Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Экспериментальное обоснование выбора антиоксидантных препаратов для лечения язвенной болезни желудка

Ма праІш ^¡тт

Специальность

сЗ

_14тО0г25—фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Старая Купавна 2007

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Кубанского государственного медицинского университета

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Бунятян Наталья Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ковалева Виолетта Леонидовна

доктор медицинских наук, профессор Муляр Александр Георгиевич

Ведущая организация: Российский

государственный медицинский университет

Защита состоится_ 2007 г. в 10.30 на заседании

диссертационного совета Д 217.004.01 при Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ по адресу: 142450, Московская область, пос. Старая Купавна, ул. Кирова, 23

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «ВНЦБАВ» и на сайте Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ

Автореферат разослан «__»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Л.В. Корольченко

ОБ ШЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На сегодняшний день проблема лечения язвенной болезни остается одной из наиболее приоритетных не только в гастроэнтерологии, но и для клинической медицины в целом (М.А. Бутов, 2003; В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский, 2003). Доказано, что язвенная болезнь относится к патологии человека, имеющей традиционно широкое распространение среди населения и постоянную тенденцию к росту (Х.Я. Каримов и соавт., 1999; Л.Б. Лазебник и соавт., 2003). Известно, что заболеваемость язвенной болезнью варьирует от 3 до 21% в различных регионах России и имеет четкую тенденцию к увеличению случаев ее выявления и учащению рецидивов и смертности (Т.Ю. Кравцова, 2000). Вместе с тем, проблема язвенной болезни включает не только собственно клиническую, но и социально-экономическую составляющую. Известно, что более 60% больных приходится на молодой и средний, наиболее трудоспособный и социально активный возраст. Следствием этого зачастую являются потеря трудоспособности, а в ряде случаев, дисквалификация и инвалидизация таких больных (В.В. Прописнова, 1999; В .В. Чернин, 2000; К. А. Миронова и соавт., 2003).

Поэтому совершенствование рациональных методологических подходов к дальнейшему изучению язвенной болезни и разработке адекватной тактики ее лечения является одной из насущных и злободневных задач современной медицинской науки и практики (М.А. Барчук, И.А. Прилепова, 2002; М.А. Бутов, 2003; Ю.В. Васильев, 2003; В.Т. Ивашкин, С.И. Рапопорт, 2003).

Большая распространенность язвенной болезни и неудовлетворенность результатами лечения, базирующаяся на подавлении лишь местных факторов язвообразования, таких как ацидопепгический фактор и хеликобактериоз, порождают потребность в поиске альтернативных способов лечения, позволяющих оказать воздействие как на местные, так и на общие механизмы улыврогенеза (A.JI. Верткин и соавт., 2000; Ю.В. Васильев, 2003; М.А. Бутов и соавт., 2003).

Поскольку язвенная болезнь представляет собой многофакгорное и гетерогенное заболевание (Л.М. Малошган исооавт., 1999; A.B. Подаорова, 1999; S. Levenstien 2000), необходимо искать метод воздействия на такое звено патогенеза язвенной болезни, которое является объединяющим дня всех ныне известных теорий развития данного заболевания (H.A. Горчакова и соавт., 2000; Т.Д. Звягинцева и соавт., 2002; ЕМ. Нейко и соавт., 2002). По современным представлениям, несомненна роль акгивации

свободно-радикального окисления как фактора, обеспечивающего реализацию различных патологических воздействий на слизистую оболочку желудка на клеточном ' и субклеточном уровне (ЕЕ Петров, 1996; Т.Д. Звягинцева и соавт., 2002; К. Biswas et al., 2003; Р.А. Bafta, R. Balamaran, 2004; R. Tandon et al., 2004). Известно, что нарушение баланса «СРО-АОС» обусловливает нарушение гомеостаза, метаболизма и иммунного статуса в ткани желудка, тогда как традиционная противоязвенная терапия не приводит к нормализации данных параметров (В.Г. Подопригорова и соавт., 1999; М.А. Барчук, И.А. Прилепова, 2002).

Учитывая вышеизложенное, многие экспериментаторы и клиницисты признают перспективным и патогенетически обоснованным использование ангиоксидангов в терапии язвенной болезни (M. Ito et al., 1998; S. К. Bandyopadhyay, 2000; Г.Ч. Махакова и соавт., 2001; Т.Д. Звягинцева и соавт., 2002).

Накопленный опыт применения ангиоксидангов свидетельствует об использовании в данном направлении самых разнообразных лекарственных средств: традиционных и новых, природных и синтетических, отличающихся механизмом и точкой приложения действия в каскаде СЮ; фармакокинетическими параметрами, спектром фармакологических эффектов, профилем безопасности и даже составом (моно- и комбинированные препараты). При этом данные гастропротекторного действия ангиоксидангов раэночтивы. Это объясняется тем, что исследования эффективности ангиоксидангов при язвенной болезни были проведены в разное время года, в разных условиях, разными авторами, как в клинике, так и в эксперименте, на разных моделях, с использованием различных показателей для оценки противоязвенной активности этих препаратов. Результаты подобных исследований получены учеными-представигелями различных научных школ, в разных странах, в эксперименте (на различных моделях язвенных поражений) и клинике. Анализ литературных источников показал, что при постоянно пополняющейся номенклатуре ангиоксидангов имеются малочисленные и противоречивые сведения относительно сравнительной эффективности последних для лечения язвенной болезни. Кроме того, отсутствуют обобщенные и систематизированные данные по этому вопросу.

Таким образом, необходимость сравнительного изучения противоязвенной активности современных и перспективных ангиоксидангов в адекватных и идентичных условиях (по единым методикам, на одинаковых моделях, на одних и тех же видах животных, в одном режиме дозирования, в едином хронорежиме, с использованием одинаковых информативных показателей) с последующим анализом полученных данных, патогенетически обоснована и соответствует современным требованиям

доказательной медицины (В.В. Власов и соавт., 2001; Т. Грикхальх, 2004; К.Г. Щекина, 2006). Результаты таких исследований могут также служить основой для определения тактики рационального выбора ангиоксидангов при язвенной болезни.

Из достаточно широкой номенклатуры ангиоксидангов для дальнейших исследований нами были выбраны эрисод эмоксипин, ретинол и рутин, имеющие различные механизмы действия.

