Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Эмбриональные опухоли центральной нервной системы у детей: оптимизация лечения и результаты

На правах рукописи

КУМИРОВА ЭЛЛА ВЯЧЕСЛАВОВНА

ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ: ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ

14.01.08 - педиатрия 14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2010

2 5 Щ?

003494399

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев Александр Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор Желудкова Ольга Григорьевна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Возный Эдуард Кузьмич Доктор медицинских наук, профессор Делягин Василий Михайлович Доктор медицинских наук, профессор Пунанов Юрий Александрович Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится апреля 2010 г. на заседании

диссертационного совета Д.208050.01 в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (117513, Москва, Ленинский проспект, 117, корп.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В.М. Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) занимают второе место в структуре онкологических заболеваний у детей, уступая первое место острому лимфобластному лейкозу, и представлены большой гетерогенной группой новообразований с различным гистогенезом и биологическим поведением. Эмбриональные опухоли (ЭО) ЦНС, выделенные в классификации ВОЗ в отдельную гистологическую группу (Louis D., 2007), - наиболее часто встречающаяся группа высоко злокачественных опухолей детского возраста, которой принадлежит 25% от всех новообразований ЦНС у детей (Kühl J, 2004, Sarkar С., 2005, Blaney SM, 2006). К этой группе относятся: медуллобластома (МБ) - 85%, примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) (2,5-6,6%), а так же пинеобластома (ПБЛ), эпендимобластома (ЭБЛ), атипичная тератоид-рабдоидная опухоль (АТРО) и медуллоэпителиома (МЭП) (Гальперин Э.К, 1999, Packer R.J. 2005, Мацко Д.Е., 1998, Yang HJ, 1999, Reddy AT., 2000, www.cbtrns.org 2005, Norris LS., 2005, Timmcrmann B, 2006, Hinkcs B.G., 2007, Johnston D. 2007, Gerber N., 2008). Несмотря на их общий гистогенез, широко обсуждается целесообразность разделения МБ, ПНЭО, АТРО и других редких эмбриональных опухолей (РЭО) на основе различных молекулярно-биологических характеристик опухолей, прогноза, течения и исходов заболевания. Так, выживаемость больных старшего возраста с неметастатической МБ значительно улучшилась за последние два десятилетия (Walker DA, 2004, Kühl J, 2004, Kun LE, 2006, Желудкова О.Г., 2003, 2005, Lannering В.,2008). В то время как, в группе больных младшего возраста и с метастазами МБ, а так же у больных РЭО ЦНС, несмотря на применение различных режимов полихимиотерапии, в том числе, и высокодозпой с поддержкой периферическими стволовыми клетками, исход заболевания остается неудовлетворительным (Saran FH, 1998, Dunkel IJ, 1998, Mason WP, 1998, Kühl J, 1999, Ho DM-T, 2000, Gururangan S., 2003, Gardner S., 2004, Tekautz TM, 2005, Hong T.S., 2005, Rutkowski S, 2006, Hinkes B.G., 2007, Thorarinsdottir HK, 2007, Dufour C., 2008). В последние годы наряду с клиническими факторами прогноза, определяющими стратификацию лечения пациентов со злокачественными ЭО ЦНС, становятся факторы, изучаемые с помощью методов молекулярной биологии (Pomeroy SL, 2002, Grotzer MA, 2001, Aldosari N, 2002, Bayani J, 2000, Leonard JR., 2001, Gilbertson RJ, 2001, MacDonalda TJ., 2003, Chi S.N., 2004, Gajjar A., 2004, Packer RJ, 2005, Gilbertson RJ, 2005, Ellison DW., 2005, Tompson M., 2006, Коршунов А.Г. 2006, Milde T., 2008). В рамках международных многоцептровых клинических исследований, проводимых в Европе и США, исследуются и стандартизируются факторы прогноза выживаемости больных ЭО, в зависимости от

которых интенсифицируется или наоборот уменьшается объем комплексного лечения больных ЭО ЦНС (Packer R.J., 1999, Hydcr D.J, 1999, Thomas P.R., 2000, Strother D„ 2001, Huang E, 2002, Michalski J., 2004, Oyharcabal-Bourden V., 2005, Kieran M. 2005, Rutkowski S., 2008). В связи с этим представляет интерес изучение клинико-генетических факторов прогноза и оценка результатов оптимизации лечения детей с ЭО ЦНС, получивших комбинированное или комплексное лечение в Российской Федерации.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью работы является оптимизация терапии детей, больных эмбриональными опухолями ЦНС, основанная на анализе факторов риска, течения заболевания и оценке результатов комплексного и комбинированного лечения, проведенного в рамках многоцентрового открытого нерандомизированного сравнительного исследования. Задачи:

1. Оценить непосредственную эффективность различных химиолучевых режимов в комплексном лечении больных эмбриональными опухолями ЦНС.

2. Выявить факторы прогноза, влияющие на выживаемость больных мсдуллобластомой и редкими эмбриональными опухолями ЦНС, на основе сравнительного анализа общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.

3. Провести оценку частоты встречаемости непосредственных побочных эффектов и осложнений комплексного лечения у больных эмбриональными опухолями ЦНС.

4. Определить наиболее эффективный режим лечения больных эмбриональными опухолями, в рамках многоцентровых исследований.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в Российской Федерации на большом клиническом материале проведена сравнительная оценка прогностических факторов, результатов лечения, и выживаемости детей, больных различными видами эмбриональных опухолей ЦНС. Анализ показателей выживаемости больных выявил благоприятные прогностические факторы: возраст больных старше 3-х лет, гистологический вариант эмбриональной опухоли -медуллобластома, отсутствие метастазов на момент первичной диагностики (МО стадия), тотальное/субтотальное удаление опухоли, удовлетворительный непосредственный эффект (ПОЛЮ) химиолучевого лечения, комплексное программное лечение и краниоспинальное облучение с бустом на очаг у больных с РЭО ЦНС, а у больных с МБ -отсутствие неблагоприятного морфологического варианта опухоли (анапластического) и неблагоприятных молекулярно-биологических маркеров (CMYC амплификации, изохромосомы 17 и делеции 17р13 хромосомы). Выполнение программного лечения у больных ЭО позволило добиться высоких показателей общей выживаемости и

выживаемости без прогрессировала - 60% и 56% соответственно. Анализ результатов выживаемости больных эмбриональными опухолями ЦНС и токсичности программного лечения показал, что наиболее эффективными и безопасными современными программами лечения являлись схемы поддерживающей и цикловой ПХТ в сочетании со стандартными режимами ЛТ для больных старше 3-х лет.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Иммуногистохимические и молекулярно-биологические методы исследования (синаптофизин, виментин, нейронспсцифическая энолаза, нейрофиламенты, III класса В-тубулин, S-100 протеин, глиально-кислый протеин, CMYC, NMYC и мутация 17 хромосомы, а у больных с АТРО - экспрессия BAF47 (инактивация INI1 гена 22qll.2 хромосомы)) определяют гистологический вариант эмбриональной опухоли ЦНС.

Программная полихимиотерапия является обязательным компонентом лечения детей, больных эмбриональными опухолями ЦНС (МБ, ПНЭО, ПБЛ, ЭБЛ, АТРО и МЭП), после хирургического лечения или лучевой терапии.

Возраст пациентов определяет выбор программы лечения. «Классические» схемы ПХТ (поддерживающая/цикловая) используются для всех детей, больных медуллобластомой и другими эмбриональными опухолями ЦНС старше 3-х лет, в комплексном лечении после операции и ЛТ. Краниоспинальное облучение является обязательным методом комплексного лечения больных старше 3-х лет с эмбриональными опухолями ЦНС.

У пациентов с МБ младше 3 лет проведение после операции ПХТ с регионарным введением метотрексата является эффективным методом лечения. Проведение ЛТ показано при наличии остаточной опухоли после ПХТ.

Лечение больных с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью ЦНС с использованием протоколов HIT и CWS неэффективно и требует отличного от других больных с эмбриональными опухолями ЦНС подхода.

В целом, результата, полученные в ходе данного исследования, являются основой для адаптации и модификации существующих и разработке новых протоколов диагностики и лечения ЭО ЦНС у детей с учетом выявленных и стандартизированных факторов прогноза как лечебно-диагностического характера, так и гистологических, молекулярно-биологических особенностей данных опухолей.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в практику работы лечебных баз ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ и клиник РФ, специализирующихся в области лечения опухолей ЦНС у детей (Москва, С-Петербург, Казань, Пермь, Владивосток, Иркутск, Екатеринбург, Н. Новгород, Воронеж, Ростов, Ростов-на-Дону, Якутск, Челябинск, Волгоград, Улан-Удэ). Определены и разработаны оптимальные программы лечения эмбриональных опухолей.

По теме диссертации опубликовано 52 печатных работ, в том числе в центральных утвержденных ВАК рецензируемых научных изданиях.

Материалы диссертации доложены на 19 российских и международных конгрессах и симпозиумах: II симпозиум "Диагностическая и интервенционная диагностика в педиатрии", 12-15 сентября 1999, Москва; VI конгресс "Человек и лекарство", 19-23 апреля 1999, Москва; VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 1014 апреля, 2000, Москва; III рабочее совещание руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, 28-30 ноября 2002 г., Москва; постерный доклад на 34 конгрессе общества детских онкологов SIOP 2002, 18-21 сентября 2002, Порто, Португалия; IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 8-12 апреля, 2002 г, Москва; Первая Всероссийская Конференция по детской нейрохирургии, Москва,

18-20 июня 2003; XI Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Москва,

19-23 апреля 2004 года; Российская конференция «Комбинированное лечение опухолей головного мозга» Екатеринбург, 17-19 мая 2004 года; VII международный симпозиум «Новые технологии в нейрохирургии» Санкт-Петербург, 27-29 мая 2004 года; III Съезд детских онкологов Москва, 1-3 июня 2004 года; V рабочее совещание руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов Российской Федерации «Организационные вопросы совершенствования специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями» Москва, 25-27 ноября 2004 года; симпозиум SIOP Осло (Норвегия), сентябрь 16-20, 2004 год; VIII Рабочее совещание руководителей центров детской гематологии/онкологии, 15-18 ноября 2007, Москва; конференция по проблемам лечения опухолей ЦНС у детей, департамент 30 Москвы, 28-29 ноября 2007; конференция по проблемам лечения опухолей ЦНС у детей, НПЦ, октябрь 2008; 40-ой конгресс SIOP, Берлин (Германия), октябрь, 2008; 41-й конгресс SIOP, Сан-Пауло (Бразилия), октябрь 2009.

Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров по детской гематологии/онкологии и иммунологии ФУВ РГМУ, в курсе лекций

при подготовке врачей педиатров, гематологов и онкологов в РГМУ, ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Для оптимизации терапии детей старше 3-х лет, больных эмбриональными опухолями ЦНС, необходимо осуществление комплексного лечения с проведением после операции краниоспинального облучения и программной ПХТ, что улучшает общую выживаемость с 25% до 67%.

Адыовантное и нсоадыовантнос химиолучевое лечение у больных ЭО ЦНС позволяет получить непосредственный удовлетворительный эффект с достижением полного и частичного ответа в 95% и 78% случаев соответственно.

Основными неблагоприятными прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных эмбриональными опухолями ЦНС являются: возраст больных младше 3-х лет, гистологический вариант эмбриональной опухоли (АТРО, эпелдимобластома, пинеобласгома, примитивная нейроэктодермальная опухоль), наличие метастазов при первичной диагностике, наличие остаточной опухоли, неудовлетворительный (СБ/ПБ) непосредственный эффект химиолучевой терапии, комбинированное лечение или непротокольные индивидуальные схемы и изолированная локальная или краниоспинальная ЛТ у больных редкими ЭО ЦНС, а так же наличие анапластического варианта опухоли и молекулярно-биологических маркеров (амплификация СМУС, изохромосомы 17, делеции 17р13) у больных МБ.

Непосредственная токсичность программной ЛТ одинакова как у больных, получивших «КСО+локальная ЛТ», так и «КСО+локальная ЛТ+буст на МТС». Параллельно проводимая ХТ на фоне ЛТ увеличивает гематологическую токсичность, частоту и спектр инфекционных процессов, но так же увеличивает выживаемость общую и без прогрессирования у больных ЭО ЦНС.

Частота гематологической токсичности ПХТ у больных ЭО ЦНС при проведении ХТ (цикловая/поддерживающая/ЗКК/СУ/З) не зависит от программы ПХТ. Инфекционные осложнения чаще регистрируются у пациентов, получающих цикловую ПХТ, ПХТ по протоколам ШТ-ЙКК и С\У8.

Оптимальным режимом терапии эмбриональных опухолей ЦНС, кроме АТРО, является проведение краниоспинального облучения у детей старше 3-х лет после операции с последующей поддерживающей химиотерапией, а у больных младше 3-х лет интенсивной полихпмиотерапии с регионарной ХТ и последующей ЛТ при наличии остаточной опухоли. Лечение больных АТРО независимо от возраста требует отличного

от других больных ЭО ЦНС подхода: проведения интенсивной ПХТ с интратекальной терапией и последующей J1T.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации апробированы 20 апреля 2009 года на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ, отделений онкологии, нейрохирургии, неврологии, общей гематологии, онкогематологии, ПХТ и ТКМ РДКБ, МДГКБ N1, ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий».

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований и общую характеристику больных, 3 главы, посвященные результатам исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Объем работы составляет 357 стр. машинописного текста Работа иллюстрирована 87 таблицами, 109 рисунками. Список литературы содержит 342 работы иностранных и 20 отечественных авторов.

МЕСТО ВЫПОЛНЕНИЯ РАБОТЫ Работа выполнена в отделе нейроонкологии (зав. отд. - доктор медицинских наук, профессор Желудкова О.Г.) ФГУ ФНКЦ ДГОИ Мииздравсоцразвития РФ (директор -член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев А.Г.), где осуществлялось лечение и динамическое наблюдение больных, а так же на базах отделений онкологии, онкогематологии, нейрохирургии и лучевой терапии различных клиник г. Москвы и РФ, участвующих в кооперированном мультицентровом исследовании по лечению опухолей ЦНС, где. проводились различные этапы терапии (операция, химиолучевое лечение): Морозовской детской городской клинической больнице (главный врач, проф. Фомина В.Л.), ГУ «НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко» РАМН (директор, акад. РАМН и РАН Коновалов А.Н.), ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (директор, член корр. РАМН, д.м.11., проф. Солодкий В.А.), ГУ Российская детская клиническая больница Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию (главный врач, проф. Ваганов H.H.), Научно-практическом центре медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы (директор, акад. РАЕН Притыко А.Г.), областных и республиканских детских клинических больниц г. Нижнего Новгорода, Воронежа, Екатеринбурга, Перми, Казани, Владивостока, Иркутска, Ростова, Ростова-на-Дону, Якутска, Челябинска, Волгограда, Улан-Удэ, С-Петербурга. Гистологическая верификация диагноза и иммуногистохимические

исследования осуществлялись в референс-лаборатории нейроморфологии ГУ «НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко» РАМН, где так же дополнительно проводились молекулярно-биологические исследования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Настоящее исследование является ретроспективным, многоцентровым, нерандомизированным сравнительным. В базе данных отдела ненроонкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ за период с 1991 по 2008 гг. было зарегистрировано 372 детей, больных эмбриональными опухолями центральной нервной системы. В соответствии с классификацией ВОЗ 2007 г. больные распределились следующим образом: 274 больных (74%) с первично-диагностированной, гистологически верифицированной МБ и 98 больных (28%) с РЭО ЦПС, из них 45 больных (12%) с ПНЭО, 13 больных (3%) с АТРО, 29 больных (8%) с ПБЛ, 3 больных (1%) с МЭП и 8 больных (2%) с ЭБЛ. Оценка базы данных проведена на 1.04.2008. Из 372 детей в анализ эффективности химиолучевого лечения включены 349 больных.

Таблица 1

Распределение больных, включенных в анализ эффективности лечения и его токсичности

Характеристика больных Всего

Больные, включенные в анализ эффективности 349

Медуллобластома (МБ) 265

Примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) 38

Атипичная тератоид-рабдондная опухоль (АТРО) 11

Пинеобластома (ПБЛ) 28

Медуллоэпителиома (МЭП) 1

Эпендимобластома (ЭБЛ) 6

Больные, включенные в анализ токсичности ХТ 221

Больные, включенные в анализ токсичности ЛТ 218

Не вошли в анализ 23 больных (7%) по следующим причинам: выбыли из-под наблюдения сразу после операции (п=3); родители отказались от ЛТ/ПХТ (п=9); диагноз был установлен на аутопсии (п=1); ЛТ/ПХТ не проведены по тяжести состояния (п=5); не получили первично комплексное лечение в связи с неверным гистологическим диагнозом и/или наблюдались только нейрохирургом более 4-6 месяцев до прогрессировать заболевания (п=5).

Из 284 больных анализ токсичности ЛТ, получивших ее, выполнен у 218 пациентов, что составило 78%. Токсичность программной ПХТ оценена у 221 больных (70%) из 321, получивших ХТ. В анализ не вошли больные, выбывшие из-под наблюдения после операции, или родители отказались от ЛТ/ХТ, или диагноз был установлен на

аутопсии, или JIT/XT не проведены по тяжести состояния, или не удалось получить данные по токсичности, или химиотерапия проводилась по нестандартным схемам.

При постановке диагноза учитывался анамнез, клинические проявления, данные лабораторных и инструментальных методов обследования.

Алгоритм диагностического обследования пациентов с эмбриональными опухолями ЦНС включал:

1. Оценка объема резидуальной опухоли на основании сравнения данных КТ/МРТ головного мозга с контрастным усилением до операции и спустя 24-72 часа после хирургического вмешательства:

• тотальное удаление опухоли - нет признаков опухоли

• субтоталыюс удаление - краевой захват контраста (только в месте операции)

• частичная резекция - видимая остаточная опухоль

• биопсия опухоли - нет значительных изменений по сравнению с дооперационнымн КТ/МРТ.

При заключении нейрохирурга о наличии остаточной опухоли, которая может и не визуализироваться по данным постоперационпой КТ/МРТ, делался вывод в пользу наличия остаточной опухоли.

2. Определение М-стадии проводилось на основании признаков лептоменингеального распространения по данным МРТ спинного мозга с контрастным усилением до или после операции и на основании цитологического исследования люмбального ликвора через 10-14 дней после операции, а в некоторых случаях цитологического исследования костного мозга. Определение стадии заболевания проводилось в соответствии с классификацией по Чангу (1969 г.): МО - нет признаков субарахноидальных или гематогенных метастазов (МТС); Ml - клетки опухоли в ликворе; М2 - метастазы в области заднечерепной ямки или супратенториально; МЗ - узлы в спинальном субарахноидальном пространстве; М4 - экстраневральные метастазы.

3. Референс гистологических материалов, а также иммуногистохимических исследований опухолевого материала больных на экспрессию синаптофизина, виментина, нсйронснецифичсской энолазы, нейрофиламентов, III класса В-тубулина, S-100 и глиалыю-кислого протеинов. Диагноз АТРО верифицировали с помощью иммуногистохимического (отсутствие экспрессии BAF47) и молскулярно-биологаческого (инактивация 1NI1 гена 22ql 1.2 хромосомы) исследований.

