Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Эмфизема легких (распространенность, факторы риска и системные проявления болезни в организованной популяции

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИ (1 ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

На правах рукописи УДК 616.24 - 007.63 - 07 : 616.24 - 002.5 - 06

НЕЧАЕВ Владимир Ильич

ЭМФИЗЕМА ЛЕГКИХ

(распространенность, факторы риска и системные проявления болезни в организованной популяции)

14.00.43 - Пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 1999

Работа выполнена в Тверской ордена Дружбы народов государственной медицинской академии (ректор - профессор Б.Н. Давыдов)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор И.С. Петру хин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Е.И. Шмелев Н.А.Дидковский З.Р. А йсанов

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится " ^ ^ " и. _1999 г. на засе-

дании диссертационного совета Д 074.29.01 при Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (107564, Москва, Яузская аллея, 2, ЦНИИТ РАМН).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН. Автореферат разослан " " *=*• Л_1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор В.А. Фирсова

Актуальность проблемы. Хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ) являются ведущими в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности населения в различных странах мира и представляют серьезную медико-социальную проблему (Чучалин А.Г., 1991; Шмелев Е.И.,Степанян И.Э.,1996; Thom Т., 1989; Britton J., 1992; Kaptein A. et al., 1993 и др.). Среди ХОЗЛ особое место занимает эмфизема легких (ЭЛ), поскольку происходящие при ней тяжелые, порой необратимые изменения респираторного отдела легких в клиническом плане приводят к неэффективности лечебных мероприятий и, как правило, неблагоприятному прогнозу (Путов Н.В. и др., 1991; Чучалин А.Г.,1998; Bilans J., 1988; Koyama H. et al.,1994; Stern E„ Frank M., 1994 и др.).

Приоритет морфологического диагноза ЭЛ, заложенный в определение заболевания, существенно ограничивает возможности ее клинической верификации. Сложности прижизненной диагностики ЭЛ и ее частое сочетание с обструктивным бронхитом побудили исследователей объединить их термином "обструктивная болезнь легких" (Fletcher С.,Pride N., 1984; Manfreda J. et al., 1989 и др.). Однако термин "обструктивный" в этом собирательном пойятии определяет лишь расстройства функции легких и не раскрывает характеристику как бронхита, так и ЭЛ (Sinder G.,1989). При этом даже в случаях бронхита, именно ЭЛ является важнейшим фактором обструктивных нарушений легочного дыхания, определяющего прогрессирование и необратимость процесса (Путов Н.В., 1991; Steppling H., Ferlinz R., 1988 и др.). Тем не менее, до настоящего времени ЭЛ рассматривается в контексте других бронхолегочных заболеваний, как одно из осложнений последних. Это, в целом, отражает ее нозологическую несамостоятельность. Между тем ЭЛ, как нозологическая форма, подтверждается общностью патоморфологической картины, рядом патогенетических механизмов, клинических признаков, а также, существованием первичной ЭЛ без предшествующей бронхолегочной патологии (Ерков В.П., Тимофеев Н.С., 1980; Гембицкая Т.Е., Кузнецова В.К., 1985; Царь-кова Л.Н., 1990; Konietzko N., 1988 и др.).

Актуальность клинического изучения ЭЛ обусловлена также тем, что в отличие от хронического бронхита, различные виды диффузной и иррегулярной ЭЛ подлежат хирургическому лече-

нию. В частности, в последние годы широкое распространение получили операции по уменьшению легочных объемов и трансплантация легких при ЭЛ (Brenner M.,et ai.,1996; Naunheim K.,Fergusson M.,1996; Roué C.etal.,1996;Tonelli M.,etal.,1996; Norman M. et al., 1998; и др;). ЭЛ в качестве самостоятельной нозологической формы включена в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10, класс X, рубрика J 43).

Несмотря на большое количество работ, касающихся эпидемиологии неспецифических заболеваний легких, в том числе в различных климатических зонах и профессиональных группах (Пет-рухин И.С., 1991; Биличенко Т.Н., 1992; Булгакова Е.А., 1992; Убайдуллаев A.M. и др., 1992; Bang К., 1993 и др. ), точных сведений о распространенности ЭЛ среди различных групп населения практически нет, а имеющиеся варьируют в достаточно широких пределах и основаны прежде всего на материалах вскрытий (Бу-сарова Г.А., Воробьев Л.П., 1991 и др.). Данные клинических наблюдений касаются прежде всего лиц старше 60 лет, где клиническая значимость ЭЛ значительно снижается вследствие развития у этой группы больных инволюционных процессов в легких, так называемого "сенильного легкого" (Verbeken Е. et al., 1992).

Сложности в изучении распространенности и особенностей ЭЛ в популяциях вызывает методология диагностического процесса, поскольку нет надежных патогономоничных клинико-функцио-нальных, рентгенологических и других критериев, позволяющих отграничить истинную ЭЛ от вздутия (гиперинфляции) легких, связанными с другими процессами. Поэтому назрела необходимость разработки новых подходов и методов, включая компьютерные технологии, изучения ЭЛ на клиническом уровне, как самостоятельного заболевания, обусловливающего высокую инвалидиза-цию и смертность среди трудоспособного населения.

В последние годы в мире значительно ухудшилась эпидемиологическая ситуация по туберкулезу (Хоменко А.Г., 1995, 1997; Приймак A.A., Кучеров А.Л., 1995; Dolin P.,Raviglione M.,Kochi А.,1994 и др.). При этом внимание исследователей и практических врачей привлекает проблема взаимоотношений туберкулеза органов дыхания (ТОД) и хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ). ХНЗЛ относят к факторам риска развития ТОД и их сочетание довольно часто встречается в клиничес-

кой практике (Хоменко А.Г., 1988; Приймак A.A., Шестерина М.В., 1991 и др.). Тем не менее вопросы взаимоотношений ТОД и ЭЛ остаются недостаточно изученными. К ним, в первую очередь, относятся распространенность и особенности ЭЛ у больных туберкулезом, а также характер течения специфического процесса в структурно и функционально несостоятельном легком при ЭЛ.

Цель работы. Научное обоснование концепции развития ЭЛ как первичной или вторичной системной дисплазии соединительной ткани с преимущественным поражением респираторных отделов легких, дыхательных путей и других органов.

Задачи исследования.

1. По результатам последовательного клинико - функционального скрининга и дальнейшего углубленного исследования получить уточненные данные о распространенности и закономерностях распространения бронхиальной обструкции, как предиктора ЭЛ, в популяциях работников промышленных предприятий, агропромышленного комплекса и больных ТОД.

2. Дать комплексную оценку экзогенных и эндогенных факторов риска и их влияния на развитие системных диспластичес-ких процессов в соединительной ткани при ЭЛ среди организованной популяции.

3. Провести углубленное исследование респираторного отдела легких и дыхательных путей в свете изучения диспластичес-ких процессов соединительнотканных структур органов дыхания при ЭЛ.

4. Обследовать нутритивный статус, некоторые звенья каскадной защиты органов дыхания и оценить их значение в развитии дисплазии соединительной ткани при ЭЛ.

5. Оценить особенности течения туберкулезного процесса в структурно и функционально несостоятельном легком при ЭЛ.

6. Разработать и апробировать новые подходы к повышению качества диагностики ЭЛ на основе компьютерных технологий.

Научная новизна исследования. Впервые дано научное обоснование концепции развития ЭЛ как системной дисплазии соединительной ткани с преимущественным поражением респираторного отдела легких, дыхательных путей и организма в целом. С этих позиций на основании данных анкетирования и клинико-

функционального скрининга и углубленных исследований впервые получены уточненные данные о распространенности ЭЛ среди работающего населения и у больных туберкулезом органов дыхания.

Впервые определены основные закономерности распределения бронхообструктивных нарушений, рассматриваемых в качестве предикторов ЭЛ. При этом, на основании данных математического анализа, показано, что распространенность бронхиальной обструкции в целом среди обследованных лиц имеет отчетливо выраженный универсальный временной характер и аппроксимируется у мужчин логистическим типом распределения по возрастным диапазонам, у женщин - экспоненциальным уравнением.

Впервые дана комплексная оценка экзогенных и эндогенных факторов риска в организованной популяции, а также определен нутритивный статус обследованных, распространенность маркеров дисплазии соединительной ткани и определена их значимость в развитии ЭЛ как системного процесса. Доказано, что курение у мужчин в сочетании с возрастом является доминирующим фактором риска ЭЛ, оказывающим существенное отрицательное влияние на состояние питания и частоту выявления у них признаков системной дисплазии соединительной ткани. При углубленном исследовании установлены существенные нарушения некоторых звеньев каскада защиты органов дыхания от повреждающих факторов, а также выраженные функциональные расстройства со стороны респираторного отдела легких и дыхательных путей, свидетельствующих об их симультанном поражении. Это положение подтверждено данными о закономерном сочетании ЭЛ с дизонтогенетическимн заболеваниями легких, в частности трахеобронхомегалией, где отчетливо проявлялись признаки системного поражения соединительной ткани.