Целью работы явилось сравнительное изучение эффективности эрисод, эмоксипина, ретинола и рутина при язвенных поражениях желудка и создание рекомендаций по их рациональному выбору.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

изучить противоязвенную активность эрисод, эмоксипина, ретинола и рутина при остром, субхроническом и хроническом язвенном поражении желудка в соответствии с требованиями доказательной медицины;

изучить способность эрисод, эмоксипина, ретинола и рутина нормализовать баланс «СЮ-АОС» в ткани желудка при его остром, субхроническом и хроническом язвенном поражении;

сравнить терапевтическое действие эрисод эмоксипина, ретинола и рутина на различных моделях язвенного поражения желудка по показателям макроскопического и биохимического изучения;

провести сравнительное изучение влияния эрисод эмоксипина, ретинола и рутина на функциональные показатели деятельности ЖКТ (секреторную функцию желудка и моторную функцию кишечника);

провести сравнительное изучение противоязвенного действия комбинаций классического противоявенного препарата ранит идиш с ангиоксицантными препаратами;

сформулировать рекомендации по рациональному выбору ангиоксидангных препаратов при язвенных поражениях желудка.

Новизна полученных результатов. Впервые проведено экспериментальное сравнительное исследование противоязвенной активности эрисод эмоксипина, ретинола и рутина с использованием различных моделей язвенного поражения желудка.

Показано, что противоязвенное действие исследуемых ангиоксидангных препаратов обусловлено их способностью достоверно угнетать процессы перекисной деструкции и нормализовать ангиоксидангный статус в ткани желудка.

Впервые проведено сравнительное изучение влияния эрисод, эмоксипина, ретинола и рутина на функциональные показатели желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Установлено, что, несмотря на то, что все изученные препараты обладают выраженным ангиоксидантным действием, их эффективность при язвенных поражениях желудка отличается. Определены наиболее эффективные препараты на каждой модели экспериментальной язвы, а также препараты, способные влиять на секреторную и моторную функцию ЖКТ, что позволило впервые сформулировать рекомендации по рациональному выбору данных ангиоксидантных препаратов при индивидуальной фармакотерапии язвенных поражений желудка.

Впервые экспериментально доказано, что, несмотря на отличия в силе противоязвенного действия, все изучаемые препараты достоверно повышают эффективность лечения язвенной болезни при сочетании их с классическими противоязвенными средствами.

Научно-практическая значимость полученных результатов. Полученные данные стали экспериментальным обоснованием целесообразности определения принципов рационального выбора антиоксидантов при язвенных поражениях желудка. Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии с курсом технологии лекарств факультета послевузовского профессионального образования провизоров ГОУ В ПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова.

Положения, выносимые на защиту

1. Экспериментально изучены особенности противоязвенного действия эрисод, эмоксипина, ретинола и рутина, что позволило сформулировать рекомендации по их рациональному выбору при лечении язвенной болезни.

2. Полученные результаты позволяют оптимизировать и индивидуализировать терапию язвенной болезни.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из которых 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК России.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на IV международном медико-фармацевтическом конгрессе «Лекарства и жизнь» (Киев, 2007), межкафедральном заседании Кубанского государственного медицинского университета (Краснодар, 2007), межкафедральном заседании ГОУ ВПО Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (М., 2007).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 153 страницах компьютерного текста. Диссертация состоит ш введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав собственных экспериментальных исследований, анализа и обобщения полученных результатов, выводов и списка литературы.

Работа содержит 22 таблицы, 2 рисунка. Библиография включает 202 источника литературы, из которых 144 отечественных и 58 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований

Работа выполнена на 250 нелинейных белых крысах обоего пола массой 150-220 г., 30 белых мышах обоего пола массой 20-25 г. Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964) и «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985 г.). Всего в диссертационной работе поставлено 47 серий экспериментов.

Объектами исследования настоящей работы являются следующие препараты: эрисод, эмоксипин, ретинол, рутин.

Эрисод - эригроцигарная человеческая Си-2п-супероксиддисмутаза, разработана в Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте особо чистых биопрепаратов из эригроцигарной массы донорской крови и производится ООО «РЭСБИО» (Россия) в форме лиофилизированного порошка для инъекций во флаконах по 0,001 г (400 000 ВД).

Эмоксипин применяли в виде 1% водного раствора для инъекций в ампулах по 1 мл (производство Таллиннского фармацевтического завода, Эстония).

Ретинол использовали в форме ретинола пальмигата в виде масляного раствора для приема внутрь во флаконах по 10 мл (100 000 МЕ в 1 мл) производства фирмы «Ретиноиды» (Россия).

Рутин использовали в виде таблеток по 0,02 г производства Химико-фармадавтического комбината «Акрихин» (Россия).

Предметом исследования является сравнительное изучение противоязвенной активности вышеназванных препаратов.

Для эрисод, эмоксипина, ретинола и рутина уже доказано наличие

противоязвенного действия (Н.П. Мащенко и соавт., 1981; Н.О. Пенпок и соавт., 1998; М.И. Кузьмин-Крутейский и соавт., 2001; Т.Д. Звягинцева и соавт.1 2002; В.Е Новиков и соавт., 2004). С иелью сравнительного определения особенностей влияния препаратов на течение экспериментального язвенного процесса, проводилисы фармакологические исследования на моделях язвенных поражений желудка с различными механизмами возникновения. '

Мы остановились на 5 моделях экспериментальных язв, включая острые, субхронические и хронические варианты, руководствуясь различиями в характере их течения и механизме возникновения (A.B. Подзорова, 1999; A.B. Стефанов и соавт., 2001) (рис. 1).

Рис. 1. Схема сравнительного юучения противоязвенного действия эрисод, эмонсипина, ретинола и рутина на различных моделях я венных поражений желудка.

Примечание: С/П, СТР, АСП, ДИКЛ, АЦЕТ - модели спирто-преднизолоновой, стрессовой, аспириновой, диклофешковой и ацетатной язв, соответственно.