4. Определение молекулярно-бнологических маркеров опухолевой ткани у больных с МБ, получивших лечение по протоколу М-2000: 17q gain - добавка обоих плечей хромосомы, 17р13 deletion - деления хромосомы, CMYC амплификация и NMYC амплификация.

Программная полихимиотсрапия проводилась в зависимости от возраста и морфологического варианта опухоли.

Таблица 2

Программы первичного лечения больных эмбриональными опухолями ЦНС

Морфология опухоли Программа < 3 лет >

МБ РО/02-04, ОХЛХ, М-2000, Н1Т-8КК'92,00, НГГ-91,00 (поддерживающая)

ПНЭО Н1Т-8КК'92,00, НГГ-91,00 (поддерживающая), Р0/02-04, индивидуальные режимы

ЭБЛ Н1Т-8КК'92, РО/02-04, цикловая

ПБЛ Н1Т-8КК'92,00, ШТ-91 (поддерживающая), ЗЮР ССТ-96

МЭП Н1Т-5КК'92

ЛТРО С\УБ-96, Н1Т-8КК'92, индивидуальные режимы

Среди больных старше 3-х лет часть пациентов с медуллобластомой получили лечение в рамках мультицентрового рандомизированного клинического исследования «М-2000: Комплексное лечение медуллобластом у детей старше 3-х лет», часть больных - по протоколам ШТ-91 и Р0/02-04, а больные в возрасте до 3-х лет, получили лечение по различным протоколам (Н1Т-8КК'92-00, ОХЛХ). Больным с редкими эмбриональными опухолями проводилось программное лечение по различным протоколам (ОХЛХ, Р0/02-04, Н1Т-2000, НГГ-91, С\?/8-96 и индивидуальным схемам) после операции или операции и лучевой терапии (ЛТ).

Разработанные сотрудниками ФГУ ФНКЦ ДГОИ программы комплексного лечения Р0/02, РО/ОЗ, Р0/04 предусматривают проведение цикловой полихимиотерапии после оперативного удаления опухоли. Программы ПХТ включали два чередующихся цикла. Интервалы между циклами составляли 4 недели. Протокол предусматривал проведение 8 циклов ПХТ. Лучевая терапия осуществлялась после окончания цикловой полихимиотерапии или непосредственно после оперативного удаления опухоли. После завершения химиолучевой терапии больные в течение 12 месяцев получали поддерживающую ПХТ по схеме: Винкристин 1,5 мг/м2, каждые 3 недели и ССЬШ (ломустин) 75 мг/м2 каждые 6 недель, всего 17 введений винкристина и 9 приемов ССЫи. Три программы ПХТ отличаются видом препарата платины при Р0/02 и РО/ОЗ протоколе и интенсификацией ПХТ с применением повышенных доз циклофосфана и карбоплатина при РО/04.

Протокол Р0/02:

1 цикл - винкристин 1,5 мг/м2 (шах 2 мг) 1 день в/в

циклофосфан 600 мг/м21,2 дни в/в

2 цикл - цисплатин 40 мг/м21,2,3 дни в/в

этопозид 150 мг/м2 1,2 дни в/в

Протокол РО/03:

1 цикл - винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) I день в/в

циклофосфан 600 мг/м2 1, 2 дни в/в

2 цикл - карбоплатин 400мг/м21 день в/в

этопозид 150 мг/м21,2 дни в/в

Протокол Р0/04:

1 цикл - винкристин 1,5 мг/м2 (шах 2 мг) 1 день в/в

циклофосфан 1500 мг/м2 1, 2 дни в/в

2 цикл - карбоплатин 500 мг/м21 день в/в

этопозид 150 мг/м21,2 дни в/в Протокол OXJ1X предусматривал проведение после операции двух чередующихся циклов ПХТ до и после облучения:

1 цикл - винкристин 1,5 мг/м2 (шах 2 мг) 1 день в/в

циклофосфан 1500 мг/м2 1,2 дни в/в

2 цикл - карбоплатин 500 мг/м2 1 день в/в

этопозид 150 мг/м21,2 дни в/в По протоколу М-2000 лечились больные с МБ, возраст которых был старше 3 лет. В соответствии с протоколом М-2000 больные группы стандартного риска (SR) получали или только стандартную ЛТ или стандартную ЛТ на фоне ХТ (еженедельное введение VCR и однократный прием CCNU).

<ЛТ

ЛТ+CVCR+CCNU)

После операции пациенты группы высокого риска (HR) рандомизировались на получающих цикловую или поддерживающую терапию.

ЛТ+CVCR+CCNU), 4 цикла ЦХТ (VCR+CPM, VP-16+CDDP)

HR Рандомизация

ЛТ+(УС11+ССШ), В циклов ПХТ (CCNU, CDDP, VCR)

Схема цикловой ПХ'Г но протоколу М-2000

Цикл 1

Винкристин 1,5 мг/м2 в/в струйно (максимально 2 мг) Циклофосфамид 1500 мг/м2 в/в капельно за 1 час Цикл 2

Цисплатин 90 мг/м2 в/в капельно Этопозид 150 мг/м2 в/в капельно/! час

1 и 8 дни 1 и 2 дни

1 день 1-3 дни

Схема поддерживающей ПХТ но протоколу М-2000 и IIIT-91.

CCNU 75 мг/м2 per os

Винкристин (VCR) 1,5 мг/м2 в/в струйно (максимально 2 мг) Цисплатин (CDDP) в дозе 70 мг/м2 в/в капельно

1 день 1,8,15 дни 1 день

Такой цикл повторяется восьмикратно 1 раз в 42 дня. В дальнейшем, учитывая схожесть цикловой XT протокола М-2000, OXJ1X/PO-02-04, а так же поддерживающей XT протокола М-2000 и Н1Т-9Г00, мы распределили больных на 2 группы - получивших поддерживающую XT и цикловую XT.

Лучевая терапия в стандартных случаях по вышеупомянутым протоколам начиналась на 8-21 сутки после операции. ЛТ проводилась 5 дней в неделю. Продолжительность облучения составляла 6-7 недель. Лучевая терапия больным проводилась на аппарате для дистанционной лучевой терапии "Агат Р-1" с использованием источника 2 см, изотоп - кобальт-60, а так же на линейном ускорителе "SL 20". Аппарат "Агат Р-1" предназначен для облучения опухолей всех локализаций, в том числе и глубоко лежащих. В работе линейного ускорителя "SL 20" фирмы Philips используется излучение фотонами с энергией 6 МэВ и 18 МэВ и электронами с энергией 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 20 МэВ. На первом этапе выполнялось облучение всего краниоспинальиого пространства. Ежедневная очаговая доза по 100% изодозе 1,8 Гр. Суммарная доза на всю краниоспинальную ось при отсутствии определяемых метастазов 35 Гр. При наличии определяемых по МРТ множественных метастазов по оболочкам спинного или головного мозга облучение проводилось в суммарной дозе 40 Гр. При наличии изолированного метастаза в спинномозговом канапе после облучения всей краниоспинальной оси в дозе 35 Гр дополнительно прицельно облучалась зона метастаза до дозы 45 Гр. На втором этане после окончания краниоспинальиого облучения проводилось дополнительное прицельное облучение задней черепной ямки в режиме секторной ротации или с двух боковых полей фракциями по 1,8 Гр по 100% изодозе, суммарная доза на ЗЧЯ доводилась до 55 Гр. XT на фоне ЛТ проводилась пациентам с МБ в соответствии с протоколом М-2000, за исключением больных с тотальным удалением

опухоли и МО-стадией, которые после рандомизации попали в группу, получающую только стандартную JIT. Пациентам проводилось введение VCR в дозе 1,5 мг/м2 поверхности тела (не более 2 ыг на одно введение) строго внутривенно в 20,0 мл физиологического раствора. Первое введение выполнялось в первые 7 дней после начала ЛТ, последующие введения - один раз в неделю. Всего проводилось 6 введений. Также пациенты однократно принимали CCNU внутрь в дозе 100 мг/м" - в день первого введения VCR.

Пациенты младше 3 лет получали лечение по протоколу HIT-SKK'92, 00 с интравентрикулярным введением метотрексата через резервуар Омайо.

Таблица 3

Схема химиотерапии протокола HIT-SKK'92

Элемент II s Элемент III s/1 Элемент III s/2 Элемент IV s

(3, 12,21 недели) (5,14,23 недели) (7, 16, 25 недели) (9, 18, 27 недели)

MTX MTX MTX MTX

2 мг/м2 2 мг/м2 2 мг/м2 2 мг/м2

интравентрикулярно интравентрикулярно интравентрикулярно интравентрикулярно

с 1 по 4 дни в 1+2 и 15+16 дни в 1+2 и 15+16 дни с 1 по 4 дни

VCR VCR VCR Карбоплатин

1,5 мг/м2 в/в 1,5 мг/м2 в/в 1,5 мг/м2 в/в 200 мг/м2 в/в

1 день 1,15 дни 1,15 дни в течение 1ч

Циклофосфамид 800 MTX MTX с 1 по 3 дни

мг/м2 в/в 5 г/м2 в/в 5 г/м2 в/в VP-16

в течение 1 ч в течение 24 ч в течение 24 ч 150 мг/м2 в/в

с 1 по 3 дни (месна) лейковорин лейковорин в течение 1 ч

15 мг/м2 х 6 15 мг/м2 х 6 с 1 по 3 дни

Н1Т-5КК'92 состоит из 3-х элементов, которые чередуются между собой с интервалом в 2 недели. Три элемента повторяются трижды (3 цикла). По окончании ПХТ проводилась МРТ головного и спинного мозга и оценка ответа на терапию. При сохраняющемся полном ответе терапию завершали. При наличии остаточной опухоли после первых 3-х циклов ПХТ больные старше 18 месяцев получали ЛТ (КСО 24 Гр, ЗЧЯ 54,6 Гр), с последующими 4-мя блоками поддерживающей ПХТ (см схему поддерживающей ПХТ). У больных младше 18 месяцев при сохраняющейся остаточной опухоли проводились блоки поддерживающей ПХТ до достижения возраста старше 18 мес. При возможности у больных с остаточной опухолью выполняли резекцию опухоли.

НГГ-8КК'2000 предусматривал, кроме 3-х циклов ПХТ с высокими дозами метотрексата (НЭ-МТХ), проведение дополнительно двух блоков без введения НО-МТХ. При наличии резидуальной опухоли после 3-х блоков ПХТ у пациентов старше 18 месяцев

проводилось КСО в редуцированной дозе 23,4 Гр и ЛТ в дозе 54-55 Гр на ложе опухоли с последующим проведением 4-х циклов поддерживающей ПХТ.

Часть пациентов с АТРО получили лечение по европейскому протоколу CWS-96: ПХТ проводилась по ветви для пациентов высокой группы риска, которая включала 9-12 блоков: I2VA (ифосфамид 3 г/м2 1-2 дни, винкристин 1,5 мг/м2 1, 8,15 дпи, адриамицин 40 мг/м2 1-2 д), VATA (ифосфамид 3 г/м1 1-2 дни, винкристин 1,5 мг/м2 1, 8, 15 дни, актиномицин Д 1,5 мг/м2 1 д), VA (винкристин 1,5 мг/м2 1, 8, 15, 22 дни, актиномицин Д 1,5 мг/м2 1 д). Перед каждым блоком ПХТ выполнялось эндолюмбальное введение химиопрепаратов: меготрексат 8-12 мг, преднизолон 6-10 иг, цитозар 20-30 мг. Затем проводилась лучевая терапия в стандартном режиме: КСО+локально (35+55-60 Гр), затем 7 циклов VAC (без эндолюмбального введения) по схеме (виикристин 1,5 мг/м2 1, 8, 15 и 22 дни, актиномицин Д 1,5 мг/м2 1 д, циклофосфан 20 мг/кг 1 д).

Эффект Г1ХТ и JIT как компонента комбинированного и комплексного лечения был оценен у больных ЭО ЦНС по следующим критериям:

• непосредственный эффект ПХТ - определен как у больных, имевших остаточную опухоль и/или М+ стадию после операции или операции и JIT, т.е. получивших ПХТ с неоадьювантной (лечебной) целью, так и у больных, не имевших остаточной опухоли и без МТС после операции или операции и ЛТ, т.е. получивших ПХТ с адьювантной целью, по критериям ПО, ЧО, СБ, ПБ;

• непосредственный эффект ЛТ - определен как у больных, имевших остаточную опухоль и/или М+ стадию после операции или операции и ПХТ, т.е. получивших ЛТ с неоадьювантной (лечебной) целью, так и у больных, не имевших остаточной опухоли и без МТС после операции или операции и ПХТ, т.е. получивших ЛТ с адьювантной целью, по критериям ПО, ЧО, СБ, ПБ;

• непосредственный эффект всего химиолучевого лечения - определен как у больных, имевших остаточную опухоль и/или М+ стадию после операции, т.е. получивших ПХТ/ЛТ с неоадьювантной (лечебной) целью, так и у больных, не имевших остаточной опухоли и без МТС после операции, т.е. получивших ПХТ/ЛТ с адьювантной целью, по критериям ПО, ЧО, СБ, ПБ;

Критерии ответа: полный ответ (ПО) - полное отсутствие опухоли по данным КТ/МРТ, частичный ответ (ЧО) - более, чем на 50% уменьшение размера опухоли по данным КТ/МРТ, стабилизация болезни (СБ) - менее, чем на 50% уменьшение размера опухоли по данным КТ/МРТ, прогрессирование болезни (ПБ) - более, чем на 25% увеличение размеров.

Общая выживаемость п выживаемость без прогрессирования - оценена у больных, получивших ЛТ и ПХТ как с лечебной (т.е. при наличии остаточной опухоли и/или М+ стадии после проведенного лечения операции/ЛТ или ХТ), так и с адыовантной целью (т.е. лечение, проведено при отсутствии остаточной опухоли и МТС);

Оценка непосредственной токсичности химиолучевой терапии проводилась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ (2000 г).

Информация о каждом больном фиксировалась в специально созданной базе данных в программе «Statistica 6.0», где проводился анализ и статистическая обработка полученных результатов, оценка общей (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS) (с использованием метода Каплан-Майера). Общая выживаемость определялась от даты первичной операции по удалению опухоли до момента последнего контакта с пациентом или смерти пациента. Выживаемость без npoqjeccnpoBaHUH — от даты первичной операции по удалению опухоли до момента прогрессирования заболевания (рецидива) или смерти, или до последнего обследования при отсутствии рецидива. Для презентации результатов выстраивались соответствующие кривые и сводные таблицы корреляции. Сравнение результатов проводили с помощью Log-Rank теста. Разница в выживаемости между группами считалась статистически значимой при р<0,05. Сравнение различных протоколов лечения, а так же токсичности в таблицах проводили с помощью непараметрического метода сравнения - медианного теста (метод Краскела-Уоллиса).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки результатов лечения в анализ включено 265 больных (76%) с первично-диагностированной и гистологически верифицированной медуллобластомой и 84 больных (24%) с редкими эмбриональными опухолями ЦНС (Рисунок 1).

эшт

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Рисунок 1. Распределение больных, в зависимости от морфологического варианта опухоли

Основную группу составляли пациенты старше 3-х лет. Младше 3-х лег оказалось 22% больных.

Рисунок 2. Распределение пациентов в зависимости от возраста

Рисунок 3. Распределение пациентов в зависимости от возраста и морфологического диагноза

Около половины больных с ЭО были в возрасте от 4 до 9 лет, что в первую очередь касается больных с МБ. В группе больных с РЭО преобладали пациенты в возрасте до 3 лет, кроме больных с ПБЛ и ПНЭО. По полу больные распределились следующим образом:

Рисунок 4. Распределение больных по полу

%

ПНЭОп=38 АТРОп=П ПБЛп=28 ЭБЛп=6 МЗПи=1 МБ 11=265

□ д;вочкир<0,01 ■ мальчики р<0,01

Рисунок 5. Распределение больных по полу и морфологическому диагнозу Среди больных с ЭО преобладали пациенты мужского пола, что составило 63% (221 больных), только в группах пациентов с ПНЭО и АТРО отмечалось небольшое преобладание девочек.

□ МО п=159

□ Ml п=40

□ М2п=24 ОМЗп=94 ■ Шп=2 П Мхп=30

п=349

Рисунок 6. Распределение больных в зависимости от М-стадии

%

ATPO

пнэо

£3 МО 11=159 (45%) OM1 n=40(12%) OM2n=24(7%) ОМЗп=94(27%) ВМ4п=2(1

Рисунок 7. Распределение больных в зависимости от М-стадии и морфологического диагноза

При обследовании было 159 больных (45%) с МО стадией. Представительной оказалась группа с МЗ-стадией опухолевого процесса - 94 больных (27%) и М1 стадией 40 больных (12%). 30 больных (8%) с ЭО были не обследованы. Из иих 15 больных с МБ, 9 больных с ПНЭО, 3 больных с АТРО и 2 больных с ЭБЛ, что составило 6/23,7/27,3/33% соответственно.

В зависимости от локализации опухоли больные распределись следующим образом. . □ ] цр щнно-м юЖ Пг 120

Ш сгвисшыпя п=1 В суиршснгп=52 О инфрагепгп=176

20 40 60

Рисунок 8. Распределение больных в зависимости от локализации опухоли

□ 1Ш(}ритс1ГГ п=!76 ■ супратеш' п=52 Н спиналыия п~1

□ першршо-миож п-120

Рисунок 9. Распределение больных в зависимости от локализации опухоли и морфологического диагноза

50% больных с ЭО имели инфратенториальную локализацию опухоли. Супратенториальные опухоли встречались у 15% больных, единичный случай первичной спинальной локализации у пациента с ПНЭО. 34% пациентов при первичной диагностике имели метастазирование в пределах ЦНС. У 2-х пациентов с МБ до 3-х лет выявлены зкстраневральные МТС (у 1-го в костный мозг, у 2-го в брюшную полость и по вентрикуло-перитонеальному шунту) (Рисунок 8). Локализация ЭО зависела от гистологического варианта. МБ и АТРО чаще локализовались инфратенториально, в то время как другие РЭО чаще были представлены супрагенториально. Первичное метастазирование выявлялось у больных с МБ, АТРО и ПНЭО (Рисунок 9).

В исследуемой группе выполнена референс-оценка гистологических препаратов больных, оперированных вне НИИ НХ им. Н. Н. Бурденко, а так же иммуногистохимичсскис и цитогенстичсскис исследования. Диагноз был изменен в 27

случаях из 85 пересмотренных гистологических материалов больных ЭО ЦНС, что составило 32%. Чаще всего ошибки были при верификации диагноза ПНЭО и АТРО.

Для демонстрации важности выполнения рефсренс-пересмотра гистологических материалов больных нами была изучена частота прогрессирования заболевания (ПБ) в группе пациентов с неверным первичным гистологическим диагнозом.

Таблица 4

Распределение больных с пересмотренным гистологическим диагнозом и с ПБ

Диагноз после пересмотра Диагноз после пересмотра Всего %

МБ ПНЭО АТРО ПБЛ

Оставлен прежним 15 2 0 0 17 46

Изменен 1 И 4 4 20 54

Всего 16 13 4 4 37 100

Из 109 больных с ЭО ЦНС, у которых было зарегистрировано ПБ, у 20 - диагноз был изменен при пересмотре, что составило 54%. ПБ отмечалось у большинства больных с ПНЭО, у всех больных с АТРО и ПБЛ в связи с неадекватностью лечения при первичном неверном гистологическом диагнозе.