Углубленными исследованиями установлено, что у больных туберкулезом органов дыхания ЭЛ встречается в 27,1% случаев, носит характер системного процесса и наиболее часто встречается у мужчин в возрасте 30-50 лет с длительным стажем курения. При этом ЭЛ у больных туберкулезом органов дыхания имеет вторичный обструктивный генез и не зависит от характера и объема специфических изменений в легких. На основании изучения динамики туберкулезного процесса у больных с сопутству-

ющей ЭЛ впервые показано, что увеличение воспалительно-склеротических и деструктивных изменений в легких при длительно текущем процессе не вызывает развития ЭЛ, а приводит лишь к перераспределению уже имеющихся увеличенных воздушных пространств в непораженные отделы легких.

Впервые установлена значимость некоторых социальных факторов и генетических маркеров, в частности, социальной дезадаптации больных, медленного типа ацетилирования ГИНК (гг-фенотипа) и сухого типа (\у\у-фенотипа) ушной серы в развитии ЭЛ у больных туберкулезом органов дыхания.

Показаны особенности клиники туберкулеза органов дыхания в эмфизематозном легком, характеризующиеся направленностью процесса в сторону более частого прогрессирования и развития рецидивов процесса на фоне стандартных режимов химиотерапии, а также формированием фиброзных каверн и развития лекарственной устойчивости МБТ к основным химиопрепера-там, в частности, изониазиду.

Впервые разработаны и апробированы новые методы клинической диагностики ЭЛ с использованием компьютерных технологий, доступных для широкой клинической практики.

Практическая значимость работы. Новый подход к клинической оценке ЭЛ как системного процесса дисплазии соединительной ткани и комплексная оценка факторов ее развития позволит создать приниципиально новые схемы формирования групп риска и профилактики ХОЗЛ и ЭЛ и тем самым снизить заболеваемость, инвалидность и смертность среди трудоспособного населения. При этом выявленные закономерности распространенности бронхообструктивных нарушений в организованных популяциях дают возможность рационального планирования превентивных мероприятий. Комплексная оценка факторов риска, особенностей клинического течения ЭЛ у больных ТОД, равно как и особенностей течения специфического процесса у больных с сопутствующей ЭЛ, позволят корректировать схемы этиотропной и патогенетической терапии туберкулеза и тем самым уменьшить резервуар туберкулезной инфекции и улучшить эпидемиологическую ситуацию. Предлагаемые новые методы клинической диагностики, с использованием компьютерных технологий, позволят улучшить раннее выявление ЭЛ, бо-

лее объективно оценивать эффективность лечебно-профилактических мероприятий и оценивать прогноз заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Научное обоснование концепции развития ЭЛ, как системной дисплазии соединительной ткани с преимущественным поражением респираторного отдела легких, дыхательных путей и организма в целом.

2. Влияние экзогенных и эндогенных факторов риска на развитие системных проявлений дисплазии соединительной ткани при ЭЛ среди работающего населения и больных туберкулезом органов дыхания.

3. Особенности клиники ЭЛ как системного процесса дисплазии соединительной ткани в организованной популяции.

4. Новые способы клинической диагностики ЭЛ с использованием компьютерных технологий.

Апробация результате исследования. Основные материалы работы докладывались и обсуждались на заседаниях пульмонологической секции Калининского областного научного общества терапевтов им. С.П. Боткина (1984, 1986, 1990), Тверского областного пульмонологического общества (1994, 1995, 1998), Тверской региональной ассоциации фтизиатров (1992, 1994, 1998), Всероссийском совещании-семинаре по функциональной диагностике (Воронеж, 1992), Научно-практической конференции фтизиохирургов России (Москва, 1994), I и II Региональной научно-практической конференции по информатизации здравоохранения и медицины Тверской области (Тверь, 1994, 1995), заседании Центральной проблемной комиссии по планированию докторских и кандидатских диссертаций Тверской государственной медицинской академии (1997,1998).

Отдельные положения работы в виде тезисов и статей опубликованы в материалах Республиканской конференции "Новые методы диагностики и реабилитации больных неспецифическими заболеваниями легких" (Москва-Барнаул, 1985), XIX Всесоюзного съезда терапевтов (Ташкент, 1987), II Всесоюзного, III, IV, V, VII и VIII Национальных конгрессов по болезням органов дыхания (Челябинск, 1991; Санкт-Петербург, 1992; Москва, 1993, 1994, 1995, 1997, 1998), XII( II ) Съезде врачей-фтизиатров (Саратов, 1994), юбилейной научно-практической конференции,

посвященной 100-летию открытия рентгеновских лучей (Тверь,1995), областной конференции "Актуальные вопросы медицины и организации здравоохранения в Тверской области (к 60-летию Областной клинической больницы)" (Тверь, 1997), научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний" (Москва, 1997).

По теме диссертации опубликована 31 работа. В публикациях, изданных в соавторстве, использованы результаты собственных исследований.

Результаты исследований отражены в методических рекомендациях "Качественно-количественная оценка воспалительных изменений бронхов при бронхоскопическом исследовании" (Калинин, 1990), утвержденных ГУНИИ и КНИ МЗ РСФСР.

На усовершенствование методик диагностики ЭЛ Тверской государственной медицинской академией и областной клинической больницей выдано 4 удостоверения на рационализаторские предложения.

Результаты проведенных исследований используются в преподавании вопросов пульмонологии и фтизиатрии студентам 56 курсов лечебного и педиатрического факультетов, врачам-интернам и курсантам ФПО и УВ, внедрены в практику работы аллерго-пульмонологического и эндоскопического отделений ГП "Областная клиническая больница' , диагностического н тори-кального отделений Тверского областного клинического противотуберкулезного диспансера, противотуберкулезного санатория "Черногубово".

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Содержит 264 страницы принтерного текста Arial Narrow, 13,5 пт (без списка литературы), включая 55 таблиц, 63 иллюстрации (61 рисунок, 2 схемы) и 4 клинических наблюдения. Список литературы содержит 591 источник (290 отечественных и 301 зарубежный).

Содержание работы

Материал и методы исследования. Распространенность, факторы риска и системные проявления ЭЛ изучены на основании эпидемиологических обследований 1324 взрослых работаю-

щих на промышленных предприятиях и агропромышленном комплексе г. Твери и Тверской области. Из них 755 были работниками бройлерной птицефабрики (мужчин-511, женщин-264) и 569 (мужчин-264, женщин-305) - шелкоткацкой фабрики в возрасте от 17 до 67 лет.

Для уточнения клинических форм XH3J1 из этой популяции углубленному клинико-функциональному, рентгенологическому и лабораторному обследованию подвергнуты 248 лиц (мужчин-131, женщин-117).

Помимо этого изучены распространенность и особенности ЭЛ у 354 больных (мужчин-290, женщин-64) активным туберкулезом органов дыхания (ТОД) в возрасте от 17 до 77 лет.

По данным аутопсии изучена распространенность ЭЛ среди 234 умерших (мужчин-145, женщин-89) от неспецифических заболеваний органов дыхания (НЗОД) в возрасте от 20 до 84 лет.

Выявление больных ЭЛ среди работающего населения осуществлялось на основании данных последовательных скринин-говых исследований и дальнейшего углубленного анализа, с целью верификации диагноза.

Отбор больных проводился после предварительного анкетирования 1324 работающих по методике British Medical Research Council (BMRC) и последующего врачебного осмотра, где уточнялись клинические признаки ХНЗЛ.

У всех 1324 работающих проведено изучение функции внешнего дыхания на малогабаритных автоматизированных спироа-нализаторах Vicatest-4 (Mijnhardt B.V., Голландия), Pneumoscop Compact (Е. Jaeger, Германия), Spirosift - 3000 (Fucuda, Япония) с целью выявления лиц с бронхообструктивными нарушениями и формирования группы ХОЗЛ.

К больным ХОЗЛ относили лиц с соответствующими клиническими симптомами, у которых ОФВ, был ниже 65% должных величин и соотношение ОФВ/ФЖЕЛ менее 80% (American Thoracic Society, 1987 и др.). Для оценки функциональных показателей использовались должные величины, разработанные R. Knudson et al., (1976), Европейским союзом угля и стали (ECSC,1983). Углубленные функциональные исследования (общая плетизмография, определение диффузионной способности легких) проведены у 90 больных с ХОЗЛ на функциональном ди-

агностическом комплексе Master Lab (Е. Jaeger, Германия). У всех больных ТОД состояние бронхиальной проходимости оценивалось с помощью отечественных спироанализаторов ПА2-05 и КСП-1, структура OEJI - методом разведения гелия (ОЕЛне). 36 больным ТОД исследована.статическая растяжимость легких (Cst) методом измерения внутрипищеводного давления на отечественном пневмотахографе ПТГЗ-01.

Всем работникам промышленных предприятий проведено плановое флюорографическое обследование на стационарных флюорографах типа "Seriometa" (СЭВ). Для выявления рентгенологических признаков гиперинфляции легких и формирования группы лиц с подозрением на ЭЛ использовались критерии P. Pratt (1987). При углубленном рентгенологическом и рентгенофункциональном исследованиях 248 больным ХНЗЛ и 104 больным ТОД помимо конвенциональных методик применялись серийная флюорография с экрана усилителя рентгеновского изображения (серийная УРИ-флюорография) и серийная УРИ-флюорография. Съемка производилась фотокамерой "Гранат МТ-4" со скоростью 6 кадров / с. Эти исследования преследовали цель уточнить степень функциональных расстройств дыхательных путей, в частности, трахеобронхиальной дискинезии (ТБД).

