Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Экспериментально-клиническое обоснование применения мексикора при тромболитической терапии инфаркта миокарда.

004611088

На правах рукописи

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МЕКСИКОРА ПРИ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 ОКТ 2310

Саранск-2010

004611088

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского института ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева» и кафедре анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии Института ФСБ России (г. Нижний Новгород)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Бояринов Геннадий Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Козлов Сергей Александрович

доктор медицинских наук, профессор Белопухов Валерий Матвеевич

Ведущая организация: «Нижегородская государственная медицинская академия»

Защита диссертации состоится «29» октября 2010 года в « 12-00 » часов на заседании диссертационного совета Д. 212.117.08 при ГОУВПО «МГУ им. Н.П.Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «МГУ им. Н.П.Огарева» и на сайте www.mrsu.ru

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

А.Г. Голубев

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В начале XXI столетия сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной инвалидизации и смертности населения большинства стран. В России в структуре смертности от сердечно-сосудистых причин на долю ИБС приходится у мужчин 60%, у женщин - 41%, при этом около 34% мужчин и 39% женщин умирает в трудоспособном возрасте (Явелов И.С.,2004; Герасимов А. Н., 2007). За последние 10 лет количество ежегодно регистрируемых случаев инфаркта миокарда увеличилась на 11%, госпитальная летальность составила около 15% (Чернышова И.Е., 2008).

Ключевым патогенетическим механизмом развития инфаркта миокарда является тромботическая окклюзия коронарной артерии. В связи с этим, своевременная тромболитическая терапия является обоснованным методом его патогенетического лечения. Она позволяет уменьшить зону необратимого повреждения сердечной мышцы, улучшить сократительную способность сердца, достичь абортивного течения заболевания, снизить частоту осложнений и летальность (Карпов P.C., 2004; Арутюнов Г.П., Розанов A.B., 2006; Рысев A.B.,2007; Boersma Е., е.а., 1996; Mahon N. е.а., 1999; Morrison L.J., е.а., 2000). В то же время, быстрая постишемическая реперфузия способна провоцировать повреждение миокарда - от обратимой миокардиальной дисфункции (станнирования) до расширения зоны первично ишемического некроза (Пархоменко А.Н. Брыль Ж. В., 2000; Бунятян А. А., Трекова Н. А., 2005; Thompson С. R., 2003). По этой причине, в комплексной терапии инфаркта миокарда большое значение придается использованию миокардиальных цитопротекторов, способных противодействовать дизоксической альтерации миокарда на этапах деокклюзионного лечения (Оковитый С. В., Смирнов А. В., 2001; Шилов A.M., 2004; Иоселиани Д. Г. С соавт., 2006; Gaziano J. М.,1996). Одним из новых цитопротекторов, кардиопротекторная активность которого при тромболитической терапии инфаркта миокарда остается недостаточно изученной, является мексикор (Голиков А.П. с соавт., 2004; Котляров A.A. с соавт., 2004-2008; Полумисков В.Ю., 2004-2006).

Цель работы: обосновать применение мексикора при тромболитической терапии инфаркта миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние стрептокиназы и продуктов лизиса тромба на контрактильные, релаксационные свойства и метаболизм изолированного сердца при реперфузии.

2. Исследовать эффективность метаболической защиты сердечной мышцы в зависимости от дозы мексикора в период реперфузии при введении в перфузат стрептокиназы и продуктов тромболизиса.

3. Оценить функциональные, метаболические и клинические аспекты профилактики кардиального реперфузионного синдрома мексикором при тромболитической терапии инфаркта миокарда стрептокиназой.

Научная новизна. На изолированном сердце крысы в условиях ишемии уточнены особенности кардиогемодинамических и метаболических реакций миокарда на оксигенированную реперфузию (ОРП), ОРП с введением в перфузат стрептокиназы (ОРПСК) и тромболизата (ОРПТЛ). Установлено, что продукты лизиса тромба оказывают наиболее негативное влияние на ишемизированный миокард при реперфузии. В отличие от оксигенированной реперфузии и действия стрептокиназы, введение тромболизата приводит к сохранению признаков как реоксигенационной, так и гипоксической альтерации миокарда в раннем постреперфузионном периоде. Показано, что одним из механизмов указанных изменений является эмболизация реперфузируемого коронарного русла агрегатами эритроцитов, освобождающимися при ферментативном разрушении кровяного тромба.

Исследована кардиопротекторная активность мексикора в зависимости от дозы при воздействии на ишемизированный миокард различных компонентов экспериментального тромболизиса. Выявлено, что для предупреждения развития реоксигенационных, метаболических и кардиогемодинамических реакций во время реперфузии достаточным является использование 2 мг/кг мексикора. Введение препарата в дозе 4 мг/кг позволяет нивелировать негативные кардиальные эффекты и тромболизата. Обоснована кардиопротективная доза мексикора при проведении тромболитической терапии стрептокиназой у больных инфарктом миокарда, а также в восстановительном периоде после нее. На основании исследования кардиогемодинамических, электрофизиологических и биохимических критериев коронарной деокклюзии у больных показано, что применение мексикора при тромболитической терапии инфаркта миокарда способствует более полному восстановлению функции сердечно-сосудистой системы и метаболизма после

тромболизиса, способствует уменьшению количества осложнений заболевания на госпитальном этапе лечения.

Практическая значимость. Разработана схема перитромболитической метаболической защиты миокарда мексикором на этапах лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ЭТ. Применение мексикора по предлагаемой схеме, осуществляемое до начала тромболизиса стрептокиназой и на фоне его проведения, способствует уменьшению гиподинамических реакций кровообращения на реперфузионную терапию, сокращению частоты жизнеопасных желудочковых аритмий, увеличивает степень и качество коронарной деокклюзии. Введение мексикора после тромболизиса позволяет уменьшить продолжительность болевого периода, сократить частоту возникновения ранней постинфарктной стенокардии и эпизодов сердечной недостаточности, а также замедлить развитие постинфарктной дилятации левого желудочка в госпитальный период лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Различные продукты тромболизиса стрептокиназой оказывают неодинаковое влияние на степень восстановления функционально-метаболических показателей изолированного сердца при постишемической реперфузии. Наиболее важными факторами, провоцирующими постреперфузионную дисфункцию миокарда являются продукты лизиса кровяного тромба.

2. Для предупреждения развития реоксигенационных реакций во время реперфузии изолированного сердца достаточным является применение 2 мг/кг мексикора. Введение препарата в дозе 4 мг/кг позволяет нивелировать негативные кардиальные эффекты, вызванные влиянием тромболизата.

3. Метаболическая защита сердца мексикором у пациентов с инфарктом миокарда, осуществляемая до начала тромболизиса стрептокиназой, на фоне его проведения и в поспромболитическом периоде способствует уменьшению гиподинамических реакций кровообращения на реперфузионную терапию, увеличивает качество коронарной деокклюзии, улучшает функциональные и клинические результаты лечения.

Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы реанимационных и кардиологических отделений МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Саранска, ГУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РМ. Материалы исследования используются при чтении лекций у студентов старших курсов, клинических

ординаторов и интернов по курсам патофизиологии, анестезиологии и реаниматологии и факультетской терапии Медицинского института Мордовского госуниверситета имени Н.П.Огарева.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на XXXVII-XXXVIII научных конференциях «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» медицинского института Мордовского государственного университета (г. Саранск, 2008-2009), заседании общества анестезиологов-реаниматологов Республики Мордовия (г. Саранск, 2009), съезде терапевтов юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (г. Ростов-на-Дону, 2009), IV Съезде федерации анестезиологов-реаниматологов Приволжского федерального округа (г. Нижний Новгород, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (г. Саранск, 2010), IX конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа России (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 7 публикациях, в том числе в 2 рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, изданы методические рекомендации для врачей. Зарегистрировано 2 рационализаторских предложения.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 191 источник (из них 78 отечественных и 113 зарубежных). Диссертация содержит 18 таблиц и иллюстрирована 27 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные исследования выполнены в ЦНИЛ Нижегородской медицинской академии (зав. - проф. Мухина И.В.). Проведено 7 серий экспериментов на 59 нелинейных белых крысах массой 140-220 г. Краткая характеристика экспериментального материала, этапов работы и методов исследования приведена в табл. 1. Использовалась модель перфузии изолированного сердца по методу Fallen Е.Т. (1967).

Таблица 1

Характеристика экспериментальных исследований

Раздел работы Серия Кол-во крыс Методы исследования

1. Изучение коронарного кровотока, контрактильных свойств, параметров энергообмена и системы ПОЛ/АОС изолированного сердца крысы после 30 минутной ишемии и оксигенированной реперфузии 1 12 На модели изолированного перфузируемого сердца крысы функциональные параметры: Коронарный кровоток (КК), развиваемое давление (Рр), скорости сокращения и

2. Исследование течения постреперфузионного периода на фоне введения: Стрептокиназы 2 8 расслабления (+<1Р/& и -(¡Р/й), конечно-диастолическое давление (КДД), ЧСС на этапах: до ишемии, через 10,20 и 30 минут оксигенированной реперфузии.

Стрептокиназа+ Мексикора 2 мг/кг Тромболизата Тромболизата и Мексикора 2 мг/кг Тромболизата и Мексикора 4 мг/кг 3 4 5 6 7 9 9 8 Биохимическое исследование интермедиатов энергетического обмена и системы ПОЛ/АОС ткани миокарда по завершении перфузии: лакгат, пируват, МДА, каталаза, супероксидцисмутаза, показатели биохемилюминесцеиции.

З.Изучение интермедиатов энергетического обмена и ПОЛ/АОС ткани миокарда интактных животных 7 6

Итого: 7 59

У гепаринизированных крыс под нембуталовым наркозом (25 мг/кг) вскрывали грудную клетку, выделяли аорту, иссекали сердце и фиксировали его к специальной установке. Перфузию коронарных артерий проводили при 37°С по открытой системе через канюлю, введенную в аорту; перфузионное давление поддерживалось на уровне 60-80 мм рт. ст. Для перфузии использовали раствор Кребса - Хензелайта с рН = 7.4, оксигенированный смесью 95% Ог + 5% С02. Через ушко левого предсердия в полость желудочка вводился резиновый баллончик, раздувался физиологическим раствором до 4 мм рт. ст. и использовался для манометрического контроля параметров сократимости миокарда. С помощью

малоинерционной манометрической установки на основе механотрона 6MDX11C, соединенного с баллончиком, регистрировали кривую давления в левом желудочке и ее первую производную. Протоколирование экспериментальных данных начинали не ранее 10-15 минут "установочной перфузии" изолированного сердца. Ишемию миокарда вызывали пережатием аортальной канюли на 30 минут. Затем открытием зажима начинали реперфузию коронарного русла оксигенированным раствором Кребса-Хензелайта. Введение тромболизата и мексикора в опытных сериях (2, 3, 4, 5 и 6) производили одновременно с началом реперфузии. Дозы стрептокиназы и мексикора пересчитывались на массу сердца. По окончании 30 минут реперфузии сердце снималось с установки и помещалось в жидкий азот вплоть до биохимического исследования. Контролем служили данные, полученные на 9 изолированных сердцах, которые подвергались только ишемии.

Тромболизат готовили из свернувшейся крови (2 мл) того же животного после 30 минутного тромбообразования при 37°С смешиванием с раствором стрептокиназы (100 ед/мл) в соотношении 1:10. Смесь инкубировалась при постоянном потряхивании в термостате (37°) в течение 30 минут. Надосадочную жидкость без микрофильтрации использовали для добавления в перфузат над аортой при реперфузии изолированного сердца. Каждые 30 минут инкубации тромба с раствором стрептокиназы тромболизат подвергался микроскопическому исследованию на микроскопе "Микмед-2" (Россия) с фазово-контрастной насадкой "КФ-4М".

Определение лактата и пирувата в гомогенатах миокарда проводилось энзиматическим методом (Асатиани B.C., 1965). Малоновый диальдегид определялся по Smith J.B.e.a.(1976), активность СОД и каталазы оценивались методами Nishinimi М.е.а. (1972) и Чевари С.И. (1991), показатели индуцированной хемилюминесценции гомогенатов ткани регистрировались по Кузьминой Е.И. ( 1983) на анализаторе "БХЛ-06" (Россия).

Клинический раздел работы охватывает анализ результатов наблюдения и лечения 54 пациентов с инфарктом миокарда в возрасте от 31 до 64 лет (средний возраст 51,2±5,5 лет).

Критерии включения в исследование: отобраны пациенты, у которых не более, чем за 2 часа до поступления развились признаки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ (Alpert J.S., Thygesen К. е.а., 2000). Отбирались

пациенты, которым была показана и отсутствовали противопоказания к тромболитической терапии стрептокиназой.

Критериями исключения из исследования являлись: ОКС без подъема сегмента ST, наличие левожелудочковой недостаточности выше I ФК, наличие хронической недостаточности кровообращения и дыхания, декомпенсированных в связи с присоединением инфаркта миокарда. Исключались пациенты с признаками распространенного ишемического процесса в прошлом (фракции выброса <45%), с исходными изменениями на ЭКГ в виде блокады ножек пучка Гиса, с постоянной формой трепетания/мерцания предсердий.

Все больные были рандомизированы методом «случайных конвертов» на две группы: основную и контрольную. Состав обеих групп был сопоставим по возрасту, давности и локализации инфаркта миокарда, а также по имеющимся у больных факторам риска и сопутствующим заболеваниям. Обследование и лечение представителей обеих клинических групп осуществлялось параллельно. Всем пациентам был проведен тромболизис инфузией 1500000 ед. стрептокиназы в течение 1 часа. До начала тромболизиса внутривенно вводился преднизолон 1 мг/кг.

