Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Артериолимфатическая антибиотикотерапия гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости

РГ6 ОД

п №

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рухспвса

ХАРИТОНОВ Сергей Зихторозяч

УДК;б 16-083 93-089

АРТЕРИОЛИМОАТИЧЕСКАЯ АНТИБНОТИКОТЕРАПИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ

(ЫХЮ-27.. хирургия)

Ав торгферат

дпссерташга ва соипсаятте учевой стсдсяя савлхзата иг.хупаппт взук

МОСКВА 1994

Рг бога выполняв в Российави Государстзсквоы медацянскоы уннвгроггсте.

Научный руководитель- Лаурсгх ГосударстасшкЛ премия СССР,

ЗасдужскныА деятель вцп РСФСР, доктор мг^цмистжк ивук» профессор В-М. БУЯНОВ

Офоцкалыше осовеем - лектор мг.цщшптак чаук. профессор

ААЛЛЕКСЕЕВ

доктор медкошоих наук, профессор Ю.В.СТРУЧКОВ

Ведущее учревдекэе - Россх&сш Ахддсмпя пос псдип!юто»ого обучения.

Здццги состоится 1994 года в 14 «асов ва -ич-^ч-пя слецха-

дшироглпяого Увевого Совета (К - QS4.14.01) при Россвйсжом Государственном медицинском уыхверскгстс.

Адрес 117513, г.Мосхм, ул. ОсгроЕВтасоаа, дом 1.

С диссертацией можно ознакомился а биилнотекс Российского Государственного иеад-цинского университета.

Автореферат разослав

Ученый секретарь Саешшшздровашюго Совета, чокюр ыедшешекчх наук, профессор

1994 года.

А.П.ЧАДАНВ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ХАРИТОНОВ Сергей Викторович

УДК:616-083.98-089

АРТЕРИОЛИМФАТИЧЕСКАЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ

(14.00.27. - хирургия)

Ав тореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1994

Работа выполнена в Российском Государственном медицинском университете.

Научный руководитель- Лауреат Государственной премии СССР,

Заслуженный деятель науки РСФСР, доктор медицинских наук, профессор В.М.БУЯНОВ

Официальные опоненты - доктор медицинских наук, профессор

А.А.АЛЕКСЕЕВ

доктор медицинских наук, профессор ' Ю.В.СТРУЧКОВ

Ведущее учреждение - Российская Академия последипломного обучения.

Защита состоится 1994 года в 14 часов на заседании спещ

лизированного Ученого Совета (К - 084.14.01) при Российском Государственном М1 цинском университете.

Адрес: 117513, г.Москва, ул. Островитянова, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного м цинского университета.

Автореферат разослан 1994 года.

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор медицинских наук, профессор

А.П.ЧАДАЕ1

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Антибактериальная терапия гиойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости остается одной из наиболее сложных проблем в современной хирургии. Важным моментом в ее решении является разработка новых способов введения антибиотиков [Навашин С.М., Фомина И.П., 1982; Панченков Р.Т. и соавт., 1986; Белоусов Ю.Б., 1986; Буянов В.М., Алексеев A.A., 1990].

Лимфатическая система организма активно вовлекается в воспалительный процесс. В нее в первую очередь из очага инфекции поступают микроорганизмы, продукты их распада и метаболиты, что диктует необходимость создания в элементах лимфатической системы высоких концентраций антибиотиков [Florey, 1970; Лопухин Ю.М. и соавт., 1971-1988; Casley-Smith, 1973; Савельев B.C. и соавт., 1977-1980; Панченков Р.Т. и соавт., 1979-1988; Выренков Ю.Е., 1981-1993; Буянов В.М.исоавт., 1979-1993].

Поиски эффективных путей насыщения лимфатической системы антибиотиками привели к появлению эндолимфатических и лимфотропных внутритканевых способов введения [Панченков Р.Т. и соавт., 1982; Левин Ю.М., 1983-1987; Выренков Ю.Е., 1981-1993; Ярема И.В. и соавт., 1983; Буянов В.М., Данилов К.Ю., 1985-1991; Джума-баев С.У., 1987-1992]. Однако, как показали дальнейшие экспериментальные и клинические исследования, разработанные лимфатические способы введения являются регионарными только для соответствующего им транспортного сектора лимфатической системы и не являются таковыми для органов и тканей, внутриорганных лимфоидных структур первично вовлеченных в воспаление. Это требует в лечении распространенных, генерализованных форм гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости дополнять лимфатические введения антибиотиков их внутримышечными, внутривенными и внутриаортальными инфузиями [Левин Ю.М., 1982-1986; Буянов В.М., 19871993; Данилов К.Ю., 1989-1992].