Бронхоскопическими исследованиями 248 больных ХНЗЛ и 354 больных ТОД, с использованием ригидного бронхоскопа системы Friedel (модель 441) и бронхофиброскопа BF Р30 (Olympus, Япония), оценивался характер эндобронхита по критериям J.Lemoine (1965), Г.И.Лукомского и Г.М. Орлова (1973), с качественно-количественным анализом его признаков и расчетом суммарных показателей интенсивности и распространенности воспаления (Нечаев В.И., 1987). Степень ТБД при проведении бронхоскопии определялась по М.И. Перельману и др. (1974).

Предварительный диагноз ЭЛ устанавливался на основании клинико-функциональных и рентгенологических признаков гиперинфляции легких (не менее 2/3 стандартных показателей) при слабо выраженных симптомах кашля и выделения мокроты. Диагноз ЭЛ верифицирован методом рентгеновской компьютерной томографии у 50 больных на установке Somatom DR3 (Siemens, Германия) по общепринятым критериям (Малков Ю.В.,1989; Yamagishi М., 1990 и др.) и морфологическими исследованиями препаратов оперированных легких у всех больных ТОД.

В процессе анкетирования всех работающих лиц и больных ТОД учитывались также факторы риска XH3JI, которые были условно разделены на экзогенные и эндогенные (Жюгжда А.И. и др., 1986; Holland W., 1988 и др.).

К курящим относились лица, выкуривающие в сутки не менее 1 сигареты (папиросы) в течение 12 месяцев и более. Экспозиция курения оценивалась по величине индекса Бринкмана, который равен произведению количества выкуриваемых сигарет в сутки на количество лет курения (Macklem P., Eidelman D., 1990).

Работа в условиях повышенной запыленности или загазованности рабочих помещений оценивалась с учетом результатов замеров ПДК по основным промышленным полютантам и в зависимости от стажа работы (до 10 лет,10 лет и более). Принималась во внимание также работа при низких температурах на рабочих местах, повышенной влажности и др. В случаях ТОД, помимо вышеперечисленных факторов, учитывался социальный статус больных: особенности труда, безработица, социальная дезадаптация (без определенного места жительства, мигранты, беженцы, освобожденные из ИТУ).

Из генетических факторов всем обследованным определялись антигены ABO крови, резус принадлежность и отскопически исследовался фенотип ушной серы - влажный (WW-фенотип) или сухой (ww-фенотии) (Ботвиньев O.K. и др., 1980). Всем больным ТОД дополнительно устанавливался тип ацетилирования ГИНК (rr-, rR- и RR-фенотипы).

С целью выявления генетически детерминированных форм ЭЛ всем прошедшим эпидемиологическое обследование и больным ТОД определялся Pi-фенотип al-ИП с помощью изоэлектричес-кого фокусирования в полиакриламидном геле с помощью ам-фолитов с интервалом рН 4,0-6,0 (Антонов М.П. и др., 1988).

В качестве маркеров системной дисплазии соединительной ткани (Бочкова Д.Н. и др., 1986) у всех обследованных изучались признаки, характерные для наследственно детерминированных диспластических процессов (синдромы Черногубова-Элер-са-Данлоса, Марфана, прогерия). Исследовались: гиперэластоз кожи (растяжимость кожи под наружными концами ключиц более 3 см); гипермобильность суставов (разгибание 4 пальцев или только 1 пальца кисти на 90° и более); наличие подкожных узел-

ков на голенях; аномалии уздечки языка (короткая или близко прикрепленная к кончику языка); умение сворачивать язык в трубочку; "готическое" или арковидное небо; аномальное прорезывание зубов (измененная форма резцов, нарушение места прорезывания); аномальная ладонная складка; паховые, пупочные, бедренные грыжи; варикозные расширения вен конечностей.

При оценке нутритивного статуса в процессе эпидемиологического обследования по специальным таблицам и формулам вычислялся массо-ростовой индекс (МРИ) в кг/м2, общий жир организма (ОЖ), тощая масса тела (ТМТ) и общая вода организма (OB) в абсолютных значениях. Все фактические показатели сопоставлялись с должными величинами, рассчитанными по формуле Брока для идеальной массы тела (Кузин М.И. и др., 1986; Салтанов А.И. и др., 1996). Состояние питания у всех больных с верифицированной ЭЛ, при углубленном лабораторном анализе, оценивалось по показателям белково-электролитного, липид-ного и углеводного обмена, с использованием общепринятых методик. Кроме того, всем больным ЭЛ проводилось определение суточной экскреции креатинина с определением коэффициента креатинин-рост, а также исследование аминокислотного состава сыворотки крови полуколичественным методом на анализаторе аминокислот LKB - Alpha Plus (Pharmacia, Швеция).

Из лабораторных тестов, отражающих состояние некоторых звеньев каскада защиты органов дыхания (Каминская Г.О., 1996) у больных ЭЛ исследовались активность миелопероксидазы (МПО) фагоцитирующих клеток цитохимическим методом Грз-хема-Кнолля (Золотницкая Р.П., 1976,1987), содержание гаптог-лобина методом диск-электрофореза в полиакриламидном геле и церулоплазмина в сыворотке крови методом Ревина в модификации С.В.Бестужева и В.Г.Колб (Колб В.Г., Камышников B.C.. 1982), а также активность а1-ИГ1 по методу М. Кунитца (1950) в модификации М.П.Антонова (1988) и антитромбина III ( АТШ) по остаточному тромбину в реакции тромбин-фибриноген в гемокоагулометре (Иванов Е.П., 1983).

Результаты эпидемиологических исследований оценивались согласно стандартным параметрам для неинфекционных заболеваний (Вихерт A.M. и др., 1990), в рамках 95% доверительного интервала (95% ДИ; 95%С1). Статистический анализ результа-

тов проводился с вычислением различий по критерию согласия Пирсона (х2) и критерию Стьюдента (t). Влияние экзогенных и эндогенных факторов на развитие ЭЛ оценивалось по величине относительного риска (OP;OR), рассчитываемого по общепринятым методикам, в рамках 95% ДИ (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985; Rumke С., 1995), генетических - по критериям, предложенным В.В. Яздовским (1994). Диагностическая ценность тестов в эпидемиологических и клинических исследованиях определялась по четырехпольным таблицам "2x2" с вычислением чувствительности, специфичности и прогностической значимости (Чаклин A.B., Осечинский И.В., 1990; Geerling J., 1995). Корреляционно-регрессионный, факторный анализ (ANOVA/ MANOVA) и математическое моделирование (Славин Б.М., 1989; Автандилов Г.Г., 1990), выполнялись с помощью персонального компьютера, на базе процессора "Intel Pentium - 166 ММХ", в операционной среде Windows-95 (Excel 97) с использованием пакета прикладных программ Statistics и Scientist Work Place (StatSoft® Inc.,1993, release 4,3).

Результаты и обсуждение. По данным эпидемиологического обследования 1324 работников промышленных предприятий и агропромышленного комплекса анкетные и клинические признаки ХНЗЛ установлены в 248 случаях (мужчин-131, женщин-117), что составило 18,7 на 100 обследованных обоего пола (95%ДИ 16,5-21,1), втом числе 19,3 на 100 мужчин (95%ДИ 16,3-22,7) и 18,1 на 100 женщин (95%ДИ 15,1-21,7). ХОЗЛ по результатам данных анкетирования, профилактических осмотров и исследования функции внешнего дыхания выявлены у 63 лиц обоего пола (мужчин-37, женщин-36) и составили в этой популяции в целом 4,7 на 100 всех обследованных (95%ДИ 3,2-6,6) в том числе 5,4 на 100 мужчин (95%ДИ 3,8-7,3) и 4,0 на 100 женщин (95%ДИ 2,6-5,8) и 25,2 на 100 всех случаев ХНЗЛ ( 28,2 на 100 мужчин; 95%ДИ 20,1-38,3 и 22,2 на 100 женщин; 95% ДИ 14,5-32,6).

Предварительный диагноз ЭЛ по данным комплексного клини-ко-функционального и рентгенологического исследования установлен у 43 обследованных (мужчин-36,женщин-7), что составило 3,2 на 100 всех обследованных обоего пола (95% ДИ 2,3-4,3), в том числе среди мужчин - 5,3 на 100 обследованных (95%ДИ 3,7-7,4), женщин - 1,1(95%ДИ 0,4-2,2).

Распространенность ЭЛ среди мужчин превышала этот показатель среди женщин в 4,8 раза.

На основании результатов углубленного обследования (рисунок 1) окончательный диагноз ЭЛ установлен у 58 больных из работающего населения (мужчин-48, женщин-10), что составило 4,4 на 100 всех обследованных (95%ДИ 3,4-5,7), в том числе среди мужчин 7,1 (95%ДИ 5,2-9,3), женщин- 1,5 (95%ДИ 0,7-2,8).

г '

1 27,6 , 27,1 | I

I

7,1

5 1

\*Л

.|1,5

.а

м

ь

;П06а попа ; О Мужчины :П Женщины

Работэошие Больные ТОД Умершие от ;

НЗОД

Рисунок 1. Распространенность ЭЛ среди организованной популяции (стандартизованный по возрасту показатель на 100 обследованных)

Первичная ЭЛ, обусловленная гомозиготным типом носитсль-ства а1-ИП (Р1гг-фенотип), установлена у 1 обследованного мужчины, что составило 0,07 на 100 обследованных обоего гюла (95%ДИ 0,002-0,4) и 0,15 на 100 обследованных мужской популяции. В остальных случаях имела место вторичная ЭЛ, связанная с бронхиальной обструкцией.