Первая группа (26 человек) являлась контрольной. Представители ее получали стандартное лечение в соответствие с существующими рекомендациями по ведению коронарных синдромов с подъемом сегмента ST. Представителям второй группы (28 человек) в дополнении к стандартной терапии, в том числе тромболитической, применялся мексикор. Перед началом тромболизиса внутривенно вводилось 5-6 мг/кг мексикора. Затем, на фоне инфузируемой стрептокиназы и после тромболизиса осуществлялась постоянная инфузия мексикора со скоростью 1 мл (50 мг)/час при помощи инфузомата в течение 3 суток. В дальнейшем пациенты продолжали получать мексикор в виде капсул per os по 200 мг три раза в день до выписки из стационара.

Результаты исследования сопоставлялись не только между группами, но и сравнивались с данными, полученными у 28 больных с нестабильной стенокардией без признаков кардиореспираторной дисфункции (группа сравнения, стресс-норма). На протяжении тромболизиса, а также через 6 и 24 часа после него проводилась оценка ЭКГ и параметров гемодинамики: £ST, АДсист, АД диаст, АДср, ЧСС, СИ, УИ, ИУРЛЖ, ОПСС - с помощью монитора "Phillips - 453" и аппаратно-программного комплекса "АПКО-8-РИЦ" (Россия). Показатели глобальной

сократимости левого желудочка (КДО, КСО, ФВ) оценивались методом эхокардиоскопии в М-режиме (Aloka 1700, Япония) на 1 сутки заболевания, через 7-10 суток и накануне выписки из стационара. Анализ амииотрамсфераз (АсАТ, АлАТ) и активности КФК-МБ на этапах лечения производился кинетическим методом на биохимическом анализаторе "Mars" (Корея) с использованием наборов реактивов фирмы "DiaSys Diagnostic Systems GmbH" (Германия). Исследование показателей системы ПОЛ/АОС проводилось на исходном этапе, по завершении тромболизиса, через 6 и 24 часа после него. Изучалась динамика МДА плазмы (по Конюховой С. Г. с соавт., 1993) и коэффициента антиоксидантной активности (по Мартынюку В.Б. с соавт., 1991).

В клиническом аспекте изучалась частота развития осложнений в госпитальный период лечения. Оценивалась частота эпизодов сердечной недостаточности в зависимости от тяжести, анализировались частота возникновения ранней постинфарктной стенокардии, а также другие исходы: формирование острой аневризмы левого желудочка и рецидивы инфаркта миокарда.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием методов параметрического (t - критерий Стыодента) и непараметрического (% - квадрат) анализа на ПК. Различие результатов считалось достоверным при р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖ ДЕНИЕ

Экспериментальный раздел работы. По завершении установочной перфузии и стабилизации работы изолированного сердца развиваемое давление (Рр) регистрировалось на уровне 89±3,9 мм рт.ст, скорости сокращения и расслабления (+dP/dt и -dP/dt) соответствовали 1229±46 мм рт.стУсек и 914±31 мм рт.ст./сек. Конечное диастолическое давление (КДД) составляло 4,08±0,17 мм рт.ст., коронарный кровоток (КК) - 9,12±0,09 мл/мин.

Пережатие аортальной канюли приводило к постепенному угасанию сердечной деятельности. На этапе ишемии тканевое содержание пирувата было снижено по сравнению с нормой (1,3±0,08 ммоль/г) в 6,84 раза. Концентрация лактата увеличивалась более, чем вдвое, коэффициент лактат/пируват достигал 22,1±0,41 ед. против 1,59±0,12 ед. в интактной ткани. Активность

супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (15,4±1,12 и 0,64±0,07 у.е.*г/с, соответственно) составляли 90,7% и 88,8% от нормы (р>0,05), концентрация МДА определялась на уровне 2,12±0,17 ед.опт.пл./ОЛ 1,44±0,08 ед.опт.пл./ОЛ в интактном миокарде.

После открытия аорты и начала реперфузии показатели кардиогемодинамики стабилизировались к 10-15 минуте. В это время Рр было ниже исходного на 7,9%, +с1Р/Л и -с!Р/си составляли 89,6% и 86,1% от первоначальной величины. К 30 минуте реперфузии +с1Р/ск постепенно достигало доишемичеекого значения, -<1РЛ11 оставалось сниженной на 5,6%, КДЦ достигало 8,91±0,31 мм рт.ст. Дефицит коронарного кровотока на этом этапе составлял 26,1% (р<0,001). Реперфузия снижала тканевые проявления гипоксии. Ткань миокарда содержала относительно более высокий (р<0,05), по сравнению с ишемией, уровень пирувата (0,24±0,02 мкмоль/г). Коэффициент лактат/пируват был менее высоким, чем на этапе ишемии, и соответствовал 15,6±0,51 ед. Значения СОД и каталазы определялись на достоверно меньших значениях активности, чем при ишемии (13,9±0,51 и 0,58±0,03 у.е.*г/с, соответственно). Тканевое содержание МДА составляло 2,48±0,11 ед.опт.пл./ОЛ и также было выше, чем после ишемии (2,12±0,17 ед.опт.пл./ОЛ).

После ОРП со стрептокиназой показатели сократимости изолированного сердца не отличались от таковых после ОРП. При изучении же метаболизма миокарда обращало на себя внимание действие стрептокиназы как гипоксанта. К концу наблюдения содержание пирувата (0,18±0,01 ммоль/г) и выраженность лактацидогистии (3,87±0,15 ммоль/г) были сопоставимыми с ишемическим периодом (р>0,5). Коэффициент лактат/пируват достигал 21,5±0,35 ед. против 15,6±0,51 ед. при ОРП (р<0,05). Наличие стрептокиназы в оксигенированном перфузате негативно влияло и на антиоксидантный потенциал миокарда. Активность каталазы и СОД в ткани сердечной мышцы к концу перфузии составляли 0,56±0,02 у.е.*г/с и 9,58±0,33 у.с.*г/с (77,7% и 61,4% от нормы, соответственно), при этом активность СОД была достоверно ниже, чем после ОРП (р<0,05). Тканевая концентрация МДА (3,07±0,12 ед.опт.пл./ОЛ) на фоне ОРПСК почти вдвое превышала норму и была достоверно выше, чем в серии с ОРП (2,48±0,11 ед.опт.пл./ОЛ; р<0,05). На фоне применения мексикора в дозе 2 мг/кг (3 серия) негативные метаболические эффекты ОРПСК в большинстве своем нивелировались. Так, тканевое содержание лактата было на 22,5% ниже, а пирувата - почти вдвое выше, чем при реоксигенации (р<0,05). Концентрация МДА

(2,19±0,09 ед.опт.плУОЛ) была достоверно ниже, чем в сериях с ОРП и ОРПСК. Активность СОД и каталазы соответствовали интактной ткани.