Таким образом, в настоящее время в арсенале современной хирургии отсутствуют лимфатические способы введения низкомолекулярных антибиотиков, позволяющие регионарно воздействовать па очаг воспаления с учетом его лимфогенной генерализации.

Представляется, что разработка таких новых способов возможна на основе дальнейшего развития лимфотропных способов введения и, в частности, использования для их проведения регионарной лимфостимуляции через артериальное сосудистое русло.

Цель работы: разработать и обосновать в эксперименте лимфотропный внутриар-териальный способ введения антибиотиков, апробировать его в клинике в коплексе консервативного медикаментозного лечения больных с гнойно-воспалительными

заболеваниями органов брюшной полости.

Запачи исследования.

1. Изучить в эксперименте влияние внутриартериальных инфузий лимфостм рующих препаратов на функциональное состояние периферической лимфодинами

2. Провести сравнительную оценку эффективности внутривенной и внутриар-алыюй лимфостимуляций при применении у лабораторных животных с моделями воспалительных заболеваний органов брюшной полости.

3. Изучить особенности фармакокинетики антибиотика гентамицина при впуп артериальном способе введения на фоне проведения внутриартериальной лимфост ляции у лабораторных животных с моделью воспалительного заболевания органов брюшной полости.

4. Провести в эксперименте сравнительный анализ фармакокинетики антибис гентамицина при артериолимфатическом и других регионарных лимфатических способах введения.

5. Апробировать в клинике артериолимфатический способ введения антибиот в комплексе консервативного медикаментозного лечения больных с гнойно-воспа лительными заболеваниями органов брюшной полости.

Научная новизна. Впервые разработан и обоснован в эксперименте на лабора ных животных качественно новый внутрилимфатический способ введения низкомс кулярных антибиотиков, который позволяет регионарно создавать высокие конце! ции лекарственного препарата как в очаге воспаления, так и в соответствующих ел делах периферической лимфатической системы. Доказано, что внутриартериальнь фузии лимфостимулирующих препаратов регионарно усиливают процессы перифс ческого тканевого лимфообразования и лимфооттока. Впервые проведена сравнит пая оценка эффективности внутривенной и внутриартериальной лимфостимуляци казавшая, что внутриартериальная лимфостимуляция является более эффективны тодом коррекции нарушений тканевого лимфообразования и лимфооттока в у слои воспаления. Показано, что внутриартериальный способ введения антибиотиков на не проведения лимфостимуляции в отличае от внутриартериалыюго дает возможн регионарно создавать высокие концентрации лекарственного препарата как в вовл ных в воспалительный процесс органах и тканях брюшной полости, так и в соотве' ющих им отделах периферической лимфатической системы. Впервые изучена и да сравнительная оценка фармакокинетики антибиотика гентамицина при интроноду ном паховом, лимфотропном забрюшшшом и разработанном нами артериолимфа-

ом способах введения, показавшая, что артериолимфатический способ введения анти-ютиков позволяет создавать высокие концентрации антибиотика в венозной крови и тральной лимфе. Выявленно, что отличительной особенностью артериолимфатиче-ого способа введения от регионарных эндолимфатического и лимфотропного являет-регионарный эффект накопления антибиотика в органах и тканях брюшной полости.

Практическая значимость. Впервые проведена клиническая апробация артерио-шфатического способа введения антибиотиков в комплексе консервативного медика-¡нтозного лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями органов брюш->й полости. Апробация показала целесообразность использования разработанного ар-риолимфатического способа введения антибиотиков в лечении тяжелых, склонных к нерализации формах гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной поло-и: разлитых и диффузных перитонитах различного генеза. Впервые для практической ятелыюсти разработана методика проведения артериолимфатических инфузий анти-ютиков, определены противопоказания к их применению, выработан комплекс ме-щриятий направленный на предупреждение возможных осложнений.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены: на II Региональ->й научно-практической конференции "Актуальные вопросы клинической лимфоло-и" в г.Андижан (1990), на II Всесоюзной конференции "Клиническая лимфология" в \ндижан (1991), на объединенной научно-практической конференции кафедры об-гй хирургии лечебного факультета РГМУ и хирургических отделений ГКБ N 13 г.Мо-ва (1992), на научной конференции отдела экспериментальной хирургии НИЧ РГМУ 993), на Всероссийской конференции "Новое в лимфолопш: клиника, теория, экспе-1мент" в г.Москва (1993).

Внегтрение в практику. Разразработанный артериолимфатический способ введе-1я антибиотиков внедрен в работу отделения хирургической реанимации ГКБ № 13 Москва, отделения реанимимации Клинической больницы МСЧ №1 AMO ЗИЛ.

