом содержание эстрадиола превосходило показатели в интактной ткани и ткани злокачественной опухоли при самостоятельном процессе на 93% и 49,3% соответственно. Содержание эстрона в указанной ткани превосходило нормативные показатели в 3,9 раза и не имел достоверных отличий от ткани злокачественной опухоли при самостоятельном процессе. Уровень метаболитов и коэффициент их соотношения в образцах ткани при двух вариантах патологии молочной железы также не имели достоверных отличий.

В ткани миомы матки состояние гиперэстрогении было также обусловлено повышенным на 46,9% относительно ткани интактного миометрия уровнем эстрона, а также его метаболитом 16-ОНЕ1, содержание которого в ткани миомы матки было на 36,4% выше контрольных значений. Не найдено достоверных различий в содержании эстрадиола, эстриола и их метаболитов. Коэффициент соотношения 2-ОНЕ/16-ОНЕ1 в ткани миомы матки был снижен на 26,7%. В ткани миомы матки при сочетанной патологии содержание эстрадиола было повышено относительно интактной ткани и ткани миомы, развивающейся в самостоятельном варианте, в среднем на 50%, уровень эстрона не имел достоверных отличий с показателем в интактной ткани, но был на 27,6% ниже, чем в ткани самостоятельно развивающейся миомы матки. Содержание эстриола в 25% образцов не имело достоверных отличий от нормативных величин, а в 75% тканей было снижено в 3,5 раза по сравнению с интактным миометрием и

в 4 раза относительно ткани при самостоятельной патологии матки. Не обнаружено в указанном образце накопления метаболита 2-ОНЕ, тогда как уровень 16-ОНЕ1 превосходил контрольные значения в 2,7 раза, а показатель в ткани миомы матки при самостоятельной патологии - в 2 раза. В этой связи коэффициент соотношения 2-ОНЕ /16-ОНЕ1 в ткани миомы матки при сочетанном со злокачественной опухолью молочной железы процессе был снижен в 2,9 раза и 2,1 раза соответственно.

В целом, при сочетанном процессе (рак молочной железы и миома матки) обращает на себя внимание унификация показателей в ткани злокачественной и доброкачественной опухоли органов-мишеней, что не наблюдается при самостоятельных процессах.

В ткани аденокарциномы тела матки, как еще одной мишени эстрогенов, содержание их было несколько иным. Уровень эстрадиола оказался также повышенным по сравнению с интактным эндометрием на 12%, повышенным был и уровень эстриола - на 18%, а содержание эстрона в опухоли тела матки, напротив, было сниженным в 1,7 раза. Суммарное содержание эстрогенов в ткани рака тела матки оказалось на 33,7% ниже, чем в интактной ткани. Образование 2-ОНЕ не претерпело изменений в ткани опухоли, а 16-ОНЕ1 превышало нормативные показатели в 1,8 раза. Естественно в этой ситуации коэффициент соотношения метаболитов был в 1,7 раза ниже, чем в интактном эндометрии.

Очевидно, что злокачественный процесс в органе-мишени молочной железе оказывает непосредственное влияние на метаболизм эстрогенов в ткани опухоли, пусть и доброкачественной, второго органа мишени. И, прежде всего, это касается уровня 16-ОНЕ1 в ткани миомы матки при сочетанном со злокачественной опухолью молочной железы процессе, который в данном случае статистически достоверно не отличается от показателя в ткани рака эндометрия.

При самостоятельном развитии рака молочной железы снижение содержания прогестерона в ткани составило 37,1% (рис.2). При сочетании рака молочной железы и миомы матки в обоих образцах тканей обнаружено снижение уровня гормона в 1,9 раза и 2,2 раза соответственно по сравнению с интактны-ми тканями молочной железы и миометрия, тогда как в ткани миомы матки при указанном варианте развития уровень его не отличался от нормативных пока-

зателей. Вместе с тем, найдено снижение в 1,9 раза содержания прогестерона и в ткани рака эндометрия относительно соответствующих контрольных образцов, уровень пролактина в ткани злокачественной опухоли молочной железы при первичном самостоятельном процессе был повышен лишь на 12,2% относительно интактной ткани, тогда как в ткани опухоли при сочетании рака молочной железы и миомы матки повышение составило 61%.

ткань миометрия

Рис. 2. Содержание пролактина и прогестерона в тканях опухоли женской репродуктивной

системы.