У больных туберкулезом органов дыхания ЭЛ установлена в 96 случаях обоего пола. Это составило 27,1 на 100 всех обследованных (95% ДИ 22,0-33,1). Среди мужчин ЭЛ констатирована в 80 случаях, что составило 22,6 на 100 обследованных обоего пола (95% ДИ 18,0-28,2)и 27,6 на 100 мужчин (95% ДИ 22,0-34,5), у женщин - в 16 случаях, что составило 4,5 на 100 всех обследованных (95% ДИ 2,6-7,3) и 25,0 на 100 женского пола (95% ДИ 14,3-40.5).

29.6

Распространенность ЭЛ у мужчин таким образом превышала этот показатель у женщин в 5 раз в целом, однако при стандартизации обследованных по полу эти показатели имели тенденцию к выравниванию соотношения как 1:1,1. Распространенность ЭЛ у больных туберкулезом органов дыхания в целом превышала этот показатель среди работающих лиц в 6,1 раза, в том числе у мужчин - в 5,2, женщин - 22,7 раза.

Среди умерших от неспецифических заболеваний органов дыхания (НЗОД) ЭЛ диагностирована данными аутопсии в 45 случаях, что составило 19,2 на 100 всех вскрытий (95%ДИ 14,0-25,7). При этом среди умерших от НЗОД мужского пола ЭЛ констатирована в 43 случаях составила 18,4 на 100 всех вскрытий (95%ДИ

13.4-24,6) и 29,6 на 100 вскрытий умерших мужского пола (95%ДИ

21.5-39,7). Среди умерших женщин ЭЛ выявлена в 2 случаях, что составило 0,8 на 100 всех вскрытий (95%ДИ 0,1-2,9) и 2,2 на 100 вскрытий умерших женского пола (95%ДИ 0,3-8,0). Распространенность ЭЛ, по данным патологоанатомических вскрытий, среди умерших мужчин была в 23 раза большей по отношению к умершим женского пола. При этом отмечалось отчетливое возрастание распространенности ЭЛ экспоненциального типа по мере увеличения возраста умерших от НЗОД.

Распространенность бронхообструктивных нарушений, как предиктора ЭЛ, по различным возрастным группам имела отчетливые временные закономерности и апроксимировалась у мужчин логистическим типом распределения, у женщин - экспоненциальным уравнением.

Вклад анкеты ВМЯС, в части ее респираторных симптомов, в выявление ЭЛ при эпидемиологических исследованиях составил 38% по чувствительности и 33% по специфичности, флюорографического обследования соответственно 45% и 35% общего вклада, спирографического исследования - 17% по чувствительности и 32% по специфичности. Наиболее информативными признаками ЭЛ при эпидемиологических исследованиях оказались коллаптоидный (вогнутый) тип петли поток-объем форсированной жизненной емкости легких при сниженных показателях ОФВ! (чувствительность - 79,1%; специфичность - 91,1%) в сочетании с пролабированием легочных полей в межреберные

промежутки на боковых флюорограммах (чувствительность -81,8%; специфичность - 99,1%).

Комплексная оценка факторов риска показала большую распространенность курения (до 80,0 на 100 обследованных), особенно среди работающих мужчин среднего возраста. Экспозиция курения (ОР=14,6; х,2= 14,8; р=0,001) в сочетании с возрастом (ОР=36,8; х2=26,3; р=0,001) оказывала доза-зависимый эффект на риск развития ЭЛ у мужчин и отрицательное влияние на состояние питания обследованных, что проявлялось в снижении у них массы тела (23,4±2,6 кг/м2 против 29,4±1,5 кг/м2 в остальной группе обследованных; t=2,l; р<0,05) и ее компонентов (ОЖ=63,9±8,5% ИМТ; ОВ=87,4±1,6%ИМТ). При этом дефицит массы тела (ДМТ) менее 20 кг/м2 у курящих мужчин являлся достоверным фактором риска ЭЛ (ОР=Ю,4; х2=54,7; р=0,0001). Антигены ABO крови и резус принадлежность не являлись факторами, маркирующими риск ЭЛ среди работающих лиц. Установлено достоверное влияние носительства сухого типа ушной серы (ww-фенотип) на риск развития ЭЛ среди курящих лиц обоего пола (ОР=2,6; х2=7,5\ р<0,05). Распространенность маркеров системной дисплазии соединительной ткани среди исследуемой популяции составила составила в целом 2,9 на 100 обследованных. Частота встречаемости маркеров системной дисплазии соединительной ткани у больных ЭЛ колебалась в пределах от 2,3% до 51,2% и была выше в 8,9 раза по отношению к практически здоровым обследованным обоего пола (соответственно 19,5 на 100 обследованных; 95%ДИ 8,9-37,0 и 2,2; 95%ДИ 1,4-3,3). Это в свою очередь предпределило достоверный относительный риск ЭЛ у носителей практически всех маркеров системной дисплазии соединительной ткани (суммарный ОР=22,3 х2=52,3; р= 0,00001).

Среди больных ТОД с сопутствующей ЭЛ, фактор курения констатирован в 91(94,8%) случаев обоего пола, среди остальных обследованных - 200 (77,5%). ОР курения в развитии ЭЛ у больных туберкулезом органов дыхания обоего пола составил 5,3 (х2 = 14,3; р = 0,0002). ОР ЭЛ среди курящих больных туберкулезом органов дыхания мужчин составил 8,9 (х2 = 12,3; р= 0,0004), женщин - 6,7 (х2=8,7; р = 0,003). Среди социальных факторов, оказывающих достоверное влияние на риск ЭЛ при ТОД отмечены занятие физическим трудом (ОР= 1,9; 95%ДИ 1,2-

3,0;х2=7,1; р=0,007) и социальная дезадаптация больных (ОР= 1,7; 95%ДИ 1,0-2,8; х2 = 4,1; р=0,04). Возраст более 50 лет являлся риском ЭЛ для мужчин и женщин, больных ТОД (соответственно ОР= 3,36; у} = 2,76; р = 0,09 и ОР = 15,0; х2 = 12,2; р = 0,0005). ОР ЭЛ у носителей сухого типа (\у\у-фенотипа) ушной серы составил 2,5 (х2 = 7,17; р = 0,007) для больных ТОД обоего пола, в том числе для мужчин - 2,2 (х2 =4,28; р =0,04), женщин - 3,4 (X2 = 2,8; р = 0,09).

У обследованных больных ТОД наблюдался генетический диморфизм ацетилирования ГИНК (гг- и гЯ- фенотипы). При этом распределение фентотипов в целом соответствовало европейскому типу. Так, частота медленного аллеля (яг) составила у обследованных больных ТОД 0,67, быстрого (Р11) - 0,74.

У больных ТОД с сопутствующей ЭЛ отмечалось отчетливое увеличение числа индивидуумов с медленным типом ацетилирования ГИНК, частота которого составила 0,92, тогда как быстрый фенотип составил 0,39. ОР ЭЛ у носителей медленного фенотипа ацетилирования ГИНК (гг-фенотип) составил 6,5 (95% ДИ 3,7-11,3); х2 = 43,2; р = 0,00001.

Результаты исследований позволили считать носительство гг-фенотипа ацетилирования ГИНК новым генетическим фактором, маркирующим риск ЭЛ у больных ТОД обоего пола. Основные параметры, определяющие влияние генетических факторов на развитие заболеваний, показали, что атрибутивный риск (АИ.) носительства гг-фенотипа в развитии ЭЛ составил у обследованных больных 0,59, этиологическая фракция (ЕГ) - 0,59. Вероятность развития ЭЛ при наличии гг- фенотипа (РБ/А+) составила 0,89, вероятность невозникновения ЭЛ при отсутствии гг-фено-типа (РО/А) - 0,54. Это подтверждало влияние медленного фенотипа ацетилирования ГИНК, как генетического маркера, на риск ЭЛ у больных туберкулезом органов дыхания.

При обобщении влияния различных экзогенных и эндогенных факторов риска ЭЛ у больных ТОД оказалось, что курение обеспечивало 31% общего вклада и по суммарному риску превышало влияние пола и возраста обследованных. Вклад эндогенных факторов риска ЭЛ у больных ТОД составил 60%, в том числе генетически детерминированные маркеры обеспечивали 23% общего вклада и 38,3% вклада эндогенных факторов.

Вклад факторов, определяющих системное поражение соединительной ткани (дефицит массы тела и ее компонентов, носи-тельство маркеров дисплазии соединительной ткани) в развитие ЭЛ у работающего населения и больных ТОД составил 35% у мужчин и 20% у женщин (рисунок 2).

70+-

EL

□ Больше ЭЛ : В Практически здоровые

18,3

6,3 -

ИЗ

ТЕД

Носктегьство

юркеров дисплазии CT

Признаки системной дисплазии CT

Рисунок 2. Распространенность признаков системной дисплазии соединительной ткани среди работающих курящих му ЖЧ1Ш. ДМТ - дефицит масы тела (менее 20 кг/мг), ТБД - трахеобронхиалышя дне-книезия, СТ-соедннительная ткань.