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 9 работах, опублико-нных в центральной медицинской печати: сборниках и материалах научных конфе-нций и в том числе в главе монографии "Лекарственное насыщение лимфатической стемы" (Киев: Наукова Думка, 1991).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 108 страницах текста, со-оит из ведения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и

списка литературы. Работа содержит 8 таблиц и 19 рисунков. Список литературы включает 149 отечественных и 24 иностранных источников.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

2.1. Характеристика экспериментальных исследований.

Экспериментальные исслепования. Проведен анализ результатов исследований н; 210 животных: 187 крысах и 23 беспородных собаках. Все экспериметальные исследования были выполнены в 4-ех сериях.

В 1-ой серии экспериментов на 25 крысах изучено влияние внутриартериальных инфузий лимфостимулирующих препаратов на функциональное состояние периферической лимфодинамики. Животные были разделены на три группы. Животным 1-ой группы (5 крыс) лимфостимулирующие препараты не вводились. Животным 2-ой гру: пы (10 особей) лимфостимуляция осуществлялась инфузиями 10%-ого раствора ман-нита (10,0 мл/кг) на фоне предварительного введения 0,9%-ого раствора хлорида натрия (10,0 мл/кг), крысам 3-ей группы (10 особей) - 10%-ым раствором реомакродек са (6,5 мл/кг). 2-ая и 3-яя группы подразделялись на две подгруппы (по 5 особей). Животным 1-ых подгрупп лимфостимулирующие препараты вводились в нижнюю полую вену, животным 2-ых подгрупп - внутриаортально на уровне биффуркации аорти Продолжительность инфузий составляла 20 минут.

Всем 25 животным данной серии в подкожную клетчатку обоих паховых облаете перед введением лимфостимулирующих препаратов микроинъектором вводился 0,1 % ый раствор лимфотропного индикатора индигокармина в объеме 12,5 мкл, по времени выведения которого оценивалось функциональное состояние процессов периферического тканевого лимфообразования и лимфооггока.

Во П-ой серии экспериментов (90 крыс) проведена сравнительная оценка эффек тивности внутривенной и внутриартериальной лимфостимуляций при применении у л бораторных животных без модели воспалительного заболевания органов брюшной по лости (1-ая группа - 30 крыс), с моделью разлитого калового перитонита (2-ая групп; 30 крыс) и с моделью острого очагового панкреатита (3-яя группа - 30 крыс). Каждая группа животных подразделялась на три подгруппы (по 10 особей). Животным 1-ых подгрупп лимфостимуляция не проводилась. Животным 2-ых подгрупп она осуществлялась внутривенным введением 10%-ого раствора реомакродекса (6,5 мл/кг) в бед-

ренную вену, крысам 3-их подгрупп - 10%-ым раствором реомакродекса регионарно внутриаорталыт: на уровне отхождения от аорты чревного артериального ствола. Лим-фостимулирующие препараты инфузировались в течении 45 минут.

Для оценки функционального состояния лимфодинамических процессов в органах и тканях брюшной полости в последние до начала инфузии лимфостимулятора мик-роинъектором вводился 0,4%-ый раствор индигокармина в объеме 25,0 мкл.

В III-ей серии экспериментов (72 крысы) изучены особенности фармакокинетики антибиотика гентамицина (3,0 мг/кг) при внутривенном (1-ая группа; 24 крысы), внут-риаортальном (2-ая группа; 24 крысы) и внутриаортальном на фоне проведения внут-риаортальной лимфостимуляции (3-яя группа; 24 крысы) способах введения лабораторным животным с моделью воспалительного заболевания органов брюшной полости, воспроизводимого механическим повреждением тонкой кишки.

Устье катетера при внутриаортальных инфузиях устанавливалось у места отхождепия от аорты верхнебрыжеечной артерии. Инфузии антибиотика животным 1-ой и 2-ой групп осуществлялись на 0,9%-ом растворе хлорида натрия, животным 3-ей - в комплексе с лимфостимулятором 10%-ым раствором реомакродекса. Объем инфузируемой смеси - 6,5 мл/кг, продолжительность инфузии - 45 минут.

Через 15,30 и 60 минут от начала инфузий лекарственной смеси животные подгруппами (по 8 особей) выводились из эксперимента. Для изучения концентраций гентамицина брались пробы венозной крови, кусочки большого сальника припаянные к месту повреждения, а также регионарные лимфатические узлы брыжейки кишечника.

В lV-ой серии экспериментов на 23 беспородных собаках была изучена фармако-кинетика антибиотика гентамицина (1,0 мг/кг) и проведен ее анализ при интроноду-лярном паховом (1-ая группа; 9 собак), лимфотропном забрюшинном (2-ая группа; 7 собак) и разработанном артериолимфатическом (3-яя группа; 7 собак) способах введения. Концентрация гентамицина изучалась в пробах плазмы венозной крови и центральной лимфы через 30, 60, 90, 120, 150 и 180 минут от начала введения антибиотика. Через 3 часа животные выводились из эксперимента для изучения концентрации гентамицина в ткани печени, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, большого сальника, тонкого и толстого кишечника, парааортальных поясничных лимфатических узлов.

