Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Электрофизиологические изменения миокарда предсердий после эндокардиальной процедуры "Лабиринт"

АВТОРЕФЕРАТ
Электрофизиологические изменения миокарда предсердий после эндокардиальной процедуры "Лабиринт" - тема автореферата по медицине
Егай, Юрий Владимирович Томск 2012 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Электрофизиологические изменения миокарда предсердий после эндокардиальной процедуры "Лабиринт"

На правах рукописи

Егай

Юрий Владимирович

I

Электрофизиологические изменения миокарда предсердий после эндокардиальной процедуры «Лабиринт»

14.01.05 - кардиология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

12 мдр тг

Томск-2012

005012391

005012391

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный руководитель

доктор, медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

Попов Сергей Валентинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мордовии Виктор Федорович, ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, научный руководитель отделения артериальных гипертоний

доктор медицинских наук, профессор Татарский Борис Алексеевич, ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, руководитель научно-исследовательской лаборатории нарушений ритма сердца

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «_»_2012 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (634012, г. Томск, ул. Киевская, д. Illa).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д-р мед. наук, профессор

Ворожцова И.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Фибрилляция предсердий (ФП) - хаотические, нерегулярные возбуждения отдельных предсердных мышечных волокон или групп этих волокон, с утратой механической систолы предсердий и нерегулярными и не всегда полноценными возбуждениями и сокращениями миокарда желудочков (Никулина С.Ю., Шульман В.А., О.О. Кузнецова, Н.В. Аксютина 2008). Большой интерес врачей и учённых всего мира обусловлен широким распространением данной аритмии в популяции (Natale Andrea, Raviele Antonio 2003, Сулимов B.A 2005).

Фибрилляция предсердий имеет способность к самоподдержанию, который носит название электрического и структурного ремоделирования. Данный процесс характерен для миокарда любого предсердия при наличии ФП, которая может быть обусловлена множеством патологий (ИБС, миокардит, гипертоническая болезнь, эндокринная патология и др.). Вышеописанные изменения приводят к критическим изменениям электрической активности миокардиальных клеток, т.е. к развитию "электрического ремоделирования миокарда", выражающегося в устойчивом укорочении рефрактерных периодов миокарда предсердий, в возрастании дисперсии рефрактерности различных участков миокарда предсердий, в увеличении дезорганизации процессов распространения возбуждения по миокарду предсердий (Furberg C.D., 1994 Psaty В.М., Manolio Т.А 2001).

В настоящее время, катетерное лечение ФП признано самым эффективным и относительно безопасным способом её лечения.

Катетерная процедура «Лабиринт», которая стала традиционной для отделения хирургического лечения нарушений ритма сердца НИИ кардиологии г. Томск, в объёме антральной изоляции легочных вен, задней стенки ЛП, а также аблации митрального истмуса позволяет воздействовать и элиминировать все известные механизмы (Jalife J., 1992 Berenfeld О., Skanes A., Mandapati R., Nattel Stanley., 2004 Pappone C., Santinelli V.1998).

Ранее не изучалось влияние эндокардиальной процедуры «Лабиринт» на электрофизиологические показатели предсердий, а также корреляцию данных изменений со структурным ремоделированием.

Цель исследования: изучить влияние эндокардиальной процедуры «Лабиринт» на электрофизиологические показатели миокарда предсердий и изучить динамику эхокардиографических показателей.

Задачи исследования

1. Проследить динамику изменений электрофизиологических показателей предсердий в ранний и отдалённый периоды после эндокардиальной процедуры «Лабиринт».

2. Выявить характер электрофизиологических показателей предсердий после эндокардиальной процедуры «Лабиринт» в случае эффективного и неэффективного катетерного лечения.

3. Определить предикторы эффективности катетерного лечения фибрилляции предсердий на основании электрофизиологических показателей.

4. Проследить за динамикой эхокардиографических показателей у пациентов с эффективным и неэффективным эндокардиальным «Лабиринтом».

Научная новизна

Впервые на основании хронического электрофизиологического исследования доказано отсутствие отрицательного влияния катетерного лечения ФП на электрофизиологические свойства миокарда предсердий.

Показано различие электрофизиологических показателей предсердий у пациентов с успешным и неуспешным катетерным лечением ФП.

Определена причина ранних рецидивов фибрилляции предсердий, а также показана и отсутствие их прогностической значимости на эффективность катетерного лечения фибрилляции предсердий.

Практическая значимость

• Большой объем, длительность радиочастотного воздействия на стенку левого предсердия является безопасным и не приводит к значимым нарушениям межпредсердного проведения.

• Ранние в послеоперационном периоде рецидивы фибрилляции предсердий не следует рассматривать как значимые для последующего сохранения аритмии.

• Зубец Р - отражает нарушение межпредсердного проведения лишь в 15,6% случаев в при персистирующей ФП и в 63,1% случае (после ЭИТ) при длительно персистируюшей ФП, тогда как реальное нарушение межпредсердного проведения выявлены в 67,1% и 100% случае соответственно.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эффективное катетерное лечение ФП, приводит к увеличению ЭРП правого и левого предсердий, что является -благоприятным прогностическим признаком в лечении ФП.

2. Эндокардиальная катетерная процедура «Лабиринт» останавливает процесс электрофизиологического ремоделирования у пациентов после эффективного лечения ФП.

3. Катетерное лечение ФП приводит к частичному обратному электрофизиологическому ремоделированию.

4. Эндокардиальная процедура «Лабиринт» оказывает положительный эффект на общую гемодинамику, увеличивая фракцию выброса в случае отсутствия фибрилляции предсердий.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009), III Всероссийский съезд аритмологов (Москва 2009), VIII и IX международном славянском конгрессе «Кардиостим 2008, 2010); Всероссийском съезде сердечнососудистых кардиохирургов (Москва 2008), на VI региональной научно-практической конференции «Клиническая электрофизиология и интервенционная аритмология» (Томск 2008).

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.