Морфологический вариант МБ в нашем исследовании был уточнен у 127 из 224 больных старшего возраста (57%) и у 12 из 41 больных младшего возраста (29%) (Таблица 5). Чаще всего в обеих возрастных группах регистрировались дети с классическим вариантом медуллобластомы: 81% (103 больных) в старшей возрастной группе и 50% (6 больных) - в младшей. Наиболее злокачественные варианты МБ (крупноклеточная/анапластическая) отмечены в 33,4% случаях в группе больных младше 3-х лет и в 16,5% - старше 3-х лет. Десмопластнческий вариант МБ был зарегистрирован у 5 больных, что составило 3,6%

Таблица 5

Распределение больных в зависимости от морфологического варианта МБ

Морфологический вариант Воз раст Всего

> 3 лет < 3 лет

Абс % Абс % Абс %

Десмопластическая 3 2,5 2 16,6 5 3,6

Классическая 103 81 6 50 109 78,4

Крупноклеточная/анапластическая 21 16,5 4 33,4 25 18

Всего 127 100 12 100 139 100

В последнее время считается, что стандартно используемые клинико-диагностические критерии у больных МБ (возраст, объем резекции, М-стадия) помогают только в стратификации пациентов на группы риска (стандартный - возраст старше 3-х лет, опухоль удалена тотально, либо объем остаточной опухоли по данным КТ/МРТ не превышает 1,5 см2 и МО стадия; высокий - возраст младше 3-х лет, объем остаточной

опухоли по данным КТ/МРТ превышает 1,5 см3 и М1-М4 стадия). Масштабные клинические исследования международных групп (Children's Oncology Group (COG) и International Society of Pediatric Oncology (SIOP)) направлены на выявление молекулярных маркеров, которые могут явиться факторами прогноза у больных с МБ (Gajjar 2004, Milde Т., 2008, Larmering В., 2008), Поэтому мы провели анализ наиболее изученных молекулярно-биологических маркеров у 103 больных с МБ (39%), получивших лечение по протоколу М-2000: 17q gain, 17р13 deletion, CMYC и NMYC амплификация.

Таблица 6

Распределение больных в зависимости от молекулярно-биологических маркеров

Молекулярно-биологические исследования Количество больных %

17q gain*/17q balanced** 55/47 54/46

17p 13 deletion***/l7p 13 balanced 41/61 40/60

CMYC amplification****/CMYC balanced 5/98 5/95

NMYC ampiification/NMYC balanced 6/97 6/94

*gain - добавка обоих плечей хромосомы; **balanced - нет аберраций; ***deletion -делеция хромосомы; ****amplification - амплификация.

Такое соотношение экспрессии маркеров соответствует литературным данным (8сЬеиг1еп 1998, СгсЛгег МА, 2001, АШояап Ы, 2002, Коршунов А.Г. 2006).

Лечение ЭО ЦНС на первом этапе должно включать оперативное вмешательство с целью максимально радикального удаления опухоли и верификации гистологического варианта опухоли. 62% больных были с субтотально удаленной опухолью. У 20% больных - остаточная опухоль не определялась. В единичных случаях была выполнена биопсия, у некоторых больных объем операции не уточнен. У пациента с трилатеральной ретинобластомой операция не выполнялась (Рисунок 10).

У 62

/ 20 1

SÜU. 0.3 и

О тотальное п=69 □ субтотатьнос п=215 О частичное п=43 Рбнопскя/СТБ 11=6/9 Пне было п=1 В нет данных п=6

Рисунок 10. Распределение больных в зависимости от объема операции

76 больных в возрасте до 3 лет с ЭО ЦНС в зависимости от объема операции распределились следующим образом (рисунок 11).

%

□ -легальное П-! 6 ГЗ субтогальное п=33 О частичное 11=18

□ биогкия/СГБ п=4

13 не бьло п=1 И нет данньгс п=4

п=76

Рисунок 11. Распределение больных в возрасте до 3 лет в зависимости от объема операции У 49 больных по данным протоколов операции и результатам визуализирующих методов исследования было выполнено тотальное или субтотальное удаление опухоли, что составило 64%. 27 больным (36%) было проведено частичное удаление или биопсия (в том числе СТБ). Как и у детей старшего возраста, тотальное удаление опухоли чаще всего выполнялось у больных с МБ. В группе пациентов с ПНЭО и АТРО преобладали пациенты с субтотальным объемом операции, что составило 11 больных. Ни одному больному младше 3-х лет с ПБЛ, ЭБЛ и МЭП не удалось провести тотальное удаление опухоли.

В течение последних 20 лет в лечении ЭО применяется комплексная тактика.

Рисунок 12. Распределение больных в зависимости от объема лечения

В анализируемой группе 73,3% больных получили стандартную комплексную терапию, у 26,3% выполнено комбинированное лечение и только у одного больного диагноз ПНЭО был установлен на основании данных КТ/МРТ (трилатеральная ретинобластома) в связи с чем, операция не проводилась, сразу получал специфическую

Комплексное лечение включало проведение химиолучевой терапии после операции. ЛТ выполнялась после операции или после операции и ХТ. 238 больных (92%) получили следующую последовательность лечения операция+ЛТ+ХТ, 17 больных (7%) -операция+ХТ+ЛТ. У одного больного с опухолью пинеальной области изначально был установлен диагноз герминативноклеточнОй опухоли, и первично проводилась соответствующая ХТ по протоколу 810Р-ССТ-96, в связи с отсутствием ответа на которую выполнена СТБ, верифицирован диагноз пинеобластомы и проведена ЛТ.

О юАмв1;ксноеп=25б ■ комбинированное п=92 □ толы® ХГ n=i

п =349

пхт.

□ ОЛХ п=238 ИОХЛ п=17 ИХОЛп=1

Рисунок 13. Распределение больных в зависимости от объема комплексного лечения

92 больных (26,3%) с эмбриональными опухолями ЦНС получили комбинированное лечение.

□ СШп-28 ■ ОХ п=б4

Рисунок 14. Распределение больных в зависимости от объема комбинированного лечения Комбинированное лечение с проведением ХТ после операции выполнено 64 больным (69%) младше 3-х лет. У 28 больных (31%) выполнены только операция и ЛТ, а ХТ не проведена по следующим причинам: 18 больным с МБ (4 - пациенты стандартного риска в соответствии с протоколом М-2000; 4 - умерли до начала ХТ; 3 - отказались от ХТ; 2 - выбыли из-под наблюдения после ЛТ; 5 больных находятся на этане послеоперационной ЛТ (из них 3 больных получают ЛТ, 2 больных закончили ЛТ, но оценка ответа еще не проведена)); 5 больным с ПНЭО (2 - неверный первичный гистологический диагноз; 3 - после операции не консультировались онкологом); 3 больным с ПБЛ (2 - отказ от ХТ; после операции не консультировался онкологом); 1 больному с АТРО - после операции не консультировался онкологом; 1 больному с ЭБЛ -после операции не консультировался онкологом.

На 1.04.08. 349 больных, включенных в анализ результатов лечения, находятся на следующих этапах наблюдения: 243 больных (70%) закончили лечение полностью; 32 больных (9%) находятся на этапе ПХТ; 5 больных (1,5%) находятся на этапе ЛТ; у 58

больных (17%) лечение было прекращено по следующим причинам: нрогрессирование заболевания и перевод на другие схемы лечения; отказ родителей от продолжения лечения; выбыли из-под наблюдения; 11 больных (3%) погибли на различных этапах лечения.

Пациенты с МБ старше Зх лет (п=224): 173 больных (77%) закончили его полностью (в том числе и 4 больных стандартного риска), 21 больных (9%) находятся на этапе поддерживающей ПХТ, 6 больных (3%) находятся на этапе цикловой ПХТ, 5 больных (2%) находятся на этапе послеоперационной ЛТ из них 3 больных получают ЛТ, 2 больных закончили ЛТ, но оценка ответа еще не проведена; 19 больным (8%) лечение было прекращено на различных этапах по следующим причинам: 5 больных отказ от ХТ после окончания ЛТ; 4 больных - ПБ: 1 - умер, 3 переведены на другие схемы лечения; 3 больных получили 2 цикла ПХТ и отказались от продолжения лечения; 7 больных погибли на различных этапах лечения (4 - на ЛТ, 3 - на ХТ).

Пациешпы с МБ в возрасте до 3 лет (п-41): 23 больных (56%) закончили его полностью, 3 больных (7,5%) находятся на этапе ПХТ; у 15 больных (36,5%) лечение было прекращено на различных этапах по следующим причинам: 3 больных погибли на ХТ; 6 умерли от прогрессирования заболевания; у 1 - нрогрессирование заболевания, переведен на другую схему лечения, жив; 5 - нрогрессирование заболевания, переведены на другую схему лечения, умерли.

Пациенты с РЭО ЦНС (п-84): 45 больных (53,5%) закончили его полностью, 2 больных (2,5%) находятся на этапе ПХТ, у 36 больных (44%) лечение было прекращено на различных этапах по следующим причинам: 22 больных - прогрессирование заболевания, перевод на другие схемы лечения, 8 больных - прогрессирование заболевания, умерли; 3 больных - отказ родителей от ХТ; 3 больных выбыли из-под наблюдения, 1 больной погиб от токсичности химиотерапии.

В зависимости от проведенной программы ПХТ больные распределились следующим образом (Таблица 7): поддерживающая ПХТ проведена 148 больным (42,3%), цикловая - 97 больным (27,7%), ШТ-БКК - 62 больным (18%), С\У8 - 6 больным (2%). 8 больных (2%) получили индивидуальные режимы ХТ по месту жительства, в том числе и по назначению нейрохирургов.

Таблица 7

Распределение больных в зависимости от программы ПХТ

ПХТ Морфология Всего %

МБ ПНЭО АТРО ПБЛ ЭБЛ МЭП

Поддерживающая 117 16 0 15 0 0 148 42,3

Цикловая 92 2 0 0 3 0 97 27,7

ШТ-ЭКК 37 12 1 9 2 1 62 18

СУ« 0 0 6 0 0 0 6 2

Индивидуальная 1 3 3 1 0 0 8 2

Без ХТ 18 5 1 3 1 0 28 8

Всего 265 38 11 28 6 1 349 100

В зависимости от объема проведенной лучевой терапии больные эмбриональными опухолями ЦНС распределились следующим образом (Рисунок 15):

□ МООжжальная п=188 ■ логальная ¡1=10

□ КГОНпок*МГСп=85 ЕЗнебылоп=б5 ИКШге=1

Рисунок 15. Распределение больных в зависимости от объема ЛТ

Стандартное КСО получили 54,5% больных. У 24% пациентов с МТС выполнено дополнительное облучение МТС очагов. Локальная ЛТ выполнена у 10 больных (3%) по следующим причинам: у 5 больных с ПНЭО установлен неверный первичный гистологический диагноз (менингиома, эпенднмобластома, злокачественная хориоидкарцинома, анапластическая олигоастроцитома, глиобластома), из них 4 больных - наблюдались нейрохирургом и не консультировались онкологом; 3-ое больных с АТРО: 2-ое с неверным первичным гистологическим диагнозом (злокачественная параганглиома, анапластическая астроцитома), наблюдались у нейрохирургов и не консультировались онкологом, 1-е неверным первичным гистологическим диагнозом (глиобластома); 2-ое больных с ЭБЛ: наблюдались у нейрохирургов и не консультировались онкологом. Одному пациенту с МБ (0,5%) ЛТ проведена в объеме КСО, т.к. терапия была прекращена в связи с развитием тяжелых осложнений.

ЛТ не проводилась 65 больным (18%) с ЭО ЦНС. Из них 35 больным с медуллобластомой в связи с возрастом до 3 лет на момент начала лечения и 30 больным с редкими эмбриональными опухолями по следующим причинам: 13 больных с ПНЭО (6

больных - возраст младше 3-х лет; 4 больных - неверный первичный диагноз; 3 больных -наблюдались нейрохирургами и не консультировались онкологом); б больных с АТРО (1 больной - по тяжести состояния; 5 больных - возраст младше 3-х лет); 7 больным с ПБЛ (5 больных - возраст младше 3-х лет; 2 больных - неверный первичный диагноз, наблюдались нейрохирургами и не консультировались онкологом); 3 больных с ЭБЛ (возраст младше 3-х лет); 1 больной с МЭП (возраст младше 3-х лет).

При оценке ответа на ХТ 317 больных были распределены на группы, получивших ХТ с адьювантной (при отсутствии остаточной опухоли и/или М+стадии) и лечебной (неоадьювантной) целью. Из 317 больных с эмбриональными опухолями ЦНС с адьювантной целью ХТ была проведена 201 больным, с лечебной - 116 больным, что составило 63% и 37% соответственно. Полный ответ чаще регистрировался в группе больных, получивших лечебную ХТ после операции и ЛТ, что составило 49% (22 больных), а прогрессирование болезни в группе больных, получивших лечебную ХТ сразу после операции, что составило 42% (29 больных). Частичный ответ и стабилизация болезни отмечались одинаково в обеих группах больных, как после операции, так и после операции и ЛТ.

При анализе ответа на лечебную ХТ в группах больных в зависимости от морфологического варианта опухоли показано, что процент неудовлетворительных ответов (СБ и ПБ) был выше у больных с редкими эмбриональными опухолями и составил 64% (у 34 больных из 53-х), в отличие от больных МБ - 26% (у 17 больных из 63-х). Количество полных и частичных ответов было наилучшее в группе больных МБ, получивших ХТ после операции и ЛТ, что составило 80% (п=25). У больных с ПНЭО вне зависимости от места проведения ХТ сразу после операции или после операции и ЛТ, процент неудовлетворительных ответов оказался наихудшим и составил 80% и 85% соответственно. Только у 4-х больных с ПНЭО из 23-х (17%), получивших ХТ с лечебной целью, был зарегистрирован ПО. Пациенты с АТРО так же имели неудовлетворительные результаты: из 8 больных у 6 (75%) отмечено прогрессирование заболевания и одного (12,5%) - СБ, несмотря на применение ХТ с лечебной целью, и только у одного больного был получен ПО. Пациенты с ПБЛ немного лучше отвечали на ХТ, использованную с лечебной целью после операции и ЛТ - количество удовлетворительных ответов (ПОЛЮ) составило 63% против 55% у больных, получивших ХТ сразу после операции. Пациенты с эпендимобластомой получили ХТ с лечебной целью только после операции и имели равное количество положительных и отрицательных результатов: 2 ПО/СБ и 2 ПБ. Пациент с медуллоэпителиомой получил неоадьювантную ХТ сразу после операции с полным ответом.

При оценке эффекта адьювантной ХТу 201 больных, показано, что ее проведение с адьюваптпой целью позволяет осуществить контроль над заболеванием у большинства больных эмбриональными опухолями ЦНС вне зависимости от гистологического типа эмбриональной опухоли, в том числе и у больных с наиболее злокачественными вариантами, такими как ПНЭО и АТРО. Большее количество больных сохраняли полный ответ, как при проведении ХТ после операции (87,5%), так и при ее проведении после операции и ЛТ (95%). Только в 3% случаях (у 7 больных из 201-го) было отмечено прогрессированис болезни и чаще в группе больных, получивших ХТ после операции.

Больные с эмбриональными опухолями ЦНС получили ЛТ в основном с лечебной целью, что составило 86% (238 больных из 277). 39 больным (14%) ЛТ проведена с адьювантной целью.

Полный и частичный ответ на лечебную лучевую терапию чаще регистрировался в группе больных, получивших ее сразу после операции вне зависимости от гистологического варианта эмбриональной опухоли ЦНС, и был достигнут в 95% случаев (у 218 больных), в отличие от фуппы больных, получивших ЛТ после операции и ХТ 22% (2 больных). У 6 больных ответ на лечение не оценен по следующим причинам: 2 больных - продолжают лечение, 2-ое умерли на фоне проведения ЛТ, и у 2-х — не удалось получить данные результатов обследования. Неудовлетворительный ответ на ЛТ, проводимую с лечебной целью, чаще отмечен в группе больных, получивших ее после операции и ХТ, что составило 77%, в основном за счет пациентов с редкими эмбриональными опухолями ЦНС (6 больных из 9).

При оценке эффекта адьювантной ЛТ, показано, что большее количество больных сохраняли полный ответ, как при проведении ХТ после операции (93%), так и при проведении ее после операции и ХТ (100%). Неудовлетворительных ответов (ПБ/СБ) не было ни в одной группе больных. Эффект не оценен у 1 больного с МБ, который выбыл из-под наблюдения сразу после ЛТ.

На момент проведения анализа результатов всего объема химиолучевого лечения у больных ЭО ЦНС, находящихся на различных этапах лечения удовлетворительный ответ нсоадьювантной терапии (ПОЛЮ) был получен у 236 больных (78%) из 301-го, СБ и ПБ было отмечено у 61 пациентов (20%). Из 38 больных, получивших лечение с адьювантной целью, ПО был получен у 36 больных (95%), ПБ было отмечено у 2 пациентов (5%). У 10 больных не удалось получить данные об объеме операции и/или о наличии МТС (Таблица 8). При анализе непосредственного эффекта всего лечения в отдельных группах больных в зависимости от морфологического варианта ЭО прослеживалась тенденция, описанная выше: пациенты МБ чаще, чем пациенты редкими ЭО, имели положительный эффект

(ПО/ЧО) неоадьювантного лечения - 200 больных (88%) против 36 (48%). Пациенты РЭО ЦНС чаще имели СБ/ПБ по окончании неоадьювантного лечения, чем больные МБ: 39 (52%) против 22-х (10%). Прогрессирование болезни зафиксировано у 87% больных АТРО, у 42% больных ПНЭО, у 33% больных ЭБЛ и у 21% больных ПБЛ. Данные результаты свидетельствуют еще раз о том, что МБ является более чувствительной к химиолучевому лечению опухолью из всех других видов эмбриональных опухолей ЦНС. При адыовантном лечении ПБ отмечено лишь у 2-х больных с МБ (7%) и ни у одного больного с РЭО ЦНС.

Таблица 8

Непосредственный эффект химиолучевого лечения больных ЭО ЦНС

Цель/Эффект Морфология Всего

МБ п=265 ПНЭО п=38 АТРО п=11 ПБЛ п=28 ЭБЛ п=6 мэп П=1 Абс %

Лечебная 226 35 8 25 6 1 301 100 1

ПО 186(82%) 12(34%) 1 12(48%) 3(50%) 1 215 71,5

40 14 2 0 4 1 0 21 7

СБ 6 6 0 3 0 0 15 5

ПБ 16(7%) 15(42%) 7(87%) 6(21%) 2 0 46 15

Эффект не оценен 4 0 0 0 0 0 4 1,5

Адыовантная 30 3 2 3 0 0 38 100

ПО 28(93%) 3 2 3 0 0 36 95

ПБ 2 0 0 0 0 0 2 5

Нет данных 9 0 1 0 0 0 10 100

ПО 7 0 0 0 0 0 7 70

40 1 0 0 0 0 0 1 10

ПБ 1 0 1 0 0 0 2 20

Важным критерием эффективности лечения является изучение сроков общей выживаемости (Ов) и выживаемости без нрогрсссирования (РР8).