Методы исследования. При выполнении работы мы использовали инвазивные и неинвазивные методы исследования. Состояние процессов периферического тканевого лимфообразования и лимфооттока у лабораторных животных оценивалось по времени полного выведения из органов и тканей лимфотропного индикатора индигокармина, которое позволяет достоверно судить о степени происходящих измемений в системе

кровь «тканевая жидкость «лимфа «кровь [ Левин Ю.М., 1986; Джумабаев С.У. и соавт., 1990]. Определение концентраций гентамицина в крови, лимфе, органах и тканях производилось методом диффузии в агар [Навашин С.М., Фомина И.П., 1982]. Весь цифровой материал подвергнут статистической обработке.

2.2. Результаты экспериментальных исследований.

Результаты изучения времени выведения лимфотропного индикатора индигокар-мина из подкожной жировой клетчатки паховых областей лабораторных животных показали, что при внутривенном введении 10%-ого раствора маннита в сочетании с водной нагрузкой и 10%-ого раствора реомакродекса показатели элиминации красителя были в 1,46 и 1,84 раза выше по сравнению с аналогичными при внутриаортальном сш собевведения (табл.1).

По нашему мнению это объясняется наличием регионарного эффекта воздействи внутриартериальных инфузий, который связан с общими закономерностями транспорта лекарственных веществ. При внутривенных инфузиях лимфостимулирующие препа раты через периферическое венозное русло с током крови первично поступают в малый круг кровообращения и лишь затем без избирательности транспортируются артер альной системой большого круга во все органы и ткани, вызывая тотальный лимфости мулирующий эффект. В отличае от внутривенных, при внутриартериальных инфузия? лимфостимулирующие препараты целенаправленно вводятся в периферические отдел артериальной кровеносной системы, что обуславливает регионарное их поступление в высоких концентрациях в интересующие отделы микроциркуляторного сосудистого русла.

Таким образом, по нашему мнению внутриартериальные инфузии лимфостимул: рующих препаратов позволяют регионарно усиливать процессы периферического тка левого лимфообразования и лимфооттока.

Анализ времени элиминации индигокарминовых меток из органов и тканей брю1 ной полости лабораторных животных без модели воспалительного заболевания показал, что при проведении внутривенной лимфостимуляции 10%-ым раствором реомакродекса отмечалось незначительное ускорение процессов абсорбции низкомолекуляр ного лимфотропного красителя. При проведении регионарной внутриаортальной лимфостимуляции этот процесс носил более выраженный характер и отличался от имекш гося при внутривенной лимфостимуляции в 1,07 - 1,13 раза (табл. 2).

У лабораторных животных с моделью разлитого калового перитонита во всех из; чаемых органах и тканях брюшной полости по сравнению с нормой выявленно резко(

Таблица1 .

Время выведения индигокармина из подкожной жировой клетчатки паховых областей лабораторных животных (мин).

N Способ введения Лимфостимулирующие препараты

п/п 0,9%-ый раствор хлорида натрия + 10%-ый раствор маннита 10%-ый раствор реомакродекса

1. без введения 26,70±0,83 -

2. внутривенное 20,40+0,34 22,30±0,5б

3. внутриаортальное 17,50±0,41 18,60±0,52

Время выведения индигокармина из органов и тканей брюшной полости.

№ Вид стимуляции Время выведения

Слепая кишка Желуд

норма перитонит панкреатит норма перит

1. Без лимфостимуляции 75,00±1,82 118,50±3,05 - 53,90+2,01 114,Юн

2. Внутривенная 66,70+1,10 96,40±4,52 - 48,00±065 103,70:!

3. Внутриаортальная 57,30±0,83 75,00±2,22 - 41,70±0,84 71,00±1

р- 1-2 <0,01 <0,01 - <0,05 >0,

р- 1-3 <0,01 >0,05 - <0,01 <0,

р- 2-3 , <0,01 <0,05 - <0,01 <0,

индигокармина (мин.)