Личный вклад в работу

Автор принимал участие в ведение тематических больных, участии и проведении операций, наблюдении в послеоперационном периоде, систематизации и анализе данных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из которых одна в центральном рецензируемом издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки России.

Объём и структура диссертации

Работа изложена на 116 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (203 источника: 20 на русском и 183 на иностранном языке), иллюстрирована 13 рисунками и 16 таблицами.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 115 пациентов, которые были разделены на две группы.

I группа - 77 пациентов (48 мужчин и 29 женщин) с персистирующей формой ФП. Возраст больных составил от 33 до 78 лет (средний возраст 49,2±9,5 лет). Ишемическая болезнь сердца документирована у 18 (23,4%) пациентов, гипертоническая болезнь у 16 (20,8%), ИБС и гипертоническая болезнь у 27 (35%) пациентов, миокардитический кардиосклероз у 8 (10,4%) и патологии выявлено не было у 8 (10,4%) (идиопатическая форма ФП). Давность аритмического анамнеза у больных составила от 3 до 11 лет, в среднем - 32,4±10,7 месяцев. У всех пациентов отмечалась неэффективность минимум двух антиаритмических препаратов, одним из которых был амиодарон. Размер передне-заднего размера ЛП в среднем составил 43,4±4,2 мм.

Показатель СДПЖ не превышал допустимых значений и статистически достоверно не отличался у пациентов по группам. В I группе СДПЖ в среднем составил 21,7+2,5 мм рт. ст., во II группе данный показатель составил 23,5±5,3мм рт. ст.

II группа - 38 пациентов (23 мужчин и 15 женщин) с длительно-персистирующей формой ФП. Возраст больных составил от 29 до 64 лет (в среднем 49,4±10,3 лет). Ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь диагностирована у 22 (57,8%) пациентов, гипертоническая болезнь у 11 (28,9%), постмиокардитический кардиосклероз у 2 (5,3%), ревматическая болезнь сердца, не требующая хирургической коррекции у 2 (5,3%) и идиопатическое нарушение ритма сердца у одного (2,7%). Давность аритмического анамнеза у больных составила от 2 до 8 лет (в среднем 45,4±7,3 месяцев). Передне-задний размер ЛП в среднем составил 50,4±3,5 мм.

Ранее проводимая антиаритмическая терапия у этих больных была неэффективна. Пациенты принимали сердечные гликозиды в комбинации с бетаблокаторами, с целью контроля частоты сердечных сокращений, а также варфарин или ацетилсалициловую кислоту с целью предотвращения тромбоэмболических осложнений.

Через 6 месяцев пациенты проходили контрольное обследование, которое включало запись ЭКГ, ХМ ЭКГ, трансторакальной и чреспищеводной ЭхоКГ, а также проведение ВСЭФИ. По результатам опроса, а также инструментальных методов обследования, пациенты обеих групп были разделены на две подгруппы: А- пациенты без пароксизмов ФП за период наблюдения Б- пациенты с ФП и/или предсердными тахикардиями.

Средний возраст и продолжительность аритмического анамнеза у пациентов в первых и второй подгруппах не отличались.

Критерии включения:

1. Стабильное состояние пациентов, недостаточность кровообращения 1-П ФК. (по классификации ОТНА);

2. Мужчины и женщины старше 18 лет;

3. Персистирующая форма ФП, резистентная к

медикаментозной терапии;

4. Длительно-персиетирующая форма ФП, сопровождающаяся снижением толерантности к физической нагрузке, прогрессированию ХСН;

5. Объем ЛП не более 150 мл по данным КТ или МРТ;

6. Отсутствие внутриполостных тромбов и эффекта спонтанного эхоконтрастирования по данным чреспищеводного ультразвукового исследования;

7. Письменное согласие пациентов на участие в исследовании после подробного устного разъяснения.

Критерии исключения:

1. Наличие тяжелой сопутствующей патологии (системные заболевания, патология свертывающей системы крови, тиреотоксикоз и т.д.);

2. Наличие гемодинамически значимых пороков сердца;

3. Снижение фракции выброса менее 40 %;

4. Наличие в полостях сердца признаков спонтанного эхоконтрастирования, тромботических образований во время чреспищеводного ультразвукового исследования;

5. Пациенты со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий без реваскуляризации, а также в течение 6 месяцев после реваскуляризации;

6. Субфебрильная или фебрильная температура и/или наличие признаков респираторно-вирусных заболеваний;

7. Наличие эктопической формы ФП, в том числе выявленной во время ВСЭФИ, предполагающее исключительно изоляцию ЛВ;

8. Отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.

В качестве сопутствующей патологии у пациентов I группы были выявлены: атеросклероз периферических артерий, не требующий хирургической коррекции, у 37 человек (48%), ХОБЛ, вне обострения -5 человек (6,5%), хронические заболевания ЖКТ вне обострения 33 человека (43%), остеохондроз позвоночника, в стадии ремиссии - 51 человека (66,3%), варикозная болезнь вен нижних конечностей - 1 пациент (1,3%), диффузный зоб, эутиреоз у 12 пациентов (15,6%), пищевая аллергия у 3 человек (3,9%), миопия и пресбиопия у 24 пациентов (31,2%).

Из сопутствующих заболеваний у пациентов второй группы выявлены: атеросклероз периферических артерий у 15 человек (39,5%), хронические заболевания ЖКТ, вне обострения у 17 человек (44,7%), остеохондроз позвоночника, в стадии ремиссии - 11 человка (29,5%), диффузный зоб, эутиреоз у 1 пациента (16,7%), миопия и пресбиопия -13 (34,2%).