Системный характер поражения соединительной ткани при ЭЛ подтверждался данными углубленных исследований. В частности, оценка механизмов бронхообструктивных нарушений, проведенная с помощью фармакологических тестов, показала, что ведущими механизмами бронхиальной обструкции при ЭЛ являются дискинетические процессы в дыхательных путях, тогда как в р,-адренергический и М-холинергический дисбаланс составляли лишь небольшую долю обратимого функционального компонента обструктивных нарушений. Так, патологическая подвижность дыхательных путей в видетрахеобронхиальной дис-кинезии (ТБД) была выявлена у всех больных ЭЛ. При этом I степень экспираторного сужения дыхательных путей установлена в 10 (17,2%) случаев, II степень - в 32 (55,2%), III степень ТБД

определялась у 16 (27,6%) больных ЭЛ. У 3 больных ЭЛ имелись выраженные функциональные нарушения дыхательных путей с клиническими признаками кашлевообморочного синдрома. Отмечена отчетливая взаимосвязь (р<0,001) между выраженностью эмфизематозных изменений в легких и степенью функциональных нарушений крупных дыхательных путей (чувствительность 96,8%; специфичность 76,9%). Кроме того, у больных ЭЛ длительность пролабирования мембранозной части трахеи и крупных бронхов, равно как и экспираторного коллапса дистальных отделов дыхательных путей (более 1с) отмечалась достоверно чаще (48 случаев, 82,8%) по сравнению с остальной группой обследованных (10 случаев; 17,2%; t=4,2; р<0,0001). Это положение подтверждалось данными бронхоскопического исследования, где у 26 больных (44,8%) на фоне слабо выраженных катаральных воспалительных изменений в бронхах наблюдалось истончение слизистой оболочки бронхов с углублением межхрящевых промежутков, заострением бронхиальных шпор и расширением устьев паратрахеальных и бронхиальных желез в сочетании с функциональными нарушениями трахеобронхиального дерева. При этом преобладали умеренные и выраженные функциональные изменения дыхательных путей, где II и III ТБД соответственно встречалась в 5,8 и 2,8 раза чаще, чем I степень патологической подвижности дыхательных путей. Данными общей плетизмографии у больных ЭЛ констатированы умеренное увеличение общего бронхиального сопротивления, увеличение ОЕЛ, ее перестройка в сторону роста ООЛ и его доли в структуре ОЕЛ, а также снижение мембранного компонента диффузии легких. Это свидетельствовало о наличии у больных ЭЛ симультанных процессов в воздухопроводящих путях и респираторном отделе, которые проявлялись главным образом нарушениями бронхиальной проходимости, параметров воздухонаполняемости, эластической тяги и диффузионной способности легких. Такие изменения отражали сложные анатомо-функциональные сдвиги, характеризующие повреждение упруго-эластического каркаса органов дыхания в целом. Высказанное положение подтверждалось изучением взаимосвязей между параметрами структуры общей емкости легких и показателями бронхиальной проходимости. При этом отмечена сильная обратная корреляция между вели-

чиной OEJ1 и ФЖЕЛ (г=-0,75;р<0,0001), ОЕЛ и ОФВ1/ФЖЕЛ (г= -0,66; р<0,05), ОЕЛ и СОС,575 (г= -0,70; р < 0,001), а также показателей остаточных объемов легких с некоторыми параметрами петли поток-объем ФЖЕЛ, прежде всего, формирующих ее коллаптоидный вид (г=-0,76; р<0,001 для МОС,5).

При сопоставлении рентгенологических и функциональных данных у больных ЭЛ установлена достоверная умеренная прямая связь связь (р<0,01) между высотой стояния диафрагмы с показателями ОФВ( , МОС,5 и Тпос (чувствительность 72,7%, специфичность 82,5%), кривизной диафрагмы в боковой проекции и ОФВ, (чувствительность 91,8%, специфичность 81,9%). Найдена достоверная слабая связь (все р<0,05) между высотой стояния диафрагмы и ООЛ (чувствительность 75,0%, специфичность 45,6%), кривизной диафрагмы в боковой проекции и ООЛ (чувствительность 75,0%, специфичность 56,4%). Выявлена умеренная достоверная обратная связь (р<0,05) между шириной правой ветви легочной артерии и ОФВ, (чувствительность 57,1%, специфичность 72,4%).

Такие взаимоотношения рассматривались с точки зрения единого механизма нарушений упруго-эластических свойств легких и дыхательных путей при ЭЛ, в целом отражающие системный характер процесса.

Состояние некоторых звеньев каскада защиты органов дыхания у больных ЭЛ характеризовалось повышением активности свободнорадикального окисления, в частности, увеличением ми-елопероксидазной (МПО) активности фагоцитирующих клеток (нагруженность МПО моноцитов 29,9±5,5%) и неадекватной реакцией со стороны ингибиторов окислительных реакций, в частности несоответствием миелопероксидазной активности клеток и уровнем гаптоглобина и церулоплазмина. Сниженная активность антипротеиназных факторов обусловливалась з основном наличием патологических фенотипов al-ИП (MS,MZ,MÍ,ZZ; средняя активность 60,9111,0% от ММ фенотипа). У 5 пациентов с выраженной ЭЛ (8,6%) констатировано снижение активаторов фибринолиза (АТШ).

Изменения лабораторных показателей нутритивного статуса у больных ЭЛ имели определенную направленность связанную, прежде всего, с умеренной гипопротеинемией, пшоаминоаци-

демией и, в меньшей степени, снижением уровня глюкозы сыворотки крови. При этом отмечены довольно тесные взаимоотношения между состоянием питания больных ЭЛ и функциональными параметрами, отражающими эластические и каркасные свойства органов дыхания. Проведенный анализ выявил достоверную корреляцию (р< 0,05) величин МРИ с показателями ФОЕ. (г = -0,38), ООЛ (г = - 0,45), а также параметрами петли поток-объем, характеризующих проходимость преимущественно крупных и средних бронхов и отражающих дискинетический механизм бронхиальной обструкции (г = 0,45 для ПОС, г = 0,34 для Тпос, г = 0,42 для МОС25, г = 0,31 для СОС25.75).

Системный характер поражения соединительной ткани при ЭЛ подтверждался закономерным ее сочетанием с дизонтогене-тическими заболеваниями, в частности, трахеобронхомегалией (в 7 из 8 случаев). При этом у больных с трахеобронхомегалией и ЭЛ отчетливо проявлялись все признаки системного поражения соединительной ткани, в частности, выраженные дефицит массы тела, функциональные расстройства дыхательных путей и симультанное поражение респираторного отдела легких и бронхиального дерева.

У больных ТОД с сопутствующей ЭЛ отмечено, что специфический процесс, развивающийся в эмфизематозном легком, изменял характер ЭЛ по мере увеличения его объема. Оценка динамики ТОД, проведенная по данным медицинской документации и рентгенологических архивов, показала, что у больных ограниченными формами туберкулеза ЭЛ предшествовала заболеванию во всех случаях и имела диффузный характер, тогда как при распространенных и осложненных формах подобные изменения констатировались в 45 случаях (73,8%), у остальных больных отмечались буллезно-дистрофические изменения в околорубцовых зонах и признаки гиперинфляции в контрлатеральных легких по типу викарного вздутия. Такие процессы отражали не присоединение ЭЛ, а перераспределение уже имеющихся увеличенных воздушных пространств в непораженные участки легких по мере увеличения объема воспалительно-склеротических и деструктивных изменений у больных с длительно текущим ТОД. Данное предположение подтверждалось и результатами функциональных исследований, отражающих взаимоотношения

структурных составляющих OEJI. При ограниченных формах туберкулеза в сочетании с ЭЛ ОЕЛ была в пределах нормальных значений, а у 8 (22,9%) этот показатель был выше нормы. Напротив, у больных распространенными формами туберкулеза и ЭЛ величины ОЕЛ были достоверно снижены, прежде всего, за счет перераспределения ее структурных составляющих в сторону объемов не участвующих в вентиляции (ФОЕ,ООЛ). У всех больных этой группы соотношение ООЛ/ОЕЛ превышало 50%, а ФОЕ/ОЕЛ - 65%. Изменения в структуре ОЕЛ у всех обследованных больных ТОД сопровождались снижением показателей бронхиальной проходимости, отражающих генерализованную обструкцию дыхательных путей. Обструктивные нарушения функции внешнего дыхания у больных ТОД с сопутствующей ЭЛ усугублялись и функциональными расстройствами трахеи и крупных бронхов, в частности ТБД. Распространенность функциональных нарушений дыхательных путей у больных ТОД с сопутствующей ЭЛ в целом составила 75,6% всех обследованных с ЭЛ. При этом среди мужчин патологическая подвижность трахеи и крупных дыхательных путей встретилась достоверно чаще по сравнению с обследованным женщинам. Степень выраженности функциональных расстройств дыхательных путей, при дифференциации обследованных по полу, достоверно не различалась. Среди всех обследованных больных с сопутствующей ЭЛ преобладала II степень патологической подвижности трахеи и крупных бронхов, которая констатирована достоверно чаще, чем I степень (г = 19,7; р=0,00001) и III степень ТБД {у} = 8,3; р = 0,04). Распространенность I и III степени ТБД у обследованных обоего пола достоверно не различалась (%2 = 2,7; р = 0,1). Клинически значимые варианты ТБД, в частности II и Iii ее степень, втретились в 66 случаях ЭЛ, что составило 68,7% обследованных обоего пола. Это позволило предположить, что диски-нетические проявления дыхательных путей играют немаловажную роль в развитии обструктивных процессов у больных туберкулезом органов дыхания с сопутствующей ЭЛ и являются маркерами системных проявлений дисплазии соединительной ткани, обусловливающих симультанные поражения респираторного отдела легких и дыхательных путей. Тесные взаимоотношения между выраженностью ЭЛ и ТБД у больных туберкулезом подтверждались данными регрес-

сионного анализа (Multiple R = 0,52; SE±0,036; F = 63,0; p = 0,0000001). У больных ТОД, вследствие разнонаправленное™ динамических процессов в легких (воспалительно-склеротические и деструктивные изменения, рассасывание инфильтрации), диффузная ЭЛ приобретала черты иррегулярной за счет перераспределения уже имеющихся увеличенных воздушных пространств в непораженные отделы легких.