Введение тромболизата на фоне ОРП сопровождалось выраженным кардиодепрессивным эффектом. Степень нарушения сократительной способности миокарда была самой высокой в экспериментальных сериях. Мощность изгнания (+dP/dt) к концу 30 минуты реперфузии составляла 63,3% от исходной, а значение -dP/dt соответствовало 64,7% от нормы. Рост КДД до 12,3±0,24 мм рт. ст. сопровождался снижением коронарного кровотока до 5,9б>±0,12 мл/мин. Метаболические изменения в миокарде сердец 4 серии опытов характеризовались минимальным среди других серий содержанием пиру вата (0,15±0,01 ммоль/г; р<0,001) и максимальным значением коэффициента лактат/пируват (25,4±0,56 ед,; р<0,001), что указывало на наиболее значительное угнетение аэробного метаболизма сердечной мышцы под влиянием тромболизата, несмотря на возобновление ее оксигенации. Показатели системы ПОЛ/АОС претерпевали менее выраженные изменения по сравнению с ОРПСК. Концентрация МДА составляла 2,11±0,14 ед.опт.пл./ОЛ, активность каталазы и СОД соответствовали 83,3% и 91,5% от нормы.

Таким образом было установлено, что наиболее важными факторами, провоцирующими негативные проявления кардиального реперфузиопнош синдрома, являются продукты лизиса кровяного тромба. Введение тромболизата при реперфузии приводило к сохранению биохимических признаков не только реоксигенационной, но и ишемической альтерации миокарда в раннем постреперфузионном периоде. Для уточнения причин данного явления, нами были проведены исследования состава тромболизата при взаимодействии тромба и тромболитика «in vitro». Микроскопическое исследование мазков из надтромботической жидкости позволило установить, что на протяжении 30 минут тромболизиса размер и масса сырого тромба уменьшалась на 15-18%, в надосадочной жидкости основная масса (до 70-75%) освобождающихся из тромба эритроцитов была представлена сначала линейными, затем гирляндоподобными и сетчатыми агрегатами размером от 40 до 200 мкм, клеточная мембрана эритроцитов в которых, при фазово-контрастной микроскопии, выглядела общей. Количество эритроцитов, освобождающихся из тромба в виде агрегатов 3-4 ст. по И.Я. Ашкинази (1977) (необратимо агрегированных) с течением времени прогрессивно увеличивалось и к концу второго часа достигало 82,8± 11,6 % от

Показатели кардиогемодинамики при оксигепировашюй реперфузии изолированного сердца (ОРП), введении в перфузат стрептокиназы (ОРПСК), тромболязата (ОРПТЛ) и мексикора (ОРПТЛ+МК 2мг/кг), (ОРПТЛ+МК 4мг/кг).

Показатель Этап исслед. ОРП (п = 12) ОРПСК (п=8) ОРПСК+ Мексикор 2 мг/кг ОРПТЛ (ч=9) ОРПТЛ+ Мексикор 2 мг/кг ОРПТЛ+ Мексикор 4 мг/кг

Исход 89±3,9 92±3,4 8843,5 86±2,9 86±3,1 8343,8

Рр мм рт.сг. •е- о. и с & 10 мин. 20 мин. 30 мин. 82+3,8 81±2,3 74±3,1] 84±2,7 8742,9 76±4,2' 7544,6 8442,6 89±3,84 67±3,71Д 7143,8й 56±2,Зи 7943Д3 82±4,53 7942,93 8843,4" 9044,54 96±2,81А4

+ар/л, мм рт.ст./сек Исход 1229±46 1109452 1095±50 1025±44 997436 1112±50

•ес*, п о. 10 мин. 20 мин. 30 мин. 1102±67 1030±58 1210±62 1018464 1220469 980±38 982±38 1047±69 1167±693 7454331-2 686±36и 649±281Д 9084292'3 1027±333 11404411-3 1043±414 12204612-4 1342456й4

мм рт.ст./сек Исход 914±31 909433 884±31 879±29 806435 862430

а и с и а. 10 мин. 20 мин. 30 мин. 787±38' 804±32' 8б4±41 864±47 90б±42 930424 973±4б3 964±533 10214431-2-3 636440й 598438й 571±331Д 795±383 843±413 933±421АЗ 849±414 926±592,4 1024±67и'4

Исход 4,08±0,17 4,2640,18 3,95±0,14 3,8340,14 4,0440,15 4,12±0,17

кдц, мм рт.ст. •е- а. и с а. 10 мин. 20 мин. 30 мин. 10,0 1±0,21' 7,52±0,19' 8,9 1±0,31' 10,240,31' 8,4640,26й 8,8640,28' 11,0240,29' 8,0440,24й 7,5940,26й'3 10,9±0,22' 10,240,19й 12,340,241;г 8,8040,21'-2-3 8,82±0,26из 9,1140,28й 9,2240,23' 7,60±0,20''4 7,5240,3 ^

Исход 9,12±0,09 8,90±0,09 9,0340,08 8,9640,07 9,2140,11 8,9740,08

КК, мл/мин I с о О. 10 мин. 20 мин. 30 мин 6,3440,07' 7,3240,11' 6,6440,09' 7,0240, II1-2 7,6940,091-2 7,1240,14й 6,9240,11й 8,3240,14й-3 8,8340,122-3 6,37±0,10' 6,3440,131,3 5,9640,12'д 6,5140,08' 7,7б40,121,3 8,0640,М1-2^ 7,6340,11й-4 э.толб2-4 9,06±0,182,4

Примечание^ - показатели, достоверно отличающиеся от исходных,

2 - показатели, достоверно отличающиеся от значений в контроле (при ОРП),

3 - достоверность изменений показателя под влиянием 2 мг/кг мексикора,

4 - достоверность изменений при увеличении дозы мексикора с 2 до 4 мг/кг.

Таблица 3

Показатели метаболизма сердца при ишемии, оксигенированной реперфузии с различными компонентами тромболитической терапии и на фоне введения мексикора (ОРПТЛ+МК 2мг/кг и 4мг/кг).