Диагноз основного заболевания устанавливался на основании общепринятых клинико-диагностических критериев, в том числе по

данным рентгенографии органов грудной клетки, ЭхоКГ, радиовентрикулографии и сцинтиграфии миокарда, суточного мониторирования электрокардиограммы по Холтеру, внутрисердечного ЭФИ. Кроме инструментальных: методов, пациентам проводили лабораторные исследования, включающие определение липидного спектра, уровня глюкозы крови, тиреоидных гормонов. Эхокардиографическое исследование выполняли на ультразвуковой системе EnVisor cv. HDI фирмы Philips. Применялся секторальный датчик с фазированной решеткой, частота 2-4 МГц. Исследования проводились из стандартных ЭхоКГ позиций с определением конечного диастолического объема левого желудочка, максимальной и интегральной скорости допплеровского спектра трансаортального кровотока и площади поперечного сечения устья аорты. При отсутствии митральной недостаточности ударный объем определяли как произведение площади поперечного сечения устья аорты и интеграла трансаортального кровотока. Кроме этого всем больным определяли переднее-задний размер левого предсердия, а также размеры левого и правого предсердий из четырехкамерной позиции. Оценивали функции митрального и трикуспидального клапанов. Систолическое давление в легочной артерии измерялось способом постоянной волновой спектральной допплерографии в виде суммы систолического транстрикуспидального градиента давления и давления в правом предсердии.

Чреспищеводное исследование проводилось на аппарате MyLAb Esaot. Обследование проводилось в лаборатории функциональных методов исследования под руководством проф. A.A. Соколова.

Суточное мониторирование ЭКГ проводилось на аппарате MEMOPORT 4000 фирмы Marquette-Hellige, а также аппараты МТ-101 фирмы Shiller.

Внутрисердечное электрофизиологическое исследование проводилось с диагностической целью и определения дальнейшей тактики лечения.

Подготовка пациентов к ВСЭФИ заключалась в следующем: прием пищи и жидкостей прекращался за 6 часов до исследования; за 72 часа прекращался прием антиаритмических препаратов, в случае приема амиодарона ВСЭФИ проводилось не ранее чем через 24 дня после его отмены.

Процедура проводилась в условиях рентгеноперационной. Пункция крупных венозных сосудов проводилось по методу Seidinger, в качестве местного анестетика использовался 0,5% раствор новокаина, при непереносимости последнего, использовался 0,5% раствор лидокаина. Последовательно пунктировались правая бедренная вена и обе подключичные вены. В качестве диагностических электродов использовались 4-х полюсные электроды «Bard» фирмы «Bard and Co.».

Для изучения электрофизиологических механизмов тахикардий и тахиаритмий во время ВСЭФИ проводилась синхронная запись эндокардиальных потенциалов из различных отделов сердца: верхней части правого предсердия, дистального, медиального и проксимального отделов коронарного синуса, электрограммы пучка Гиса. Внутрисердечное ЭФИ проводили на аппаратно-программном комплексе «ЭЛКАРТ II» (МПК «Электропульс», г.Томск). После установки электродов проводилась последовательная учащающая и программированная диагностическая стимуляция синоатриальной области и/или передней стенки ПП и КС. Протокол стимуляции методически не отличался от общепринятого.

Учащающую стимуляцию начинали с частоты, превышающей спонтанную на 10%. Затем частоту стимуляции дискретно увеличивали на 10 импульсов в минуту до достижения периодики Венкебаха, но не более 220 импульсов в минуту. Программированную стимуляцию проводили по следующей методике: базовую частоту стимуляции устанавливали с частотой 100 импульсов в минуту, а каждый девятый стимул проводили с задержкой. Стимуляцию начинали с задержки тестирующего стимула 600 мс, а затем дискретно уменьшали ее на 10 мс до достижения ЭРП АВ соединения и предсердий.

В анализ вошли следующие электрофизиологические интервалы и электрофизиологические показатели предсердного миокарда предсердий (как на синусовом ритме, так и во время стимуляции):

1. Общее время возбуждения предсердий (мс) - интервал между началом потенциала верхней части ПП и окончанием потенциала КС, что соответствует продолжительности зубца Р на поверхностной ЭКГ.

2. Время межпредсердного проведения (мс) - интервал от начала потенциала верхнего отдела ПП до начала потенциала КС;

3. ЭРП предсердий и АВ соединения (мс) - максимальная задержка программируемого стимула, нанесенного на предсердия или желудочки, при которой нет ответа стимулируемой камеры сердца, проведения через АВ узел.

4. Точка Венкебаха (импульсы в минуту) - частота учащающей стимуляции предсердий, при которой возникает антеградная периодика Самойлова-Венкебаха.

5. Дисперсия ЭРП предсердий (мс) - разница между ЭРП различных отделов предсердий.

6. «Зона уязвимости» - интервал между максимальной и минимальной задержками программируемой стимуляцией предсердий, которые индуцируют появление комплексов, идентичных тахиаритмии в количестве не менее 10.

7. Ширина предсердного потенциала (мс) - расстояние между началом ЭГ предсердного потенциала и его конечной частью, которое

измерялось на синусовом ритме, учащающей и программированной стимуляции.

8. Время внутрипредсердного проведения (мс) - интервал между началом потенциала верхней части ПП и началом потенциала нижней части ПП; расстояние между потенциалами различных отделов КС.

9. Время межпредсердного проведения (мс) - интервал от начала потенциала верхнего отдела ПП до начала потенциала КС.

С момента поступления пациента в отделение оценивались его исходное состояние, наличие признаков сердечной недостаточности, выраженность ишемических проявлений, сопутствующая патология.

Все пациенты, поступившие с персистирующей формой фибрилляцией предсердий, в обязательном порядке проходили общеклинические методы обследования, включающие общий и биохимический анализ крови, анализ мочи. Запись ЭКГ при поступлении, а также в случае пароксизма фибрилляции предсердий, случившимся в отделении. Трансторакальная эхокардиография; чреспищеводная эхокардиография выполнялась за 48 часов до преполагаемого оперативного лечения. Спиральная компьютерна томография с выполнением трёхмерной реконструкции левого предсердия, измерением объёма левого предсердия.

В случае анамнестических указаний на заболевания щитовидной железы, выполнялся забор крови на гормоны щитовидной железы ТЗ, Т4, тиреотропный гормон, антитиреоидная тиреопероксидаза. В случае необходимости выполнялась коронаровентрикулография.