ТОД у всех больных с сопутствующей ЭЛ сопровождался дефицитом массы тела. МРИ у мужчин этой группы составил 19,8±0,4 кг/м: против 21,2 кг/м2 у обследованных без ЭЛ (t = 3,5; р < 0,01). У женщин этот показатель составил соответственно 18,9±0,9 кг/м2 и 22,1г/м2 (t=2,7;p<0,05). При математическом анализе взаимоотношений величин МРИ и распространенности ЭЛ у больных туберкулезом органов дыхания отмечен логистический тип зависимости этих показателей и тесные взаимоотношения (х2 = 35,8; р = 0,00001). Исследования взаимосвязи величин МРИ и параметров функции внешнего дыхания, отражающих состояние эластических структур дыхательных путей и легких, выявили достоверную корреляцию (р < 0,05) с величинами МОС50 (г = 0,42), ООЛ (г = -0,45) и Cst (г = -0,39). Полученные результаты дали основание судить о системности поражения соединительной ткани при ЭЛ у больных ТОД.

При проведении Pi-фенотипирования больных ТОД у всех обследованных установлен номальный ММ-фенотип al-ИП. Активность al-ИП, в целом, не превышала нормальных значений и в среднем составила 2,33±0,2 г/л, в том числе у больных туберкулезом органов дыхания без сопутствующей ЭЛ - 2,15±0,02 г/л, больных с сопутствующей ЭЛ - 2,51 ±0,6 г/л. Полученные данные позволили полагать, что носительство патологических аллелей al-ИП не играет заметной роли в формировании ЭЛ у больных туберкулезом органов дыхания. У 7 (7,3%) больных с сопутствующей ЭЛ показатели активности al-ИП были достоверно ниже нормальных значений (1,62±0,12; t = 2,3; р < 0,05). Это позволило трактовать указанные изменения, как вторичное истощение ингибиторного потенциала крови у лиц с туберкулезом органов дыхания в сочетании с вторичной обструктивной ЭЛ.

Результатами факторного анализа установлено прямое достоверное влияние фактора ЭЛ на тяжесть фазы туберкулезного процесса у обследованных больных (MS Effect=80,1;

М8Еггог=1,9; Р=42,1; р=0,00001), частоту бактериовыделения (МБ ЕПе(Л=1,81; МБ Еггог=0,23; Р=7,83; р=0,005), время роста колоний МБТ в среде Левенштейна-Йенсена (М8 ЕГГес1=2803,7; МБ Еггог=419,8; Р=6,68; р=0,01), количество колоний МБТ (МБ ЕГГес1= 1609,8; МБ Еггог=456,3; Р=3,82; р=0,05), развитие лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду (МБ ЕГГес1=0,52; МБ Еггог=0,09; Р=5,67; р=0,018).

При изучении общей направленности специфического процесса констатировано, что у больных ТОД с сопутствующей ЭЛ, среди впервые выявленных больных, прогрессирование процесса отмечалось в 11(11,5%) случаев против 13(5,0%) в остальной группе обследованных (-£- = 4,56; р=0,033), обострение процесса - в 4(4,2%) против 6(2,3%), х:=0,86; р=0,35, рецидивы - в 64 (66,7%) против 106 (41,1%), х:=18,3; р=0,000001. Летальность среди больных ТОД с сопутствующей ЭЛ составила 7 больных или 7,2% против 14 (5,4%) в остальной группе обследованных (х:=0,44; р=0,51). Это позволило считать, что при сочетании ТОД и ЭЛ достоверно чаще специфический процесс принимал прогрессирующее течение на фоне стандартных режимов химиотерапии. Кроме того, у этой группы больных достоверно чаще отмечалось развитие рецидивов туберкулезного процесса. Полученные данные подтверждены результатами факторного анализа, где отмечено достоверное влияние фактора ЭЛ на прогрессирование туберкулеза (МБ Е1Те«=0.29, МБ Еггог=0.06; Р=4.59; р=0.032) и развитие рецидивов специфического процесса (МБ ЕГГес1=4.57; МБ Еггог=0.24; 19.2; р=0.00001). Не отмечено достоверного влияния фактора ЭЛ на развитие обострений туберкулезного процесса. ЭЛ не являлась фактором повышения летальности больных ТОД.

С целью повышения качества прижизненной диагностики ЭЛ и оценки регионарных нарушений функции внешнего дыхания и биомеханики дыхания предложена методика цифровой регистрации и анализа дыхательных движений диафрагмы одновременно с компьютерной рентгеноденситометриеи легких. Особенностью метода являлась замена носителя спектрозонального изображения (рентгеновский снимок) оперативным запоминающим устройством (ОЗУ) ПЭВМ. Метод основывался на сочетании прицельной дигитальной рентгенографии и компьютерной ден-

ситометрии по специально разработанной программе с последующей математической обработкой изображений, выполняемых с помощью программно-аппаратного комплекса 01а-У1(1. Аппаратное обеспечение представлено рентгенодиагностической установкой, имеющей усилитель рентгеновского изображения с телевизионным трактом, персональной ЭВМ и адаптером ввода телевизионного сигнала в компьютер и адаптером управления рентгеновским аппаратом. Программное обеспечение представлено пакетом прикладных программ, выполняющих следующие задачи: 1) ввод видеосигнала от рентгеновского аппрата в ПЭВМ и его представление в виде картинки или принтерной копии; 2) различные виды математической обработки изображений, обеспечивающей нужное качество измерения его параметров. В частности, для сравнения и обработки рентгеновских изображений в различные фазы дыхания (вдох - выдох) использовались программы субтракции (наложения и вычитания изображений), компьютерной рентгеноденситометрии (измерения яркостей) и цветового кодирования. Полученные с помощью дигитальной рентгенографии серии изображений диафрагмы в различные фазы дыхания анализировались по программе РАСР1 (программно-аппаратный комплекс функциональных исследований).

У больных ЭЛ отмечалось отчетливое снижение амплитуды колебаний диафрагмальной мышцы как в целом, так и по отдельным ее зонам. При этом во временном аспекте, выраженном в дыхательных циклах, отмечалось достоверное снижение градиентов амплитуды у больных ЭЛ по отношению к контролю уже в начале дыхательных маневров, что характеризовало не столько степень гиперинфляции легких, сколько слабость диафрагмальной мышцы. Парциальные изменения амплитуды колебаний по различным зонам диафрагмальной мышцы проявлялись у больных ЭЛ главным образом в значительном снижении этих показателей по центральным зонам диафрагмы.

При сопоставлении данных рентгенокимополиграфии диафрагмы и показателей функции внешнего дыхания отмечалось соответствие параметров воздухонаполняемости легких, выявленным рентгенокимографическими исследованиями (г = - 0,77 для ООЛ и г = - 0,59 для ФОЕ), а также показателями, отражающими бронхи-

альную проходимость на уровне средних и мелких дыхательных путей (г = 0,52 для МОС50, и г = 0,69 для МОС75; все р < 0,05).

При компьютерной рентгеноденситометрии нарушения регионарной вентиляции у больных ЭЛ проявлялись, главным образом, наличием ригидных зон (РЗ) - участков повышенной прозрачности легких, не изменяемых в акте дыхания в зонах идентификации, которые определялись по резкому снижению градиентов яркости, а также отсутствием изменений окраски при цветовом кодировании изображений. При этом РЗ не имели диффузного распространения и встречались в виде островковых структур, преимущественно в кортикальных отделах легких. Такие изменения свидетельствовали о неоднородности регинарной вентиляции, как у здоровых лиц, так и больных ЭЛ. При этом у последних, по сравнению со здоровыми, отмечалось достоверное увеличение суммарных площадей РЗ в обследуемых отделах легких и снижение денситометрических градиентов, определяемых на основании гистограммного анализа. При сопоставлении данных компьютерной рентгеноденситометрии и результатов исследования функции внешнего дыхания у больных ЭЛ установлена достоверная обратная корреляция между величинами суммарных площадей РЗ обследуемых идентификационных отделов и параметрами вентиляции, отражающими бронхиальную проходимость, в частности, ФЖЕЛ ( г = -0,58 ), ОФВ, ( г = - 0,76 ), а также МОС,5 ( г = - 0,61; все р < 0,05 ).