В опухолях матки различного генеза также найдены отличия в содержании пролактина. В ткани миомы матки при самостоятельном процессе и при сочетании со злокачественной опухолью молочной железы уровень пролактина оказался повышенным в среднем на 29,2% относительно ткани интактного мио-метрия. В ткани злокачественной опухоли эндометрия, напротив, на 15,2% сниженным относительно ткани интактного эндометрия,

К факторам, приводящим к развитию гиперпластических процессов в молочной железе и эндометрии в период угасания менструальной функции относят и ряд факторов роста: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), эпи-дермального фактора роста (EGF) и инсулиноподобных факторов роста (IGF-I и IGF-II), как одних из наиболее значимых цитокинов, способных стимулировать пролиферативные процессы, модулировать рост тканей, в том числе и патологических, и образование новых сосудов in vivo и in vitro (табл.1).

Таблица 1

Уровень маркеров в различных образцах тканей органов женской репродуктивной

системы

Показа тель Интакт ная ткань молочной железы Ин-тактная ткань мио-метрия Ин-тактная ткань эндометрия Первичные одиночные опухоли молочной железы Первичные одиночные опухоли тела матки Полинеоплазия (рак молочной же-лезы+миома матки)

РМЖ узловая форма ФКБ РТМ миома матки РМЖ миома матки

VEGF пг/гтк.) 3,7± 0, 1 207,5± 32,4 449,7±3 2,4 119,1± 1,7' 506,8± 45,8' 73,7± 6,3'2 1191,3±8 9,4' 177,1± 9,31,2 662,4± 54,11'3 418,5± 34,93

EGF пг/г тк.) 21,7± 2,5 104,1± 11,3 24,6± 3,4 494,6± 41,7' 129,3± 11.8й 31,1± 3,6' 69,5± 7,11,2 617,8± 54,1'-3 209, б± 13,71'3

IGF-I нг/г тк.) 275,6± 23,5 299,3± 19,9 278,4± 21,6 284,5± 19,7 283,0± 18,2 262,5± 23,1 356,7± 29,2й 175,0± 13,б1'3 176,04 16,8й

IGF-II нг/г тк.) 35,0± 4Д 141,0± 13,5 220,0± 16,8 540,0± 46,7' 142,7± 11,91'2 200,4± 16,4' 181,5± 11,7 105,4± 9,4й 293,3± 21,7й

Примечание: - достоверно по отношению к соответствующей интактной ткани (р<0,05);

2-достоверно по отношению к ткани злокачественной опухоли (р<0,05); 3 - достоверно по отношению к ткани соответствующей солитарной опухоли

(р<0,05).

Было найдено, что во всех образцах ткани злокачественной опухоли молочной железы больных, имеющих синхронное сочетание рака молочной желе-

зы и миомы матки, уровень VEGF превышал показатель в интактной ткани молочной железы в 179 раз (табл.1). При этом в ткани первичных одиночных злокачественных опухолей молочной железы значения фактора роста эндотелия сосудов разделились на две подгруппы: в одной из них (37,5% больных) этот показатель превышал контрольные значения в 32,2 раза, а во второй (62,5% больных) - почти в 145 раз. Анализ анамнестических данных показал, что именно у больных второй подгруппы за 5-12 лет до возникновения рака молочной железы была диагностирована миома матки, по поводу которой женщины перенесли оперативное вмешательство, как правило, в объеме ампутации матки.

Уровень VEGF был повышен в ткани первичных злокачественных опухолей тела матки в 2,6 раза относительно показателя в интактном эндометрии. А в ткани миомы матки, напротив, был снижен на 14,5% относительно ткани ин-тактного миометрия. Однако при синхронном развитии миомы матки и рака молочной железы содержание VEGF в ткани миомы превышало контрольные значения в 2 раза.

Содержание EGF в ткани рака молочной железы было повышено при первично одиночном процессе в 22,8 раза, а в ткани рака молочной железы при синхронно развивающейся гиперпластической доброкачественной опухоли в матке, результирующей которого является рост миомы, этот показатель превышал значения в интактной ткани молочной железы в 28,5 раза.

Содержание EGF в ткани рака эндометрия не имело достоверно значимых отличий от контрольных значений. Тогда как в ткани миомы уровень EGF зависел от того, выявляется миома матки на фоне рака молочной железы, т.е. в условиях опухолевого организма, или нет. Так в ткани первичной миомы матки содержание эпидермального фактора роста было снижено относительно ткани интактного эндометрия на 33,2%, а в ткани миомы, растущей в организме больных раком молочной железы, напротив, показатель в 2 раза превышал нормативные значения.

Обнаружено, что содержание IGF-1 в ткани первичного самостоятельного рака молочной железы или рака эндометрия достоверно не отличались от соответствующих образцов интактной ткани. В ткани миомы матки, не сочетающейся со злокачественной опухолью молочной железы, уровень IGF-1, напро-

тив, был повышен на 19,2% относительно ткани интактного миометрия. Вместе с тем, в ткани рака молочной железы и миоме при их сочетанном развитии содержание ЮР-1 было на 36,5% и 41,2% ниже соответствующих нормативных показателей.