Первым этапом наших исследований стало изучение противоязвенной активности эрисод, эмоксипина, ретинола и рутина на модели острой спирто-преднизолоновой язвы у крыс (A.B. Стефанов и соавт., 2001). Опыты проводили на беспородных белых крысах обоего пола массой 160-200 г, которых предварительно выдерживали в течение 24 часов на голодной диете со свободным доступом к воде. Спирто-преднизолоновую смесь (преднизолон в дозе 20 мг/кг и этиловый спирт 80% из расчета 0,6 мл на 100 г массы тела крысы) вводили внутрижелудочно однократно.

Исследуемые препараты вводили однократно в профилактическом режиме (за I час до введения спирто-преднизолоновой смеси). По окончании опыта животных выводили из эксперимента (через 24 часа после введения ульиерогенного агента) в условиях эвтаназии. Желудки извлекали, разрезали по большой кривизне, промывали физиологическим раствором и проводили макроскопическое исследование слизистой оболочки желудка.

Показателями тяжести поражения и, соответственно, фармакологической активности сравниваемых препаратов, служили (при макроскопическом исследовании) средняя площадь язв в каждой группе крыс (Sflqj), выраженная в баллах; процент животных с язвами в группе (Жя), которые позволили рассчитать интегральный показатель противоязвенной активности - язвенный индекс (ЯИ), а на его основе -противоязвенную активность (ПЯА, %). Градацию в баллах язвенной поверхности проводили в зависимости от плошади каждого язвенного дефекта: 1-2 мм2 - 1 балл, 3-5 мм2 - 5 баллов, 6-10 мм2 - 10 баллов, 10 и более мм2 - 15 баллов; в случае гибели животного от перфорации желудка интенсивность поражения оценивали в 15 баллов.

Язвенный индекс и противоязвенную активность рассчитывали по нижеприведенным формулам:

ЯИ = S яср х Жя/100 ПЯА = 100% - (ЯИлеч * 100/ЯИк.)

Моделирование иммобилизационных (острых) язв проводили по методу D.A. Brodie (1971) (B.B. Прописнова, 1999). В опыт брали белых крыс массой 160-200 г. За сутки до иммобилизации животные не получали еду при сохраненном доступе к воде. Стресс воспроизводили иммобилизацией крыс, фиксируя их за лапки к дощечкам брюшком вниз на 24 часа. После этого животных отвязывали и под эфирным наркозом умерщвляли путем цервикальной дислокации. Извлеченные желудки разрезали по большой кривизне и исследовали. Изучаемые препараты вводили однократно в профилактическом режиме. Оценку результатов эксперимента проводили аналогично таковой на модели спирто-преднизолоновой язвы.

Для моделирования субхронических эрозивно-геморрагических поражений желудка мы использовали модели, вызванные ацетилсалициловой кислотой и диклофенаком натрия, как одних из наиболее часто используемых нестероианых противовоспалительных средств (НПВС).

«Аспириновую» язву у крыс обоего пола, массой 150-170 г в экспериментах вызывали 5-кратным введением ацетилсалициловой кислоты в течение 3 дней (A.B. Стефанов и соавт., 2001). Данный улыкрогенный агент вводили внутрижелудочно в дозе 150 мг/кг. Исследуемые препараты вводили параллельно с формированием

патологии 1 раз в день ежедневно. На 3 сутки животных выводили из эксперимента в условиях эвтаназии, извлекали желудок и макроскопически его исследовали. При макроскопическом исследовании учитывали те же показатели, рассчитывая их по приведенным выше формулам, использованным при анализе данных на модели спирто- i преднизолоновой язвы.

«Диклофенаковую» язву вызывали у нелинейных крыс обоего пола массой 170200 г внутрижелудочным введением диклофенака натрия 1 раз в день в течение 5 дней в дозе 7 мг/кг (H.A. Пентюк и соавт., 1998). Препараты вводили параллельно с формированием патологии: один раз в день ежедневно. На 5-й день животных выводили из эксперимента в условиях эвтаназии и проводили макроскопическое изучение слизистой оболочки желудка по критериям и показателям, аналогичным таковым на модели спирто-преднизолоновой язвы.

Хроническую язву желудка в наших опытах вызывали уксусной кислотой. Исследование проводили по методике Takagi и соавт. (1969) (A.B. Стефанов и соавт., 2001). У крыс, сутки выдержанных на голодной диете, без ограничения доступа к воде, под барбамиловым наркозом (1% раствор барбамила внутрибрюшинно из расчета 1 мл на 100 г массы тела крысы) проводили лапаротомию и вводили 0,05 мл 30% раствора уксусной кислоты под серозный слой желудка. Исследуемые препараты вводили в лечебном режиме 1 раз в день ежедневно, начиная . со второго дня после воспроизведения язвы и до окончания эксперимента. На 10 день опыта (с момента моделирования язвы) всех животных выводили из эксперимента в условиях эвтаназии, желудки извлекали и исследовали. При макроскопическом изучении анализ результатов эксперимента проводили, измеряя величину язв в мм2, поскольку при данной модели в желудке образуется одна язва правильной формы. На модели спирто-преднизолоновой язвы аналогично проводили остальные расчеты.

Поскольку механизм действия изучаемых препаратов заключается в ингибировании свободно-радикального окисления, представлялось необходимым изучить интенсивность данного процесса, а также состояние ангиоксидантной системы в ткани желудка в проводимых нами сравнительных экспериментах по следующим биохимическим показателям (рис. 1):

- интенсивность свободно-радикального окисления (уровень малонового диальдегида (МДА) и диеновых коньюгатов (ЦК);

- состояние ангиоксидантной системы организма (уровень восстановленного глутатиона (В Г))

Уровень МДА в ткани слизистой оболочки желудка определяли по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой спектрофотометрически по методу И.Д. Стальной, Т.Г. Гаришвили (1977). Уровень ДК измеряли спектрофотометрически по методу И.Д. Стальной (1977). Количество ВГ определяли по реакции с реактивом Элмана по методу, описанному С.Е Севериной, Т.А. Соловьевой (1989).

Во всех экспериментах изучаемые препараты вводили в следующих условно-терапевтических дозах, определенных нами и согласующихся с данными литературы: эрисод - 0,02 мг/кг (A.B. Стефанов и соавт., 2004), эмоксипин - 40 мг/кг (Н.Г. Степанюк, 2001), ретинол - 3000 МЕ/кг (H.A. Пенгкж и соавт., 1998), рутин - 5 мг/кг (Г.В. Велик, 2006). Эрисод и эмоксипин (у которых отсутствуют пероральные лекарственные формы) применяли внутримышечно в виде растворов для инъекций; ретинол и рутин вводили внутрижелудочно: рутин - в виде взвеси с водой, ретинол - в виде масляного раствора.