э С*»««* - С*г«*М

нш

Рисунок 16. Выживаемость без прогрессирования у детей ЭО ЦНС

И Нй ш по

Рисунок 17. Общая выживаемость у детей ЭО ЦНС

Программное лечение детей, больных эмбриональными опухолями ЦНС, в нашем исследовании позволило добиться: обшей выживаемости — 60% и выживаемости без прогрессирования - 56%, что соответствует литературным данным (Kovnar EH., 1990, Halperin ЕС., 1993, Heideman RL., 1995,Kühl J, 1998, Gold DR, 1999, Becker LE, 2000, Marec-Beratd P., 2002, MacDonalda T.J., 2003, Packer R.J., 2005 Sarkar C., Hinkes B.G., 2007).

В зависимости от гистологического варианта эмбриональных опухолей ЦНС лучшие показатели выживаемости статистически достоверно были подтверждены у наших пациентов с МБ - PFS/OS 70/73%, как и в других исследованиях (Packer R., 1999, Но DM-Т, 2000, Hinkes B.G.. 2007, Gerber N., 2008).

■ С&хЛЛе . Qraoitd

— ПБЛ.=М

- ЭБЛ«-6 .

- - тйк-п

— шэни-и

- «Е»-И1

AIP?

--ПЕЛ и-М

ЭБЛи-й ЛТТО«-11 ; - ЕНЭО«-«

- нб

il<l)J)l*4 j'42,19

130 133 Hi 1ÉC ÍB3 230 2а

103 120 1*1 lflO ico 200 КО

Рисунок 18. Выживаемость без прогрессирования у детей ЭО ЦНС в зависимости от гистологического варианта

Рисунок 19. Общая выживаемость у детей ЭО ЦНС в зависимости от гистологического варианта

Пациенты с ПБЛ и ПНЭО имели хуже прогноз 32/40% и 20/38% соответственно, что говорит о злокачественном биологическом поведении опухоли и также подтверждает данные других исследований (Yang HJ 1999, Timmermann В, 2002, Johnston D. 2007). Больные с ЭБЛ и АТРО имели наихудшую выживаемость, которая приближалась к нулю (р<0,01). Пациент с медуллоэпителиомой, получивший ПХТ с лечебной целью жив без ПБ в течение 21 месяца. Такие же результаты отмечаются многими исследовательскими группами (Hildel JM. 1998, Dorsay Т., 1995, Garre М., 2000, Но DM-T, 2000, Желудкова О., 2003, Allen JC, 2006). Однако, по последним данным у пациентов с ПНЭО/пинеобласгомои 3-х летняя PFS/OS может достигать 54% и 68% соответственно (Hazar V., 2008, Gerber N., 2008), с эпсндимобластомой, получившим лечение по протоколу HIT-SKK - 44,4% и 72,2% (Gerber N., 2008), а пациенты с АТРО, получившим ВДХТ с ППСК - 5-летнюю 16,7% и 22,2% (Garre M.L., 2008).

.По данным многих авторов, у пациентов старше 3-х лет 5-летняя выживаемость является более высокой, чем у детей младше 3-х лет (Norris LS., 1987, Golomb L, 1999,

Kühl J. 1999, Kortmann RD, 2000, Hong T.S., 2005, Rutkowski S„ 2005, Kalifa C„ 2005). В нашем исследовании при сравнении результатов у пациентов этих возрастных групп было статистически достоверно установлено, что лучшие показатели PFS и OS были у больных старше 3-х лет (65% и 69% соответственно), в отличие от группы младшего возраста (32% и 33%).

% »«

|Ч lesRaiikT®« P<Ô,01

X ч*.

\

s..... i РЯ

гк ж 2»

«t «б (к. ф Я 0 » «е » &> IW ма

Httnaы икянм

Рисунок 20. Выживаемость без Рисунок 21. Общая выживаемость у детей ЭО прогрессирования у детей ЭО ЦНС в ЦНС в зависимости от возраста зависимости от возраста

Такие различия обусловлены как невозможностью проведения J1T после операции, так и более агрессивной биологией опухоли у деген младшего возраста.

Наличие метастазов у больных эмбриональными опухолями ЦНС при первичной диагностике прогностически неблагоприятный признак (Zeltzer P.M., 1999., Бухны А.Ф., 1999., Mirabell R., 1999, Thomas P.R., 2000, Tarbell NJ., 2000, MacDonalda T.J., 2003, Желудкова О.Г., 2005). В нашем исследовании при сравнении OS достоверно подтверждены лучшие показатели у больных с МО стадией (69%), в отличие от больных с более продвинутыми стадиями М2-М4 (54%), р=0,03. В отношении PFS статистической достоверности получено не было (р=0,11 ) (Рисунок 22, 23).

о СотсМе * Ceni««f

tifi

h

е-" *

00.« 1

I V "si

ш

гч 1

МНИ»

^Штт3'

tft,rr f-e.1l

»4a № M if» ■(» ««ft 1 m

1fi

0,9

0,8

S O.T

s Ofi

I 0A

s 0,4

? 0,3

0.2

0.1

op

MOn-159

^¡•ф.,. ; ! DV'D Mln-40

-4 4-4 4 4 • I1 6¿3 <U2

100 1M 140 месяцы

Рисунок 22. Выживаемость без рисун0к 23. Общая выживаемость у детей прогрессирования у детей ЭО ЦНС в ЭО ЦНС в зависимости от М-стадии зависимости от М-стадии

Тотальная резекция опухоли по данным многих авторов ассоциируется с лучшим прогнозом (Cohen ВН., 1995, Albright A.L., 1996, Dirks РВ, 1996, Geyer R„ 1998, Yang Ю, 1999, Reddy, 2000, Oyharcabal-Bonrden V., 2005, Kalifa С., 2005). В нашем исследовании при сравнении PFS достоверно подтверждены лучшие показатели у больных с тотальным и субтотальиым удалением опухоли (61/63%), в отличие от частичного и биопсии (в т.ч. СТБ) (31/37%), р<0,01 (Рисунок 24, 25).

о Слч*» * tmwtra

уов I

«S

l'IMl

'___„ .17», ÖMnnwrt'nfi reis

KJI1 12« 1«

w sw m

i^MHHnswlll

ino«n<4»CT6 n-15

«J iiSt

Hin 30(1 JW

Рисунок 24. Выживаемость без Рисунок 25. Общая выживаемость у детей прогрессирования у детей ЭО ЦНС в ЭО ЦНС в зависимости от объема операции зависимости от объема операции

Мы оценили выживаемость больных эмбриональными опухолями ЦНС в зависимости от ответа на проведенное химиолучевое лечение с лечебной (неоадьювантной) и адьювантной целью. Выживаемость без прогрессирования у больных с удовлетворительным эффектом (ПО/ЧО) составила 69% и 74%, все пациенты с неудовлетворительным ответом по окончании лечения (СБ/ПБ) имели прогрессирование заболевания (р<0,01). Показатели общей выживаемости имели такую же тенденцию 73% и 81% соответственно: не удалось достичь положительного результата выживаемости у больных, изначально не ответивших на лечение (р<0,01). (Рисунок 26-29).

1 СйЯрМ* * :: »Г:1'. . 5

з спящим .

t

I и

гч

1 ^"^-t— HOMO.««. 1.............. ""i...,*,.,.,.^.,^

1 : V 7 . , .: .....

Рисунок 26. Выживаемость без Рисунок 27. Общая выживаемость у детей прогрессирования у детей ЭО ЦНС в эо ЧНС в зависимости от ответа на зависимости от ответа на химиолучевое химиолучевое лечение, проведенное с

печение, проведенное с неоадыовангнои неоадьювантнои целью целью

о CWitçW* » c*m«f*4

- CnwKHt

wo wo uö темы

IM 140 MtUMtW

Рисупок 28. прогрессирования

Выживаемость без Рисунок 29. Общая выживаемость у детей у детей ЭО ЦНС в ЭО ЦНС в зависимости от ответа на

зависимости от ответа на химиолучевое химиолучевое лечение, проведенное с лечение, проведенное с адьювантной целью адьювантнои целью

В последнее время дискутируется вопрос о применении тех или иных режимов ПХТ. Существуют схемы XT, которые уже давно используются как «золотой стандарт» в лечении эмбриональных опухолей ЦНС и продолжают оставаться схемами сравнения в большинстве новых создающихся рандомизированных протоколов (Tait D.M., 1990, Kovnar EH., 1990, Duffner PK, 1993, Packer R.J., 1994, Gentet J. C., 1995, Kühl J, 2000, Taylor RE. 2001, Lannering В., 2008). В данном исследовании мы изучили эффективность наиболее масштабно используемых схем ПХТ в лечении ЭО ЦНС в нашей стране.

я Сж*м. . ÛWM

о СсиуЫе - Сепикел

d м

fw — |Ц>««5 x'witf»

-- 74*»

S L. •«- до» « i у Ч *«>Х1«И» Г J ---ММ. щ -.....f -f.......----------

.....

ач» иадимкюовлы

р<0Д1 us

TTije

w 1W "О 1M i«0 M ZM

100 200 7JO

Рисунок 30. Выживаемость без Рисунок 31. Общая выживаемость у детей прогрессирования у детей ЭО ЦНС в ЭО ЦНС в зависимости от программы ПХТ зависимости от программы ПХТ

Лучшие показатели выживаемости получены у больных, в лечении которых применена поддерживающая (РР8/08=74/78%) и цикловая ХТ (60/68%), в отличие от получавших нестандартные/индивидуальные схемы ХТ (0/19%) (р<0,01). Больные, получившие лечение по программам ШТ-ЭКК (дети младше 3-х лет с МБ, ПНЭО, ЭБЛ, ПБЛ и 1 с АТРО) и CWS (пациенты с АТРО), имели наихудшие показатели выживаемости

(PFS/OS=25/I9% и 17/18% соответственно) (Рисунок 30, 31), Такие же результаты были получены и другими авторами (Желудкова О.Г., 2003, Hirth А., 2003, Bouffard JP., 2004, Gardner S., 2004, Kalifa С., 2005, Reddy AT., 2005). Группу больных, не получивших XT, составили разные по характеристикам пациенты, как с заведомо благоприятным прогнозом (например, со стандартным риском МБ, или отказавшиеся от дальнейшего лечения и выбывшие из-под наблюдения), так и больные, умершие на этапе JIT или от прогрессирования болезни или токсичности ЛТ. Поэтому адекватно оценить относительно высокие показатели выживаемости в этой группе не представляется возможным.

Известно, что результаты лечения детей, больных МБ, отличаются от результатов лечения больных РЭО ЦНС. Исследование влияния других факторов на прогноз заболевания нами было изучено в отношении каждой гистологической группы больных, что является общепринятым в последнее время в рандомизированных исследованиях (Gnekow А. 1995, Kalifa С., 2005). Анализ проведенного лечения больных РЭО ЦНС в нашем исследовании продемонстрировал такие же результаты, как и в зарубежных исследованиях (Dorsay Та, 1995, Rorke LB, 1996, Yang HJ, 1999, Ho DM-T, 2000, Marec-Berard P., 20002, MacDonalda T.J., 2003, Gururangan S., 2003, Hilden JM, 2004, Reddy AT., 2005, Hong T.S., 2005, Norris LS., 2005, Sarkar C., 2005, Timmermann B, 2006, Hinkes B.G., 2007) (Таблица 9).

Таблица 9

Корреляции выживаемости и факторов прогноза у больных редкими ЭО ЦНС

Параметры PFS % Р OS% Р

Вся группа больных ат 84 19% медиана наблюдения 28% медиана наблюдения

11 мес 17,5 мес

Й ' Пол ; ■■ . ' Ä ч ' - ■ i.

М/д п =44/40 11/22 0,56538 28/29 0,711198

Возраст медиана 5 лет (1,5 мес-19 лет) ■ '

<3 лет/>3лет п = 34/50 0/29 0,00013 13/38 0,00009

■ ■ - . .:> " ' М-стадия (без Мх)

М0/М1/М2-Зп = 37/8/24 29/0/29 0,05535 X2 5,7 42/0/40 0,00719 X2 9,87

■'■.'■ ' ' :. ^a-^füiiki'iis Объем операции

Т/С/Ч/СТБ+биопсия п =11/35/24/14 0/20/20/22 0,12237 X2 5,788 48/27/24/24 0,799 х21,00

Объем лечен ия V' ■

Комбинированное/комплексное Ц = 39/44 6/31 0,00004 16/40 0,00056

ЙОСЛ едовательностъ лечения

О+ЛТ+ХТ/ О+ХТ+ЛТ п = 32/11 41/0 0,06 56/0 0,04

Показания к ЛТ

Адыовантная/лечебная п=11/41 0/33 0,82 21/48 0,73

Объем лучевой терапии

КСО+лок и КСО+лок+мтс/ лок/небыло п=44/10/30 38/0/7 <0,01 X® 25,80 49/18/8 0,00008 X2 18,83

Использование XT параллельно с ЛТ

Без XT/VCR п=8/25 | 73/13 | 0,01245 69/37 0,14602

Показания к X I

Адьювантная/лечебная п=21/53 | 59/5 0,00002 65/8 0,00104

Программа ХТ

Поддсрж/HIT-SKK/CWS/индивид режимы/циклов/без XT п=31/25/6/7/5/10 44/9/17/0/0/14 0,00014 X2 24,94 59/0/18/22/0/39 0,00299 X2 17,96

Огвст на химиолучевое лечение

ПО+ЧО/СБ+ПБ11-44/40 37/0 <0,01 45/8 0.00005

Пинеобластомы: возраст медиана 8 лет 6 мес

<3 лет/> 3 лет п=9/19 i 0/49 0,002 0/62 0,02255

Пинеобластомы: М-стадии (без Мх)

М0/М1/М2-3 п= 13/2/12 46/0/31 0,728 52/0/50 0,381

Пинеобластомы: объем операции

Т/С/Ч/СТБ+биопсия п=3/10/7/8 1 0/42/35/29 0,601 0/47/34/60 0,9808

Пинеобластомы: объем операции и М-стадия

M0R0/M0R+/M+ 11=3/10/14 0/57/26 0,7559 0/59/41 0,45188

Пинеоблаегомы: программа XT

Поддерж/HIT-SKK п=15/9 49/0 0,00352 69/0 0,00791

ПНЭО: возраст медиана 6 лет

<3 лет/>3 лет п=14/24 0/25 0,1152 39/41 0,795

ПНЭО: М-стадия

М0/М1/М2-3/МХ n= 16/2/3-8/9 29/0/27/0 0,06 52/0/27/21 0,174

ПНЭО: объем операции и М-стадия

MORO/MOR+/M+ п=3/12/13 0/34/21 0,7337 -/45/22 0,44

ПНЭО: программа XT

Поддерж/HIT-SKK/цикловая/индивид 43/30/0/0/0 0,02439 58/20/0/50 0,01364

режимы/без XT п=16/12/2/3/5

Общая выживаемость больных редкими ЭО ЦНС составила 28%, выживаемость без

прогрессирования 19% с медианой наблюдения 17,5 и 11 месяцев соответственно.

Достоверной разницы в показателях выживаемости в зависимости от пола не зафиксировано. Возраст больных младше 3-х лет статистически достоверно явился неблагоприятным прогностическим фактором (08=13%, РР8=0%). Пациенты старше 3-х лет имели показатель общей выживаемости - 38/29% соответственно (р=0,00013 и р=0,00009), что так же отражено вышеупомянутыми авторами.

Пациенты с М1 стадией в нашем исследовании имели наихудшие показатели выживаемости (0%) возможно за счет того, что в этой группе не оказалось ни одного больного с тотально удаленной опухолью и 6 из 8 пациентов (75%) были в возрасте младше 3-х лет. Больные с МО стадией имели одинаковые показатели выживаемости с

больными из группы с более продвинутыми стадиями М2-3 (PFS 29% и OS - 42 и 40% соответственно), р=0,05535 и р=0,00719 в отличие от литературных данных (Cohen ВН., 1995). В группе больных с МО стадией 29 пациентов (78%) оказалось с частично резецированной опухолью/биопсией, 15 (39%) - с субтоталыю резецированной опухолью и только 8 (21%) - с тотальным удалением. Однако, по данным других авторов, суждения в отношении влияния М-стадии на выживаемость больных, должны быть очень осторожны, учитывая неоднозначность результатов в различных исследованиях (Johnston D., 2007).

Влияние объема оперативного вмешательства на выживаемость больных РЭО ЦНС в нашем исследовании было различным, но не достоверным как в показателях OS, так и PFS. У пациентов с тотальной резекцией OS была 48%, с субтотальной - 27%, с частичной резекцией и после биопсии/СТБ - 24% (р=0,799).

Комплексное лечение с применением химиолучевого лечения после резекции опухоли, является более эффективным методом лечения больных РЭО ЦНС (Cohen ВН., 1995, Johnston D., 2007, Hinkes B.G., 2007). Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования больных с комплексным подходом в лечении в нашем исследовании составили 40 и 31% в отличие от больных с комбинированным подходом (16 и 6% соответственно) (р=0,00004 и 0,00056).

Влияние последовательности использованных методов терапии на эффективность лечения давно изучается многими исследовательскими группами в отношении больных с МБ/ПНЭО (Pendegrass TW, 1987, Kovnar EH., 1990, Geyer JR, 1994, Marec-Berard P., 2002, Taylor RE., 2003, Chi S.N., 2004, Timmermann В., 2006, Grill J., 2008). В нашем исследовании 32 больных с РЭО ЦНС, получивших XT после операции и JIT имели лучшие показатели выживаемости (PFS/OS=41/56%), чем 11 больных, получивших 0+XT+JIT (PFS/OS =0/0%), различия были статистически достоверны при OS (р=0,04) и не достоверны при PFS (р=0,06).

У больных РЭО ЦНС достоверно лучшая выживаемость была достигнута среди пациентов, получивших краниоспииалыюе облучение (КСО+локальная JIT и КСО+локальная ЛТ+буст на метастазы) - OS/PFS=49/38%, в отличие от больных, получивших локальную ЛТ (18/0%) или не получивших ЛТ совсем (8/7%), р<0,01.

Достоверно лучшая выживаемость (OS/PFS) зафиксирована у пациентов, получивших ПХТ с адьюваитной целью, что составило 66 и 59% в отличие от 7 и 5%, получивших ПХТ с лечебной целью (р=0,00001 и 0,0052).

При оценке показателей выживаемости в зависимости от непосредственного эффекта на весь объем химиолучевого лечения было показано, что больные, имевшие

удовлетворительный результат (ПОЛЮ) на проведенное лечение имеют достоверно лучшие показатели выживаемости как общей (45%), так и без прогрессирования (37%) в отличие от больных, не ответивших на лечение (СБ/ПБ) 8% и 0% соответственно.

Выявлена зависимость выживаемости общей и без прогрессирования от вида ПХТ. Так общая и безрецидивная выживаемость пациентов, получивших поддерживающую схему ПХТ, составила 59 и 44%, в отличие от пациентов, лечившихся по другим схемам ХТ (р=0,00299 и р=0,00014).