Пациенты с длительно-персистирующей формой фибрилляции предсердий проходили те же лабораторные и инструментальные методы обследования. В связи с возможной угрозой тромбообразования всем пациентам при поступлении назначались антикоагулянты (гепарин, варфарин), дозировка препаратов контролировалась биохимическими анализами свертывающей системы крови (MHO 2,0 - 3,0). В случае назначения гепаринотерапии контролировались АЧТВ или ABC (активированного времени свертывания) крови. Перед катетерной процедурой пациентам выполнялась трансторакальная дефибрилляция для восстановления синусового ритма.

За двое суток перед процедурой отменялись препараты, влияющие на электрофизиологию проводящей системы сердца.

С целью профилактики тромбоэмболических осложнений всем пациентам перед операцией назначалась инфузия гепарина с достижением целевого уровня ABC крови до 200-250 секунд.

После выполнения стандартной пункции межпредсердной перегородки (дважды) начиналась инфузия гепарина под контролем ABC, целевое значение 250 с. Проводилась электроанатомическая

реконструкция ЛП с использованием трёхмерных нефлюороскопических систем Carto ХР или Carto 3 (Biosense Webster).

Электрод LASSO (Biosense Webster), по методике M. Haissaguerre, последовательно проводился в каждую ЛВ, после чего выполнялась их антральная изоляция. Далее формировались лини между верхними и нижними ЛВ, а также в области митрального истмуса (от митрального клапан до левой нижней ЛВ или от митрального клапана до ушка ЛП). В случае документированного у пациентов трепетания предсердий I типа выполнялась аблация каво-трикуспидального перешейка с получением критериев двунаправленности блокады проведения по истмусу.

После формирования всех линий аблации повторялось проведение ВСЭФИ. Параметры и методика подробно описаны в разделе 2.3.4. Электроды из бедренной вены удалялись, в подключичных венах электроды оставлялись для проведения дальнейшего исследования.

Для проведения хронического электрофизиологического исследования пунктировались по Seldinger правая и левая подключичные вены, через которые проводились и устанавливались диагностические электроды в коронарный синус и верхние отделы правого предсердия.

Внутрисердечное электрофизиологическое исследование проводилось до, сразу после и через 3, 7 дней после катетерного лечения ФП. После чего ВСЭФИ повторялось через 6 месяцев (рис. 1).

Стимуляция проводилась с помощью лечебно-диагностического комплекса «Элкарт-ЧПС» (МПК «Электропульс», г. Томск), предназначенного для проведения инвазивных и неинвазивных ЭФИ сердца. Последовательно проводилась стимуляция ПП, затем КС. Оценивались те же электрофизиологические показатели сердца и их динамика.

Рисунок 1 Дизайн исследования

В после операционном периоде продолжалась инфузия гепарина под контролем ABC с целевым значением 200 с. На вторые сутки назначался варфарин в начальной дозе 5 мг, под контролем MHO (должное значение 2,0-3,0).

Антиаритмический препараты назначались пациентам на 7-ые сутки после проведения эндокардиального катетерного «Лабиринта».

В случае развития пароксизма ФП, требующего купирования назначались препараты 1С класса (пропафенон, новокаинамид). В случае их неэффективности пациент из исследования исключался.

Проводилась ежедневная перевязка пациентов в условиях перевязочного кабинета.

Ежемесячно, каждое третье число месяца, проводилось телефонное мониторирование состояние пациента. В случае

необходимости выполнялась запись ЭКГ и ХМ ЭКГ, корректировалась гипотензивная терапия, а также терапия сопутствующих заболеваний.

Серьёзных осложнений связанных с пункциями не было. Однако у одного пациента на 2-3-е сутки после катетерного лечения фибрилляции предсердий диагностирован пневматоракс, потребовавший дренирования плевральных полостей. Данный пациент был исключен из исследования. У 3 пациентов возникла субфебрильная температура, потребовавшей удаления электродов и назначение антибиотикотерапии.

Статистический анализ данных осуществлялся при помощи пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). В работе проводился анализ вариационных рядов методами описательной статистики с вычислением среднего значения (М) и среднего отклонения (SD). Описание качественных признаков осуществлялось путем вычисления абсолютных и относительных частот.

Анализ различий по количественным признакам выполнялся методом сравнения двух независимых групп (U-тест Манна-Уитни). Для изучения связей между признаками применялся корреляционный анализ Спирмена. Разницу значений считали статистически значимой при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Средняя длительность катетерного лечения ФП у пациентов первой группы составила 15б±34,5 мин. Отметим, что достоверной разницы по длительности процедуры в группе I между подгруппами А и Б выявлено не было.

Средняя длительность катетерного лечения ФП у пациентов II группы составила 171,2±28,7 мин. В данной группе между подгруппами А и Б достоверной разницы также выявлено не было.

Длительность радиочастотного воздействия и флюороскопии сопоставима внутри группы I и П (табл. 1).

Таблица 1

Средние длительность радиочастотного воздействия и флюороскопии, M±SD, мин

Группы Длительность РЧ-воздействия, мин Длительность флюороскопии, мин

Группа 1 п=77 38,3±9,4 2б,5±3,4

Подгруппа 1А, п=53 37,6±7,6 28,2+2,9

Подгруппа 1Б, п=24 39,1±11,2 24,7+4,2

Группа 2 п=38 42,5+7,4 30,5±5,7

Подгруппа 2 А, п=22 45,1±9,3 27,3±3,3

Подгруппа 2 Б, п=16 40,5+3,3 33,5 ±5,9

Изменения предсердной проводимости у пациентов с

персистирующей и длительно-персистирующей формами фибрилляции предсердий в раннем послеоперационном периоде

Пациенты с персистирующей и длительно-персистирующей ФП не всегда имеют признаки гипертрофии предсердий или изменения Р-волны на ЭКГ, что нашло подтверждено в нашем исследовании.