В ходе наших экспериментов было также изучено влияние испытуемых препаратов на функциональные показатели деятельности ЖКТ, поскольку секреторная активность желудка имеет патогенетическое значение при язвенной болезни, а изменение моторики кишечника является частью ее клинических проявлений.

Влияние на секрецию желудочного сока проводили по методу Н И. Андреевой и С.И. Шаровой (В.В. Прописнова, 1999). Белых крыс обоего пола массой 150-200 г выдерживали 24 часа на голодной диете без ограничения приема воды. Опытным животным однократно вводили препараты, а контрольным - воду для инъекций в эквивалентном количестве. Через один час после введения препаратов опытным и контрольным животным вводили внутрибрюшинно 1% раствор барбамила из расчета 1 мл на ЮОг массы животного. Затем животным вскрывали брюшную полость и накладывали лигатуру на пилорический сфинктер желудка. Через 4 часа накладывали лигатуру на кардиальный сфинктер желудка. Животных забивали, отсасывали содержимое желудка и измеряли объем желудочного сока. Интенсивность секреции желудочного сока пересчитывали на 100 г массы тела животного. Общую и свободную кислотность определяли путем титрования желудочного сока 0,1н раствором гидроксида натрия в присутствии индикаторов фенолфталеина и бромтимолового синего. Общую и свободную кислотность выражали числом мл 0,1н раствора гидроксида натрия, необходимого для нейтрализации 100 мл желудочного сока. Связанную кислотность определяли по разнице между показателями общей и свободной кислотности.

Изучение влияния препарата на двигательную активность ЖКТ проводили по методу .1.5. в^скпеу и соавт. (В.В. Прописнова, 1999). Белых мышей обоего пола массой 20-25 г в течение 24 часов выдерживали на голодной диете без ограничения приема воды. Опытным животным вводили исследуемые препараты однократно, а контрольной группе - эквивалентное количество воды. Через 1 час всем животным перорально вводили по 0,3 мл конграстной массы (10% суспензия активированного угля в 1% крахмальном клейстере.) Через 40 минут животных выводили из эксперимента в условиях эвтаназии. Затем у опытных и контрольных животных проводили измерение (в см) абсолютной длины кишечника и пути, пройденного конграстной массой по нему. В качестве интегрального показателя, характеризующего сипу перистальтики ЖКТ, использовали процент длины кишечника, пройденный конграстной массой по отношению к абсолютной длине последнего.

Поскольку в настоящее время признано целесообразным применение ангиоксидангов в комплексной терапии язвенной болезни и установлено, что данные препараты повышают качество и результаты терапии (Т.Д. Звягинцева и соавт., 2002), мы также провели сравнительное изучение эффективности традиционной противоязвенной терапии в сочетании с различными антиоксидангными препаратами.

Сравнительное изучение противоязвенного действия ангиоксидангных препаратов в комбинации с современным противоязвенным средством -ранигидином -проводили на модели «аштатной» язвы у крыс массой 180-220 г. Данная модель язвы выбрана нами как наиболее адекватная хроническому язвенному процессу у человека, когда и имеет место комбинированная терапия язвенной болезни.

Для проведения комбинированной терапии был выбран противоязвенный препарат - ранигщшн, который в настоящее время входит в состав базисной терапии язвенной болезни. В наших экспериментах ранитидин вводили ежедневно внутрижелудочно в дозе 40 мг/кг (В.В. Прописнова, 1999), разделив ее на 2 приема (утром и вечером). Применение комбинаций ранигидина с ангиоксидангами (эрисод, эмоксипином, ретинолом, рутином), которые вводили также 1 раз в день ежедневно, и монотерапию указанным препаратом проводили в лечебном режиме, начиная со второго дня эксперимента. На 10 день эксперимента (со дня моделирования патологии) животных забивали в условиях эвтаназии, извлекали желудки и проводили их макроскопическое изучение, аналогично описанному выше (модель ацетатной язвы при монотерапии ангиоксидантами).

Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с помощью методов вариационной статистики с применением критерия Стыоденга.

Результаты собственных исследований и их обсуждение В первую очередь, в нашей работе проводили сравнение способности ангиоксидангных препаратов нормализовать состояние слизистой оболочки желудка по сравнению с соответствующей группой животных контрольной патологии.

Сравнительный анализ интегральных показателей значений противоязвенной активности исследуемых ангиоксидангов на 5 моделях язвенного поражения желудка у крыс показал (табл. 1), что в среднем наибольшую активность проявил эрисод (63,82%), который на всех моделях действовал эффективнее других препаратов, за исключением эмоксипина на модели стрессовой (77,52%) и ацетатной (47,80%) язвы у крыс. Эмоксипин проявил практически одинаковую с эрисод противоязвенную активность, но уступал ему на моделях спирто-преднизолоновой, аспириновой и диклофенаковой язвы (на 8%, 8%, 14%, соответственно). При этом следует отметить, что как эрисод, так и эмоксипин действовали на данный показатель более выражено (в среднем более чем в 2 раза), по сравнению с двумя другими препаратами.

Таблица 1.