При анализе выживаемости больных в отдельных гистологических группах полученные результаты, отражали общую тенденцию, зафиксированную для всех больных ЭО ЦНС, Достоверно лучшие показатели выживаемости без прогрессирования и общей были получены у пациентов с ПБЛ в возрасте старше 3-х лет 49/62% в отличие от больных в возрасте младше 3-х лет (0%), (р=0,002 и р=0,02255). Лучшие показатели выживаемости были получены у больных с МО стадией РГБ/ОБ = 46/52% в отличие от пациентов с более продвинутыми стадиями, но без статистической достоверности. Удовлетворительные показатели выживаемости были показаны у больных с субтотальным удалением опухоли, как без прогрессирования, так и общей (42% и 47%). Общая выживаемость у больных, которым была проведена операция в объеме биопсии или СТБ составила 60%, без статистической достоверности. У пациентов с МО-стадией и неполным объемом резекции были лучшие показатели выживаемости 57% - без прогрессирования и 59% - общей. Проведение поддерживающей ХТ достоверно положительно влияло на показатели выживаемости - РГБ/ОБ = 49/69%. Однако, возможно это было связано с тем, что в данной группе оказались пациенты старше 3-х лет, получившие комплексное лечение (операцию+ЛТ+ПХТ). В группе больных, получивших ШТ-БКК, были только больные младше 3-х лет (от 10 месячного возраста до 2 лет и 6 месяцев). Из них только двое получили комплексное лечение (опсрацию+ПХТ+ЛТ), один из которых умер от ПБ на 25-ом месяце наблюдения, другой жив с полным ответом, продолжает лечение, но сроки его наблюдения меньше сроков наблюдения за первым пациентом.

В зависимости от возраста пациенты с ПНЭО существенно не отличались по показателям общей выживаемости (старше 3-х лет она составила 41%, а младше 3-х лет -39%), в отличие от показателей РИЗ. Пациенты с МО стадией имели лучшие показатели РББ и ОЭ 29% и 52%. Объем резекции не влиял на выживаемость в отличие от М-стадии, пациенты с МО стадией и неполным удалением опухоли (Я+) имели лучшие показатели выживаемости в отличие от больных с М+ стадией. Как и у больных с ПБЛ наиболее эффективной оказалась схема поддерживающей химиотерапии, РНЭ/ОЭ при которой составили 43% и 58% соответственно. У всех пациентов, получивших цикловую ХТ или

индивидуальные схемы ХТ или не получивших ее совсем, развилось ПБ. Статистическая достоверность была получена только при сравнении выживаемости больных, получивших различные схемы ПХТ.

Резюмируя результаты лечения больных АТРО и ЭБЛ, расчет выживаемости в зависимости от факторов риска не проводился в силу небольшого количества пациентов в нашем исследовании и прогнозируемой недостоверности сравнения. Поэтому мы представили результаты лечения этих больных в корреляции с их клиническими характеристиками аналогично другим исследованиям (Mork SJ., 1985, Wada С., 1986, Cruz S., 1988, Montefferante ML., 1991,DorsayTa, 1995, Rorke LB, 1996, Garre M.L, 2000, Packer RJ„ 2002, Hilden JM, 2004, Reddy AT., 2005, Tekautz TM, 2005, Gerber N.,2008).

У больных АТРО медиана возраста составила 1 год 11 месяцев. Локализация опухоли была чаще супратенториальная и с мультифокальным поражением. Большинство больных получило комбинированное лечение, что составило 63%: операцию и ХТ 6 больных, операцию и ЛТ - 1 пациент. Большинство - программную ХТ по протоколу CWS (54%), один больной протокол HIT-SKK'92, остальные - индивидуальные схемы, в том числе и по назначению нейрохирургов. В рамках программы CWS 6 больных получили интратекальную терапию тремя препаратами (цитозар, метотрексат, преднизолон), что считается одним из эффективных подходов в лечении пациентов с АТРО (Hirth А., 2003, Kühl J, 2004). ПО на ХТ получен только у 2-х больных. Стандартная ЛТ (КСО/локальная ЛТ) проведена всего двум больным (18%). ПО на ЛТ получен у 2-х больных. Результаты лечения оказались разочаровывающими, как и в ряде других исследованиях (Giannini С., 1998, Garre ML., 2000, Но DM-T, 2000, Bambakidis NC, 2002, Hilden JM, 2004, Allen J.C. 2006, Garre ML., 2008). Из 11 больных только один после проведения протокола CWS жив с ПО на лечение без ПБ в течение 26 месяцев. У остальных больных зафиксировано ПБ на сроках от 2-х до 15 месяцев (медиана 5 месяцев) и смерть от ПБ на сроках от 3 до 39 месяцев (медиана 13 месяцев). Надо отметить, что пациент, проживший 39 месяцев, получил по поводу ПБ тоже протокол CWS.

При анализе результатов лечения больных ЭБЛ, медиана возраста составила 4 года 8 месяцев. Локализация опухоли была в основном в гемисферах большого мозга, у одного больного с МТС в спинной мозг. Значительна* распространенность опухолевого процесса не позволила провести ни одному пациенту радикальную операцию. Комбинированное лечение получили четыре пациента: трое больных операцию и ХТ, одному больному были выполнены операция и лучевая терапия. Двое пациентов получили комплексное лечение, из них только у одного ЛТ проведена по радикальной программе. Программная ХТ (троим цикловая, двоим протокол HIT-SKK) проводилась всем больным, кроме одного не

получившего ХТ. ПО на ХТ был получен только 2-х больных. Результаты лечения оказались также разочаровывающими. 5 больных умерли от ПБ на сроках от 3 до 50 месяцев (медиана 20,5 месяцев), один - от токсичности ХТ.

Результаты лечения больных РЭО ЦНС по различным программам лечения представлены в таблице 10. Полный ответ на ПХТ достигнут у 33 больных редкими эмбриональными опухолями ЦНС, что составило 39%. Продолжительный ответ на лечение сохраняется >1 года у 29 больных (34%). Живы на 1.04.08 32 больных (38%), умерло 45 больных (53%), потеряны из под наблюдения 7 больных (8%). Из 84 больных с редкими эмбриональными опухолями ЦНС у 53 больных развилось профессирование болезни, в том числе, и у больных с полным ответом на проведенную ПХТ, что составило 63%. ПБ зарегистрировано во всех группах больных, кроме больного с МЭП, с наибольшей частотой у больных с АТРО и ЭБЛ, что составило 90% (п=10) и 83% (п=5) соответственно. Наибольший процент умерших больных зарегистрирован в группе больных ЭБЛ (100%) и АТРО (90%), в основном за счет больных с ПБ. Среди пациентов с ПО на ПХТ зафиксировано 13 больных (39%), у которых при последующем наблюдении развилось прогрессирование заболевания. Причем чаще всего ПБ регистрировалось в группе больных АТРО (61%) и ПНЭО (31%).

Таблица 10

Результаты лечения больных редкими эмбриональными опухолями ЦНС

Параметры Морфология Всего х2Шр

ПНЭО АТРО ПБЛ ЭБЛ МЭП

п/% п/% п/% п/% п/% N %

Всего больных 38 И 28 6 1 84 100

Умерли 17/44 10/90 12/43 6/10 0 0 45 53 16,37/4/0,002

Ранняя (до 6 мес) 4 2 1 2 0 9 20 927,5/4/<0,01

Токсическая 0 0 0 1 0 1 2 16,00/4/0,003

ПО на ПХТ 13/34 3/27 14/50 2/33 1/100 33 39 34,90/4/<0,01

ПБ у б-х с ПО на ПХТ 4/31 2/67 5/33 2/10 0 0 13 39

ПО на все лечение 15/39 3/27 15/53 3/50 1/100 37 44

ПБ всего 23/60 10/90 15/53 5/83 0 53 63 14,34/4/0,006

Выбыли из наблюдения 3 0 4 0 0 7 8

Полный продолжит. Ответ > 1 года 11/29 2/18 13/46 2/33 1/100 29 34 51,08/4/0,003

Живы на 1.04.08 18/47 1/9 12/43 0 1/100 32 38 85,55/4/<0,01

Таблица 11

Корреляции выживаемости и факторов прогноза у больных МБ

Параметры PFS % Р OS% P

Вся группа больных 11=265 70 медиана наблюдения 19 мес 73 медиана наблюдения 22 мес

Пол

М/д п =177/88 68/73 0,738 72/73 0,590

Возраст медиана 7 лет i 3 мес-21 года)

<3 лет/>3лет п = 41/224 32/77 <0,01 33/79 <0,01

М-стадия

М0/М1/М2-4 п = 122/32/96 78/85/57 0,002 Г =П,7 df=2 79/81/59 0,033 ¿479 df=2

Объем операции

Т/С/Ч+биопсия п = 58/180/19+2 67/74/52 0,96 Х2=4,67 df=2 68/73/75 0,437 X2=1.65 df=2

Тотальное удаление и М-стадия

М0/М1/М2-3 п = 31/5/20 81/0/51 0,08 /=4,94 df=2 81/34/48 0,039 /=6,48 df=2

Субтотальное удаление и М-стадия

М0/М1/М2-3 п = 85/27/62 76/92/64 0,04 /=б,зз 66/87/64 0,158 /=3,6

Показание к лучевой терапии

Лечебная/адьювант п=197/28 75/73 0,608 77/74 0,706

Наличие лучевой терапии

С ЛТ/без ЛТ п=230/35 75/34 <0,01 79/35 <0,01

ХТ параллельно с ЛТ

Без XT/V CR/VCR+CCNU п= 11/6/162 50/68/78 0,05203 df2 /5,91 291-119 0,01473

Программа ХТ

SKK/цикловая/поддерживающая п = 37/92/117 31/66/82 <0,01 /=44 dl"=2 32/67/83 <0,01 y2=44 df=2

Программа ХТ больных с субтотальным удалением опухоли и МО стадией

цикловая/поддерж п = 38/38 71/85 0,58 78/75 0,38

Программа ХТ больных с субтотальным удалением опухоли и М2-3 стадией

цикловая/Поддерж п = 29/23 64/80 0,15 74/100 0,02

Показания к ПХТ

Лечеб/адьюваитПХТ п = 63/180 23/83 <0,01 36/85 <0,01

Ответ на химиолучевое лечение

ПО+ЧО/СБ+ПБ п=236/25 73/0 <0,01 80/0 <0,01

Морфология (у детей младше 3-х лет)

К/А/БУ п=6/4/29 50/0/28 0,02 -/=7,1 df=2 0/0/40 0,02 /=2,57df=2

М-стадия (у детей младше 3-х лет)

М0/М1/М2-3/М4/Мх п= 13/3/4-11/2/8 69/33/500/0/19 0,02 /=10,9 df=4 73/0/0/0/62 0,04 X2=9,7 df=4

Объем операции и М-стадия (у детей младше 3-х лет)

MORO**/MOR+/M+ п=5/8/20 80/63/0 0,28 X2=2,4df=2 75/73/0 0,07 у2=5,4 df=2

HD-MTX (у детей младше 3-х лет)

5 г/1 г/без MTX п = 26/5/10 40/0/20 0,04 Z2=6 df=2 35/40/30 0,04 r=6df=2

MTX региона рный (у детей младше 3-х лет)

i.th./i.v./ne было п = 4/18/19 25/38/28 0,222 *2=3,0 df=2 76/17/39 0,238 Г-2,8 df=2

ВПШ

С ВПШ/без ВПШ n = 48/2I7 | 49/74 | <0,01 1 51/78 1 <0,01

ВПШ до или после основной операции

ВПШ «о/ВПШ после п = 27/21 | 46/51 | 0,670 54/48 1 0,555

Амплификация генов CMYC/NMVC и мутация хромосомы 17

CMYC balanced/amplification п=98/5 73/20 0,00002 - -

NMYC balanced/amplification п=97/6 69/84 0,67 - -

17р13 balanced/deletion п=61/41 80/53 0,02 - -

17q balanced/gain п=47/55 73/67 0,03 - -

Морфология (у дётей старше 3-х лет)

Д/К/А/БУ* п=3/103/21/97 50/83/40/80 <0,01 Х*=37,9 df=3 0/90/35/83 0,00004 X2=23,ldf=3

♦К/А/БУ - класснческая/анапласгическая/без морфологического уточнения **R0/R+ - тотальное удаление/остаточная опухоль

Программное лечение детей, больных МБ в нашем исследовании позволило добиться 5-летней общей выживаемости у 73% больных, а выживаемости без прогрессирования - у 70%, что соответствует литературным данным (Kühl J., 1998, MacDonalda T.J., 2003, Packer R.J., 2005, Rutkowski S., 2008) (таблица 11). Пол пациентов с МБ не влиял на показатели выживаемости больных, что так же отражено у большинства авторов (Heideman RL.,1995, Kühl J. 1998). В нашем исследовании при сравнении результатов у пациентов в зависимости от возраста, было статистически достоверно установлено, что лучшую PFS и OS имели пациенты старше 3-х лет (77 и 79% соответственно), в отличие от больных младше 3-х лет (32 и 33%), р<0,01. Медиана выживаемости детей младше 3-х лет составила 25 месяцев. Эти данные согласуются с результатами других исследований (Kühl J, 1999, Kortmann RD, 2000, Chi S.N., 2004, Rutkowski S., 2005,2008; Kalifa С., 2005).

Прогностическое значение Ml стадии по Chang, при которой обнаруживаются опухолевые клетки в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) и отсутствуют радиологические подтверждения МТС супратенториально или в спинальном субарахноидальном пространстве, на сегодня в литературе пока дискутируется (Kortmann RD, 2000, MacDonalda Т.J., 2003). Несколько исследований показали, что пациенты с Ml стадией медуллобластомы имеют худший прогноз, чем с МО (Mirabell R, 1997, 1999, Fouladi M.,

1999, Zeltzer P.M., 1999, Kun L.E. 1999). В нашем исследовании достоверно показано, что наихудшие показатели выживаемости (PFS/OS) были у больных М+стадней (57/59%), лучшие - с Ml-стадией (85/81%) и с МО стадией (78/79%), р=0,002 и 0,033.

Метастазы (МТС) экстраневральной локализации, в том числе костные и костномозговые МТС редко встречаются при первичной диагностике, обычно не возникает систематической необходимости в проведении исследований: сканирование других областей, костномозговая пункция и скенирование скелета (Kun L.E.., 1999 Johnston D., 2007). В нашем исследовании было двое больных с МБ (0,7%), у которых при первичной диагностике были обнаружены экстраневральные МТС: у одного больного выявлены МТС в костный мозг, у другого - в брюшную полость, область малого таза. Оба пациента были младшего возраста, оба погибли от прогрсссирования заболевания в сроки 4 и 10 месяцев от момента операции, несмотря на проводимую интенсивную ПХТ по протоколу HIT-SKK'92-00 и попытки проведения ВДХТ с аутоПСК у одного больного в Германии.

В нашем исследовании при распределении больных на группы риска размер остаточной опухоли не учитывался. Пациенты старше 3-х лет с тотальным удалением опухоли и МО стадией (SR, п=4) все живы. У пациентов вне зависимости от стадии с тотальным удалением опухоли безрецидивная выживаемость составила 67%, общая 68%; с субтотальным - 73 и 74%, с частичным - 52 и 75% соответственно. Разница, как в том, так и в другом случае оказалась недостоверной (р=0,967 и 0,437). При распределении больных на группы в зависимости от объема операции и М-стадии больные с МО и Ml стадией опухолевого процесса при любом объеме первичной резекции опухоли (тотальном, субтоталыюм или частичном/биопсии) имели лучшие показатели выживаемости (см таблицу), в отличие от больных с более продвинутыми стадиями опухолевого процесса. Достоверность была получена только при сравнении общей выживаемости больных с тотальным удалением опухоли р=0,039 (М0/М1/М2-3 стадии -81/34/48%) и выживаемости без прогрессирования у больных с субтотальным удалением опухоли р=0,04 (М0/М1/М2-3 стадии -76/92/64%). Однако, сроки наблюдения и количество больных не позволяют сделать окончательные выводы.

Необходимость применения ЛТ в лечении пациентов с МБ, особенно старше 3-х лет, в настоящее время уже не подвергается сомнению. Это неоднократно подтверждено многими авторами (Kun L.E. 1999, Gajjar 2004, Kalifa С., 2005) и показано в нашем исследовании: пациенты, получившие ЛТ, имели значительно лучшие показатели PFS/OS - 75/79% в отличие от не получивших - 34/35%, р<0,01. Но в группе больных, не получивших ЛТ, оказались только больные в возрасте до 3-х лет. В последнее время

продолжаются исследования по определению минимально переносимой и максимально эффективной дозы ЛТ у пациентов младше 3-х лет и пациентов стандартного риска, с редукцией стандартных доз и объема ЛТ, а так же внедрения новой техники облучения, в т.ч. и гиперфракционированных режимов (Deutch M., 1996, Rocco С., 1997, Ricardi U., 1997, Mulhem R.K.., 1998, Packer R.J., 1999, Thomas P.R., 2000, Tao ML., 2000, Ris MD, 2001, Huang E, 2002, Taylor RE., 2003, Michalski J„ 2004, Oyharcabal-Bourden V., 2005, Lannering В., 2008, Dufour C., 2008, Gerber N., 2008). В нашем исследовании редукция доз ЛТ на КСО до 24 Гр проведена 5 больным МБ младшего возраста: один с ЧО lost follow up на 16-ом месяце наблюдения, второй - с ЧО умер от ПБ на 10 месяце, двое умерли от ПБ на сроке 17 и 24 месяца, один жив в течение 17 месяцев без ПБ. Надо отметить, что все больные получили от 8 до 12 блоков ПХТ по протоколу HIT-SKK с введением HD-MTX и трое с шпратекальным или интравентрикулярным введением метотрексата. Больным со стандартным риском МБ редукция доз ЛТ не проводилась.

Общая выживаемость и выживаемость без прогрессировать пациентов с МБ в зависимости от показаний к ЛТ не имела статистически достоверной разницы - р=0,608 и р=0,706.

Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования пациентов с МБ в зависимости от показаний к XT имела статистически достоверную разницу - р<0,01. Общая выживаемость у больных с МБ, у которых ПХТ использовалась с лечебной цепью, составила 36%, выживаемость без прогрессирования - 23%. Общая выживаемость у больных с МБ, у которых ПХТ проводилась с адьювантной целью, составила 85%, выживаемость без прогрессирования - 83%.

Мы изучили эффективность использованных программ ПХТ у больных с МБ. Выживаемость без прогрессирования 37 пациентов с МБ, получивших лечение по программе HIT-SKK, составила 31%, 92 больных, получивших лечение по схеме цикловой XT - 66% и 117 больных по схеме поддерживающей XT - 82%. Общая выживаемость 37 пациентов с МБ, получивших лечение по программе HIT-SKK, составила 32%, 92 больных, получивших лечение по схеме цикловой XT - 67% и 117 больных по схеме поддерживающей XT - 83%. Различия оказались и в том и другом случае достоверными (р<0,01). Наши данные по эффективности программы I1IT-SKK и поддерживающей схемы ПХТ согласуются с зарубежными (Packer R., 1999, Rutkowski S., 2006, Lannering В., 2008, Dufour С., 2008, Gerber N., 2008).

При оценке влияния использованных программ лечения (поддерживающей и цикловой схем ПХТ) на выживаемость больных с различными стадиями опухолевого процесса и объемом резекции опухоли мы получили достоверные результаты лишь при

сравнении у больных с субтотальным удалением опухоли и М2-3 стадией цикловая против поддерживающей (п=29/23) - 74/100% (р=0,02). Окончательные выводы делать достаточно сложно, т.к. небольшое количество больных в исследовании и небольшие сроки наблюдения.