>1тшзатель Серия Лакгат, мкмоль/г Пируват, мкмоль/г Лакт/Пир, ед МДА, Ед опг.пл/ОЛ сод, у.е.*г/мин Катал аз а, у.е.*г/сек Показатели БХЛ

I тах.ют Б, ту*с

Интактн (п=8) 2,07±0,19 1,3±0,08 1,59±0,12 1,44±0,08' 15,6±0,41 0,72±0,05 1,68±0,14 16,7±1,51

Ишемия (п=8) 4,21±0,121Д 0,19±0,02и 22,1±0,411Д г.шо.п1 15,4±1,12 0,64±0,07 1,93±0,111Д 20,6±1,86|Д

ОРП (п=12) 3,73±0,0б' 0,24±0,02! 15,б±0,51' 2,48±0,П' 13,9*0,51' 0,58±0,03! 2,17±0,14' 25,5± 1,94'

ОРПСК (п=8) 3,87±0,15' 0,18±0,011Д 21,5±0,35и 3,07±0,121д 9,58±0,331Д 0,56±0,02' 2,24±0,12' 28,2±2,171

ОПРСК+ МК 2 мг/кг ЗД6±0,21 0,46±0,02 7,08±0,52 2,19±0,09 16,8±0,503 0,62±0,04! 1,97±0,13 14,8±1,51Д"3

ОРПТЛ (п=9) 3,82*0.17' 0,15±0,011Д 25,4±0,56и 2,11±0,14и 14,27±0,621,3 0,б2±0,04' 2,08±0,1б' 26,5±1,83'

ОПРСК+ МК 2 мг/кг 2,79±0Диз 0,27±0,03и 10,3±0,41Д'3 1,98±0,071Д 13,9±0,45' 0,64±0,07 2,12±0,13 20,2±1,71Д'3

ОПРСК+ МК4 мг/кг 1,83±0Д2'3'4 0,44±0,041ДА4 4,2±0,51ДД4 1,59±0,09г4 15,3±0,684 0,78±0,062'4 1,93±0,14 18,3±1,42'4

Примечание: 1 - достоверность по отношению к показателям интактного миокарда,

2 - достоверность по отношению к показателям при реоксигенации,

3 - достоверность изменений под влиянием 2 мг/кг мексикора,

4 - достоверность увеличения дозы мексикора с 2 мг/кг до 4 мг/кг.

общего количества клеток. Дезагрегации последних не отмечалось даже при 200-кратном разведении. Полученные данные позволили заключить, что в числе механизмов сохраняющихся на фоне реоксигенации ишемических изменений в миокарде может быть эмболия мелких ветвей коронарных сосудов в зоне реперфузии агрегатами эритроцитов, высвобождающимися из тромба в процессе его лизиса. Выявленные особенности реперфузии миокарда при тромболизисе подтверждали целесообразность применения для кардиопротекции в этих условиях лекарственных препаратов, оказывающих как противогипоксическое, так и антиоксидантное действие.

Введение 2 мг/кг мексикора не приводило к адекватному нивелированию метаболических изменений, вызванных тромболизатом, хотя и сопровождалось временным улучшением фунционального состояния изолированного сердца. Концентрация лактата к концу исследования соответствовала 134,8% от нормы, а значение коэффициента лактат/пируват достигало 647,8% от нее.

Увеличение дозы вводимого при реперфузии мексикора до 4 мг/кг (6 серия) способствовало улучшению качества метаболической защиты от негативных последствий ОРПТЛ. При использовании указанной дозы значение КДЦ и коронарного кровотока к 30 минуте реперфузии составляли 182,5% и 101,8% от исходного уровня. На этом фоне соотношение лактат/пируват составляло 262,3% от нормы, что подтверждало реальное улучшение кислородзависимых метаболических реакций в миокарде. Концентрация МДА к концу перфузии была выше нормы всего на 10,4 %, а значения каталазы и СОД соответствовали ей.

Таким образом, использование мексикора в дозе 4 мг/кг позволило достичь наиболее оптимального результата по качеству кардиопротекции при экспериментальной тромболитической терапии стрептокиназой, в то время как для нивелирования только реоксигенационных метаболических изменений миокарда достаточной была доза мексикора 2 мг/кг.

Клинический раздел работы. Средние значения АДср, СИ, ОПСС, ИУРЛЖ у больных перед началом тромболизиса не отличалось достоверно от нормы. При этом ни один из регистрировавшихся показателей не отличался и между сравниваемыми группами. Введение стрептокиназы в течение 30 минут приводило с достоверному снижению УИ и СИ у пациентов (на 15,7% и 29,2%). Отмечалось также увеличение ОПСС на 20,3%. Несмотря на вазоконстрикцшо, значение

среднего АД уменьшалось с 90,14±3,8 до 78,86 мм рт. ст. (р<0,05). На протяжении всего периода введения стрептокиназы полной стабилизации гемодинамических показателей не прослеживалось, хотя значение среднего АД у больных практически нормализовывалось. Значения УИ и ИУРЛЖ оставались на этом этапе на 20,4% и 32,5% соответственно (р1,2<0,05)* ниже исходных.

На фоне насыщения мексикором реактивные изменения гемодинамики на инфузию стрептокиназы были не столь выраженными. Через 30 минут тромболизиса АДср у больных не имело тенденции к снижению, а через час оно превышало исходное на 8,1%. Значения сердечной производительности были также относительно выше. Через 30 минут УИ во второй группе составлял 32,4±2,1 мл/м2,

СИ - 2,93±0,1 л/мин/м2, а через час они увеличились до 39,1±2,59 мл/м2 и 3,36±0,13 л/мин/м2 соответственно. ИУРЛЖ как через 30 минут (39,8±2,01 кг/м2), так и к концу введения стрептокиназы (40,7±2,73 кг/м2) более, чем на 20%, превышал таковой в первой группе. Через 3 часа после тромболизиса среднее АД в обеих группах соответствовало исходному. В тоже время УИ (33,7±2,07 мл/м2) и ИУРЛЖ 33,8^,05 кг/м2) у пациентов первой группы были достоверно ниже нормы и поддерживались на этом уровне в течение суток постреперфузионного периода это положение сохранялось. Значения СИ, УИ и ИУРЛЖ в исследуемой группе были достоверно выше, чем в группе сравнения, соответственно, на 17,9%, 16,5% и 18,7%. Мониторное наблюдение показало, что частота появления желудочковой тахикардии или экстрасистол Ш-1У градации (по В.Ьоууп) на фоне иифузии мексикора была, соответственно, в 2,05 и в 2,18 раз меньше, чем при «незащищенном» тромболизисе. Почти с одинаковой частотой в 1 и 2 группах регистрировалась экстрасистолия II градации, а аритмии I градации проявлялись в контроле в 19,2%, а в опытной группе - в 46,4% (р3 <0,05).

В качестве одного из критериев реперфузии нами оценивалась динамика суммарной элевации сегмента БТ (£8Т) в информативных отведениях ЭКГ. При этом, £8Т, зарегистрированную до начала лечения, принимали равной 100%, и на этапах ведения больного регистрировали относительную динамику показателя. Своевременное начало тромболитической терапии в большинстве случаев сопровождалось позитивной динамикой ХБТ. По завершении тромболизиса показатель составлял 67,5% от исходного, независимо от способа его проведения,

* - Степень достоверности отличий показателей от нормы по ходу изложения обозначена знаком р1,

достоверность изменений по сравнению с исходными данными - рг, между группами - р3.