Противоязвенная активность ангиоксидантов (ПЯА, %) на различных моделях язвенных поражений желудка с указанием средней площади язв

Препарат Модели Средняя ПЯА

С/П СТР АСП ДИКЛ АЦЕТ

Эрисод 70,95 65,93 63,28 69,19 49,75 63,82

10,17+3,39* 15,17+4,03* 4,33+1,45* 4,50+1,94* 18,29+2,10*'*

Эмоксипин 62,84 77,52 54,83 54,81 47,80 59,56

10,33+3,55* 10,00+ 2,90*/4У- 5,33+1,29* 5,50+1,45* 19,00+3,23*'*

Ретинол 28,79 24,17 32,15 27,45 15,39 25,59

16,50+3,07 22,50+2,26* 6,67+1,13 8,83+1,61 30,80+3,07

Рутин 27,36 33,17 28,79 23,34 22,25 26,98

16,83+2,90 19,83+1,29* 7,00+1,29 9,33+1,45 28,30+5,75

Примечания: С/П, СТР, АСП, ДИКЛ, АЦЕТ - модель спирто-преднизолоновой, стрессовой, аспириновой, диклофенаковой, ацетатной язвы, соответственно. * - достоверно по отношению к контрольной патологии (р < 0,05)

достоверно по отношению к действию ретинола (р < 0,05) ' - достоверно по отношению к действию рутина (р < 0,05)

Величины! средней противоязвенной активности ретинола и рутина были намного ниже И1 составили 25,59% и 26,98%, соответственно. Следует отметить, что средние значения ПЯА для эрисод и эмоксипина были практически равнозначны. Аналогичная тенденция наблюдалась и для ретинола и рутина. При анализе результатов, представленных в таблице 1, также можно прийти к выводу, что ретинол по сравнению с рутином действовал более выражено на моделях НПВС-гастропатий (аспириновой и диклофенаковой язв), ощутимо уступая при этом рутину на моделях ацетатной и стрессовой язв.

Анализируя данные таблицы 2, которые отражают изменение интегрального показателя интенсивности процессов СТО под действием изучаемых препаратов на разных моделях экспериментальных язв, нужно отметить, что максимальное ингибирующее действие (в среднем на всех моделях) на процессы перекисной деструкции оказал эрисод, в среднем понизив уровень СЮ на 7,4 балла по сравнению с группами нелеченных животных.

Практически одинаковую активность в отношении понижения процессов СТО проявили эмоксипин и ретинол, которые на всех моделях язв уменьшали интенсивность процессов СЮ в среднем на 7,0 и 6,8 балла, соответственно. При этом действие эмоксипина на моделях спирто-преднизолоновой и диклофенаковой язв было равно таковому у эрисод и составило 8 баллов, а на моделях аспириновой и ацетатной язв отличалось от такового у эрисод (на 2 балла) и уступало аналогичному действию ретинола на моделях аспириновой, диклофенаковой и ацетатной язв. Наименьшую способность ингибировать СГО проявил в наших экспериментах рутин, который уменьшал выраженность данных процессов только на 2,8 балла по сравнению с группой контрольной патологии.

Таблица 2.

Сравнение (в баллах) влияния ангиоксидаптов на интенсивность процессов СРО на различных моделях язвенных поражений желудка*

Препарат Модели Среднее

С/П СТР АСП ДИКЛ АЦЕТ зшчение

Эрисод 8 9 6 8 6 7,4

Эмоксипин 8 11 4 8 4 7,0

Ретинол 4 6 9 9 6 6,8

Рутин 2 2 4 3 3 2,8

Примечания: С/П, СТР, АСП, ДИКЛ, АЦЕТ - модель спирто-преднизолоновой, стрессовой, аспириновой, диклофенаковой, ацетатной язвы, соответственно;

* - в таблице представлен интегральный показатель понижения процессов СЮ (по показателям суммарного процента понижения уровня МДА и ДК) под действием соответствующего препарата по сравнению с соответствующей группой контрольной патологии, в баллах (0-10% - 0 баллов, 10-20% - 1 балл, 20-30% - 2 балла, 30-40% - 4 балла, 40-50% - 5 баллов; 50-60% - 6 баллов, 60-70% - 7 баллов, 70-80% - 8 баллов).

Обобщение результатов действия препаратов на состояние ангиоксидангной системы приведено в таблице 3.

Таблица 3.

Сравнение влияния ангиоксццангов на состояние А ОС (по проценту повышения уровня восстановленного глутатиона)с указанием количества восстановленного

глутатиона (ммоль/г) на различных моделях яв венных поражений желудка

Препарат Модели Среднее

С/П СТР АСП ДИКЛ АЦЕТ значение

Эрисод 14,10 36,21 44,32 35,29 48,03 35,59

* ііеи. «ш

1,78+0,07 1,58+0,06 2,54+0,12 2,76+0,05 2,25+0,07

Эмоксипин 8,97 43,10 33,52 26,47 44,08 31,23

* *

1,70+0,03 1,66+0,07 2,35+0,10 2,58+0,10 2,19+0,07

Ретинол 7,69 3,45 7,39 6,37 3,95 5,77

1,68+0,05 1,20+0,40 1,89+0,07 2,17+0,06 1,58+0,07

Рутин 4,49 12,93 5,11 10,29 9,87 8,54

1,63+0,05 1,31+0,08 1,85+0,11 2,25+0,07* 1,67+0,07

Примечания: С/П, СТР, АСП, ДИКЛ, АЦЕТ - модель спирго-преднизолоновой, стрессовой, аспириновой, диклофенаковой, ацетатной язвы, соответственно;

* - достоверно по отношению к контрольной патологии (р < 0,05)

достоверно по отношению к действию ретинола (р < 0,05) ' - достоверно по отношению к действию рутина (р < 0,05)

Данные, представленные в таблице 3, свидетельствующие о влиянии сравниваемых антиоксидантов на состояние АОС, показывают, что по данному показателю первенство принадлежит вновь эрисод (в среднем повысил уровень В Г на 35,59%), заггем следует эмоксипин (31,23%), уступая эрисод на всех моделях за исключением стрессовой язвы. Действие ретинола и рутина на состояние АОС оказалось слабо выраженным - средние значения процентов повышения содержания

ВГ были в несколько раз ниже аналогичных показателей для эрисод и эмоксипина и составили в среднем 5,77% и 8,54%, соответственно, что не позволяет говорить даже о наличии положительных теноенций в их действии. Лишь при действии рутина на моделях стрессовой и диклофенаковой язв намечалась тенденция:к положительному влиянию.

Таким образом, при сравнении действия изучаемых препаратов на каждую группу показателей терапевтической эффективности на разных моделях экспериментальных язв, была выявлена степень выраженности действия каждого препарата на тот или иной противоязвенный показатель, в зависимости от модели, т.е. проведено сравнение их эффективности в адекватных условиях.

Обобщенные результаты данного сравнения представлены в таблице 4.