Поджелудочная железа Печеночно-двенадцатиперст. связка

нкреатит норма перитонит панкреатит норма перитонит панкреатит

- 15,30±0,69 32,60±2,15 47,90±3,89 12,20 ±0,87 32,70±2,13 54,50±3,09

- 14,20 ±0,47 27,20±1,01 32,40±0,90 12,10±0,38 21,00 ±0,73 Зб,20±1,0б

- 13,20+0,53 20,50±0,43 22,20±1,14 11,30±0,бб 17,10±0,31 23,20±0,92

- >0,05 <0,05 <0,01 >0.05 <0,01 <0,01

- <0,05 <0.01 <0,01 >0,05 <0,01 <0,01

- >0,05 <0,01 <0,01 >0,05 <0,01 <0,01

Концентрация гентамицина в венозной крови, органах и тканях брюшной полост

№ Способ введения Концентрация

Венозная кровь Тонкая;

15 минут 30 минут 60 минут 15 минут 30 л

1. Внутривенный 3,77+0,24 3,98±0,23 3,09+0,14 1,03 ±0,15 1,53 ±

2. Внутриаортальный 3,97+0,13 4,34+0,11 2,82±0,12 1,23+0,09 2,35±

3. Внутриаорт. на фоне лимфостимуляции 3,75±0,20 6,27+0,39 2,95±0,14 1,43+0,19 2,79+

р-1-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <|

р- 1-3 >0,05 <0,01 >0,05 >0,05 <

р- 2-3 >0,05 <0,01 >0,05 >0,05 >

гентамицина (мкг/мл и мкг/г)

Большой сальник Лимфатический узел

60 минут 15 минут 30 минут 60 минут 15 минут 30 минут 60 минут

),84±0,07 0,67±0,06 0,67±0,03 0,55±0,03 0,92+0,09 1,21+0,09 1,07+0,04

2,22±0,13 1,16±0,12 1,33±0,06 1,72±0,15 1,10+0,06 1,56±0,07 1,10+0,07

1,94 ±0,17 1,07±0,14 1,43±0,08 1,56±0,18 1,75±0,14 2,04+0,12 1,80+0,12

<0,01 <0,01 <0,01 <0,01 >0.05 <0,01 >0,05

<0,01 <0,05 <0.01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01

>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,01 <0,01 <0,01

(в 1,63 - 2,72 раза) угнетение процессов выведения индигокармина. При проведешь внутрисосудистой лимфостимулирующей терапии у животных с перитонитом нами б ла выявлена более высокая по сравнению с интактными животными реакция лимфоц куляторного русла на введение лимфостимулирующего препарата, при этом наиболе высокой (в 1,24 - 1,52 раза) она была при регионарной внутриаортальной лимфостш ляции.

Подобные результаты были получены нами и у подгрупп лабораторных животн с моделью острого очагового панкреатита.

Следовательно, по полученным нами данным, в условиях воспаления органов и тканей брюшной полости внутриартериальная лимфостимуляция по сравнению с вн) ривенной является более эффективным методом коррекции патологически изменен» процессов тканевого лимфообразования и лимфооггока.

Выявленное нами свойство внутриартериалыюй лимфостимуляции регионарно усиливать процессы абсорбции низкомолекулярных лекарственных препаратов в лиг фатическую систему было использовано для усиления проникновения низкомолеку/ ного антибиотика гентамицина в регионарные лимфатические узлы при внутриартер альном его введении. В связи с этим нами была изучена фармакокинетика антибиоти гентамицина при внутривенном, внутрнаортальном и внутриаорталыюм на фоне про дения внутриаортальной лимфостимуляции способах введения у лабораторных живо тных с моделью воспалительного инфильтрата органов брюшной полости (табл.3).

Анализ полученных нами концентраций гентамицина показал выраженное, в 2, - 2,84 раза более высокое, регионарное накопление антибиотика при внутрнаортальном и внутриаорталыюм на фоне проведения лимфостимуляции способах введения ] сравнению с внутривенным в тканях поврежденной тонкой кишки и ткани большого сальника, вовлеченного в воспаление.

Наиболее высокие концентрации гентамицина в ткани регионарных лимфатиче ских узлов брыжейки тонкого кишечника нами были зарегистрированы при лимфот-ропном внутриаорталыюм способе введения, которые в 1,26 - 1,63 раза превышали 1 логичные при внутриаорталыюм и в 1,68 - 1,89 раза при внутривенном способах вве ния.

Полученные данные мы объясняем следующим. При регионарном внутриаорта ном подведении антибиотика к органам и тканям брюшной полости вовлеченным в в паление, в последних происходит увеличение накопления последнего по сравнению внутривенным способом введения. В последующем антибиотик резорбируется в лим тические капилляры и достигает регионарных лимфатических узлов. Добавление в л карственную смесь лимфостимулирующего препарата приводит к восстановлению и

лению нарушенных патологическим процессом механизмов тканевого лимфообра-ания и лимфооттока. Введенный на этом лимфостимулирующем фоне антибиотик >егиона кровоснабжения в большей степени поступает в корни лимфатической систе-и соответственно в регионарные лимфатические узлы органов брюшной полости. В ьнейшем гентамицин из лимфатической системы медленно и порционно поступает в озную кровеносную систему, создавая в ней в 1,44 - 1,58 раза более высокие кон-грации .