что свидетельствовало об отсутствии прямого влияния мексикора на активность

стрептокиназы in vivo. В то же время, с началом реканализации инфаркт -

зависимой артерии и улучшением перфузии в зоне ишемии мексикор начинал

проявлять кардиопротекторную активность. Уже через 2 часа от начала терапии

общая элевация сегмента ST у пациентов второй группы составляла 31,1±2,9%, а в

первой группе на этом этапе - 45,6±6,3% от исходной. К третьим суткам значения

£ST составляли, соответственно, 12,6±3,95% в первой группе и 4,8±1,3% во

второй.

Исследование показало, что даже на фоне проведенного в установленные сроки тромболизиса не удается предотвратить последующее увеличение полости левого желудочка. Если в первые сутки у больных 1 группы КДО ЛЖ составлял 128±8,32 см3, то перед выпиской из стационара он увеличивался до 139±6,21 см3 (р<0,05). У пациентов 2 группы к моменту выписки КДО ЛЖ (12315,49 см3) был достоверно меньше. Если на этапах лечения у больных 1 группы ФВ ЛЖ лишь сохранялась на уровне, достигаемом еще при тромболизисе, то на фоне кардиопротекции мексикором ФВ ЛЖ к концу лечения (59,112,35 %) достигала должных величин (57,7±2,16 %).

На исходном этапе исследования средние значения КФК-МБ между 1 и 2 группами не отличались, составляя 28,611.44 ед. и 30,911,62 ед., соответственно (р>0,05). В процессе введения стрептокиназы активность фермента не изменялась. Через 6 часов после тромболизиса был зафиксирован рост данного показателя, более выраженный во второй группе. На следующие сутки уровень КФК-МБ превышал норму в первой группе на 373,1%, а во второй составлял 419,7% от нее. В дальнейшем активность КФК снижалась более быстро во второй группе. Через 3 суток значение показателя составляло 54,313,68 ед. в первой группе и 31,412,44 ед. во. второй. Динамика КФК-МБ косвенно подгвервдала факт более активной посгтромболитической реканализации инфаркт-ответственной артерии при проведении метаболической поддержки, так как являлась признаком более активного вымывания фермента из ранее ишемизированных зон сердечной мышцы.

Проведение «незащищенного» тромболизиса уже к моменту его завершения приводило к увеличению содержания МДА в плазме крови больных. Степень нарастания МДА в крови больных при параллельном введении мексикора была ниже. Коэффициент антиоксидантной активности плазмы при проведении

17

тромболизиса в контрольной группе уменьшался, составляя через 6 часов 1,29±0,02 ед. У этих пациентов тенденция к восстановлению антиоксидантного потенциала стала намечаться лишь к концу третьих суток заболевания. На фоне метаболической защиты мексикором антиоксидантная активность плазмы крови больных на этапах проведения тромболитической терапии не менялась, что свидетельствовало о специфическом подавлении гиперактивации ПОЛ мексикором. Это приводило к тому, что уже через 6 часов и до конца исследования концентрация МДА в плазме крови пациентов второй группы определялась в пределах субнормальных значений.

Весомым обстоятельством, свидетельствовавшим о целесообразности использования мексикора при тромболитической терапии являлось снижение количества осложнений. Так, за период лечения в стационаре на фоне применения мексикора уменьшилось количество острых эпизодов левожелудочковой недостаточности с 31,8% до 17,7% (табл. 4).

Таблица 4

Особенности клинического течения ОИМ у больных в зависимости от метода

проведения тромболитической терапии

Стрептокиназа п(%) Стрептокиназа + Мексикор, п (%)

Возобновление боли с введением наркотиков

До 24 часов 6(23,1) 2(7,1)

До 72 часов 5 (19,2) 3 (10,7)

4-7 суток 6(23,1) 3 (10,7)

Осложнения течения инфаркта миокарда в госпитальном периоде

Сердечная недостаточность II ФК 6(23,1) 4 (14,2)

Сердечная недостаточность III ФК 2(7,7) 1 (3,5)

Формирование аневризмы 3(11,5) 1(3,5)

Ранняя постинфаркгная стенокардия 5(19,2) 3(10,7)

Рецидив инфаркта миокарда 5 (19,2) 2(7,1)

Частота тяжелой ОЛЖН (до III класса по Killip) сократилась более, чем вдвое. Появление ранней постинфарктной стенокардии среди пациентов первой группы было зарегистрировано в 19,2% случаев в период с 11 по 19 день заболевания. Во второй группе таких пациентов было трое (10,7%). Почти у каждого пятого пациента после «незащищенного» тромболизиса в период с 10

по 17 день пребывания в стационаре был зафиксирован рецидив инфаркта миокарда. Во второй группе рецидивы возникали в 2,68 раз реже.

Таким образом, результаты клинического исследования показали, что применение мексикора при тромболитической терапии инфаркта миокарда стрептокиназой способствует метаболической кардиопротекции как в процессе тромболизиса, так и после него. Введение мексикора приводит к более полноценному восстановлению кардиогемодинамики и метаболизма больных с инфарктом миокарда, способствуя уменьшению количества осложнений заболевания на госпитальном этапе лечения.

ВЫВОДЫ

1. Стрептокиназа и продукты тромболизиса оказывают влияние на миокард при его ишемии с последующей оксигенированной реперфузией. Продукты лизиса тромба, в отличие от стрептокиназы, вызывают более тяжелые функционально-метаболические изменения изолированного сердца, проявляющиеся снижением коронарного кровотока и сократимости миокарда, нарушением его диастолической релаксации, а также сохранением в постреперфузионном периоде не только реоксигенационных, но и ишемических изменений тканевого метаболизма.

2. Одним из механизмов влияния тромболизата на миокард при реперфузии изолированного сердца является микроэмболия реперфузируемого коронарного русла агрегатами эритроцитов, освобождающимися при ферментативном лизисе тромба.

3. Введение мексикора при экспериментальной тромболитической терапии улучшает динамику восстановления функции и метаболизма изолированного сердца. Для предупреждения развития метаболических изменений миокарда, вызванных реперфузией и влиянием стрептокиназы, достаточным является использование 2 мг/кг мексикора. Введение препарата в дозе 4 мг/кг позволяет нивелировать и негативные кардиальные эффекты тромболизата.