Из данной таблицы видно, что по всем изучаемым показателям, характеризующим изменение состояния слизистой оболочки желудка при экспериментальных язвенных поражениях желудка, максимальное действие эрисод оказал на модели спирто-преднизолоновой язвы, хотя данный показатель незначительно отличался от таковых на других моделях за исключением ацетатной язвы, где его противоязвенная активность была минимальной. У эмоксипина максимальная противоязвенная активность наблюдалась на модели стрессовой язвы, существенно отличаясь от других, минимальная (аналогично эрисод) на модели ацетатной язвы. Одинаковую противоязвенную активность проявил эмоксипин на моделях аспириновой и диклофенаковой язв (табл. 1, 4). Ретинол был по результатам макроскопического изучения наиболее эффективен при аспирин-индуцированном поражении желудка и менее активен на моделях спирто-преднизолоновой и диклофенаковой язв. Это позволяет сделать вывод о положительном влиянии данного препарата на ульцерогенез, вызванный угнетением биосинтеза простаглаццинов. Минимальную противоязвенную активность ретинол проявил при ацетатном поражении (табл. 4). Действие рутина наиболее эффективным было на модели стрессовой язвы, минимальным - на модели аштатной, незначительно отличаясь при этом от аналогичного показателя при диклофенаковой язве. Активность на моделях аспириновой и спирто-преднизолоновой язвы была почти одинаковой и занимала промежуточную позицию (табл. 4).

Таблица 4.

Сравнение степени эффективности а нг иоке ид я нго в на различных моделях «венных поражений желудка

Группа показателей Препарат Модели

Интенсивность язво-образования (ПЯА) Эрисод С/П > ДИКЛ > СТР > АСП > АЦЕТ

Эмоксигаш СТР > С/П > АСП = ДИКЛ > АЦЕТ

Ретинол АСП > С/П > ДИКЛ > СТР > АЦЕГ

Рутин СТР > АСП > С/П > ДИКЛ > АЦЕТ

Интенсивность СРО Эрисод СТР > С/П = ДИКЛ > АСП = АЦЕТ

Эмоксипин СТР > С/П = ДИКЛ > АСП = АЦЕТ

Ретинол АСП = ДИКЛ > СТР = АЦЕТ > С/П

Рутин АСП >ДИКЛ = АЦЕТ > С/П =СТР

Состояние АОС Эрисод АЦЕТ> АСП >СТР = ДИКЛ »С/П

Эмоксипин АЦЕТ = СТР > АСП > ДИКЛ » С/П

Ретинол С/П = АСП > ДИКЛ > АЦЕТ = СТР

Рутин СТР> ДИКЛ =АЦЕТ> АСП =С/П

Примечание: С/П, СТР, АСП, ДИКЛ, АЦЕТ - модель спирто-преднизолоновой, стрессовой, аспириновой, диклофенаковой, ацетатной язвы, соответственно.

Следовательно, возможно сделать вывод о том, что модель стрессовой язвы стала «патологией выбора» для эмоксипина и рутина (табл. 4). Однако, сравнивая абсолютные значения противоязвенной активности данных препаратов, предпочтение все же следует отдать эмоксипину (табл. 1). Препаратами выбора, учитывая данную группу показателей, на моделях спирто-преднизолоновой и аспириновой язв, соответственно, являются эрисод и ретинол. При этом у всех препаратов минимальный противоязвенный эффект наблюдался на модели ацетатной язвы.

Ингибирующее влияние ангиоксидангов на интенсивность СРО (табл. 2, 4) проявилось наиболее выражено на модели стрессовой язвы под действием эмоксипина и эрисод, которые по данному критерию имеют одинаковые тенденции на всех моделях язв. Причем, минимальный эффект у этих препаратов наблюдался при ацетатной язве, а у ретинола и рутина - при спирто-преднизолоновой и стрессовой, что позволяет предположить их невысокую эффективность при острых язвенных поражениях желудка. Также следует отметить, что действие ретинола и рутина на приведенный показатель было максимальным (численно уступая при этом эрисод и эмоксипину) в

тенденциях на моделях НПВС-гастропатий. У рутина эффективность при диклофенаковой язве равнялась таковой при ацетатном поражении желудка.

Эрисод и эмоксипин проявили наибольшее нормализующее влияние на состояние АОС именно на модели «ацетатного» поражения желудка, будучи минимально эффективными при спирго-преднизолоновом поражении желудка. При этом активность эрисод на модели ацетатной язвы численно приближалась к активности при аспириновой язве, а у эмоксипина совпадала - при стрессовой (табл. 3, 4). Действие ретинола и рутина часто не было сравнимо даже с минимальными значениями, полученными под действием эрисод и эмоксипина, что не позволяет говорить о положительном влиянии этих препаратов на АОС при язвенном поражении желудка, за исключением действия рутина при стрессовом и диклофенаковом поражении, где изменения превышали 10%. Относительно активности ретинола отмечено, что его влияние было максимальным при спирго-преднизолоновом и аспириновом поражении желудка, хотя изменения уровня В Г находилось в пределах ТА

Полученные экспериментальные данные и рассчитанные на их основе средние значения показателей лечебного действия препаратов, а также определенные тенденции фармакологической активности сравниваемых антиоксидангов позволили выделить наиболее эффективные препараты при каждой модели экыЕрименгальной язвы, что является предпосылкой к созданию рекомендаций по рациональному выбору антиоксидангов при язвенной болезни (табл. 5). Анализируя данные таблицы 5, можно сделать вывод о том, что по совокупности противоязвенных показателей эрисод из сравниваемых препаратов является самым эффективным средством при язвенных поражениях желудка, что позволяет назвать ее ангиоксидангным препаратом первого выбора при всех моделях язв, за исключением стрессовой.

По большинству изучаемых противоязвенных критериев, эмоксипин также является эффективным, что позволяет отдать ему предпочтение на моделях острых и хронической язв и свидетельствует о взаимозаменяемости с эрисод. Ретинол лишь в отдельных случаях (только по показателю угнетения процессов СТО), в частности, НПВС-гастропатиях и ацетатной язве, вышел в число наиболее эффективных средств. Что же касается рутина, то по сравнению с другими ангиоксидангами, выбранными для сравнительного исследования противоязвенного действия, данный препарат не занял приоритетных позиций ни при одной из изученных патологий.

Таблица 5.