Несколько другая направленность изменений обнаружена при изучении ЮР-2 в исследуемых образцах тканей. Так, уровень указанного фактора роста при первичных одиночных опухолях в ткани рака молочной железы был в 15,4 раза выше, чем в ткани интактной молочной железы, в ткани миомы матки он был выше значений в ткани интактного миометрия на 28,7%, а в ткани рака эндометрия - не имел достоверных различий с показателями в соответствующей контрольной ткани. При сочетании рака молочной железы и миомы матки содержание ЮР-2 было повышено как в ткани молочной в 3 раза, так и в ткани миомы - в 2,1 раза.

Учитывая результаты исследования уровня маркеров неаонгиогенеза и пролиферации, мы разработали способ раннего выявления групп риска среди больных раком молочной железы по развитию метахронно возникающих гиперпластических узлов в теле матки, основанный на определении соотношения уровней фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР) и эпидермального фактора роста (БвР). При получении результата соотношения выше 2,5±0,2 прогнозировали возможность развития у больных раком молочной железы метахронного гиперпластического процесса в теле матки (табл.2).

Таблица 2

Соотношение уровня УЕСР к ЕСР в ткани злокачественной опухоли молочной железы

Исследуемый пока- Больные раком молочной железы и Больные раком молочной железы

затель миомой матки 1 группа 2 группа

соотношение УЕСГ/ 2,4±0,06 0,2±0,04' 2,5±0,2

ПОР (п=22) (п=85) (п=58)

Примечание: 1- по сравнению с группой больных, имеющих рак молочной железы, миому матки и гиперпластический процесс эндометрия (достоверно при р<0,05).

К важнейшим биологическим характеристикам злокачественной опухоли относится ее пролиферативные и инвазивные свойства, основным результатом которых является разрушение окружающей базальной мембраны и внеклеточ-

ного матрикса ассоциированными с опухолью протеазами. В процессах роста опухоли, неоангиогенеза и метастазирования ведущую роль отводят активаторам плазминогена (Герштейн Е.С.,2000; Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е., 2001).

Мы обнаружили иРА и tPA во всех исследованных образцах опухолей. В злокачественных опухолях молочной железы при солитарном варианте ее роста общая концентрация иРА оказалась в 6,5 раза выше, чем в неизмененной ткани молочной железы, а активность иРА в опухоли превышала его концентрацию в неизменной ткани в 4,5 раза. Концентрации общего tPA в опухолях 75% больных превышала значения в гистологически неизмененных тканях в 2,1 раза, а активность tPA в опухолях 87,5% больных была выше, чем в интактной ткани в 1,5 раза.

При сочетании рака молочной железы и миомы матки в ткани рака молочной железы уровень общего иРА превышал нормативные показатели в 10,6 раза, а его активность - в 5,5 раза. Концентрации общего tPA в 75% образцов была выше значений в интактной ткани молочной железы в 3,8 раза, а активность tPA - 2,7 раза. В ткани миомы матки при сочетанной патологии уровень общего иРА и его активность достоверно не отличались от значений в интактном мио-метрии, а уровень общего tPA и его активность превышали нормативные показатели в 1,8 раза и 1,5 раза соответственно. При этом в ткани миомы при самостоятельном варианте роста уровни и активности иРА и tPA не имели достоверных отличий от значений в интактной ткани. В ткани рака эндометрия уровень и активность превышали нормативные показатели в 3,5 раза и 1,6 раза соответственно, уровень и активность tPA - в 1,5 раза и 2,4 раза соответственно.

Полученные результаты указывали на то, что в ткани рака молочной железы при обоих вариантах развития процесса равновесие в системе плазминоген-плазмин было сдвинуто вправо, т.е. протекал процесс активного образования плазмина из плазминогена. Это в свою очередь обусловливало расщепление базальной мембраны и активацию факторов роста эндотелия сосудов, эпи-дермальных факторов роста и других маркеров пролиферативной активности ткани - IGF-1 и IGF-2.

Но особый интерес и в этом случае привлекла ткань миомы матки при со-четанном варианте развития рака молочной железы, в которой величина коэф-

фициента ПГ/П была снижена как относительно нормативных показателей, так и относительно ткани миомы при самостоятельном варианте роста в среднем в 3,2 раза и достоверно не отличалась от значений в ткани рака эндометрия. Это приводило к достоверному увеличению уровня VEGF к EGF, паракринный путь регулирования роста осуществлялся с помощью инсулиноподобного фактора IGF-2, т.е. также как в тканях злокачественных опухолей органов женской репродуктивной системы.