На основании полученных результатов изучения особенностей фармакокинетики ¿биотика гентамицина нами было сделано заключение, что внутриартериальный :об введения антибиотиков на фоне проведения внутриартериалыюй лимфостиму-ии позволяет регионарно создавать высокие концентрации антибиотика как в вовле-ных в воспалительный процесс органах и тканях брюшной полости, так и в соответ-'ющих им отделах периферической лимфатической системы.

В соответствии с 4-ой поставленной задачей исследования изучена фармакокине-1 антибиотика гентамицина при интронодулярном паховом, лимфотропном забрю-1ном и разработанном нами артериолимфатическом способе введения (табл.4 и 5).

Анализ полученных нами концентраций гентамицина в пробах венозной крови поил, что пик концентраций антибиотика при всех трех изучаемых способах приходила первые 30 минут исследования, при этом наиболее высоким он был при артерио-фатическом способе введения. В последующем концентрации гентамицина в крови кались, однако при интронодулярном паховом способе введения этот процесс носил ее выраженный характер. Это позволило нам сделать заключение, что разработан-нами артериолимфатический способ введения позволяет достигать более высоких ^ентраций антибиотика в венозной крови по сравнению с регионарным эндолимфа-:ским способом и длительно поддерживать терапевтический уровень аналогично фотропному забрюшинному . Сравнивая показатели концентраций гентамицина в лимфе грудного лимфатиче-о протока нами было выявленно, что при интронодулярном паховом способе введе-содержание антибиотика превышало соответствующие при артериолимфатическом :ех исследуемых временных промежутках. При лимфотропном забрюшинном спо-введения концентрация гентамицина в первый час исследования по сравнению с ощейся при артериолимфатическом была в 1,56 раза ниже. В последующие 30 ми-шнцентрации антибиотика не отличались, а в дальнейшем выявлялась обратная за-мость, при которой содержание гентамицина было выше в 1,13 - 1,66 раза. Изучение концентраций гентамицина в органах и тканях брюшной полости выяви-ыраженное регионарное их насыщение антибиотиком при разработанном нами ар-

Концентрация гентамицина в венозной крови и лимфе грудного лимфатического протока.

№ Вид введения Концентрация

30-ая минута 60-ая минута 90-

кровь лимфа кровь лимфа кров!

1. Интронодулярный паховый 3,61 ±0,45 8,37+1,72 2,58±0,27 5,41 ±0,50 2,42±0,3

2. Лимфотропный забрюшинный 3,23 ±0,26 3,16±0,55 2,38±0,16 3,24 ±0,30 2,31 ±0,3

3. Артериолимфатиче-ский 5,83±0,77 4,94+0,46 2,06+0,20 3,07 ±0,18 2,07±0,1

р- 1-3 <0,01 <0,01 >0,05 <0,01 >0,0

р- 2-3 <0,01 <0,05 >0,05 >0,05 >0,0

гентамицина (мкг/мл)

минута 120-ая минута 150-ая минута 180-минута

лимфа кровь лимфа кровь лимфа кровь лимфа

,41±0,43 2,60 ±0,20 3,44±0,25 2,19+0,20 2,93±0,26 1,82+0,27 3,05+0,38

,32±0,25 1,35±0,22 2,26±0,31 1,14±0,08 2,25 ±0,29 1,35±0,24 2,19+0,27

,7б±0,35 1,05 ±0,06 2,00 ±0,13 0,88±0,04 1,40±0,11 0,80±0,04 1,32±0,11

<0,01 <0,01 <0.01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01

>0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,01 <0,05 <0,05

Концентрация гентамицина в органах и тканях брюшной полости.

№ Способ введения Концентрация

парааорт. лимфузел печень желчный пузырь желудок подж< желе

1. Интронодулярный паховый 0,98+0,17 1,09 ±0,10 0,99±0,11 0,40+0,12 1,32±0,1

2. Лимфотропный забрюшинный 0,42+0,08 0,72±0,10 0,55 ±0,11 0,16 ±0,07 0,19±0,(

3. Артериолимфатиче-ский 0,86±0,08 1,22±0,60 1,80±0,15 1,55+0,30 2,43±0,:

р- 1-3 >0,05 >0,05 <0,01 <0,01 <0,(

р- 2-3 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,1

гентамицина (мкг/ г)

сальник тонкая кишка толстая кишка

),35±0,03 0,82±0,24 0,54 ±0,27

), 18 ±0,05 0,09 ±0,03 0,39±0,17

1,21 ±0,09 1,92±0,10 1,74±0,16

<0,01 <0,01 <0.01

<0,01 <0,01 <0,01

териолимфатическом способе введения, которое отличалось увеличением содержали гентамицина в 1,22 - 3,75 раза по сравнению с интронодулярным паховым и в 1,69 -21,33 раза лимфотропным забрюшинным способами инфузий.