Наиболее эффективные антиоксндангные препараты на различных моделях язвенных поражений желудка

МОДЕЛИ ГРУППЫ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ПЯА Интенсивность СЮ Состояние АОС

С/П Эрисод Эрисод, эмоксипин Эрисод

СТР Эмоксипин Эмоксипин Эмоксипин

АСП Эрисод Ретинол Эрисод

ДИКЛ Эрисод Ретинол, эрисод*, эмоксипин* Эрисод

АЦЕТ Эрисод, эмоксипин Эрисод, ретинол Эрисод, эмоксипин*

Примечание: С/П, С TP, АСП, ДИКЛ, АЦЕТ - модель спирго-преднизолоновой, стрессовой, аспириновой, диклофенаковой, ацетатной ивы, соответственно;

* - препарат второго ряда выбора.

Таким образом, установлено, что, несмотря на выраженные ангиоксидангные свойства изучаемых препаратов, их эффективность при язвенных поражениях желудка различна. Данный факт, по нашему мнению, в первую очередь, можно объяснить особенностями механизма действия, спектром фармакодинамики и фармакокинетических параметров эрисод, эмоксипина, ретинола и рутина.

Так, максимальная эффективность эрисод, по-видимому, обусловлена его способностью, как ферменга-ангиоксиданга, эффективно снижать уровень супероксиданион-радикала (начальная фаза СРО) и, тем самым, предотвращать образование других, более агрессивных для организма активных форм кислорода (гидроксилыюго радикала и синглетного кислорода), в чем, как известно, среди ферментативных ангиоксидангов, ему принадлежит ключевая роль (М.И. Кузьмин-Крутейский и соавт., 2001; Ю Н. Шанин и соавт., 2003). Кроме того, эрисод способен воздействовать на начальных стадиях на ключевые звенья патологии язвенной болезни, что определяет перспективность его применения в гастроэнтерологии (A.B. Стефанов и соавт., 2004).

Эмоксипин оказывает влияние на физико-химические свойства мембран слизистой оболочки желудка: повышает содержание полярных фракций липидов в мембране, уменьшает вязкость липидного слоя, увеличивает текучесть мембраны, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический

обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран от активных форм кислорода. Кроме того, имеются данные о том, что эмоксипин способен активировать ферментативную АОС, в частности, супероксиддисмутазу (В.Е Новиков и соавт., 2004), что, по-видимому, обеспечивает его довольно высокую активность, по сравнению с ретинолом и рутином, однако, несколько уступающую эрисод. В ходе наших экспериментов установлен умеренный спазмолитический эффект эмоксипина на ЖКТ (достоверное снижение относительного показателя длины кишечника, пройденного контрастной массой, на 10,33%, по отношению к группе ингакгного контроля).

Менее эффективное действие ретинола при экспериментальных язвах может быть обусловлено особенностями его ангиоксидангного механизма действия, который, как известно, является последующей (после ферментативных ангиоксщгантов) линией защиты от активных форм кислорода. Данный препарат устраняет, главным образом, уже образованные липоперекиси, разрывает да пи перекисного окисления липидов, стабилизирует мембранные структуры, в которых происходят процессы СЮ. Ретинол способен активировать процессы регенерации и дифференцировки тканей, восстанавливать целостность поврежденных участков, в частности, при изъязвлении слизистой оболочки желудка (С.М. Бременер, 1966; В.З. Нетяженко и соавт., 1999).

Рутин - прямой ангиоксиданг, который способен устранять радикалы, образующиеся в каскаде СЮ (особенно перекисного окисления липидов), стабилизировать мембраны клеток и влиять на клеточный метаболизм. Кроме того, данный препарат ииеет широкий спектр фармакодинамики (O.A. Вигивская и соавт., 2004; A.B. Стефанов и соавт., 2004). В ходе наших экспериментов также установлена тенденция рутина к ангисекреторному действию (под влиянием рутина объем желудочного сока понизился на 6,08%; общая кислотность уменьшилась на 13,01%, свободная и связанная кислотности на 16,43% и 6,83% соответственно, по сравнению с интакгными животными; однако эти показатели были статистически не достоверными). Низкая противоязвенная активность рутина, по сравнению с другими изучаемыми ангиоксидангами, установленная в ходе наших экспериментов, по-видимому, может быть объясшна особенностями фармакокинетики последнего (W. Andlauer et al., 2001; Г.В. Велик, 2006).

Таким образом, в результате сравнительных экспериментальных исследований, проведенных нами, еще раз подтверждена ведущая роль процессов СЮ в патогенезе язвенного поражения желудка, которая согласуется с большим количеством данных литературы (ЕЕ Петров, 1996; М. Ito et al., 1998; В.Г. Подопригорова и соавт., 1999;

S. К. Bandyopadhyay, 2000; Г.Ч. Махакова и соавт., 2001; М.А. Барчук, И.А. Прилепова, 2002; Т.Д. Звягинцева и соавт., 2002; К. Biswas et al., 2003; P.A. Bafoa, R. Balamaran, 2004; R. Tandon et al., 2004). Подтверждено также наличие противоязвенного эффекта у исследуемых ангиоксидантов, что не противоречит данным литературы (Н.П. Мащенко и соавт., 1981; H.A. Пенгюк и соавт., 1998; М.И. Кузьмин-Крутейский и соавт., 2001 ; Т.Д. Звягинцева и соавт., 2002; В.Е Новиков и соавт., 2004).

Кроме того, нами установлены особенности влияния ангиоксидантов на функциональные показатели работы ЖКТ, что может быть использовано при формулировании рекомендаций по их выбору (рис. 2).

Рис. 2. Выбор препаратов для лечения язвенной болезни и швейного поражения желудка антноксидантами.

Примечание: * - в скобках приведены прегвраты второго ряда выбора; НМД -нарушения микроциркуляции, HP- Helicobacter pylori.

Также доказано, что совместное применение ангиоксидантов с традиционными противоязвенными средствами улучшает результаты терапии (табл.6). Причем, независимо от выраженности противоязвенной активности, все изученные нами ангиоксидантные препараты потенциировали действие ранигидина на всех моделях эксперимента.