Далее мы изучили некоторые параметры организма, характеризующие метаболический синдром, у больных раком молочной железы в самостоятельном варианте и при сочетании с миомой матки. Совокупность выявленных нарушений липидного обмена, абдоминальное ожирение, повышенный уровень натощак глюкозы и инсулина, свидетельствующий о наличии инсулинорезистент-ности, сочетание соматической патологии с преобладанием артериальной ги-пертензии и ишемической болезни сердца позволили нам сделать вывод о наличии практически у 2\3 больных раком молочной железы при самостоятельном варианте развития злокачественного процесса признаков метаболического синдрома. Вместе с тем, мы не обнаружили ни одного из указанных факторов у больных основной группы, имеющих рак молочной железы в сочетании с миомой матки, большинство из которых находились в состоянии перименопаузы.

Поскольку все основные компоненты метаболического синдрома тесно связаны с функциональным состоянием щитовидной железы и коры надпочечников, мы сочли целесообразным изучить уровень тиреоидных гормонов, а также кортизола в крови больных контрольной и основной групп. Обобщая результаты исследования тиреоидного и глюкокортикоидного статуса организма больных раком молочной железы можно заключить, что важным звеном тиреоидного гомеостаза, развивающегося на фоне злокачественного процесса, у всех обследованных пациенток контрольной группы, явилось снижение в крови концентрации свободных форм тиреоидных гормонов на фоне нормального уровня активности ТТГ, т.е. полноценно сохраненной регуляции активности щитовидной железы гипофизом. Фактически имел место так называемый "low T3/low Т4" синдром, диагностируемый по уровню свободных фракций гормонов и обусловленный нарушением экстратиреоидного периферического метаболизма.

Иная ситуация отличала больных, имеющих сочетание рака молочной железы и миомы матки, у которых повышенный уровень свободной формы ТЗ, по-видимому, был обусловлен активацией периферического фермента дейодиназы, приводящей к снижению содержания Т4 практически у 2/3 больных. При этом в 58,3% случаев активность ТТГ имела разнонаправленные, но отличные от нормативных показателей значения, из них в 41,7% случаев указывала на наличие скрытого гипотиреоза.

Что касается функции надпочечников, то в ее состоянии наблюдалась однозначная реакция на рост опухоли у больных раком молочной железы обеих групп. Выявленное у больных повышение продукции кортизола свидетельствовало о существенном вкладе стрессорных факторов в формирование характера гормонального метаболизма, более выраженное у больных основной группы.

Согласно современным представлениям злокачественные новообразования могут быть индуцированы не только химическими и физическими факторами, но и биологическими агентами. Оказалось, что в ткани опухоли молочной железы 78,4% больных при самостоятельном варианте развития злокачественного процесса имел место высокий титр Ig G к антигенам простого вируса герпеса -К= 1,3-5,5. Антитела к антигенам рода хламидия и микоплазма обнаруживались в единичных случаях. Напротив, при сочетании рака молочной железы и миомы матки высокий титр антител к антигенам простого вируса имели только 11,1% больных, а антитела к антигенам рода хламидия обнаружены у одной трети больных. В ткани миомы матки при самостоятельно развивающемся процессе обнаруживались только антитела к антигенам простого вируса герпеса, тогда как при сочетании со злокачественным процессом молочной железы в ткани миомы обнаружены только антитела к антигенам рода хламидия.

В крови больных раком молочной железы при самостоятельном варианте развития злокачественного процесса высокий титр Ig G к антигенам рода хламидия и микоплазма выявлялся у 24,3% и 70,3% больных (против 5,4% и 5,4% в ткани опухоли) соответственно. И дополнительно в сыворотке крови этих больных был обнаружен высокий титр Ig G к антигенам цитомегаловируса у 35,1% больных, тогда как этот показатель не определялся ни в одном образце ткани рака молочной железы; процент больных, имеющих одновременно высокий титр антител к антигенам нескольких инфекционных агентов т.н. mix-

инфекции, составил для группы больных раком молочной железы 75,7, тогда как по результатам определения показателей в ткани опухоли - только 10,8; «набор» инфекционных агентов, к которым определялся высокий титр О в крови больных миомой матки и сочетанной патологией соответствовал определяемому в ткани соответствующей опухоли. Однако считаем преждевременным делать выводы об участии инфекционных агентов в патогенезе рака репродуктивных органов у женщин.