4. Метаболическая защита мексикором, осуществляемая до начала тромболизиса и на этапах его проведения у больных инфарктом миокарда, способствует уменьшению гиподинамических реакций кровообращения на

реперфузионную терапию, сокращению частоты желудочковых аритмий III-IV градаций по Lown, увеличивает степень и качество коронарной деокклюзии. 5. Курсовое применение мексикора после тромболизиса стрептокиназой позволяет уменьшить продолжительность болевого периода, сократить частоту возникновения ранней постинфарктной стенокардии и эпизодов сердечной недостаточности, а также замедлить развитие постинфарктной дилятации левого желудочка в госпитальный период лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST в случае применения тромболитической терапии стрептокиназой с целью защиты миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений целесообразно использовать мексикор по схеме: до тромболизиса 5-6 мг/кг внутривенно с последующей инфузией со скоростью 50 мг (1 мл) /час в течение трех суток постреперфузионного периода. Затем, в течение 3 недель рекомендуется прием препарата в виде капсул по 200 мг (2 капе.) 3 раза в день.

Методика превентивного насыщения мексикором (5-6 мг/кг в/в) может быть использована при проведении догоспитального тромболизиса врачами скорой медицинской помощи.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Саушев A.C. Эффективность сочетанной антиоксидантной защиты сердечной мышцы при экспериментальном инфаркте миокарда / A.C. Саушев, В.А. Снеговской, Г.А. Бояринов, И.В. Мухина и др. // Казанский мед. журнал, 2007.-Т. 88,№4. -С. 10-12.

2. Саушев A.C. Проблема протекции от реперфузионных осложнений при проведении системного тромболизиса у больных острым инфарктом миокарда/ A.C. Саушев, В.Н. Антипова, И.С. Котлов // Материалы XXXVII научной конференции «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» медицинского института Мордовского государственного университета. Выпуск 9, Саранск, 2008 - С.56-57.

3. Саушев A.C. К вопросу о метаболической профилактике желудочковых аритмий при тромболитической терапии инфаркта миокарда. / A.C. Саушев // Материалы XXXVIII научной конференции «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» медицинского института Мордовского государственного университета. Выпуск 11, Саранск, 2009.-С.30-31.

4. Саушев A.C. Эффективность Мексикора в профилактике негативных последствий реперфузии при тромболитической терапии инфаркта миокарда / A.C. Саушев, Г.А. Бояринов, A.A. Усанова, И.С. Котлов, А.П. Комков // Медицинский совет, 2009. - №4. - С. 38-42.

5. Саушев A.C. Экспериментальная оценка кардиальных эффектов компонентов тромболизиса стрептокиназой на ишемизированный миокард при реперфузии /A.C. Саушев, И.В. Мухина, A.B. Дворников // Вестник интенсивной терапии /Приложение: Анестезия и интенсивная терапия в специализированных областях, 2010. - С.106-108.

6. Саушев A.C. Медикаментозная профилактика реперфузионных повреждений при тромболитической терапии инфаркта миокарда / A.C. Саушев, Г.А. Бояринов, A.A. Усанова, И.С. Котлов, А.П. Комков // Общая реаниматология, 2010. - № 1. - С. 64 - 68.

7. Саушев A.C. Экспериментальная оценка кардиального реперфузионного синдрома и цитопротекторной активности мексикора при тромболизисе стрептокиназой / A.C. Саушев // Материалы научно-практической конференции с международным участием медицинского института Мордовского государственного университета. «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии».- Саранск, 2010.-С.349-352.

8. Саушев A.C. Применение кардиоцитопротектора мексикор у больных с острыми формами ИБС / A.C. Саушев, Г.А. Бояринов, И.С. Котлов, Ю.Д. Бричкин, О.В. Военное, А.Ю. Сморкалов. - Москва, 2010. - 44 с.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Саушев A.C., Котлов И.С., Снеговской В.А., Комков А.П. Способ метаболической поддержки сердечной мышцы при инфаркте миокарда.

Удостоверение на рац. предложение №1094 выдано 22.06.2009 г. ГОУВПО «МГУ им. Н.П.Огарева».

2. Саушев A.C., Котлов И.С., Комков А.П., Ашмарова Е.В. Способ защиты сердечной мышцы от реперфузионных поражений при тромболитической терапии инфаркта миокарда. Удостоверение на рац. предложение №1095 выдано 22.06.2009 г. ГОУВПО «МГУ им. Н.П.Огарева».

Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Тайме. Печать способом ризографии. Усл. печ. л. 1,61. Уч.- изд. л. 0,96. Тираж 100 экз. Заказ № 78 от 28.09.2010 г.

Отпечатано с оригинала-макета заказчика в ООО «Референт». 430000, г. Саранск, пр. Ленина, 21. Тел. (8342) 48-25-33.

Актуальность проблемы. В начале XXI столетия сердечнососудистые заболевания остаются основной причиной инвалидизации и смертности населения большинства стран. В России в структуре смертности от сердечно-сосудистых причин на долю ИБС приходится у мужчин 60%, у женщин - 41%, при этом около 34% мужчин и 39% женщин умирает при ИБС в возрасте от 20 до 64 лет [76; 14].

Ключевым патогенетическим механизмом развития инфаркта миокарда является тромботическая окклюзия коронарной артерии. В связи с этим, своевременная тромболитическая терапия является обоснованным методом его патогенетического лечения. Она позволяет уменьшить зону необратимого повреждения сердечной мышцы, улучшить сократительную способность сердца, достигнуть абортивного течения заболевания, снизить частоту осложнений и летальность [29; 3; 62; 146; 91; 148; 152].

Исследования последних лет показали, что быстрая постишемическая реперфузия способна вызывать каскад метаболических реакций, способных провоцировать повреждение миокарда - от обратимой миокардиальной дисфункции (станнирования) до расширения зоны первично ишемического некроза [56; 9; 185]. Классическая медикаментозная терапия инфаркта миокарда, направленная, главным образом, на уменьшение потребности миокарда в кислороде и увеличение его доставки посредством вазодилятации, не способна решить проблем, связанных с защитой кардиомиоцитов «периинфарктной зоны». По этой причине, в комплексной терапии инфаркта миокарда большое значение придается сегодня использованию антигипоксантов и' антиоксидантов, способных противодействовать дизоксической альтерации миокарда на этапах активного деокклюзионного лечения [66; 54; 75; 26; 122]. Одним из перспективных кардиомиоцитопротекторов с комплексным механизмом действия, активность которого при тромболитической терапии инфаркта 5 миокарда до настоящего времени остается недостаточно изученной, является мексикор [42; 15; 58; 59].

Цель работы: обосновать применение мексикора при тромболитической терапии инфаркта миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние стрептокиназы и продуктов лизиса тромба на контрактильные, релаксационные свойства и метаболизм изолированного сердца при реперфузии.

2. Исследовать эффективность метаболической защиты сердечной мышцы в зависимости от дозы мексикора в период реперфузии при введении в перфузат стрептокиназы и продуктов тромболизиса.

3. Оценить функциональные, метаболические и клинические аспекты профилактики кардиального реперфузионного синдрома мексикором при тромболитической терапии инфаркта миокарда стрептокиназой.