Было показано, что больные, имевшие удовлетворительный результат (ПОЛЮ) па проведенное лечение имеют достоверно лучшие показатели выживаемости как общей (80%) так и без прогрессирования (78%) в отличие от больных, изначально не ответивших не лечение (СБ/ПБ) 0% (р<0,01)

Надо отметить, что все известные данные зарубежных исследований, касающиеся больных МБ младшего возраста, как правило, демонстрируют результаты на небольшом количестве больных (от 43 до 92 больных) (Rutkowski S., 2005; Grill, 2005; Geyer, 2005; McManamy, 2007). кроме одного (Rutkowski S., 2008), где проведен мета-анализ результатов лечения разных исследовательских групп, опубликованных в литературе, и собрано наибольшее количество случаев (п=260). Поэтому нам показалось уместным отметить наши результаты лечения больных МБ младше 3-х лет отдельно от результатов лечения старшей возрастной группы, так же, несмотря на их немногочисленность (п=41).

Мы проанализировали выживаемость больных МБ младше 3-х лет, в зависимости от М-стадии. PFS у пациентов с МО-стадией составила - 69%, с Ml - 33%, М2 - 50%, МЗ-4 - 0%, у больных у которых не удалось определить М-стадию - 19% (р=0,02). Показатели общей выживаемости составили 73/0/0/0/62% соответственно (р=0,04). При уточнении влияния объема оперативного вмешательства в совокупности с М-стадией на выживаемость оказалось, что объем резекции значительно не влиял на показатели PFS/OS в сравнении с М-стадисй, хотя у больных с тотальным удалением опухоли и МО выживаемость была чуть выше, чем у больных с неполным удалением опухоли и МО стадией, у больных с М+ вне зависимости от объема резекции были наихудшие показатели выживаемости: PFS=80/63/0% (р=0,28) и OS 75/73/0% (р=0,07), однако различия оказались недостоверными. Таким образом, пациенты младшего возраста с МО стадией и тотальным удалением опухоли могут иметь очень хорошие результаты лечения, как и пациенты из группы старшего возраста, даже при условии отсутствия длительное время J1T в их схеме лечения, что так же отмечено в выше названных исследованиях.

Мы проанализировали выживаемость больных МБ младше 3-х лет, получивших лечение с использованием регионарного введения метотрексата (интравентрикулярного, интратекального) и без него. Использование регионарной цитостатической терапии активно дискутируется в качестве основного подхода в лечении больных МБ младшего возраста, как одна из возможных альтернатив ЛТ (Kühl J, 1999, Chi S.N., 2004, Balis, 2008,

Rutkowski S„ 2008). В нашем исследовании было 22 больных, получивших MTX i.th./i.v. и

19 - не получивших по различным причинам. Обшая выживаемость и выживаемость без прогрессировать 18 больных МБ младше 3-х лет, получивших лечение с интравентрнкулярным введением MTX, составила 17% и 38%, у 4 больных с интратекальным введением MTX - 76% и 25%, и у 19 больных без регионарного MTX -39% и 28% соответственно. Однако, достоверной разницы отмечено не было (р=0,238 и р=0,222).

Мы проанализировали выживаемость больных МБ младше 3-х лет, в зависимости от наличия в схеме ПХТ высоких доз метотрексата, что так же изучается в последнее время. 5 г/м2 получили 26 больных, 1 г/м2 - 5 больных и ПХТ без MTX было проведено у

20 больных. У всех больных, получивших MTX в дозе 1 г/м2 развилось прогрессирование болезни. PFS в зависимости от дозы MTX составила 40/0/20% соответственно (р=0,04). На показатели общей выживаемости доза и использование MTX вообще в терапии больных младше 3-х лет не оказала большого влияния и составила 35/40/30% соответственно (р=0,04). Кроме того, среди больных, не получивших высокие дозы метотрексата, было трое больных с М+, получивших схему VP/Carbo в соответствии с требованиями протокола HIT-SKK'OO.

В последнее время большое значение для выживаемости больных с МБ придается морфологическому варианту опухоли (Giangaspero F., 1991, Brown HG, 2000, Leonard JR., 2001, Rutkowski S., 2005, 2008; McManamy, 2007). Наилучшие показатели выживаемости в нашем исследовании (как общей, так и без прогрессирования) были получены у больных старше 3-х лет с классическим вариантом МБ - 90% и 83% соответственно. Пациенты с анапластическим вариантом МБ имели худшие показатели 35% и 40%. У больных младше 3-х лет выживаемость без прогрессирования при анапластическом варианте МБ оказалась 0%, классическом - 50%, у больных без уточнения морфологического варианта - 28% (р=0,02). Из 5 больных с десмопластической МБ живы трое без прогрессирования заболевания в течение 9, 28 и 59 месяцев (медиана 8 месяцев), один - выбыл из-под наблюдения на 3 месяце лечения (после 1-го цикла ПХТ), один - умер от прогрессирования заболевания на 67 месяце наблюдения, несмотря на проведенную противорецидивную терапию. Эти результаты так же согласуются с зарубежными данными.

Мы провели анализ влияния наиболее изученных молекулярно-биологических маркеров (CMYC, NMYC, 17р13 и 17q) на показатели выживаемости у 103 больных МБ, получивших лечение по протоколу М-2000, что составило 39% от всех больных МБ, вошедших в исследование. Достоверно показано, что пациенты с CMYC-амплификацией

имели наихудшую PFS (20%, р=0,00002), в отличие от не имеющих этот маркер. В ряде исследований это подтверждается (Scheurlcn WG., 1998, Hcrms J, 2000, GrotzerMA, 2001, Aldosari N, 2002, Коршунов А.Г. 2006), однако другие авторы не согласны с данной позицией (Gajjar А., 2004), и связывают это с тем, что онкогены изучались не в замороженном гистологическом материале, а в свежей опухолевой ткани. Это еще раз свидетельствует о необходимости и важности реферепс-оценки гистологических материалов в референс-лаборатории и стандартизации молекулярно-биологических исследований. NMYC амплификация по нашим данным не ухудшает прогноз - PFS = 84% в отличие от не имеющих этот маркер больных (69%), однако показатель оказался статистически не достоверен (р=0,67). Мутация хромосомы 17 в нашем исследовании ухудшила PFS у больных до 53% при наличии 17q gain и до 67% при - 17р!3 deletion, в отличие от больных без хромосомных аномалий 80/73% соответственно (р=0,02 и 0,03), что так же подтверждается рядом исследований (Bieget JA, 1997, Becker LE, 2000, Bayani J, 2000, Rood BR, 2002, Коршунов А.Г. 2006, Louis D., 2007).

Результаты лечения больных с МБ по различным программам лечения представлены в таблице 12.

Таблица 12

Результаты лечения больных с МБ

Программы ОЛ HIT- SKK П* Ц** Индив режим Всего x2/df/p

Параметры п% N% п% п% N% N %

Всего больных 18 37 117 92 1 265 100

Умерли 5/27 16/43 11/9 14/15 1/100 47 18 1128,38/4/<0,01

Ранняя смерть (<6 мес) 4/80 13/81 0 3/21 1 21 45 2500,64/4/<0,01

Токсическая смерть 4/80 3/19 1/9 1/7 0 9 19 21691,33/4/<0,01

ПО на ПХТ - 17/46 105/90 78/87 0 200 75 141,10/4/0,01

ПБ у б-х с ПО - 5/29 8/7,5 14/18 0 27 13,5

ПО на все лечение 12/67 18/49 109/93 82/89 0 221 83

ПБ всего 0 19/51 15/13 21/23 1/100 56 21 624,70/4/0,01

Выбыли из-под наблюдения 3 1 2 3 0 9 3

Полный продолжительный ответ> 1 года 6/33 15/40 90/77 80/87 0 191 72 111,16/4/0,01

Живы на 1.04.08 10/55 20/54 104/89 75/81 0 209 79 125,32/4/0,01

* - поддерживающая XT; ** - цикловая XT

Т.о. из 265 больных МБ живы на 1.04.08 209 больных (79%), с полным продолжительным ответом больше 1 года 191 больных (91%), умерло 47 больных (18%), из них от ПБ 56 больных (21%), токсическая смерть зафиксирована у 9 больных (3%),

потеряны из-под наблюдения 9 больных (3%). Количество полных ответов на проведенную ПХТ было лучшим в группе больных, получивших поддерживающую (90%) и цикловую схему ПХТ (87%) в отличие от больных, получивших только операцию и JIT (55%) и HIT-SKK (46%). Прогрессирование болезни чаще отмечалось так же у больных, получивших HIT-SKK (51%), в сравнении с больными после проведения поддерживающей (13%) и цикловой (23%) ПХТ. Среди пациентов с ПО на ПХТ зафиксировано 27 больных (13,5%), у которых при последующем наблюдении развилось прогрессирование заболевания. Причем чаще всего ПБ регистрировалось в группе больных, получивших лечение по программе HIT-SKK (29%), в отличие от больных после цикловой (18%) и поддерживающей ХТ (7,5%). Количество выживших пациентов, как и процент умерших пациентов, так же зависел от программы проведенного химиолучевого лечения. 55% живы и 27% умерло в группе больных, получивших после операции только лучевую терапию, в основном за счет токсичности ЛТ (80%, п=5). 54% живы и 43% (п=16) в группе больных, получивших программу H1T-SKK, в основном за счет больных, погибших от прогрессирования заболевания (51%). Не отмечено большой разницы в соотношении выживших и умерших в группах больных, получивших поддерживающую и цикловую схемы ПХТ, что составило 104 (89%) и 75 (81%) больных, а так же 15 (13%) и 21 (23%) больных соответственно.

Из 117 больных, получивших лечение по программе поддерживающей ХТ, ПБ развилось у 15 больных (13%) в сроки от 5 до 37 мес (в среднем через 18,6 мес и медианой 18 мес). Полный продолжительный ответ больше 1 года сохраняется у 90 больных (82%) от 12 до 154 мес (в среднем 43,4 мес и медианой 40 мес), больше 2 лет - у 65 больных (72%), больше 3 лет - у 50 больных (55%), больше 4 лет - у 35 больных (39%), больше 5 лет - у 20 больных (22%).

Из 92 больных, получивших лечение по программе цикловой ХТ, полный продолжительный ответ сохраняется больше 1 года у 66 больных (82%) от 12 до 99 мес (в среднем 41,4 мес и медианой 37,5 мес), больше 2 лет у 43 больных (54%), больше 3 лет у 34 больных (42%), больше 4 лет у 25 лет (31%), больше 5 лет у 18 больных (22%).

Из 37 больных, получивших ПХТ по протоколу HIT-SKK, полный продолжительный ответ сохраняется у 15 больных больше 1 года (40%) от 12 до 188 мес (в среднем 44,86 мес и медианой 26 мес), больше 2 лет у 9 больных (24%), больше 3 лет у 5 больных (13%).

Полный ответ из 18 больных, получивших операцию и ЛТ, достигнут у 10 больных (55%). Ремиссия сохраняется от 1 до 82 мес (в среднем 14,33 мес и медианой 3 мес), из них у 6 больных (60%) ремиссия сохраняется больше 1 года, у 4-х (40%) больше 2-х лет.

Токсичность, как непосредственная, так и отдаленная, применяемой ЛТ/ХТ. существенно лимитирует достижение максимального эффекта используемой терапии у детей с эмбриональными опухолями ЦПС, что давно и активно обсуждается в международных клинических исследованиях (Bleyer W., 1981, Packer R., 1990, Evans A., 1990, Cohen BH, 1990, Bouffet E, 1994, Bailey CC, 1995, Gcntct J., 1995, Jcfferies S, 1998, Kortmann R., 2000, Marcc-Berard P., 2002, bannering В., 2008). В этой связи дискутируется также вопрос о месте XT (до, во время или после ЛТ). Некоторые исследователи (CCS [руппы-Evans А., 1990), отмечают повышение токсичности при проведении XT на фоне ЛТ (особенно о повышении гематологической токсичности и риска инфекционных осложнений), другие (Packer R., 1990, Kortmann R., 2000) не выявляют этой зависимости, но свидетельствуют о возникающей необходимости модификации доз, режимов XT, проводимой параллельно с ЛТ.

Мы провели анализ непосредственной токсичности ЛТ и XT отдельно, а так же оценили влияние XT, проведенной ua фоне лучевой терапии, на частоту, спектр осложнений и на показатели выживаемости больных. Распределение больных, включс1шых в анализ токсичности, отражено в таблице 13.

Таблица 13

Распределение больных, включенных в анализ токсичности XT и ЛТ

Программы Морфология Всего В т.ч. токсич. Смерть

МБ ПНЭО АТРО ПБЛ ЭБЛ мэп

пхт

Цикловая 76 2 - - 2 - 80 3

Поддерживающая 78 11 - 10 - - 99 1

HIT-SKK 26 1 - 7 2 1 37 3

CWS - - 5 - - - 5 -

Всего 180 14 5 17 4 1 221 7

ЛТ

КСО+локЛТ: 119 6 2 16 - - 143 1

Без XT 8 - 2 4 - - 14 -

VCR 4 6 - 11 - - 21

VCR+CCNU 107 - - 1 - - 108 1

КСО+лок+МТС: 59 6 - 4 - - 69 -

Без XT 3 1 - 1 - - 5 -

VCR 2 5 - 3 - - 10 -

VCR+CCNU 54 - - - - - 54 -

KCO: 1 - - - - - 1 1

VCR+CCNU 1 - - - - - 1 1

Локальная ЛТ - 4 1 - - - 5 -

Всего 179 16 3 20 - - 218 2

При анализе непосредственной токсичности JIT в нашем исследовании у 218 больных из 284 (78%), получивших ЛТ, частота гематологических и органных осложнений оказалась приблизительно одинаковой как у больных, получивших ее в объеме «КСО+локальное», так и в объеме «КСО+локальное+буст на МТС» (р<0,01) (Рисунок 32). Вне зависимости от использованного режима параллельной XT, гематологическая токсичность Ш-IV степени была зафиксирована у 166 больных из 218 (76%), что потребовало заместительной терапии эритроцитарной массой в 13% случаях (у 29 больных), тромбоцитарной массой - в 9% (20 больных), назначения гранулоцитарного колонийстимулирующего фактора в 31% случае (у 68 больных).

Я гематологическая р<0,01 К лучевой дерматит р<0,01

Ö кардиотоксичность р<0,01 С| гепатотоксичность р<0.01

И ЖКТ-токсичность р<0,01 И пневмонит р<0,01

И центральная нейротоксичность р<0,01 Ш периферическая нейротоксичность р<

Рисунок 32. Частота проявления различных видов токсичности ЛТ

Среднее количество трансфузий эритроцитарной и тромбоцитарной массы на 1

больного при проведении ЛТ в различных режимах было примерно одинаковым 0,08-0,1

на 1 больного. Инфекционные осложнения развились у 61 больного (28%), причем такие

тяжелые как сепсис - у 2 больных (у 1-го из них с явлениями полиорганной

недостаточности, умершего до окончания ЛТ). Органная токсичность была представлена

следующими проявлениями: у 8 больных (3,5%) лучевым дерматитом 1-И степени, в том

числе эпидермитом в зонах, подвергавшихся воздействию ЛТ; у 31 больных (14%)

поражением желудочно-кишечного тракта в виде поражения слизистых полости рта и

ЖКТ (фарингита, гастрита, дуоденита, в одном случае до IV степени - язвы желудка с

кровотечением), диареи I-II степени (у двух больных IV степени); у двух больных (1%)

была отмечена гепатотоксичность в виде повышения уровня билирубина, но не более 1,5

норм; кардиотоксичность зафиксирована у четырех больных (1,8%) из них у двух - I-I1

степени в виде тахикардии и диффузных изменений миокарда на ЭХО-КС, и у двух - III-

IV степени (миокардподистрофия с явлениями ССН и СЛН на фоне полиорганной недостаточности, что потребовало реанимационных мероприятий); у 4 больных (1,8%) отмечалась центральная нейротоксичиость ПНУ степени в виде энцефалопатии и судорог; периферическая нейротоксичиость отмечена у 30 больных (13,7%), в основном в виде виикристиновой нейропатни, характеризующейся различной степенью выраженности от парестсзий до запоров и пареза кишечника у 6 больных (3%).

Из 218 больных, у которых был проведен анализ токсичности, кроме 5 больных, получивших локальную ЛТ, при оценке влияния параллельной с ЛТ химиотерапии (винкристина и/или ломустина и винкристина), было выявлено увеличение частоты и спектра токсичности у больных, получивших ХТ на фоне ЛТ. Так, отмечено повышение гематологической токсичности у больных, получивших режим «КСО+локальная ЛТ» при параллельном использовании только винкристина до 42%, ломустина и винкристина до 89% в отличие от не получивших ХТ параллельно с облучением (21%). Увеличилась и частота инфекционных процессов: 7% у не получивших параллельную ХТ, 9% - у получивших только винкристин и 33% - винкристин в сочетании с ломустином. Отмечено так же появление признаков виикристиновой нейропатии (20%) и возрастание потребности в использовании заместительной терапии компонентами крови (27%) и Г-КСФ (34%) как и в некоторых других исследованиях (1ейше& 3,1998, КоПтапп Л., 2000). Необходимо отмстить, что частота и спектр непосредственных токсических эффектов у больных, получивших ЛТ в режиме «КСО+локальная ЛТ+буст на метастазы», были примерно одинаковыми и также соотносились с применением параллельной ХТ как у больных, получивших ЛТ в режиме «КСО+локальная ЛТ». Перерывы в лечении более 2-х недель в связи с токсичностью были отмечены у 4-х больных (2%), все больные получали ЛТ с параллельной ХТ (винкристин+ломустин), из них 3 больных - режим «КСО+локальная ЛТ», одному планировался режим «КСО+локальная ЛТ+буст на метастазы», но осложнения и смерть развились на этапе КСО.

Однако, при анализе выживаемости больных эмбриональными опухолями ЦНС, в зависимости от применения и вида ХТ на фоне ЛТ, в нашем исследовании как общая, так и выживаемость без прогрессирования у больных, получивших параллельную с лучевой терапией ХТ двумя препаратами (ломустин и винкристин), оказалась достоверно и значительно выше в отличие от выживаемости больных, получивших только винкристин или не получивших ХТ вообще, и составила: ОЭ/ТРЭ - 79/78% (больные, получившие винкристин/ломустин), 46/22% (больные, получившие только винкристин), 28/35% (больные, получавшие ЛТ без параллельной ХТ) (р<0,01) (Рисунок 33, 34).

При анализе выживаемости больных медуллобластомой прослеживалась такая же тенденция (таблица 11). Выживаемость без прогрсссирования у больных, без ХТ на фоне ЛТ, составила 50%, получивших винкристин на фоне ЛТ - 68%, а винкристин и ломустин

- 78% (р=0,05203). При анализе общей выживаемости у больных, получивших винкристин с ломустином, она составила 79%, не получивших ХТ на фоне ЛТ - 29% (р-0,01433), а больные, получившие только винкристин живы все от 9 до 63 месяцев с медианой 14,5 месяцев.

I"

1 м

Г «л в и

Б

I "

I 1}

м

Рисунок 33. Выживаемость без Рисунок 34. Общая выживаемость больных прогрессирования больных ЭО ЦНС в ЭО ЦНС в зависимости от применения и зависимости от применения и вида ХТ во вида ХТ во время проведения ЛТ время проведения ЛТ

При анализе в группе РЭО (таблица 9) выживаемость без прогрессирования у

больных, без ХТ на фоне ЛТ составила 73%, получивших винкристин на фоне ЛТ - 13%

(р=0,01245). При анализе общей выживаемости у больных, не получивших ХТ на фоне ЛТ

— 69%, а получивших винкристин 37% (р=0,14602). Такая выживаемость больных в группе без ХТ вероятно связана с тем, что в ней преобладали больные с ПБЛ, а в группе с УСИ -больные с ПНЭО, которые, как известно, имеют худшие показатели выживаемости среди больных с РЭО. В группе РЭО был только один больной, которому на фоне ЛТ были применены винкристин вместе с ломустином, этот пациент с пинсобластомой, жив без прогрессирования заболевания в течение 87 месяцев.