Низкая стоимость базовой конфигурации и значительное снижение лучевых нагрузок на пациентов (в 200-600 раз на каждый кадр) позволили считать, что предлагаемый метод исследования может применяться в широкой клинической практике для диагностики и оценки тяжести ЭЛ.

В целом, при рассмотрении ЭЛ как системного процесса первичной или вторичной дисплазии соединительной ткани, выделены основные этапы ее развития: I) экспозиция экзогенных и эндогенных факторов риска; 2) срыв адаптации в каскаде анти-оксидантной, антипротеиназной и антикининовой защиты органов дыхания; 3) деградация структурных белков стромы легкого и их повышенную экскрецию; 4) проявления системной дисплазии соединительной ткани, которые характеризовались увеличением параметров воздухонаполняемости легких, экспира-

торным коллапсом дыхательных путей, дефицитом массы тела, появлением признаков, характерных для генетически детерминированных системных дисплазий соединительной ткани (рисунок 3). Этот механизм формирования ЭЛ подтвержден данными

Экспозиция экзогенных и эндогенных факторов риска (включая генетические дефекты)

Срыв адаптационных механизмов в каскаде защиты органов дыхания(антиоксидантной, антипротеиназной, антикининовой)

- 1 1.....

Деградация структурных белков стромы легкого и повышенная экскреция их метаболитов

Системные проявления дисплазии соединительной ткани («вялое легкое», коллапс дыхательных путей,дефицит массы тела, носительство маркеров дисплазии соединительной ткани,нарушение параметров воздухонаполняемости легких)

1

Клинические проявления ЭЛ с медленно или быстро прогрессирующим течением

Рис.3. Схема развития ЭЛ как системного процесса дисплазии соединительной ткани

литературы и результатами собственных исследований Такие сложные анатомо-функциональные изменения, характерные не только для органов дыхания, но и организма в целом, позволяют трактовать ЭЛ как самостоятельное заболевание, имеющее клинические признаки системного процесса, и требующющего новых подходов к его раннему выявлению, лечению и профилактике.

ВЫВОДЫ

1. В клиническом плане ЭЛ представляет собой временной системный процесс дисплазии соединительной ткани с поражением респираторного отдела легких, дыхательных путей и организма в целом.

2. Распространенность ЭЛ среди работников промышленных предприятий, по данным эпидемиологического и углубленных исследований, составляет в целом 4,4 на 100 обследованных (95% ДИ 3,4-5,7), в том числе среди мужчин 7,1(95%ДИ 5,2-9,3), женщин - 1,5 (95%ДИ 0,7-2,8). При этом первичная ЭЛ, обусловленная дефицитом а1-ИП фенотип), диагностируется в 0,07 на 100 обследованных лиц обоего пола (95% ДИ 0,002-0,4) и 0,15 на 100 обследованных мужской популяции (95% ДИ 0,004-0,8).

3. Распространенность ЭЛ среди больных туберкулезом органов дыхания составляет в целом 27,1 на 100 обследованных (95%) ДИ 22,0-33,1). Среди мужчин распространенность ЭЛ составляет 22,6 на 100 обследованных обоего пола (95% ДИ 18,028,2) и 27,6 на 100 обследованных мужчин (95% ДИ 22,0-34,5). Среди женщин распространенность ЭЛ составляет 4,5 на 100 обследованных обоего пола (95% ДИ 2,6-7,3) и 25,0 на 100 обследованных женщин (95% ДИ 14,3-40,5).

4. Среди умерших от неспецифических заболеваний органов дыхания (НЗОД) по данными аутопсии распространенность ЭЛ составляет ! 9,2 на 100 всех вскрытий (95%ДИ 14,0-25,7). При этом среди умерших от НЗОД мужского пола ЭЛ констатируется в 18,4 на 100 всех вскрытий (95%ДИ 13,4-24,6) и 29,6 на 100 вскрытий умерших мужского пола (95%ДИ 21,5-39,7). Среди умерших женщин распространенность ЭЛ составляет 0,8 на 100 всех вскрытий (95%ДИ 0,1-2,9) и 2,2 на 100 вскрытий умерших женского пола (95%ДИ 0,3-8,0).

5. Распространенность бронхиальной обструкции, как предиктора вторичной ЭЛ, в организованной популяции имеет отчетливо выраженную временную направленность и характеризуется логистическим типом распределения и мужчин и экспоненциальным у женщин.

6. Чувствительность анкеты ВМЯС в распознавании ЭЛ в эпидемиологических исследованиях составляет 57,6%, специфичность - 90,1%, функционального скрининга - соответственно 25,1% и 87,0%, флюорографического обследования - 67,2% и 98,2%.

7. Наиболее информативными признаками ЭЛ при эпидемиологических исследованиях являются коллаптоидный (вогнутый) тип петли поток-объем форсированной жизненной емкости легких, при сниженных показателях ОФВ1 (чувствительность -79,1%; специфичность - 91,1%) в сочетании с пролабированием легочных полей в межреберные промежутки на боковых флюо-рограммах (чувствительность - 81,8%; специфичность - 99,1%).

8. Курение (ОР=8,9) у работающих мужчин (ОР=5,1) в сочетании возрастом (ОР=36,8) обеспечивают 62% общего вклада факторов риска и оказывают отрицательный доза-зависимый эффект на состояние питания больных ЭЛ. Это проявляется, главным образом, в развитии у них дефицита массы тела, ее компонентов и носительства маркеров системной дисплазии соединительной ткани.

9. В развитии ЭЛ у больных туберкулезом органов дыхания основными экзогенным фактором риска является курение (ОР=16,0), превышающее влияние пола и возраста обследованных. Установлены социальные и генетически обусловленные факторы риска ЭЛ при туберкулезе органов дыхания: социальная дезадаптация больных (ОР=1,7), \у\у-фенотип ушной серы (ОР=2,8) и медленный тип (гг-фенотип) ацетилирования ГИНК (ОР=7,6), обеспечивающие 27% общего вклада факторов риска ЭЛ у обследованных больных.

10. Признаки системной дисплазии соединительной ткани в качестве факторов риска (суммарный ОР=33,1) обеспечивают 35% общего вклада в развитие ЭЛ у курящих мужчин и 20% у некурящих женщин.

11. При углубленном клинико-функциональном, рентгенологическом и лабораторном исследовании у больных ЭЛ отмеча-

ются признаки симультанного поражения респираторного отдела легких, дыхательных путей и нарушения белково-углеводного обмена, позволяющие судить о системном характере поражения соединительной ткани.

12. ЭЛ у больных туберкулезом органов дыхания имеет вторичный обструктивный генез, проявляется системными изменениями, и не зависит от объема и характера специфических изменений в легких. При этом туберкулезный процесс в эмфизематозном легком изменяет направленность в сторону прогрессирующего течения, формирования фиброзных каверн и развития лекарственной устойчивости к изониазиду.

13. Увеличение распространенности воспалительно-склеротических и деструктивных изменений в легких у больных с длительно текущими формами туберкулеза не вызывают развития ЭЛ, а приводят лишь к перераспределению уже имеющихся увеличенных воздушных пространств в непораженные отделы легких. При этом диффузная ЭЛ приобретает черты иррегулярной в виде буллезно-дистрофических изменений в зонах специфических изменений и викарных вздутий в контрлатеральных легких.

14. Разработан и апробирован новый метод компьютерной рентгенодиагностики ЭЛ, основанный на сочетании цифровой регистрации и анализа дыхательных движений диафрагмальной мышцы с компьютерной рентгеноденситометрией легких. При этом определены основные закономерности изменений подвижности и рентгеноденситометрических показателей у больных ЭЛ, указывающие на повышенную утомляемость диафрагмы и тесные взаимоотношения между параметрами воздухонаполняемо-сти легких и бронхиальной проходимости.

Практические рекомендации

1. При рациональном планировании профилактических мероприятий среди организованного населения необходимо учитывать характер и закономерности распределения ХОЗЛ в различных возрастно-половых группах. Рассчитанные при этом формулы могут быть использованы при определении потребности в профилактической помощи различным возрастным группам трудоспособного населения.

2. При проведении эпидемиологических исследований в орга-

низованной популяции с целью формирования групп с ХОЗЛ и ЭЛ необходимо принимать во внимание наиболее информативные показатели клинико-функциональных (коллаптоидный тип петли поток-объем форсированной жизненной емкости легких при сниженных показателях ОФВ,) и рентгенологических исследований (пролабирование легочных полей в межреберные промежутки на боковых флюорограммах), а также антропометрические данные для оценки нутритивного статуса обследованных (массо-ростовой индекс менее 20 кг/м2).

3. Наиболее активные профилактические и антисмокинговые программы среди трудоспособного населения необходимо внедрять в возрастных группах 20-39 лет, где наблюдается минимальная распространенность ХОЗЛ и ЭЛ.

4. В лечении больных ЭЛ основное внимание необходимо уделять коррекции нарушенных звеньев каскада защиты органов дыхания и адекватной нутритивной поддержке, направленную на нормализацию активной массы тела.