Выявленные нами особенности фармакокинетики антибиотика гентамицина мог быть объяснены следующим. При регионарных эндолимфатическом и лимфотропног. внутритканевом способах введения антибиотик в больших количествах поступает в транспортные магистральные лимфатические коллекторы и регионарные лимфатические узлы минуя внутриорганную лимфатическую систему. Поступив в венозную кровь он транспортируется в малый круг кровообращения и в дальнейшем артериаль ной кровеносной системой без учета избирательности в органы и ткани организма. В личае от регионарных лимфатических способов введения при артериолимфатическо» гентамицин вводился нами непосредственно в артериальную кровеносную систему и: тересующего региона, регионарно насыщая органы и ткани. В последующем гентами цин из органов и тканей на фоне усиленного регионарной внутриартериалыюй лимф стимуляцией процессов тканевого лимфообразования и лимфооттока резорбируется внутриорганные лимфоидные структуры и поступает в регионарные лимфатические; лы и центральную лимфу. Это по нашему мнению является важной отличительной о бенностью разработанного способа введения, обеспечивающей физиологичность нас щения лимфатической системы.

Таким образом, разработанный нами артериолимфатический способ введения а логично регионарным эндолимфатическому и лимфотропному позволяет длительно поддерживать высокие концентрации антибиотика в венозной крови и центральной лимфе. Важной отличительной особенностью артериолимфатического способа являе регионарный эффект накопления антибиотика в органах и тканях брюшной полости.

2.3. Результаты клинической апробации артериолимфатического способа введе ния антибиотиков.

После проведения экспериментальной части исследования, позволившей разра' тать и обосновать артериолимфатический способ введения антибиотиков, нами была проведена его клиническая апробация в комплексе медикаментозного лечения двух больных с разлитым фибринозно-гнойным перитонитом. У первого больного причт перитонита явилась перфорация язвы двенадцатиперстной кишки, у второго больно! травматический разрыв подвздошной кишки в терминальном отделе.

Оба больных были оперированы в экстренном порядке: произведено устранени

причины вызвавшей перитонит, санация и дренирование брюшной полости. В комплекс медикаментозного лечения в послеоперационном периоде была включена артерио-лимфатическая антибиотикотерапия. Для ее осуществления обоим больным произведена под местной анестезией катетеризация правой бедренной артерии по Сельдингеру. Устье катетера устанавливалось в нижнегрудном отделе аорты на уровне XII грудного позвонка. Антибиотик гентамицин (160 мг/сут.) инфузировался в комплексе с стимулятором тканевого лимфообразования и лимфооттока раствором реополиглюкина (800 мл/сут.) сеансами по 6 часов двухкратно в течение суток. В перерывах между артерио-лимфатическими инфузиями производилось непрерывное внутриаортальное введение 0,9%-ого раствора хлорида натрия в сочетании с официналышм раствором трентала.

На фоне проводимого комплексного медикаментозного лечения, включающегося в себя артериолимфатическую антибиотикотерапию, состояние первого больного прогрессивно улучшалось. Нами была отмечена быстрая нормализация температуры тела, показателей клинико-лабораторных методов исследования, ультрозвуковой картины со стороны органов брюшной полости. Лапаротомная рана зажила первичным натяжением. Осложнений в послеоперационном периоде нами выявленно не было. Течение послеоперационного периода второго больного было менее гладким, что по нашему мнению было связано с характером и давностью заболевания, причиной разлитого фибри-нозно-гнойного перитонита. У данного больного более длительно сохранялся парез же-лудочнокишечного тракта, гипертермия, изменения в показателях клинико-лабораторных методов исследования. На шестые сутки после операции было отмечено нагноение послеоперационной раны, однако процессы ее очищения и заживления происходили в более ускоренном темпе. На шестнадцатые сутки пребывания в стационаре у больного развился инфаркт миокарда, в связи с чем пациент был переведен в кардиологическое отделение, откуда в последующем был выписан в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение. В обоих случаях применения артериолимфатической антибиотико-терапии осложнений со стороны внутриаортального катетера нами выявленно не было. Таким образом, артериолимфатические инфузии антибиотиков по нашему мнению могут быть использованы в комплексе консервативного медикаментозного лечения больных с тяжелыми, генерализованными формами гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости.

ВЫВОДЫ.

1. Внутриартериальные инфузии лимфостимулирующих препаратов позволяют регионарно усиливать процессы периферического тканевого лимфообразования и ли: фооттока.

2. Внутриартериалыгая лимфостимуляция по сравнению с внутривенной в уело ях воспаления является более эффективным методом коррекции нарушений тканево] лимфообразования и лимфооттока в органах брюшной полости.

3. Внутриартериальный способ введения антибиотиков на фоне проведения вну риартериальной лимфостимуляции дает возможность регионарно создавать высокие концентрации антибиотика как в вовлеченных в воспалительный процесс органах и т нях брюшной полости, так и в соответствующих им отделах периферической лимфат ческой системы.