Анализируя полученные результаты, можно предположить, что морфо-функциональное состояние тканей органов-мишеней эстрогенов у женщин в перименопаузе определяется, помимо прочего, закономерным соотношением факторов роста, дифференцировки и пролиферации тканей, а также роста эндотелия сосудов. В этой связи особое внимание следует обратить на координирующую роль эстрогенов, продуцируемых эндометрием миоматозно измененной матки. С клинических позиций обнаруженная направленность эстрогенной активности заставляет обратить внимание на баланс эстрогенов при миоме матки у женщин в перименопаузе. Готовность этой доброкачественной опухоли к формированию патологической взаимосвязи опухолевой заболеваемости репродуктивных органов, сопровождающейся неконтролируемой пролиферацией, требует углубленного анализа. И, возможно, работа в этом направлении позволит обозначить миому матки у перименопаузальных женщин не только как «маркер» рака эндометрия, но и как предшественницу и манифестантку метаболических изменений тканей органов репродуктивной системы - мишеней, в центре которых оказывается конвергируемый из андрогенов эстрон. Наши результаты подтверждают теорию о единстве генеза патологических изменений в органах-мишенях и о синхронном развитии доброкачественных гиперпластических процессов в них. Исходя из изложенного, предложение ряда авторов рассматривать гиперпластические заболевания как генерализованный процесс в репродуктивной системе представляется разумным, а разработка единой терапевтической тактики при сочетании заболевания молочных желез с гинекологической патологии - необходимой.

23

ВЫВОДЫ

1. Наиболее значимыми отличительными факторами риска у больных, имеющих сочетание рака молочной железы и миомы матки, в отличие от больных, имеющих самостоятельный рак молочной железы, явились в порядке возрастания: возраст от 41 до 50 лет (перименопауза) - ОР=6,46 при Р=0,0001, нормостенический тип телосложения и индекс массы тела, не выходящий за пределы нормативных показателей - ОР=6,46 при Р=0,0001, эндометриоз и аденомиоз - ОР=8,6 при Р=0,001, гиперплазия и полипоз эндометрия - ОР= 16,4 при Р=0,0001.

2. Рак молочной железы в сочетании с миомой матки и самостоятельный развиваются на фоне локальной гиперэстрогении (суммарное содержание эстрогенов в среднем равно 1352,9±105,2 пМ/ г тк против 416,4±28,2 пМ/ г тк в ин-тактной ткани молочной железы) в сочетании с инверсией метаболизма и стимуляцией рецепторов эстрогенов повышенным образованием 16-гидроксиэстрона.

3. При сочетанной патологии репродуктивных органов отмечено выраженное влияние злокачественного процесса на показатели локального неоан-гиогенеза и обменно-метаболического статуса миомы матки: изменялось соотношение факторов роста эндотелия сосудов и эпидермальных факторов роста с превалированием активности VEGF; уровень общего иРА превышал нормативные показатели в 10,6 раза, а его активность - в 5,5 раза, что достоверно преобладало над аналогичными показателями при самостоятельном раке молочной железы.

4. В зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей миомы матки у больных раком молочной железы отмечены изменения тиреоидного гомеоста-за: у больных с сочетанной патологией отмечен повышенный уровень свободной формы ТЗ, снижение содержания Т4 практически у 2/3 больных, активность ТТГ в 41,7% случаев указывала на наличие скрытого гипотиреоза, у больных с самостоятельным процессом имел место "low T3/low Т4" синдром, обусловленный нарушением экстратиреоидного периферического метаболизма.

5. Рак молочной железы в менопаузе сопровождает выраженный метаболический синдром. У больных с сочетанной патологией репродуктивных орга-

нов, находящихся в перименопаузе, отклонений в традиционных показателях метаболического синдрома не обнаружено.

6. По данным проведенного исследования роль изученных микробных и вирусных агентов в развитии самостоятельного или сочетанного с миомой матки рака молочной железы не имеет доказательного значения и не может рассматриваться в качестве причины опухолевой трансформации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении гиперпластического процесса в матке в перименопау-зальном периоде целесообразно относить этих женщин к группе риска по развитию опухоли молочной железы для интенсивного динамического наблюдения.

2. В ткани злокачественной опухоли молочной железы, удаленной во время операции, целесообразно определять уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и эпидермального фактора роста (EGF) и рассчитывать соотношение VEGF к EGF. При получении результата соотношения выше 2,5±0,2 прогнозируется возможность развития у больных раком молочной железы ме-тахронного гиперпластического процесса в теле матки.

3. Следует обратить внимание на направленность изменения эстрогенов и их метаболитов в образцах опухолевой ткани при различных вариантах развития рака молочной железы, уровень которых указывает на готовность доброкачественной опухоли миометрия - миомы матки к формированию патологической метаболической взаимосвязи со злокачественными новообразованиями репродуктивных органов, сопровождающейся неконтролируемой пролиферацией.