В ходе внутрисердечного ЭФИ, было отмечено, что морфология и продолжительность Р-волны не всегда отражают истинные изменения внутрипредсердного проведения. Оказалось, что у всех пациентов II группы имеет место нарушение электрических процессов, в виде увеличения ВМПП и ОВВП а у пациентов I группы эти изменения документированы у 47 (67,1%) обследованных пациентов. Из этих данных видно, что у пациентов как I, так и II группы (после ЭИТ), при нормальной продолжительности и морфологии Р-волны имеются электрофизиологические признаки нарушения внутрипредсердного проведения (табл. 2).

Проведение учащающей стимуляции показало более выраженное нарушение проведения по предсердиям. Эти изменения были идентичными у пациентов обеих групп. Исходя из этого, следует предполагать, что ВМПП и ОВВП являются одними из основных параметров, отражающих замедление скорости межпредсердного проведения, что в свою очередь поддерживает существование ФП.

Таблица 2

Изменения внутрипредсердной проводимости у больных с персистирующей и длительно-персистирующими формами фибрилляции предсердий

Электрофизиологические показатели I группа (п=77) II группа (п=38)

Р-волна на синусовом ритме (мс) 103,9 ±11,2 128,1 ± 13,8*

Общее время возбуждения предсердий 128,6 ±14,1 158,9 ±21,9*

при синусовом ритме (мс)

Общее время возбуждения предсердий при учащающей стимуляции правого предсердия 100 в мин. (мс) 148,9 ±19,2 178,6 ± 19,2*

Общее время возбуждения предсердий при учащающей стимуляции коронарного синуса 100 в мин. (мс) 154,8 ±16,2 175,5 ±23,1*

Время межпредсердного проведения при синусовом ритме (мс) 69,5 ± 13,9 71,1 ±20,4

Время межпредсердного проведения при учащающей стимуляции правого предсердия 100 в мин. (мс) 92,4 ± 18,1 98,2 ±22,3

Время межпредсердного проведения при учащающей стимуляции коронарного синуса 100 в мин. (мс) 83,8 ±17,1 89,6 ± 19,3*

Примечание: *- р<0,05

Анализ времени внутри- и межпредсердного проведения при персистирующей и длительно-персистирующей формами ФП во время проведения диагностической стимуляции показал, что имеются идентичные нарушения проводимости при этих формах ФП. Данные факторы риска развития ФП являются уязвимыми факторами индуцирования и поддержания ФП.

Динамика межпредсердной проводимости после катетерного лечения ФП у пациентов I группы представлена в таблице 3.

У пациентов I группы наиболее достоверным показателем являлось ОВВП. Данный показатель, достоверно увеличивался и достигал максимального снижения скорости межпредсердного импульса к 3-му дню (190,9+38,8 мс на фоне стимуляции КС). После чего скорость проведения электрического импульса имела тенденцию к увеличению (на синусовом ритме составляла 152,7±41 мс). Значения же времени межпредсердного проведения на протяжении всего ВСЭФИ достоверно не изменялись, за исключением ВМПП при стимуляции КС, которое достоверно замедлилось на 7-ые сутки после катетерного «Лабиринта» и достигло значения 105,1±27,7 мс по сравнению с исходным 83,8 ± 17,1 мс.

Таблица 3

Динамика междпредсердной проводимости у пациентов 1-ой __группы.___

ЭФИ показатели До После 3-й сутки 7-е сутки

ВМПП на синусовом ритме, мс 69,5 ± 13,9 71,9±20,8 84,5+18,2 77,6±21,7

ВМПП при стимуляции ПП, мс 92,4 ±18,1 111,6±29, 1 110,8±22,5 112,9+29,4

ВМПП при стимуляции КС, мс 83,8 + 17,1 99,9±24,6 101,8+34 105,1±27,7*

ОВВП на сиунсовом ритме, мс 128,6 + 14,1 143,3±32, 8 161,8+23,5 * 152,7 ±41

ОВВП при стимуляции ПП, мс 148,9 + 19,2 166±29,8 183,2±37,4 * 195,4+31,2*

ОВВП при стимуляции КС, мс 154,8 + 16,2 170,6+18, 4 190,9+38,8 * 184,8+34

Примечание: р<0,05

Динамика электрофизиологических показателей миокарда предсердий у пациентов II группы отличалась от таковых в I группе. Ни один из исследуемых показателей достоверно не изменялся (табл. 4). Исключение составил ОВВП при стимуляции ПП, которое уменьшилось со 179,2±22,7 мс на 3-й сутки до 161,3±19,3 мс через неделю. Несмотря на отсутствие достоверных изменений, была отмечена динамика электрофизиологических показателей которая достигала максимальных значений либо непосредственно после операции и сохранялась до 3 дня, либо была максимальна на 3 день ВСЭФИ.

Таблица 4

Динамика межпредсердной проводимости у пациентов П-ой

Г] эуппы

ЭФИ показатели До После 3-й сутки 7-е сутки

ВМПП на синусовом ритме, мс 71,1 ±20,4 80,6±11,6 75,8+16,9 71,8+10,1

ВМПП при стимуляции ПП, мс 98,2 ±22,3 108,1+18,8 107,7±18,5 98,4+16,4

ВМПП при стимуляции КС, мс 89,6 ± 19,3 106,6+16,4 103,2+19,3 93,4±16,8

ОВВП на сиунсовом ритме, мс 158,9 ±21,9 151,4+19,1 153,5±18,3 143,2+13,1

ОВВП при стимуляции ПП, мс 178,6 ± 19,2 176,5+20,5 179,2±22,7 161,3+19,3*

ОВВП при стимуляции КС, мс 175,5 + 23,1 176,6±17,8 179,5+21,1 171,1±16,3

Примечание: *- р<0,05

Таким образом, в ходе исследования было выявлено нарушение

межпредсердного проведения у пациентов с персистирующей и длительно-персистирующей формой ФП. Проведение учащающей стимуляции показало еще большее нарушение проведения по предсердиям.

Проводимое ВСЭФИ выявило изменения внутри и межпредсердного проведения в I и II группах.