При анализе 4-х летальных случаев на фоне ЛТ все больные получали ЛТ с параллельной ХТ (винкристин+ломустин), из них 2 больных - режим «КСО+локальная ЛТ», одному планировался режим «КСО+локальная ЛТ+буст на метастазы», но осложнения и смерть развились на этапе КСО.

При сравнительной оценке токсичности программной ПХТ у 221 больных из 321 (70%), вошедших в исследование, были получены данные, отраженные на рисунках 35-36 (оценено 1372 циклов ПХТ). Гематологическая токсичность ПЫУ степени зарегистрирована в 699 циклах из 1372-х оцененных, и составила 50,9%. Причем

> Сдач*« • С

» Согома * Сегая«

X/" \ti__.

— ЛПиЕТ,»*»

♦ ••-лт'ск.и»}!.

»'пи в»* ГМ1

6 о.т

I

| 0.8

■-•[-•-"*■-— 46Н

'Г ■■ 21

—' И1»МХТ.11-19

ОТ« УСЯ, 1*31 - - -- ПТс\Л С ни, «1-1«

«(•г

р-^оог

10 20 ЭО 40 Ю Ю 70 : 80 90 100 110

гематологическая токсичность чаше встречалась при проведении протокола CWS и составила 68% (р<0,04). При проведении остальных программ лечения гематологическая токсичность существенно не отличалась и составила 49,4-51%, что соответствует данным зарубежных исследований, где использовались те же режимы ПХТ (Packer R., 1990, Kortmann R., 2000).

□ лихорадка n=104 О инфекции 178 И мукоэиг

■ дерматит и=90

□ гшюпрофия п—90

■ га итогоксич( юегь п=40 £3 исйротоксичиосгь

■ ототсжсичность n—12

□ ЖКГ-токеичнооъ п—39

□ кар;»4отокснчность »= 13 В НсфрсГГОКСИЧНОСТЬ п=15

ЕЭ гсмзтодюгическая п=<>99

%

Рисунок 35. Частота проявления различных видов токсичности при проведении ПХТ

i,5 1>Z 2,4 цикловая

поддерживающая

НГГ-SKK

CWS

Ш гематологическая р<0,04 □ ЖКТ-токсичность р<0,01 Ш гепатотоксичность р<0,01 Ш мукозит р<0,01

□ кардиотоксичность р<0,01 Ш нейротоксичность р<0,01 И дерматит р<0,01

□ лихорадка р<0,01

0 нефротоксичность р<0,01 К ототоксичность р<0,01 О гипотрофия р<0,01 □ инфекции р<0,01

Рисунок 36. Сравнительная частота проявления различных видов токсичности ПХТ у пациентов, получивших лечение по различным протоколам

При сравнении гематологической токсичности лейкопения была зарегистрирована в 680 циклах ПХТ из 1372 оцененных, причем с наибольшей частотой при проведении протокола (68%) (р=0,03). Анемия и тромбоцитопения отмечены в 335 и 338 циклах

ПХТ, что составило 24,4 и 24,6% соответственно, наибольшая частота обоих показателей была так же при проведении лечения по протоколу С\У5 (р<0,01) (Рисунок 37).

-лавд>пенияр<в,Щ ™0 " анемия р-=Щ)1

— тромбоидтопения р0,01

80 60 % 40 20 0

4У 45.7 _ --45,7 ' — ¿Г -^«49,8

26,9 ^ - - 27

"°2а8 22,6

ПГГ-ЖК(п=334) подпррж (п=^72) С\У5(п=35) цигаигая (»«331)

Рисунок 37. Сравнительная частота постоянного или периодического проявления гематологической токсичности при проведении различных протоколов

Число трансфузий эритроцитарной и тромбоцитарной массы было значительно больше при проведении СУ/Э протокола и НГТ-вКК, чем при использовании поддерживающей и цикловой ПХТ (р<0,01). Наибольшая потребность в назначения препаратов, стимулирующих гранулоцитарный росток кроветворения, возникала при проведении лечения по протоколам ШТ-БКК и С\УБ и составила 3 и 3,6 па 1 больного соответственно (р<0,01) (Рисунок 38).

-К0фр<0,01

• Эр-мюсар<0,01 '

"Тр-мюсар<0.01

4 3,5 3 24 2

о

3,6 и

з /

"Ч. 1,6

„ 1,4 4 „ \ 1,45

ч Ш

0,76

0,5 0,56

нгг-а<К(п=37)

ОМ5(п=5)

и«лопая (1т=К0)

псутерж(п™99)

Рисунок 38. Количество трансфузий эритроцитарной массы, тромбомассы и потребность в Г-КСФ на 1 больного при проведении различных программ ПХТ

Из проявлений органной токсичности (рисунок 35-36): кардиотоксичность отмечена в 13 циклах ХТ и составила 0,94%, чаще регистрируясь при проведении протокола НГТ-ЭКК, чем при других программах лечения (1,49%) (р<0,01) с явлениями кардита, требовавшего назначения сердечных гликозидов у всех больных и кардиотоников у одного; токсическое поражение желудочно-кишечного тракта отмечалось в 38 циклах ХТ (2,84%), чаще при лечении по протоколу НГГ-БКК у 14

больных (4%) (р<0,01), причем в 3-х случаях - с тяжелыми проявлениями энтероколита с клиникой пареза кишечника и динамической кишечной непроходимости, потребовавшей назначения активной антибактериальной, стимулирующей терапии, и разрешившейся без хирургического вмешательства; нейротоксичность зафиксирована в 62 циклах ХТ (4,2%), чаще проявляясь при проведении поддерживающей ПХТ в отличие от других программ лечения (р<0,01), что составило 6,25% в основном проявляясь периферической винкристиновой полинейропатией, в связи с чем, проводилась редукция доз винкристина на 25-50% в 33 случаях (4,9%)), в 2-х случаях отмечалась токсическая энцефалопатия в виде изменений сознания (сонливость) и в 2 случаях - в виде судорожного синдрома, не связанного с лихорадкой; гепатотоксичность отмечена в 40 циклах ПХТ (2,9%), чаще отмечалась при проведении лечения по программам Н1Т-8КК и С\¥5 и составила 6,88 и 11,4% (р<0,01) соответственно, и была представлена у всех больных явлениями токсического гепатита (в основном после проведения «метотрексатных ударов»), который диагностировался на основании цитолитического синдрома в виде повышения активности трансаминаз более 5 норм; гипотрофия зарегистрирована в 90 циклах ХТ (6,5%), значительно чаще при проведении ПХТ по поддерживающей схеме (12%) (р<0,01), из них только у 1 больного гипотрофия была III степени, у остальных - степень гипотрофии не превышала вторую, во всех случаях проводилась редукция доз цитостатиков и расчет доз на токсическую поверхность тела; генерализованное токсическое поражение слизистых зафиксировано в 40 циклах ХТ (2,9%), причем с наибольшей частотой при проведении лечения по протоколу С\У8 в 9 циклах ХТ (25,7%) (р<0,01), причем в одном случае 3 степени, что потребовало назначения парентерального питания.

Инфекционные процессы зарегистрированы в 178 циклах ПХТ (12,97%), и наиболее часто отмечались при программе ШТ-ЭКК (20%) и цикловой ПХТ (18%) (р<0,01) (Рисунок 39,40).

□ КАИК □ герпетическая инфекция

Ш инфекции бронхолегочной системы О мукозит

2В вентрикулит

Рисунок 39. Частота инфекционных осложнений при проведении ПХТ

25,7

12,9

HIT-SKK <.11-334)

CWS(n-3S)

О лихорцика ¡rO.OI

□ KAl-IKpO.Ol

□ инфекции брШ{хо;|.:| очной системы p<0,Ol И ncif ipnKyjaii p'0,0 [

□ сепсис pO.O'

□ герпспгосская ппфемии p0,01 ■ мукгаиг p<0,01

Рисунок 40. Сравнительная частота тяжелых инфекционных осложнений, зафиксированных при различных протоколах лечения

Такие серьезные инфекционные процессы как сепсис/септицемия были зарегистрированы в 14 циклах (1%), причем так же при протоколе C'WS (2,8%). Одинаковой была частота развития септических процессов при проведении цикловой ХТ и H1T-SKK. Катетер-ассоциированная инфекция развивалась только при выполнении протоколов CWS (2,8%) и H1T-SKK (1,79%). Герпетическая инфекция отмечена в 17 циклах ХТ (1,2%), причем с наибольшей частотой у больных, получивших поддерживающую ПХТ (1,48%). Пневмонии развились в 13 циклах ХТ, бронхиты в 6 (1,3%), причем чаще подвержены были этим осложнениям пациенты, получившие терапию по протоколу H1T-SKK (3,59%). Генерализованное инфекционно-токсическое поражение слизистых отмечено при проведении 40 циклов ХТ (2,9%) с наибольшей частотой при протоколе CWS (2.5,7%). Стоматиты 3-4 степени - при проведении 21 цикла (2,1%), с наибольшей частотой при HIT-SKK (5%). Инфекционные процессы ЦНС (менинговентрикулит, вентрикулит) были зафиксированы у пациентов, имевших шунтирующую систему или резервуар Омайо, т.е. в основном у больных, получавших лечение по протоколу HIT-SKK (0,2%). У одного больного через год после окончания поддерживающей ХТ на фоне течения Н. Zoster лица развился менигоэнцефалит, купировавшийся назначением специфической противовирусной терапии. Анализ причин летальных исходов на фоне полихимиотерании терапии при HIT-SKK, цикловой и поддерживающей ХТ свидетельствуют о том, что все случаи наступили в результате развития индуцированной глубокой аплазии кроветворения и присоединившихся на этом фоне инфекционных и некурабельных полиорганных осложнений. У троих больных развившееся состояние усугублялось исходно тяжелым неврологическим дефицитом. Таким образом, при сравнительном анализе токсичности

ПХТ у больных с ЭО ЦНС по различным программам лечения гематологическая и органная токсичность наиболее часто регистрировалась при протоколах CWS и HIT-SKK (р<0,01).

ВЫВОДЫ

1. Программное лечение детей, больных эмбриональными опухолями ЦНС, позволило добиться общей выживаемости у 60% и без прогрессирования у 56% больных.

2. Неоадыовантное и адыовантное химиолучевое лечение у детей, больных ЭО ЦНС, позволило получить непосредственный объективный эффект (ПО/ЧО) в 78% и в 95% случаев соответственно. У пациентов с МБ чаще отмечался объективный эффект (ПО/ЧО) неоадыовантного лечения - 88%, чем у больных с РЭО ЦНС - 48%: у больных АТРО - 12,5%, ПНЭО - 40%, ЭБЛ - 66%, ПЕЛ - 64% и МЭП - 100%.

3. Достоверными факторами прогноза у детей, больных эмбриональными опухолями ЦНС являются:

• Гистологический вариант ЭО ЦНС: у больных с МБ PFS/OS составила 70/73%, у больных с РЭО ЦНС - 19/28%: с ПБЛ/ЭБЛ/АТРО/ПНЭО PFS - 32/0/9/20% соответственно, OS -40/0/0/38%.

• Возраст больных ЭО ЦНС <3-х лет: PFS/OS у больных <3-х лет 32/33%, у больных >3-х лет - 65/69%. У пациентов с МБ PFS/OS у больных <3-х лет 32/33%, >3-х лет - 77/79%. У пациентов с РЭО ЦНС <3-х лет - OS 13%, >3-х лет - 38%, PFS 0/29% соответственно: у больных с ПБЛ <3 лет OS 0%, >3-х лет - 62%, PFS 0/49% соответственно.

• Наличие метастазов при первичной диагностике: у всех больных эмбриональными опухолями ЦНС общая выживаемость при М2-М4 стадиях - 54%, М1 - 58%, МО стадии - 69%, р=0,03. У пациентов с МБ OS при М2-4 - 59%, М1 - 81%, МО - 79%, а PFS 57/85/78% соответственно.

• Наличие остаточной опухоли после операции у больных ЭО ЦНС: лучшие показатели PFS подтверждены у больных с тотальным и субтотальным удалением опухоли (61/63%) в отличие от частичного и биопсии (в т.ч. СТБ) (31/37%). OS у больных МБ с тотальным удалением опухоли при МО стадии 81%, а М2-3 48% и PFS у больных МБ с субтотальным удалением опухоли при МО 76%, а М2-3 - 64%.

• Объем проведенного лечения у больных с РЭО ЦНС: общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования при комплексном лечении составила 40% и 31%, при комбинированном - 16% и 6%.

• Объем лучевой терапии у больных РЭО ЦНС: краниоспинальное облучение в отличие от локальной JIT повышает OS и PFS 49/38% и 18/0%, при отсутствии ЛТ -8/7%.

• Ответ на проведенное химиолучевое лечение: больные с ЭО ЦНС, изначально хорошо ответившие на лечение (ПОЛЮ), проведенное как с неоадьювантной, так и с адьювантной целью, имели лучшие показатели выживаемости. OS/PFS - 73/69% и 81/74% соответственно, в отличие от больных, со СБ/ПБ - 0% во всех случаях. OS/PFS у пациентов РЭО ЦНС с ПО и 40 составила 45/37% у больных МБ 80/73%, а со СБ/ПБ у больных с РЭО - 8 и 0%, с МБ - 0% в обоих случаях.

• Морфологический вариант МБ: прогностически неблагоприятным является анапластический вариант МБ (у больных старше 3-х лет OS/PFS с классическим вариантом составила - 90/83%, с анапластическим - 40/35%; у больных младше 3-х лет OS/PFS при анапластическом варианте 0%, классическом - 50/0%, с десмопластическим вариантом - из 5 больных живы трое без ПБ с медианой 28 месяцев).

• Наличие CMYC - амплификации, изохромосомы 17 и делеции 17р 13 хромосомы негативно влияли на PFS у пациентов с МБ: 20%, 53% и 67% в отличие от не имеющих эти маркеры - 73%, 80% и 73% соответственно.

4. Непосредственная токсичность ЛТ вне зависимости от параллельной ХТ была примерно одинаковой как у больших, получивших «КСО+локальную ЛТ», так и «КСО+локальную ЛТ+буст на МТС». Гематологическая токсичность составила 77,6% и 78%, органная - 39% и 33%. Применение ХТ параллельно с ЛТ увеличивало токсичность. У больных, получивших «КСО+локальную ЛТ»/«КСО+локальную ЛТ+буст на МТС» с винкристином, увеличивала гематологическую токсичность до 42/80% с винкристином+CCNU до 80/83%; в отличие от 21% и 33% у больных без ХТ. Отмечено присоединение инфекционных процессов - 9/33% и 40/24% соответственно, винкристиновой полинейропатии - 20%, а так же возросли потребности в использовании заместительной терапии компонентами крови (27%) и Г-КСФ (34%).

5. При сравнительном анализе токсичности ПХТ у больных ЭО по различным программам лечения (цикловой/поддерживающей/SKK/CWS) гематологическая токсичность наблюдалась у 50,9% больных и не зависела от программы ХТ (р=0,04). Гепатотоксичность чаще регистрировалась у больных, получающих лечение по протоколам HIT-SKK - 6,88% и CWS 11,4% (р<0,01). Гипотрофия была зарегистрирована в 12% случаев у больных, получивших поддерживающую ХТ (р<0,01). Инфекционные осложнения и лихорадка чаще регистрировались у пациентов,

получивших цикловую, ШТ-8КК и С\УБ 20/11,4% (р<0,01) и 11,67/20% (р<0,01) соответственно. Мукозит чаше отмечался у больных, получивших С\УБ - 25,7% (р<0.01)

6. Применение ХТ параллельно с лучевой терапией является эффективным методом лечения детей с эмбриональными опухолями Ц11С. Общая и без прогрессирования выживаемость у больных, получивших винкристин/ломустин, оказалась достоверно выше и составила - 79/78%, в отличие от выживаемости больных, получивших только винкристин - 46/22% или прошедших лучевую терапию без параллельной ХТ - 28/35%, (р<0,01). У больных медуллобластомой, получивших винкристин и ССЬШ, ОЗ/РИБ составила 79/78%, только винкристин - 100/68%, без ХТ - 29/50% (р=0,05203 и р=0,01473). РИБ у больных с РЭО ЦНС, получивших винкристин составила 13%, без ХТ-73%, (р=0,01245).

7. Наиболее эффективными режимами полихимиотерапии являются режимы поддерживающей и цикловой ПХТ: Р1'5/03 у больных ЭО ЦНС, получивших программное лечение с поддерживающей ХТ составила 74/78%, цикловой ХТ - 60/68%, в отличие от нестандартной/индивидуальной ХТ - 0/19%, (р<0,01); РРЯ/ОЭ пациентов с МБ, получивших ШТ-ЭКК, составила 31/32%, цикловую ХТ - 66/67%, поддерживающую ХТ - 82/83%. (р<0,01). У больных РЭО ЦНС наиболее эффективной является поддерживающая ХТ РРБ/05=44/59% (р=0,00014 и р=0,00299) в отличие от других схем (ШТ-ЭКК - 9/0%, цикловой - 0%, С\УБ - 17/18%, индивидуальная ХТ -0/22%, без ХТ - 14/39%). У пациентов с ПБЛ и ПНЭО: при поддерживающей ХТ 1^/03 49/69% и 43/58%, при ШТ-ЙКК 0% и 30/20% (р=0,02439 и р=0,01364).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Программная полихимиотерапия должна быть обязательным компонентом лечения больных эмбриональными опухолями ЦНС (МБ, ПНЭО, ПБЛ, ЭБЛ, АТРО и МЭП).

2. «Классические» схемы ПХТ (поддерживающая/цикловая) необходимо использовать для всех больных эмбриональными опухолями ЦНС старше 3-х лет в комплексном лечении после операции и ЛТ.

3. Краниоспиналыюс облучение является обязательным методом комплексного лечения больных старше 3-х лет эмбриональными опухолями ЦНС.

4. У больных эмбриональными опухолями ЦНС младшего возраста после операции показано проведение ПХТ с регионарным введением мстотрексата, а при наличии остаточной опухоли дополненное лучевой терапией в стандартных дозах.

5. Лечение больных с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью ЦНС требует отличного от других больных эмбриональными опухолями ЦНС подхода с использованием интенсивной ПХТ и последующей ЛТ.

6. Референс-оценка гистологических материалов у больных эмбриональными опухолями ЦНС с помощью иммуногистохимических (сипаптофизин, вимснтин, нейроиспецифическая энолаза, нейрофиламенты, Ш класса В-тубулин, S-100 протеин, глиально-кислый протеин, экспрессия BAF47) и молекулярно-биологических (у больных с медуллобластомой - CMYC, NMYC, мутации 17 хромосомы; у больных с АТРО - инативация INI1 гена 22ql1.2 хромосомы) методов исследований должны быть внедрены в стандартную практику ведения больных.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Geludkova O.G., Gorclishcv S.K., Kholodov B.V., Livshits M.I, Sherbcnko O.I., Belogurova M.B., Kumirova E.V. Chemotherapy (CHT) in complex treatment medulloblastoma (MB) at children/Eihth International Congress on Anti-Cancer Treatment. February 3-6, 1998, Paris, France, N435.