4. Артериолимфатический способ введения антибиотиков создает высокие концентрации антибиотика в венозной крови и центральной лимфе. Отличительной осо бенностью артериолимфатического способа введения от регионарных эндолимфатич ского и лимфотропного является регионарный эффект накопления антибиотика в ор: нах и тканях брюшной полости.

5. Артериолимфатические инфузии антибиотиков могут быть использованы в комплексе консервативного медикаментозного лечения больных с тяжелыми генерал зованными формами гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полост] Клиническая апробация последних предполагает высокий терапевтический эффект с их применения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Применение артериолимфатиеского способа введения антибиотиков показа! при тяжелых, склонных к генерализации формах гнойно-воспалительных заболевай органов брюшной полости: абцессах, разлитых и диффузных перитонитах различно1 генеза; жировом, геморрагическом и смешанном панкреонекрозах.

2. Противопоказаниями для проведения артериолимфатической антибиотиков пии являются: аллергические реакции на введение антибиотиков, лимфостимулирук щих и рентгенконтрастных препаратов; инфекционные кожные заболевания в облас-катетеризации магистральных артерий, наличие гнойных послеоперационных ран и

крытых кишечных свищей; коагулопатии различного генеза; органическое поражение магистральных артерий.

3. Для осуществления артериолимфатических инфузий антибиотиков выполняется катетеризация брюшной аорты или непарных ее ветвей (tr. coeliacus, аа. mesenterica sup. et inf.) через одну из бедренных артерий. Правильность установки устья катетера контролируется введением водорастворимых рентгенконтрастных препаратов (триомб-раст, урографин, верографин и т.д.).

4. Для проведения артериолимфатической антибиотикотерапии могут быть использованы антибиотики различных групп. Для проведения внутриартериалыюй лимфостимуляции рекомендуются: препараты с осмотическим механизмом действия (5-40%-ые растворы глюкозы, реополиглюкин, маннитол, гемодез и т.д.), протеолитиче-ские ферменты (химопсин, террилитин и т.д.), дезагреганты (трентал), антикоагулянты (гепарин, никотиновая кислота), препараты действующие в области нервных окончаний (алупент, прозерин, папаверин и т.д.). Артериолимфатическую терапию необходимо проводить в условиях реанимационного отделения непрерывно в течении суток или же пролонгированными (до 6-8 часов) сеансами не менее 2 раз в сутки.

5. С целью предупреждения осложнений необходимо выяснять индивидуальную переносимость больного к используемым препаратам, ежедневно проводить обработку послеоперационной раны в области катетеризации бедренной артерии, следить за герметичностью соединений инфузионной системы.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Применение лимфогенных методов антибиотикотерапии в предоперационной подготовке больных с деструктивными формами острого холецистита // Материалы научной конференции "Актуальные проблемы лимфолопш и ангиологии".-М., 1989.-С. 17-19. Депонировано в НПО "СОЮЗМЕДИПФОРМ" 06.I2.1989.-Nfl 18859 (в соавт.).

2. Экспериментальное обоснование применения регионарной лимфотропной антибиотикотерапии в лечении воспалительных заболеваний органов брюшной полости // Тезисы докладов II региональной научно-практической конференции "Проблемы клинической лимфолопш".-Андижан, 1990.-С. 53-55 (в соавт.).

3. Некоторые перспективы развития регионарной лимфотропной терапии //В книге В.М.Буянова, К.Ю.Данилова, А.П.Радзиховского "Лекарственное насыщение лимфатической системы".-Киев: Наукова Думка, 1991.-С. 98-118 (в соавт.).

4. Лимфотропная антибиотикотерапия острого перитонита // Советская медии Ha.-1991.-N 1.-С. 61-63 (всоавт.).

5. Фармакокинетика гентамицина при регионарном эндолимфатическом и лим фотропном его введении собакам // Антибиотики и химиотерапия.-1991.-И 1.-Т. 36 С. 32-34 (всоавт.).

6. Эндолимфатическая антибактериальная терапия острого холецистита // Хи] гия.-1991.-М 2.-С. 27-30 (всоавт.).

7. Лимфотропная трансартериальная антибиотикотерапия // Тезисы докладов Всесоюзной конференции "Клиническая лимфология".-Андижан, 1991.-С. 43 (в со авт.).

8. Трансартериальная стимуляция регионарного лимфооттока в эксперименте Там же.-С. 53-54 (в соавт.).

9. Фармакокинетическое обоснование лимфотропного внутриартериального С1 соба введения антибиотиков // Материалы Всероссийской конференции "Новое в л фологии: клиника, теория, эксперимент".-М., 1993.-С. 25-26 (в соавт.).