Предсердная рефрактерность также изменялась по времени, однако достоверных значений а подгруппах А и Б в течение недели достигнуто не было. Сравнительный анализ рефрактерных периодов при программированной стимуляции сино-атриальной области и коронарного синуса представлен в таблице 5.

Эффективные рефрактерные периоды в различных участках предсердий достоверно не отличались внутри групп, однако имели отличия между I и II группой. Во II группе достоверно сниженные ЭРП ПП и КС по сравнению с ЭРП 1-ой группы подтверждают эффект электрофизиологического ремоделирования миокарда предсердий.

Таблица 5

Сравнительная оценка рефрактерных периодов при перситирующей и длительно-персистирующей формах фибрилляции предсердий до катетерного лечения ФП

Электрофизиолог ические показатели IА группа (п=53) IБ группа (п=24) IIА группа (п=22) IIБ группа (п=1б)

ЭРП АВ-соединения (мс) 242,8 ±44,7 260,5±34,4 250,2±15,6 248,9±29,2

ЭРП синоатриальной области (мс) 249,5+22,2 231,1+29,5 207,8+20,3* 208,1+12,6*

ЭРП коронарного синуса (мс) 257,1 ±31,2 238 ±39,1 211,3+16,1* 20б,3±27,4*

Примечание: Эффективный рефрактерный период АВ-соединения оценивался при программированной стимуляции синоатриальной области. р<0,05

Важно отметить, что ЭРП АВ -соединения не имел достоверных отличий по группам. В связи с отсутствием достоверных отличий ЭРП АВ соединения по группам данный показатель был исключен из дальнейшего анализа и исследования.

У пациентов с длительно-персистирующей формой ФП процессы электрофизиологического ремоделирования выражены значительно больше, чем у пациентов с персистирующей формой ФП, которые проявляются в стойком укорочении рефрактерных периодов 249,5±22,2 мс у пациентов I А подгруппы и 207,8±20,3 мс у пациентов II А

подгруппы и 231,1 ±29,5 мс у пациентов I Б подгруппы и 208,1 ±12,6 мс у пациентов II Б подгруппы; что наряду с нарушением электрического проведения приводят к персистенции ФП.

Изменения электрофизиологических и эхокардиографических показателей в отдалённый послеоперационный период Через полгода скорость межпредсердного проведения у пациентов с положительным эффектом от катетерного лечения ФП не имела достоверных отличий от таковых значений до катетерного лечения. Таким образом, изменения в ранний послеоперационный период, приводящие к увеличению значений ОВВП, постепенно достигают начальных значений с 153,5±18,3 мс до 143,2+13,1 мс. Эффективный рефрактерный период КС и ПП через полгода увеличиваются статистически достоверно с 237,1+31,2 мс и 229,5+22,2 мс до 256±17,7 мс и 230±27,6 мс соответственно. Таким образом в группах, где катетерное лечение было эффективно происходит частичное обратное электрофизиологическое ремоделирование, проявляющееся в значимом увеличении ЭРП (табл. 6 и 7).

Таблица 6

Динамика электрофизиологических показателей у пациентов 1 А группы _через пол года после катетерного лечения ФП_

Электрофизиологиче ские показатели До После 6 же.

ВМПП присин ритме, мс 69,7±23,7 78,2+20 73,1±23,2

ВМПП при стим ПП 100 имп/мин, мс 96,9±23,4 106,8+22,3 97,4+21,9

ВМПП при при стим КС 100 имп/ мин, мс 97±25,5 105,7+23,9 99,6±25,3

ОВВП при син ритме, мс 153,5+18,3 136,9+17,7 143,2+13,1

ОВВП при при стим ПП 100 имп/мин, мс 179,2+22,7 169,4±20,7 161,3+19,3

ОВВП при при стимуляции КС 100 имп/ мин, мс 179,5±21,1 165,5±20,9 171,1±16,3

ЭРП ПП, мс 229,5+22,2 231,7+13,8 230+27,6

ЭРП КС, мс 237,1 ±31,2 223,1±22,8 256+17,7*

Примечание: * - р<0,05

Таблица 7

Динамика электрофизиологических показателей у пациентов IIА подгруппы _ через пол года после лечения ФП__

Электрофизиологии еские показатели До После 6 мес

ВМПП при син ритме, мс 71,1 ±20,4 80,6±11,6 78,2±20

ВМПП при стим ПП 100 имп/мин, мс 98,2 ± 22,3 108,1 ±18,8 106,8+22,3

ВМПП при при стим КС 100 имп/ мин, мс 89,6 ± 19,3 106,6+16,4 105,7±23,9

ОВВП при син ритме, мс 158,9 + 21,9 151,4±19,1 146,9+17,7

ОВВП при при стим ПП 100 имп/мин, мс 178,6 ±19,2 176,5+20,5 169,4±20,7

ОВВП при при стимуляции КС 100 имп/ мин, мс 175,5 ±23,1 176,6±17,8 165,5+20,9

ЭРП ПП, мс 207,8+20,3 198,1 231,8+34,2*

ЭРП КС, мс 211,3±16,1 199,5 235,9±29,4*

Примечание: *- р<0,05

В подгруппах с неэффективным катетерным лечением ФП замедление скорости межпрсдсердного проведения в ранний послеоперационный период продолжают прогрессировать достигая через 6 месяцев статистически достоверных значений при стимуляции КС. Общее время возбуждения предсердий до катетерного «Лабиринта» в II Б подгруппе было 89,6 ± 19,3мс, после составило 115,7±23,9мс. Рефрактерные периоды ПП и КС имеют статистически достоверные значения лишь в подгруппах I Б. Эффективный рефрактерный период ПП и КС до операции 221,1±29,5 мс и 228 ±39,1мс соответственно после снизился до 187,1±19,9мс и 194,1+29,1мс (табл. 8 и 9).