4. При выявлении гиперпластического процесса в теле матки у больных раком молочной железы целесообразно решать вопрос о проведении симуль-тантной операции в объеме радикальной мастэктомии и удаления матки с придатками.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Верескунова М.И. Содержание эстрогенов и их метаболитов в ткани опухолей органов репродуктивной системы у женщин / Т.И. Моисе-енко, Е.М. Франциянц, М.И. Верескунова, М.Л. Адамян, С.М. Кечеджиева

// Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2010. - С.62-66.

2. Верескунова М.И. Уровень маркеров пролиферации и ангиогенеза в ткани опухоли органов репродуктивной системы женщин / М.И. Верескунова, Т.Н. Моисеенко, Е.М. Франциянц, М.Л. Адамян, С.М. Кечеджи-ева // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2010. - С.19-23.

3. Верескунова М.И. Сравнительная оценка гормонального статуса больных с первичным раком молочной железы и рецидивом заболевания / М.Б. Козлова, Е.М. Франциянц, Р.Н. Салатов, Р.Г. Луганская, И.П. Сидоренко, О.Н. Ко-шелева, М.В. Кашубина, М.И. Верескунова // Сб. статей РНИОИ «Рецидивная болезнь в плане оценки проноза и выбора адекватного лечения». Москва. -2010. - С.68-73.

4. Верескунова М.И. Маркеры неоангиогенеза в ткани доброкачественных и злокачественных опухолей молочной железы и тела матки / Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко, М.Л. Адамян, М.И. Верескунова, Н.Д. Черярина // VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе. - 2010. - С. 41.

5. Верескунова М.И. Особенности гормонального профиля в патологической и неповрежденной ткани у больных миомой матки и раком эндоментрия (РЭ) / М.Б. Козлова, Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко, Н.Е. Левченко, М.Л. Адамян, М.И. Верескунова, О.Г. Шишкина, О.Н. Кошелева // VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе. - 2010. - С. 258.

6. Верескунова М.И. Проявления метаболического синдрома у больных раком молочной железы в постменопаузе. / Е.М. Франциянц, Э.М. Га-ниева, М.И. Верескунова // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - №5. - С 35-37.

7. Верескунова М.И. Метаболизм стероидных гормонов в организме менопаузальных больных раком молочной железы. /А.Э. Лисутин, М.И. Верескунова // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2010. - С.56-58.

8. Верескунова М.И. Метаболизм глюкокортнкоидов в организме больных раком молочной железы репродуктивного и перименопаузально-го возрастов в зависимости от распространенности опухолевого процесса // А.Э. Лисутин, М.И. Верескунова II Паллиативная медицина и реабилитация. - 2010. - №4. - С.22-25.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0уч.-изд.-л. Заказ № 2116. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

До настоящего времени не оспаривается важная роль повышенного образования половых стероидов в развитии рака в органах-мишенях гормонов, в частности, эстрогенов в случае рака молочной железы и эндометрия, а также доброкачественных гиперпластических заболеваний молочной железы и матки [15,58]. И это одна из самых парадоксальных теорий развития рака репродуктивных органов, так как пик заболеваемости и раком молочной железы, и раком эндометрия приходится на возрастной интервал 55-65 лет, т.е. на период пери- и постменопаузы, когда продукция женских половых гормонов постепенно угасает [11]. И все-таки онкологи упорно говорят о гиперэстрогении, как основной причине развития злокачественных новообразований органов-мишеней эстрогенов у женщин.

Начало представлению о том, что опухоли тканей, подвергающихся прямой стимуляции гормонами, могут не только зависеть от отдельных гормонов во время своего роста, но и регрессировать при их введении, было положено в опытах на животных [82]. В основной массе экспериментальных исследований для воспроизводства рака молочной железы животным вводили эстрогены. Но на сегодняшний день становится все более очевидным, что исследования такого рода мало применимы к человеку. При возникновении рака молочной железы у женщин факт экзогенного введения эстрогенов отсутствует. И тогда возникает вопрос: в силу каких причин на фоне климактерия в организме самопроизвольно повышается уровень эстрогенов? И какие из эстрогенов и их метаболитов обладают потенциальной опасностью в плане возникновение в органах репродуктивной системы женщин гиперпластических процессов различной природы?