5. При проведении интенсивной химиотерапии больных активным туберкулезом легких в сочетании с ЭЛ необходимо корректировать стандартные режимы с учетом медленного типа аце-тилирования ГИНК, развития лекарственной устойчивости, прежде всего к изониазиду, обеспечивать адекватную нутритив-ную поддержку и усиленное лечение, направленное на коррекцию дисбаланса в каскаде антиоксидантной, антипротеиназной и антикининовой защиты органов дыхания.

6. При направлении больных туберкулезом органов дыхания с сопутствующей ЭЛ на хирургическое лечение необходимо принимать во внимание низкую эффективность консервативной те-рапии.Это требует проведения тщательной предоперационной подготовки и интенсивной химиотерапии в послеоперационном периоде, в том числе и резервными химиопрепаратами.

7. Предлагаемый метод компьютерной рентгенодиагностики может быть использован в широкой клинической практике для оценки регионарной вентиляции легких, тяжести ЭЛ и динамики эмфизематозного процесса под влиянием лечебных и профилактических мероприятий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клинико-бронхоскопические критерии в диагностике хронического обструктивного бронхита//Тер. арх. -1982. - №12-С.91-94.

2. О диагностике трахеобронхомегалии/Жлин.мед.-1982.-№11-С.67-70. (соавт. Ю.К.Сорокин, И.С.Петрухин).

3. К диагностике поражения трахеи и крупных бронхов у больных неспецифическими заболеваниями легких // Новые методы диагностики и реабилитации больных неспецифическими заболеваниями легких (Тезисы к Республиканской конференции).-М.,Барнаул.-1985.-С.174-175. (соавт. Ю.К.Сорокин, И.С.Петрухин, В.В.Годовицын).

4. Опыт выездных пульмонологических бригад по выявлению хронических неспецифических заболеваний легких среди организованного населения // Тез. докл. областной научно-практ. конф. - Калинин, 1986.-С.90-91. (соавт. И.С.Петрухин, Ю.К.Сорокин).

5. Опыт проведения массового генетического обследования сельского населения // Тез. докл. обл. научно-практ. конф. - Калинин, 1986.-С. 102-103. (соавт. И.С.Петрухин, В.В.Годовицын, М.П.Антонов, Н.Б.Фролова).

6. Возможности бронхоскопии в оценке активности воспалительного процесса у больных хроническим бронхитом // Тер. арх. - 1987. - № 3.-С.63-66.

7. Разработка и внедрение системы СКАЛ-пульмонология на промышленном предприятии с уклоном на превентивную терапию // Достижения клинической медицины в здравоохранении Калининской области: Тез. докл. конф. - Калинин, 1990.-С.56-57 (соавт. А.Т.Малицкий, В.В.Крылов, В.П.Золотарев, Ю.Ф.Платонов).

8. Структура функциональных нарушений внешнего дыхания у больных хирургическими формами туберкулеза легких // Достижения клинической медицины в здравоохранении Калининской области: Тез. докл. конф. - Калинин, 1990.-С.70-71 (соавт. Р.И.Пилюкова).

9. Качественно-количественная оценка воспалительных изменений бронхов при бронхоскопическом исследовании: Метод, рекомендации. - Калинин, 1990.-10 С. (соавт. В.С.Волков).

10. К проблеме морфо-функциональных взаимоотношений у

больных хроническим обструктивным бронхитом // Всесоюзный Конгресс по болезням органов дыхания, 2-й: Сб. резюме. - Челябинск, 1991.-№971 (соавт. А.Т.Малицкий).

11. Диагностика трахеобронхиальной дискинезии у больных хроническим обструктивным бронхитом по параметрам "поток-объем" одиночного кашлевого толчка // Научно-практические аспекты совершенствования диагностики, лечения и реабилитации в клиниках Тверской области: Тез. докл. конф. - Тверь, 1992,-С.68-69 (соавт. В.В.Крылов).

12. К диагностике первичной эмфиземы легких, обусловленной дефицитом альфа-1-антирипсина//Пульмонология.:1992,-№4.-Прил.-№867.(соавт.И.С.Петрухин, .К.Сорокин).

13. Скрытая обструкция бронхов у работников птицефабрики // Достижения и перспективы совершенствования специализированной медицинской помощи населению Тверской области: Тез. докл. конф. - Тверь, I993.-C.77-78 (соавт. А.Т.Малицкий, Ю.В.Буланов).

14. Рентгенофункциональные особенности хронического бронхита // Пробл. туб. - 1993. - № 6.-С.22-25 (соавт. И.С.Петру-хин, Ю.К.Сорокин).

15. Особенности течения туберкулезного процесса у больных с сопутствующей эмфиземой легких // II (XII) Съезд врачей-фтизиатров: Сб. резюме. - Саратов, 1994.-С.112 (соавт. И.С.Петру-хин, Ю.К.Сорокин, А.Н.Бондарь, В.В.Крылов).

16. Диагностика и особенности эмфиземы легких в клинике туберкулеза органов дыхания // Актуальные вопросы клинической медицины в здравоохранении Тверской области: Тез. докл. конф. - Тверь, 1994.-С.98-99 (соавт. А.Т.Малицкий, В.В.Крылов, А.В.-Хованов).

17. Возможности компьютерной рентгенодиагностики эмфиземы легких во фтизиохирургической клинике // Хирургическое лечение больных распространенным деструктивным туберкулезом легких: Матер, научно-практ. конф. фтизиохирургов России. - М., 1994. -С. 47-48.(соавт. Ю.К.Сорокин, А.Н.Бондарь, В.В.Крылов).

18. Рентгенодиагностика нарушений функции внешнего дыхания у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких с использованием программно-аппаратного комплекса Dia-Vid // Информатизация медицины и здравоохранения Твер-

ской области: Матер. I регион, научно-практ. конф. / Под ред. Ю.В.Богданова. - Тверь, 1994.-С.50-53 (соавт. Ю.К.Сорокин, А.Н.Бондарь).

19. Возможности компьютерной рентгенокимографии диафрагмы // Информатизация медицины и здравоохранения Тверской области: Матер. I регион, научно-практ. конф. / Под ред. Ю.В.Богданова. - Тверь, 1994.-С.54-57 (соавт. Ю.К.Сорокин,

A.Н.Бондарь, А.В.Виноградова и др. ).

20. Компьютерная рентгенодиагностика нарушений функции внешнего дыхания И Пульмонология. - 1994. - Прил. - №496 (соавт. Ю.К.Сорокин, А.Н.Бондарь, А.К.Соловьев).

21. К диагностике наследственных заболеваний и врожденных дефектов легких // Пульмонология. - 1994. - Прил. - № 528 (соавт. И.С.Петрухин, Ю.К.Сорокин)

22. О некоторых новых подходах к диагностике эмфиземы легких // Национальный Конгресс по болезням органов дыхания,5-й: Сб. резюме. - М„ 1995.-№458 (соавт. И.С.Петрухин, Ю.К.Сорокин).

23. Особенности эмфиземы легких у больных туберкулезом органов дыхания // Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, 5-й: Сб. резюме. - М., 1995.-№984 (соавт. А.Т.Ма-лицкий, В.В.Крылов, Ю.Ф.Платонов).

24. Комыотерная рентгенография при эмфиземе легких // Информатизация медицины и здравоохранения Тверской области: Матер. II регион, научно-практ. конф. / Под ред. Ю.В.Богданова. -Тверь, 1995.-С.54-57 (соавт. Ю.К.Сорокин, А.Н.Бондарь).

25. Роль компьютерной рентгеноденситометрии в диагностике нарушений функции внешнего дыхания у больных XH3JI // Матер, юбилейной научно-практ. конф., посвященной 100-летию открытия рентгеновских лучей / Под ред. В.Ю.Доманского. -Тверь, 1995.-С.26-27 (соавт. Ю.К.Сорокин, Г.И.Бомблюк,

B.Н.Кузьминов).

26. Некоторые закономерности распространенности бронхиальной обструкции и эмфиземы легких в организованной популяции // Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, 7-й: Сб. резюме. - М„ 1997.-№658.

27. Распространенность и особенности эмфиземы легких у

больных туберкулезом органов дыхания // Пробл. туб. - 1997..-№ 4.-С.37-39.

28. О некоторых подходах к улучшению профилактики хронических обструктивных заболеваний легких среди трудоспособного населения // Актуальные вопросы медицины и организации здравоохранения в Тверской области ( к 60-летию Областной клинической больницы): Тез. докл. конф. - Тверь, 1997.-С.14-15 (соавт. А.Т.Малицкий, И.С.Петрухин, Ю.Ф.Платонов,

B.В.Крылов).

29. Хирургическое лечение буллезной эмфиземы легких у больных туберкулезом //Актуальные вопросы медицины и организации здравоохранения в Тверской области (к 60-летию Областной клинической больницы): Тез. докл. конф. - Тверь, 1997.-

C.27-28 (соавт. Ю.Ф.Платонов, В.В.Крылов, Г.А.Засыпкин).

30. О некоторых подходах к формированию групп риска по хроническим обструктивным заболеваниям легких среди трудоспособного населения // Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний: Научно-практ. конф. с международным участием: Тез. докл.- М., 1997.-С.172-173 (соавт. И.С.Петрухин, Ю.Ф.Платонов, В.В.Крылов).

31.0 системных проявлениях дисплазии соединительной ткани у больных эмфиземой легких II Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, 8-й: Сб. резюме. - М., 1998-№158.