Таблица 8

Динамика элекрофизиологических показателей у пациентов IБ подгруппы

через пол года после катетерного лечения ФП

Электрофизиологически е показатели До После 6 мес

ВМПП при син ритме, мс 71,1 ±20,4 80,6±11,6 84±13Д

ВМПП при стим ПП 98,2 ± 22,3 108,1±18,8 114,2±22,8

100 имп/мин, мс

ВМПП при при стим КС 100 имп/ мин, мс 89,6 ± 19,3 106,6±16,4 109 ±20*

ОВВП при син ритме, мс 158,9± 21,9 151,4±19,1 142,2+21,9

ОВВП при при стим ПП 100 имп/мин, мс 178,6 ±19,2 176,5±20,5 178,2±25

ОВВП при при стимуляции КС 100 имп/ мин, мс 175,5 ±23,1 176,6+17,8 195,8+27,7*

ЭРП ПП, мс 221,1±29,5 221,7+18,3 187,1±19,9*

ЭРП КС, мс 228 ±39,1 224,1± 15,4 194,1+29,1*

Примечание: р<0,05

Таблица 9

Динамика электрофизиологических показателей у пациентов IIБ подгруппы _через пол года после катетерного лечения ФП_

Электрофизиол огические показатели До После бмес

ВМПП при син ритме, мс 71,1 ±20,4 80,6+11,6 78,2+20

ВМПП при стим ПП 100 имп/мин, мс 98,2 ± 22,3 108,1+18,8 106,8±21,3

ВМПП при при стим КС 100 имп/ мин, мс 89,6 ± 19,3 106,6±16,4 115,7+23,9*

ОВВП при син ритме, мс 158,9 ±21,9 151,4+19,1 136,9±17,7

ОВВП при при стим ПП 100 имп/мин, мс 178,6 ±19,2 176,5±20,5 169,4+20,7

ОВВП при при стимуляции КС 100 имп/ мин, мс 175,5 ±23,1 176,6+17,8 165,5±20,9

ЭРП ПП, мс 208,1±12,6 198,2+18,5 205,9±14,7

ЭРП КС, мс 206,3+27,4 197,1 ±23,7 213,6+15,8

Примечание: *- р<0,05

Таким образом, в I Б и II Б подгруппах на фоне неэффективного катетерного «Лабиринта» продолжало прогрессировать явление «электрофизиологического ремоделирования».

Эффективность катетерного лечения ФП проявилась также и в изменении показателей трансторакальной ЭхоКГ. У пациентов внутри обеих групп статистически достоверных отличий ЭхоКГпоказателей до операции не было.

Через полгода, на фоне отсутствия пароксизмов ФП статистически достоверной разницы между группами I и II не было. У этих пациентов, после успешного катетерного лечения ФП, отмечалось значимое уменьшение размеров ЛП. Так в I А подгруппе размеры ЛП уменьшились с 43±7,3 до 39,5+5,4 мм; в подгруппе II А размеры ЛП уменьшились с 46,4+3,4 до 42,2+4,2 мм. Данные изменения были статистически недостоверными, но отмечалась чёткая тенденция к уменьшению размеров в обеих группах при отсутствии ФП. Статистически достоверное уменьшение размеров ЛП в обеих группах были отмечены лишь по длине ЛП. В первой группе высота ЛП уменьшилась с 63+6,2 мм до 52,9±3,6 мм. При сравнении данных показателей не только внутри подгрупп, а между ними также было выявлено статистически достоверное уменьшение размеров ЛП. Так в группе с персистирующей ФП в подгруппе А размер ЛП через 6 месяцев достиг значений 39,8±5,4 мм а в подгруппе Б 44,2+6,4 мм. В группе с длительно-персистирующей ФП до операции размер ЛП в подгруппе А через полгода 42,4+4,2 мм а в подгруппе Б - 53,4+3,2 мм.

Статистически достоверные изменения выявлены и во ФВ в обеих группах. Отметим, что достоверных изменений в подгруппе А до и через 6 месяцев после операции выявлено не было. Однако в подгруппе Б изменения этого показателя достигло достоверных значений с 60,2±5,3% снизилась до 55,2±5,2%. Разница между пациентами с эффективным и неэффективным катетерным «Лабиринтом» во II группе были достоверны. Во II А подгруппе ФВ через полгода увеличилась до 61,3±12,2% , а в подгруппе II Б снизилась и составила 52,7+8,3 %. Данная разница была достоверна.

Остальные сравненные нами ЭхоКГ показатели не изменялись или не имели статистической достоверности.

выводы

1. Эндокардиальная процедура «Лабиринт» статистически достоверно увеличивает время межпредсердного проведения на 3-й день (ОВВП до операции на синусовом ритме 128,6 ± 14,1 мс увеличилось до 161,8±23,5 мс), что прогностически незначимо, и в случае отсутствия пароксизмов ФП является обратимым процессом.

2. Увеличение ЭРП КС у пациентов с персистирующей формой ФП (с 237,1+31,2 мс до 256+17,7 мс) и длительно-персистирующей ФП (с 211,3+16,1 мс до 235,9±29,4 мс), является проявлением обратного электрофизиологического ремоделирования предсердий в случае эффективной процедуры «Лабиринт».

3. В случае неэффективности процедуры «Лабиринт» электрофизиологическое и структурное ремоделирование продолжает прогрессировать.

4. Длительный объём радиочастотных воздействий в левом предсердии (38,3±9,4 мин в I группе и 42,5±7,4 мин во II группе), во время проведения процедуры «Лабиринт», не только безопасен с точки зрения электрофизиологии, но также положительно сказывается на общей гемодинамики (в I группе ФВ до операции 61,4±5,3% и 69,4+7,4 % после).

Практические рекомендации:

1. Эндокардиальная процедура «Лабиринт» - является методом выбора при лечении медикаментозно-резистентной ФП.

2. В течение недели после проведённой катетерной процедуры «Лабиринт» возможны пароксизмы ФП, однако данный пароксизмы не являются прогностически значимые и не являются показаниями к повторной катетерной процедуре.

3. Увеличение ЭРП как правого, так и левого предсердий -проявление частичного обратного электрофизиологического ремоделирования.