В настоящее время установлено, что одной из вероятных причин возникновения гиперэстрогении является нарушение метаболизма эстрогенов, происходящее в норме в 2 этапа. Физиологичными для женщин в период перименопаузы считаются 2-гидроксиэстрогены, образующиеся при действии на эстрадиол или эстрон одного из изоферментов цитохрома Р 450 (цитохром Р 450 1А2). Если вследствие каких либо метаболических нарушений происходит инверсия метаболизма эстрадиола с повышенным образованием 16-гидроксиэстрона, активность которого в 8 раз превосходит активность самого эстрадиола, то в организме женщины возникает состояние гиперэстрогении и повышается риск развития рака молочной железы и эндометрия [214,247]. В биоптатах рака молочной железы было обнаружено трехкратное повышение относительно интактной ткани 4-гидроксиэстронов, образующихся при действии на эстрогены цитохрома Р 450 1В1, которые несмотря на их относительно низкую активность по сравнению с эстрадиолом, обладают выраженным повреждающим действием на ДНК клетки и способностью вызывать раковое перерождение [183,247]. А причиной инверсии путей метаболизма эстрогенов является изменение активности ряда биохимических процессов, таких как свободно-радикальное окисление, метилирование и детоксикация метаболитов в печени с последующим выведением через желудочно-кишечный тракт [146,277]. В свою очередь к нарушению этих процессов может привести сочетание факторов внутренней (генетическая предрасположенность, генерализованная вирусная или микробная инфекция, наличие ряда хронических заболеваний и т.д.) и внешней среды [11].

Свое представление об этиологии рака российский онколог В.М. Дильман [36] отразил в описанном им синдроме «канкрофилии», суть которого заключается в том, что для возникновения в организме раковой опухоли нужны помимо канцерогенных факторов гормонально-обменные сдвиги, совокупность которых и наблюдается при старении. Автор считает, что ни один из многих этиологических факторов, исключая наследственную предрасположенность, не оказывает большего влияние на вероятность развития злокачественной опухоли молочной железы, чем старение.

В 90-е годы XX столетия в онкологии прочно завоевала место концепция «метаболического синдрома», в истории формирования которой особую значимость имели исследования В.М. Дильмана и Я.В. Бохмана. Именно они впервые указали на тесную взаимосвязь метаболического синдрома, как маркера внегонадного стероидогенеза, и рака органов репродуктивной системы.

Вместе с тем, конкретизация клинических и метаболических нарушений, как проявлений метаболического синдрома при раке органов репродуктивной системы, к настоящему времени не завершена.

Особый интерес представляют исследования так называемых «гормонозависимых полинеоплазий», первое ранговое место среди которых занимает сочетанная патология - рак молочной железы и рак эндометрия. По данным НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, такое сочетание встречается в 32,3%. При этом риск развития второй опухоли как у больных раком молочной железы, так и у больных раком эндометрия реализуется, главным образом, на первом году от момента заболевания, то есть за счет синхронных полинеоплазий [51]. И ведущими факторами в патогенезе гормонозависимых полинеоплазий также считают эндокринно-обменные нарушения, связанные с изменением репродуктивного и энергетического гомеостаза. Н.П. Лапочкиной [49] выявлена прямая сильная корреляционная связь (R=+0,8) патологии молочной железы с гинекологическими заболеваниями: миомой матки, аденомиозом, гиперплазией эндометрия. В литературе показатели сочетания гиперпластических процессов в молочной железе и эндометрии колеблются от 60 до 92% [54], что подтверждает теорию о единстве генеза патологических изменений в органах-мишенях. Исходя из изложенного материала, разумным представляется предложение рассматривать гиперпластические заболевания как генерализованный процесс в репродуктивной системе [70], а, следовательно, целесообразно выявить общие метаболические механизмы развития для определения патогенетически обоснованных подходов к лечению.

Цель исследования: изучить особенности гомеостаза организма женщин при развитии гиперпластических процессов в молочной железе и матке в период угасания менструальной функции.'

Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска развития рака молочной железы при самостоятельном процессе и в сочетании с миомой матки.

2. Изучить основные показатели гомеостаза организма, характеризующие наличие метаболического синдрома, у больных раком молочной железы при самостоятельном процессе и в сочетании с миомой матки.

3. Исследовать некоторые показатели гормонального метаболизма и маркеров неоангиогенеза в тканях молочной железы и тела матки при злокачественных и доброкачественных процессах.

4. Изучить роль внутриклеточных патогенных агентов в изменении метаболизма ткани при гиперпластических процессах молочной железы и тела матки.

5. Выявить возможные диагностические и прогностические критерии, отражающие течение патологического процесса.

Новизна исследования:

Впервые в сравнительном аспекте изучен локальный гормональный метаболизм, включая основные половые гормоны и метаболиты стероидов, при раке молочной железы, эндометрия и сочетании рака молочной железы с миомой матки, подлежащими хирургическому лечению.

Впервые изучена взаимосвязь нарушения гормонального метаболизма в ткани при опухолевых процессах различного генеза в молочной железе и тканях тела матки с маркерами неоангиогенеза и биохимическими процессами, обеспечивающими их экспрессию.

Впервые изучен уровень антител к некоторым инфекционным агентам вирусной и микробной природы в крови больных и органах-мишенях, пораженных опухолевыми процессами различного генеза.