2. Geludkova O.G., Kholodov B.V., Gorbatih S.V., Shcrbenko О.Г., Belogurova M. В., Tarasova I.S., Borodina I.D., Melikyan A.G., Korshunov A.G., Kumirova E.V. Complex treatment of medulloblastoma in children with irradiation and chemotherapy. EANO-III, Versailles, 13-16 Sept., 1998.P-239.

3. Geludkova O.G., Kumirova E.V., Kholodov B.V., Livshits M.I., Sherbenko O.I., Belogurova M.B. et al. Efficacy of the complex treatment medulloblastoma in children with irradiation and chemotherapy. IX International Congress on Anti-Cancer Treatment. February 2-5, 1999, Paris, France, P-574.

4. Жслудкова О.Г., Горбатых C.B., Лившиц М.И., Кумирова Э.В., Румянцев А.Г. и др. Результаты лечения опухолей головного мозга у детей младше 3-х лет Тезисы/доклад, VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-14 апреля, 2000, Москва, Россия, с. 262.

5. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Румянцев А.Г., Белогурова М.Б. и др. Комплексное лечение медуллобластом у детей. Тезисы, Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии», Казань, 4-7 октября 2000 года, с. 203-206.

6. Geludkova О., Livshits М., Tarasova I., Kumirova Е. et al. The treatment results of newly diagnosed brain tumors in patients less than 3 years of age. Тезисы, IV Congress of the European Association of Neuro-Oncology, Copenhagen, Denmark, June 3-6, 2000, p. 133

7. Желудкова О.Г., Белогурова М.Б., Тарасова И.С., Горбатых C.B., Мудрая A.B., Кумнрова Э.В. Полихимиотсрапия в комплексном лечении медуллобластом у детей. Статья, Сборник статей в книге «Передовые технологии медицины на стыке веков», Москва, 2000, с. 251-255

8. Желудкова О.Г., Белогурова М.Б., Тарасова И.С., Горбатых C.B. Мудрая A.B., Кумирова Э.В. Сравнительная эффективность противорвотных препаратов у детей с опухолями головного мозга при проведении химиотерапии. Статья, Сборник статей в книге «Передовые технологии медицины на стыке веков», Москва, 2000, с, 255-259

9. Желудкова О.Г., Бухны А.Е., Бородина И.Д., Карачунский А.И., Мякова Н.В., Банин

A.B., Пальм В.В., Алиханов A.A., Ротарь М.Г., Кумирова Э.В. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей. Тезисы, материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию РДКБ «Современные проблемы стационарной помощи детям», Москва, 18-20 октября, 2000 г., с. 173-174

10. Желудкова О.Г., Кумнрова Э.В., Колосов П.В., Проценко P.M., Банин A.B., Пальм

B.В., Лившиц М.И., Горбатых C.B., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Щербенко О.И., Крымский В.А. Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей. VI Международный симпозиум «Современные минималыю-инвззивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология)», Российская Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, 19-21 мая 2001 г. Материалы симпозиума, с. 248-250.

11. Желудкова О.Г., Белогурова М.Б., Тарасова И.С., Кумирова Э.В., Горбатых C.B. Полихимиотерапия в комплексном лечении МБ у детей Тезисы, Труды II съезда детских онкологов и гематологов России, г. Ростов-на-Дону, 4-6 июня 2001 г, журнал «Детская онкология», с. 68-69

12. Желудкова О.Г., Тарасова И.С, Меликян А.Г., Ерофеев Е.В. Горбатых C.B., Щербенко О.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б.., Кумирова Э.В. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темозоломида. Труды II съезда онкологов и гематологов России, г. Ростов-на-Дону 4-6 июня 2001 г., с. 67-68.

13. Geludkova О., Tarassova I., Borodina I., Belogourova M., Gorbatykh S., Kholodov В., Koumirova E. Temozolomide in the Treatment of Pediatric anaplastic astrocytomas and glioblastomas multiforme. Medical and Pediatric Oncology, Vol. 37, Number 3, September 2001, Pages 157-348, Abstract P168, p. 250.

14. Шаммасов P.3., Кумирова Э.В., Иванов B.C., Низамутдинова Е.И., Осипова И.В., Гришина E.H., Пигалова С.А. Опыт лечения опухолей ЦНС в условиях многопрофильной клинической больницы. Материалы Всероссийской научно-

практической конференции в рамках совещания главных врачей детских областных больниц Российской Федерации «Детская больница XXI века», 22-23 мая 2002 г., Казань, с. 96.

15. Данилов В.И., Карпухин Е.В., Иванов B.C., Кумирова Э.В., Шаммасов Р.З., Низамутдинова Е.И., Алексеев А.Г., Петров C.B., Сирина B.C. Новые технологии в лечении детей с опухолями головного мозга. Материалы Всероссийской научно-практической конференции в рамках совещания главных врачей детских областных больниц Российской Федерации «Детская больница XXI века», 22-23 мая 2002 г., Казань, с. 109.

16. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Лившиц М.И. и др. «Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей». Издательство «Медиа Медика». Журнал «Современная онкология», N2, том 4,2002, с. 54-58.

17. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Щербенко О.И. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темозоломида (TMZ). Вопросы онкологии, 2002, том 48, N3, с. 356360.

18. Желудкова О.Г., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., "Щербенко О.И. Сравнительные результаты хирургического, комбинированного и

комплексного методов лечения первично-диагностированной медуллобластомы у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002, N1, с. 84-90.

19. Желудкова О.Г., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Щербепко О.И. и др. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темодала. Издательство «Медиа Медика». Журнал «Современная онкология», N2, том 4, 2002, с. 60-62.

20. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Щербенко О.И., Банин A.B. Сравнение различных методов лечения медуллобластом у детей. Материалы III съезда нейрохирургов России, 4-8 июня 2002, С-Петербург, с. 560-561.

21. Карпухин Е.В., Данилов В.И., Иванов B.C., Кумирова Э.В., Шаммасов Р.З., Низамутдинова Е.И., Алексеев А.Г., Петров C.B., Сирина B.C.. Опыт комплексного лечения опухолей головного мозга у детей. Материалы III съезда нейрохирургов России, 4-8 июня 2002, С-Пстербург, с. 569.

22. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Щербенко О.И., Баиин A.B. Сравнение различных методов лечения медуллобластом у

детей. Научная программа IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 8-12 апреля, 2002 г, Москва, с. 155.

23. Кумирова Э.В., Желудкова О.Г., Горбатых C.B., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Щербенко О.И., Банин A.B., Шаммасов Р.З. Терапия опухолей головного мозга у детей раннего возраста. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 8-12 апреля, 2002 г, Москва, с. 160.

24. Петров C.B., Балатенко Н.В., Мазигова Ф.М., Винокурова Г.И., Хасанов Р.Ш., Карпухин Е.В., Шаммасов Р.З., Кумирова Э.В., Низамутдинова Е.И. Итоги пятилетней повседневной иммуногистохимической диагностики детских опухолей. Материалы Всероссийской научно-практической конференции в рамках совещания главных врачей детских областных больниц Россиской Федерации «Детская больница XXI века», 22-23 мая 2002 г., Казань, с. 354.

25. Geludkova О., Livshits M., Tarasova I., Kumirova E. et al. Prognostic factors in children with newly diagnosed medulloblastoma (MB) Тезисы/постерный доклад, журнал «Medical and Pediatric Oncology» volume 39, number 4, материалы 34 th Congress of the International Society of Pediatric Oncology SIOP 2002, 18-21 September 2002, Porto, Portugal, p. 392.

26. Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Русанова М.Г., Тарасова И.С., Литвинов Д.В., Коршунов А.Г., Горелышев С.К., Меликян А.Г., Кумирова Э.В. и др. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей старше 3-х лет высокой группы риска по протоколу М-2000 Тезисы/доклад, Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003 г., с. 37.

27. Алексеев А.Г., Карпухин Е.В., Данилов В.И., Иванов B.C., Р.З. Шаммасов, Низамутдинова Е.И., Кумирова Э.В., Петров C.B., Сирина B.C. Новые медицинские технологии в нейроонкологии детского возраста Казанский медицинский журнал, 2003, т 74, N1 с. 5-9.

28. Закиров И.И., Низамутдинова Е.И., Шаммасов Р.З., Оспиов Д.В., Хабибулхаков A.B., Кумирова Э.В. Опыт использования венозных имплантируемых катетеров системы vital-port у детей с опухолями ЦНС. Тезисы. Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003 г., с. 63.

29. Данилов В.И., Иванов B.C., Кумирова Э.В., Пашаев Б.Ю. и др. Опыт комплексного лечения опухолей головного мозга у детей в Татарстане Тезисы/доклад, Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003 г., с. 45

30. Желудкова О.Г, Горбатых C.B., Попов В.Е., Бородина И.Д., Тарасова И.С., Меликян

A.Г., Горелышев С.К., Озеров С.С., Холодов Б.В., Крымский В.А., Щербенко О.И., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Привалова ЛЛ. Темодал в лечении злокачественных глиом у детей. Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003 года, с. 38-39.

31. Желудкова О.Г., Горбатых C.B., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Привалова Л.П., Зелинская Н.И., Тарасова И.С., Русанова М.Г., Бородина И.Д. Новый алкилирующий препарат в лечении злокачественных глиом у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003, том 2, № 4, с. 97-103.

32. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Горбатых C.B., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Привалова Л.П., Зелинская Н.И., Тарасова U.C., Русанова М.Г., Бородина И.Д. Лечение опухолей ЦНС у детей старше 3-х лет. Тезисы, III съезд детских онкологов, Москва, 1-3 июня, 2004 г., Журнал «Детская онкология» N2, 2004, (CD раздел «Солидные опухоли. Опухоли мозга», Медицинское информационное агентство «МИА»),

33. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Озерова В.И., Меликян А.Г., Кумирова Э.В., и др. Применение темодала в лечении анапластических астроцитом и глиобластом у детей. Тезисы, III съезд детских онкологов, Москва, 1-3 июня, 2004 г., Журнал «Детская онкология» N2, 2004, (CD раздел «Солидные опухоли. Опухоли мозга», Медицинское информационное агентство «МИА»),

34. Geludkova O.G., Borodina I.D., Korshunov A.G., Kumirova E.V. Preliminary results of complex treatment high-resk (HR) meduHoblastoma (MB) in children older 3 years with protocol M-2000. Тезисы, 36 th Congress of the International Society of Paediatric Oncology SIOP 2004,14-16 September 2004, Oslo, Norvay, p. 426-427

35. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Бородина И.Д., Озерова В.И., Горбатых C.B., Лившиц М.И. Попов В.Е., Озеров С.С., Меликян А.Г., Горелышев С.К., Горина Т.П., Полушкина О.Б., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей младше 3-х лет. Материалы VII международного симпозиума «Новые технологии в нейрохирургии», 27-29 мая 2004 года, Санкт-Петербург с. 152.

36. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Горбатых C.B., Лившиц М.И., Холодов Б.В., Озерова

B.И., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Привалова Л.П., Зелинская Н.И., Бородина И.Д. Применение Темодала в лечении анапластических астроцитом и глиобластом у детей. Материалы VII международного симпозиума «Новые технологии в нейрохирургии», 27-29 мая 2004 года, Санкт-Петербург с. 151-152.

37. Желудкова О.Г., Горбатых С.В., Попов В.Е., Тарасова И.С., Бородина И.Д., Холодов Б.В., Щсрбснко О.И., Бслогурова М.Б., Кумирова Э.В., Привалова Л.П. Тсмодал в лечении злокачественных глиом у детей. Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», 19-23 апреля 2004 года, Москва, с. 656-657.

38. Geludkova О., Gorbatyh S., Holodov В., Belogurova М., Sherbenko О., Krimskii V., Kumirova Е. Results of multicentr research of complex treatment high-risk medulloblastoma in children older 3 years with protocol M-2000. 37 SIOP XXXVII Annual Conference-Abstract Pediatric blood and cancer, Vancouver (Canada), September 2005, P.D. 055, p. 467.

39. Geludkova O., Borodina I., Ozerov S., Gorelishev S., Korshunov A., Gorbatyh S., Holodov В., Sherbenko O., Zelinskaya N., Kumirova E., Privalova L., Polushkina O., Palm V., Ozerova V., Belogurova M. The Results of multicentr research of complex treatment high-risk medulloblastoma in children older 3 years with protocol M-2000. ESMO - ESEC Congress Budapest, Hungary, p. 160.

40. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Бородина И.Д., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Попов В.Е., Меликян А.Г., Горелышев С.К., Озеров С.С., Подушкина О.Б., Пальм В.В., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Шаммасов Р.З., Привалова Л.П., Щербенко О.И, Зелинская Н.И., Притыко А.Г., Румянцев А.Г., Коновалов А.Н. 5-летнне результаты лечения медуллобластомы высокой группы риска у детей старше 3-х лет по протоколу М-2000. Материалы 5 Международного симпозиума «Актуальные вопросы челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии», с. 146, 19-21 октября, 2005 Москва.

41. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Бородина И.Д., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Попов В.Е., Меликян А.Г., Горелышев С.К., Озеров С.С., Полушкина О.Б., Пальм В.В., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Шаммасов Р.З., Привалова Д.П., Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Притыко А.Г., Румянцев А.Г., Коновалов А.Н. Результаты кооперированного исследования лечения анапластических астроцитом и глиобластом у детей. Материалы 5 Международного симпозиума «Актуальные вопросы челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии». С. 147, 19-21 октября, 2005 год, Москва.

42. Петров С.В., Иванов B.C., Шаммасов Р.З., Хомяков А.Е., Танеева Д.С., Хасанов Р.Ш., Карпухин Е.В., Кумирова Э.В., Низамутдинова Е.И. Опыт организации повседневной молекулярной диагностики опухолей центральной нервной системы у детей. Тезисы,

материалы конференции «Педиатрия в Приволжском федеральном округе», 22-23 ноября 2005 г., Казанский медицинский журнал, том 86, с. 198-199.

43. Желудкова О.Г, Бородина И.Д., Горбатых С.В., Пальм В., Белогурова М.Б., Подушкина О.Б., Кумирова Э.В., Щербенко О.И. Прогностические факторы лечения медуллобластомы (МБ) высокой группы риска у детей старше 3-х лет по протоколу М-2000. Тезисы, Материалы научно-практической конференции «Достижения современной онкогематологии в практической медицине», посвященной 15-летию онкогематологической службы городской больницы №31», С-Петербург, 4-6 ноября 2005 г., с. 29

44. Geludkova О., Gorbatyh S., Holodov В., Belogurova М„ Sherbenko О., Kumirova Е., Krimskii V., Rumianccv A. Results of the complex therapy high-risk mcdulloblastoma in children older 3 years. SIOP XXXVIII Annual Conference-Abstract, Geneva (Switzerland), 18-21 September 2006, «Pediatric Blood and Cancer", Volume 47, Issue 4, p. 355.

45. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Бородина И.Д., Горбатых С.В., Попов В.Е., Горелышсв С.К., Меликян А.Г., Озеров С.С., Пальм В.В., Холодов Б.В., Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Щаммасов Р.З., Привалова Л.П. Лечение медуллобластомы высокой труппы риска у детей старше 3-х лет. Материалы IV съезда нейрохирургов России, 12-22 июня 2006 г, Москва, с. 166-167.

46. Желудкова О.Г., Полушкина О.Б., Кумирова Э.В. Эпендимомы у детей. Журнал «Детская онкология», N1,2007, с. 44-52

47. Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Коршунов А.Г., Горелышев С.К., Кумирова Э.В. Лечение медуллобластом у детей старше 3-х лет: результаты кооперированного исследования. Сборник материалов II Всероссийской конференции 27-29 июня, 2007 г., Екатеринбург, с. 29-30.

48. Geludkova О., Kumirova Е., Borodina I., Mclikyan A., Korshunov A., Belogurova М., ct al. Results of the treatment of the rare embryonic brain tumors in children. Abstract book 2008, 40th congress of the International Society of Pediatric Oncology, p. 131. (poster presentation)

49. Geludkova O., Borodina I., Melikyan A., Korshunov A., Kumirova E., Belogurova M. et al. Results of the treatment of the intracranial genninomas in children by chemotherapy and radiotherapy. Abstract book 2008, 40th congress of the International Society of Pediatric Oncology, p. 132. (poster presentation)

50. Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Коршунов А.Г., Меликян А.Г., Шишкина Л.В., Попов В.Е., Горбатых С.В., Кумирова Э.В., Щербенко О.И., Зелинская Н.И. Результаты

химиолучевого лечения ишракраниальных термином у детей. Тезисы/доклад Материалы 4-го съезда детских онкологов России 3-5.06.08. Москва, с. 8-9.

51. Кумиров» Э.В., Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Коршунов А.Г., Шишкина Л.В. и др. Результаты лечения редких эмбриональных опухолей центральной нервной системы у детей. «Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского», 2008 год, том 87, №4, стр. 61-67.

52. Geludkova О., Kumirova Е., Borodina I., Melikyan A., Kushcl U., Shishkina L., Popov V., Livshits M., Gorbatih S., Kholodov В., Sherbenko O., Maksimova N. Outcome in children under 3 years old with medulloblastoma (MB) treated according to the protocol HIT SKK 92/2000. 41 Annual Conference of the SIOP, Sao Paulo (Brazil), 5-9 October 2009, Journal "Pediatric blood and cancer", Volume 53, Issue 5, November 2009,0. 127, p. 747-748 (oral presentation).

Список сокращений:

Абс - абсолютное количество

АТРО - Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль

аутоПСК -ауто периферические стволовые клетки

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

Гр - Грен

КАИК - катстер-ассоцнированная инфекция кровотока

КТ - компьютерная томография

КСО - краниоспинальное облучение

ЛТ - лучевая терапия

МБ - медуллобластома

МРТ - магнитно-резонансная томография

МТС - метастазы

мэп - медуллоэпителиома

НИИДГ - научно-исследовательский институт детской гематологии

НИИНХ - научно-исследовательский институт нейрохирургии

НПЦ - научно-практический центр

о - операция

ПБ - прогрессирование болезни

ПБЛ - пинсобластома

пнэо - примитивная нейроктодермальная опухоль

по - полный ответ

пхт - полихимиотерапия

СБ - стабилизация болезни

СТБ - стереотаксическая биопсия

ЦНС - центральная нервная система

ЧО - частичный ответ

ЭБЛ - эпендимобластома

bal - balanced - отсутствие аберраций

CCNU - ломустин

CDDP - цисплатин

CWS - протокол для лечения мягкотканых опухолей

i.th. - интратекальное введение цитостатиков

i.v. - интравентрикуллярное введение цитостатиков

Gain - добавка плеча хромосомы

HD-MTX - высокие дозы метотрексата

HIT - протокол HIT

HIT-SKK-92 - протокол HIT для лечения детей в возрасте до 3 лег

MTX - метотрексат

M - метастазы

OS - Overall Survival

PFS - Progression Free Survival

Sandwich - интенсивная ветвь рандомизации протокола HIT

SIOP - Международное общество детских онкологов

VCR -винкристин

Отпечатано с готового оригинала-макета в типографии издательства Казанского государственного университета Тираж 100 экз. Заказ 4/3

420008, г.Казань, ул. Профессора Нужина, 1/37 тел.: (843)233-73-59,292-65-60