4. Даже в случае нормальной продолжительности зубца Р (менее 120 мс) при длительно-персистирующей ФП всегда имеется нарушение межпредсердного проведения; в случае персистирующей фибрилляции предсердий нарушение межпредсердного проведения выявляется у 63,1 % пациентов, что следует учитывать при анализе ЭКГ у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Егай Ю.В. Лечение фибрилляции предсердий (обзор литературы)/ Егай Ю.В. Баталов P.E. Попов C.B.// Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2011.- Т.26, №4, вып. 1- С. 8-14.

2. Егай Ю.В. Эффективность эндокардиальной процедуры «Лабиринт» в сравнении с «Лассо»-изоляцией лёгочных вен /Егай Ю.В., Родионов В.А, Баталов P.E., Антонченко И.В., Савенкова Г.М., Попов C.B. //Вестник аритмологии, Санкт-Петербург, приложение А, 2008г, стр. 112

3. Егай Ю.В. Отдалённые результаты эндокардиальной процедуры «Лабиринт». / Егай Ю.В., Родионов В.А. // Девятый ежегодный семинар «актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии». - Томск 2008 стр.13

4. Егай Ю.В. Случай инцизионной тахикардии после операции коррекции аномального дренажа лёгочных вен. / Егай Ю.В., Баталов P.E., Антонченко И.В., Попов C.B. //Вестник аритмологии, Санкт-Петербург, приложение А, 2008г, стр. 119

5. Егай Ю.В. Сравнение эффективности эндокардиальной процедуры «Лабиринт» в сравнении с «Лассо»-изоляцией лёгочных вен /Егай Ю.В., Родионов В.А, Баталов P.E. // тезисы 7-го международного славянского конгресса «Кардиостим» // вестник аритмологии (приложение А).- Спб., 2008- С.35

6. Егай Ю.В. Катетерное лечение предсердных тахикардий с использованием системы CARTO. Есть ли необходимость в повторном оперативном вмешательстве? / Е.В. Борисова, Ю.В. Егай, В.А. Родионов, И.В, Антонченко // Материалы съезда кардиохирургов. - М„ 2009.

7. Егай Ю.В. Влияние омега-3-полиненасыщенных жирных кислот на электрофизиологию предсердий у пациентов с фибрилляцией предсердий / В.А. Родионов, Ю.В. Егай, И.В. Антонченко, C.B. Попов // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - М., 2008 - с 110.

8. Егай Ю.В. Эффективность эндокардиальной процедуры «Лабиринт» в сравнении с «лассо»-изоляцией легочных вен. / Егай Ю.В., Баталов P.E., Антонченко И.В., Попов C.B.// V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» Москва, 2008 с 137.

9. Егай Ю.В. Эффективность радиочастотной операции «лабиринт» в поддержании синусового ритма в отдаленном периоде у пациентов с фибрилляцией предсердий./ Егай Ю.ВРодионов В.А., Егай Ю.В., Дедкова A.A.// V Конференции молодых ученых

России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» Москва, 2008 с 362.

10. Егай Ю.В., Баталов P.E., Антонченко И.В., Попов C.B.// V Конференции молодых ученых России с международным участием

«Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» Москва, 2008 с 137.

11.Егай Ю.В. ВСЭФИ и CARTO ХР реконструкция JDK у больных перенесших инфаркт миокарда. / Бабокин В.Е., Шипулин В.М., Антонченко И.В., Баталов P.E., Егай Ю.В., Попов C.B. // Анналы аритмологии №2 (приложение) 2011 г стр 202

12.Егай Ю.В. Динамика показателей гемостаза у пациентов после имплантации электрокардиостимулятора / Родионов В.А., Борисова Е.В., Видишева О.Н., Тюкалова Л.И., Антонченко И.В., Егай Ю.В., Попов C.B. // Анналы аритмологии №2 (приложение) 2011 гетр 117

13.Егай Ю.В. Оценка качества жизни у пациентов, подвергшихся катетерному лечению фибрилляции предсердий / Родионов В.А., Борисова Е.В., Антонченко И.В., Егай Ю.В., Попов C.B. // Анналы аритмологии №2 (приложение) 2011 г стр 88

14.Егай Ю.В. Влияние анатомии лёгочных вен на эффективность катетерного лечения фибрилляции предсердий / Родионов В.А., Борисова Е.В., Баталов P.E., Антонченко И.В., Егай Ю.В., Попов C.B. // Анналы аритмологии №2 (приложение) 2011 г стр 88

15.Егай Ю.В. Характеристика электрофизиологических показателей предсердий после лечения фибрилляции предсердий / Родионов

B.А., Баталов P.E., Антонченко И.В., Егай Ю.В., Попов C.B. // Анналы аритмологии №2 (приложение) 2011 г стр 15

16.Егай Ю.В. Хроническое электрофизиологическое исследование у пациентов после катетерного лечения фибрилляции предсердий / Родионов В.А., Баталов P.E., Антонченко И.В., Егай Ю.В., Попов

C.B. // Анналы аритмологии №2 (приложение) 2011 г стр 15

17.Егай Ю.В. Взаимосвязь электрофизиологических и эхокардиографических показателей после катетерного лечения фибрилляции предсердий / Родионов В.А., Баталов P.E., Антонченко И.В., Егай Ю.В., Попов C.B. // Анналы аритмологии №2 (приложение) 2011 г стр 82

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ - атриовентрикулярное соединение

ABC- активированное время свёртывания

АГ - артериальная гипертензия

ВМПП - время межпредсердного проведения

ВСЭФИ - внутрисердечное электрофизиологическое исследование

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КС - коронарный синус

ЛП - левое предсердие

НРС - нарушение ритма сердца

ОВВП - общее время возбуждения предсердий

ПП - правое предсердие

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЭГ- электрограмма

ЭКГ - электрокардиография

ЭРП - эффективный рефрактерный период

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭФИ - электрофизиологическое исследование

Подписано в печати 6.02.12. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ №17.

Издательство ГОУ ВПО ДВГМУ. 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

Отпечатано в типографии издательства ГБОУ ВПО ДВГМУ. 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьёва-Амурского, 35.