Практическая значимость:

Получены новые знания о развитии синхронной патологии молочной железы и миомы матки, что может явиться базой для выработки тактики лечения таких больных. Возможно использование материала в курсах лекций по онкологии.

Установлены факторы, указывающие на возможность возникновения сочетанной патологии молочной железы и тела матки, что позволяет определить пути ее раннего выявления у женщин, находящихся в пери- и постменопаузе, и прогнозировать направленность развития патологического процесса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Функциональное состояние тканей органов-мишеней эстрогенов у больных раком молочной железы определяется закономерным соотношением уровня гормонов, метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ/16-ОНЕ1, факторов роста, дифференцировки и пролиферации тканей, а также роста эндотелия сосудов; отличительной особенностью метаболизма организма больных перименопаузального возраста при сочетании рака молочной железы и миомы матки является отсутствие «классических» параметров метаболического синдрома, характерных для больных самостоятельным раком молочной железы.

2. Миому матки у перименопаузальных женщин следует рассматривать как возможную предшественницу и манифестантку метаболических изменений тканей органов репродуктивной системы, в центре которых оказывается конвергируемый из андрогенов эстрон и его метаболиты.

выводы

1. Наиболее значимыми отличительными факторами риска у больных, имеющих сочетание рака молочной железы и миомы матки, в отличие от больных, имеющих самостоятельный« рак молочной, железы, явились в порядке возрастания: возраст от 41'до 50 лет (перименопауза) - ОР=6,46 при Р=0,0001, нормостенический тип телосложения и индекс массы тела, не выходящий за пределы нормативных показателей - ОР=6,46 при Р=0,0001, эндометриоз и аденомиоз - ОР=8,6 при Р=0,001, гиперплазия и полипоз эндометрия - ОР= 16,4 при Р=0,0001,

2. Рак молочной железы в сочетании с миомой матки и самостоятельный развиваются на фоне локальной гиперэстрогении (суммарное содержание эстрогенов в среднем равно 1352,9±105,2 пМ/ г тк против 416,4±28,2 пМ/ г тк в интактной ткани молочной железы) в сочетании с инверсией метаболизма и стимуляцией рецепторов эстрогенов повышенным образованием 16-гидроксиэстрона.

3. При сочетанной патологии репродуктивных органов отмечено выраженное влияние злокачественного процесса на показатели локального неоангиогенеза и обменно-метаболического статуса миомы матки: изменялось соотношение факторов роста эндотелия сосудов и эпидермальных факторов роста с превалированием, активности УЕОБ; уровень общего иРА превышал нормативные показатели в 10,6 раза, а его активность - в 5,5 раза, что достоверно преобладало над аналогичными показателями при самостоятельном раке молочной железы.

4. В зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей миомы матки у больных раком молочной железы отмечены изменения тиреоидного гомеостаза: у больных с сочетанной патологией отмечен повышенный уровень свободной формы ТЗ, снижение содержания Т4 практически у 2/3 больных, активность ТТГ в 41,7% случаев указывала на наличие скрытого гипотиреоза, у больных с самостоятельным процессом имел место "low T3/low Т4" синдром, обусловленный нарушением экстратиреоидного периферического метаболизма.

5. Рак молочной железы в менопаузе сопровождает выраженный метаболический синдром. У больных с сочетанной патологией репродуктивных органов, находящихся в перименопаузе, отклонений в традиционных показателях метаболического синдрома не обнаружено.

6. По данным проведенного исследования роль изученных микробных и вирусных агентов в развитии самостоятельного или сочетанного с миомой матки рака молочной железы не имеет доказательного значения и не может рассматриваться в качестве причины опухолевой трансформации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении гиперпластического процесса в матке в перименопаузальном периоде целесообразно относить этих женщин к группе риска по развитию опухоли-молочной железы для интенсивного динамического наблюдения.

2. В ткани злокачественной опухоли молочной железы, удаленной во время операции, целесообразно определять уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и эпидермального фактора роста (EGF) и рассчитывать соотношение VEGF к EGF. При получении результата соотношения выше 2,5±0,2 прогнозируется возможность развития у больных раком молочной железы метахронного гиперпластического процесса в теле матки.

3. Следует обратить внимание на направленность изменения эстрогенов и их метаболитов в образцах опухолевой ткани при различных вариантах развития рака молочной железы, уровень которых указывает на готовность доброкачественной опухоли миометрия - миомы матки к формированию патологической метаболической взаимосвязи со злокачественными новообразованиями репродуктивных органов, сопровождающейся неконтролируемой пролиферацией.

4. При выявлении гиперпластического процесса в теле матки у больных раком молочной железы целесообразно решать вопрос о проведении симультантной операции в объеме радикальной мастэктомии и удаления матки с придатками.