Таблица 6

Сравнительная эффективность моно- и комбинированной терапии хронического язвенного поражения желудка

Группы животных Жя, % Sflcp, мм" яи ПЯА, %

Контрольная патология 100 54,17 ±4,84 54,17 —

Ранитидин 100 16,00 ± 1,45* 16,00 70,46

Ранигидин + эрисод 100 7,17 ±0,97*/** 7,17 86,76

Ранитидин + эмоксипин 100 8,67 ± 1,77 */** 8,67 84,00

Ранигидин + ретинол 100 11,33 ± 1,13*/** 11,33 79,08

Ранитидин + рутин 100 10,83 ± 1,61*/** 10,83 80,01

Примечания: * - достоверно по отношению к контрольной патологии (р < 0,05); ** -достоверно по отношению к действию ранигидина (р < 0,05).

Результаты полученных исследований позволяют предположить возможность снижения доз основных лекарственных средств в комплексной схеме противоязвенной терапии при совместном их использовании с антиоксидантами.

Сравнительный анализ противоязвенного действия (собственные исследования) эрисод, эмоксипина, ретинола и рутина позволил установить различную эффективность на различных моделях экспериментальных язв, а обобщение и систематизация данных литературы позволила выявить особенности фармакологических свойств каждого из них. На основании комплекса сравнительных экспериментально-аналитических исследований представляется возможным сформулировать рекомендации по рациональному выбору антиоксидангов для лечения язвенного поражения желудка и язвенной болезни (рис. 2). Экстраполяция полученных данных служит основанием к определению принципов взаимозаменяемости исследуемых препаратов при язвенной болезни.

Таким образом, на основании результатов проведенных исследований, представляется возможным оптимизировать (уменьшение частоты рецидивов, риска возникновения осложнений; сокращение сроков заживления язв, нормализация метаболических процессов в слизистой оболочке желудка и т. д.) и индивидуализировать антиоксидантную терапию язвенной болезни с учетом многофакторности данной патологии.

ВЫВОДЫ

1. Сравнительное изучение противоязвенного действия эрисод, эмоксипина, ретинола >. и рутина на различных моделях язвенного поражения желудка показало, что все

изученные препараты обладают противоязвенной активностью и способностью нормализовать баланс «СРО-АОС». Показано, что в зависимости от модели язвенного поражения желудка их активность варьирует.

2. Эрисод по совокупности изученных показателей является наиболее эффективным противоязвенным средством, что позволяет отнести его к препаратам выбора при всех изученных моделях язв, за исключением стрессовой.

3. Эмоксипин проявил наиболее высокую противоязвенную активность на модели стрессовой язвы и близкую к эрисод противоязвенную активность на других моделях язвенного поражения желудка.

4. Ретинол лишь в отдельных случаях (только по показателю ингибирования процессов СГО), в частности, при НПВС-гастрогатиях, проявил наибольшую эффективность.

5. Рутин, в сравнении с эрисод эмоксипином и ретинолом, не занял приоритетных позиций ни при одной из изученных экспериментальных моделей язвенной болезни желудка.

6. Сравнительное исследование влияния ангиоксидангных препаратов на функциональные показатели деятельности ЖКТ позволило сформулировать рекомендации по их применению. Установлено, что эрисод и ретинол не оказывают влияния на функциональные показатели деятельности ЖКТ, рутин имеет тенденцию к ангисекреторному действию, а эмоксипин проявляет умеренный спазмолитический эффект на кишечник.

7. При сравнительном изучении противоязвенного действия комбинаций ранигидина с разными ангиоксидангными препаратами при экспериментальном язвенном поражении желудка, установлено, что комбинированное применение ранигидина с эрисод, эмоксипином, ретинолом или рутином приводит к улучшению результатов лечения.

8. Проведенные исследования позволили сформулировать рекомендации по рациональному выбору антиоксидантов при язвенной болезни, в зависимости от ее стадии, ведущего фактора язвообразования, кислотности желудка, что дает возможность оптимизировать (уменьшить частоту рецидивов, риск возникновения осложнений; ускорить сроки заживления язв, нормализовать метаболические

процессы в ткани желудка) и индивидуализировать терапию язвенной болезни с учетом особенностей ангиоксидангных препаратов. 9. Изученные ангиоксидантные препараты можно рекомендовать для комбинированной противоязвенной терапии.

! СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕ РТАЦИИ

1. Бунятян Н.Д., Каргашевская М.И., Куценко Т А. Ангиоксидангы в противоязвенной терапии //Журн. «Врач». - 2007. - № 2. - С.42-43.

2. Бунятян Н.Д., Каргашевская М.И., Куценко Т. А. Выбор антиоксидантов при остром язвенном поражении желудка //Журн. «Фармация». - 2007. -№ 3. - С. 39-41.

3. Дроговоз С.М., Куценко Т.А., Бунятян Н.Д., Каргашевская М.И. Изучение противоязвенного действия ранигидина с различными ангиоксидангами //Журн. «Клиническая фармация».-Киев. -2006. - Т. 10. -№ 4.-С.31-33.

4. Дроговоз С.М., Куценко Т.А., Каргашевская М.И., Бунятян Н.Д. Сравнительное изучение влияния различных ангиоксидаетов на функциональные показатели работы желудочно-кишечного тракта //Журн. «Лекарства». -Киев. - 2006. - № 34. -С. 55-63.

5. Куценко Т.А., Дроговоз С.М., Каргашевская М.И., Бунятян Н.Д. Изучение эффективности комбинаций ранигидина с ангиоксидангами при экспериментальной язве желудка // Материалы IV международного медико-фармацевтического когресса <сПекарства и жизнь». -Киев. -6-9 февраля 2007. - С.53-54.

СПИСОК СОКРА1ЩНИЙ

АОС -АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА

ВГ -ВОССТАНОВЛЕННЫЙ ГЛУТАТИОН

дк -ДИ ЕНОВ ЫЕ КОНЪЮГА ТЫ

жкт -ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

МДА -МАЛОНОВ ЫЙ ДИАЛЬД ЕГИД

НПВС -НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕСРЦЦСТВА

ПЯА -ПГОТИВОЯЗВЕННАЯ АКТИВНОСТЬ

СРО -СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ

Для заметок

Подписано в печать 29.03.07. Гарнитура Тайме Формат 60x90/16. Тираж 100 экз. Заказ 29 Издательство «Линор». Москва, а/я 104