Научная новизна. На изолированном сердце крысы в условиях ишемии уточнены особенности кардиогемодинамических и метаболических реакций миокарда на оксигенированную реперфузию (ОРП), ОРП с введением в перфузат стрептокиназы (ОРПСК) и тромболизата (ОРПТЛ). Установлено, что продукты лизиса тромба оказывают наиболее негативное влияние на ишемизированный миокард при реперфузии. В отличие от оксигенированной реперфузии и действия стрептокиназы, введение тромболизата приводит к сохранению признаков как реоксигенационной, так и гипоксической альтерации миокарда в раннем постреперфузионном периоде. Показано, что одним из механизмов указанных изменений является эмболизация реперфузируемого коронарного русла агрегатами эритроцитов, освобождающимися при ферментативном разрушении кровяного тромба.

Исследована кардиопротекторная активность мексикора в зависимости от дозы при воздействии на ишемизированный миокард различных компонентов экспериментального тромболизиса. Выявлено, что для предупреждения развития реоксигенационных, метаболических и б кардиогемодинамических реакций во время реперфузии достаточным является использование 2 мг/кг мексикора. Введение препарата в дозе 4 мг/кг позволяет нивелировать негативные кардиальные эффекты и тромболизата. Обоснована кардиопротективная доза мексикора при проведении тромболитической терапии стрептокиназой у больных инфарктом миокарда, а также в восстановительном периоде после нее. На основании исследования кардиогемодинамических, электрофизиологических и биохимических критериев коронарной деокклюзии у больных показано, что применение мексикора при тромболитической терапии инфаркта миокарда способствует более полному восстановлению функции сердечно-сосудистой системы и метаболизма после тромболизиса, способствует уменьшению количества осложнений заболевания на госпитальном этапе лечения.

Практическая значимость. Разработана схема перитромболитической метаболической защиты миокарда мексикором на этапах лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т. Применение мексикора по предлагаемой схеме, осуществляемое до начала тромболизиса стрептокиназой и на фоне его проведения, способствует уменьшению гиподинамических реакций кровообращения на реперфузионную терапию, сокращению частоты жизнеопасных желудочковых аритмий, увеличивает степень и качество коронарной деокклюзии. Введение мексикора после тромболизиса позволяет уменьшить продолжительность болевого периода, сократить частоту возникновения ранней постинфарктной стенокардии и эпизодов сердечной недостаточности, а также замедлить развитие постинфарктной дилятации левого желудочка в госпитальный период лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Различные продукты тромболизиса стрептокиназой оказывают неодинаковое влияние на степень восстановления функционально-метаболических показателей изолированного сердца при посташемической реперфузии. Наиболее важными факторами, провоцирующими постреперфузионную дисфункцию: миокарда являются: продукты лизиса кровяного тромба.: ,

2. Для предупреждения развития реоксигенационных реакций-во время; реперфузии изолированного сердца достаточным: является применение 2 мг/кг мексикора. Введение препарата в дозе 4 мг/кг позволяет нивелировать негативные кардиальные эффекты, вызванные влиянием тромболизата.

3. Метаболическая защита сердца мексикором у пациентов с инфарктом миокарда, осуществляемая до начала тромболизиса стрептокиназой, на фоне его проведения и в посттромболитическом периоде способствует уменьшению гиподинамических реакций кровообращения на реперфузионную терапию, увеличивает качество коронарной деокклюзии, улучшает функциональные и клинические результаты лечения.

Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы реанимационных и кардиологических отделений МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Саранска, ГУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РМ. Материалы исследования используются при чтении лекций у студентов старших курсов, клинических ординаторов и интернов по курсам патофизиологии, анестезиологии и реаниматологии и факультетской терапии Медицинского института Мордовского госуниверситета имени Н.П.Огарева.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на XXXVII-XXXVIII научных конференциях «Медицинские проблемы, жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» медицинского института Мордовского государственного университета (г. Саранск, 2008-2009), заседании общества анестезиологов-реаниматологов Республики Мордовия (г. Саранск, 2009), съезде терапевтов! юга России; «Врач XXI века: сегодня и завтра» (г. Ростов-на-Дону, 2009), IV Съезде федерации анестезиологов-реаниматологов Приволжского федерального округа (г. Нижний Новгород, 2010), научно-практической1 конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (г. Саранск, 2010), IX конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа России (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 7 публикациях, в том числе в 2 рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, изданы методические рекомендации для врачей. Зарегистрировано 2 рационализаторских предложения.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 191 источник (из них 78 отечественных и 113 зарубежных). Диссертация содержит 18 таблиц и иллюстрирована 27 рисунками.

выводы

1. Стрептокиназа и продукты тромболизиса оказывают влияние на миокард при его ишемии с последующей оксигенированной реперфузией. Продукты лизиса тромба, в отличие от стрептокиназы, вызывают более тяжелые функционально-метаболические изменения изолированного сердца, проявляющиеся снижением коронарного кровотока и сократимости миокарда, нарушением его диастолической релаксации, а также сохранением в постреперфузионном периоде не только реоксигенационных, но и ишемических изменений тканевого метаболизма.

2. Одним из механизмов влияния тромболизата на миокард при реперфузии изолированного сердца является микроэмболия реперфузируемого коронарного русла агрегатами эритроцитов, освобождающимися при ферментативном лизисе тромба.

3. Введение мексикора при экспериментальной тромболитической терапии улучшает динамику восстановления функции и метаболизма изолированного сердца. Для предупреждения развития метаболических изменений миокарда, вызванных реперфузией и влиянием стрептокиназы, достаточным является использование 2 мг/кг мексикора. Введение препарата в дозе 4 мг/кг позволяет нивелировать и негативные кардиальные эффекты тромболизата.

4. Метаболическая защита мексикором, осуществляемая до начала тромболизиса и на этапах его проведения у больных инфарктом миокарда, способствует уменьшению гиподинамических реакций кровообращения на реперфузионную терапию, сокращению частоты желудочковых аритмий III-IV градаций по Ьо\\п, увеличивает степень и качество коронарной деокклюзии.

5. Курсовое применение мексикора после тромбо лизиса стрептокиназой позволяет уменьшить продолжительность болевого периода, сократить частоту возникновения ранней постинфарктной стенокардии и эпизодов сердечной недостаточности, а также замедлить развитие постинфарктной дилятации левого желудочка в госпитальный период лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении острого коронарного синдрома с подъемом сегмента БТ в случае применения тромболитической терапии стрептокиназой с целью защиты миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений целесообразно использовать мексикор по схеме: до тромболизиса 5-6 мг/кг внутривенно с последующей инфузией со скоростью 50 мг (1 мл) /час в течение трех суток постреперфузионного периода. Затем, в течение 3 недель рекомендуется прием препарата в виде капсул по 200 мг (2 капе.) 3 раза в день.

Методика превентивного насыщения мексикором (5-6 мг/кг в/в) может быть использована при проведении догоспитального тромболизиса врачами скорой медицинской помощи.