Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментально-клиническое исследование противоаритмической активности Кудесана

На правах рукописи

Зайнутдинов Тимур Асымович

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КУДЕСАНА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск - 2008

003451724

Работа выполнена на базе МУЗ «Городской детской санаторий «Солнышко» (г.Пенза)» и кафедре педиатрии ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева»

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.А. Балыкова

доктор медицинских наук, профессор А.А.Котлярсв доктор медицинских наук, профессор Л.М.Макаров

Ведущая организация:

Казанский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « »_2008г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (430000, г. Саранск, ул. ул. Ульянова, 26а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, д.68).

Автореферат разослан « »_2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

А.Г.Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Нарушения сердечного ритма и проводимости сопровождают значительную часть заболеваний сердечнососудистой системы, существенно снижают качество жизни и являются ведущей причиной внезапной смерти больных (Голицын С.П., 2002; Мазур Н.А. и соавт., 2003; Ардашев В.Н. и соавт., 2005; Wyse D.G. et al., 2001; Moh-ler P.J. et al., 2004; Mohler P.J., Bennet V. 2005). В настоящее время они занимают одно из лидирующих мест в структуре кардиологической патологии в детском возрасте (Школьникова М.А., 1999; Свинцова Л.И., и соавт., 2006; Corrado D. et al., 2001; Keating M.T., Sanguinetti M.C., 2001; Miyazaki A., et al., 2004; Shimizu W., 2005; Shah Maully, 2006). Наиболее доступным и приемлемым способом лечения и профилактики нарушений ритма в детском возрасте является лекарственная терапия (Белоконь Н.А., Кубергер, 1987; Царегород-цев А.Д. и соавт., 2004; Макаров Л.М., 2005; Deal В. et al, 1998; Bink-Boelkens M.Th. 2000; Price J.F. et al, 2004).

Учитывая, что воздействие различных причинных факторов, в том числе нейровегетативного дисбаланса, вирусных инфекций, стрессов и др. (имеющих основное значение в детском возрасте) приводит к серьезным нарушениям обменных процессов в миокарде ведущими детскими кардиологами России обосновано применение при лечении нарушений ритма наряду с церебропротекгорами ряда метаболических препаратов (ШкольниковаМ.А., Леонтьева И.В ., 1997; Школьникова М.А. и соавт., 2001; Мутафьян О.М., 2003; Балыкова Л.А . и соавт., 2006). Однако эффективность стандартной схемы терапии при большинстве вариантов аритмий не превышает 50%, а признаки улучшения появляются через 6-12 месяцев от начала терапии, поэтому пациентам с гемодинамическими нарушениями и жизнеугрожающими аритмиями требуется назначение классических антиаригмических средств (Макаров Л.М., Термосесов С.А., 2005; Макаров Л.М., 2006), которые достаточно быстро купируют аритмию, но вызывают при этом целый ряд нежелательных эффектов, в том числе могут сами провоцировать фатальные аритмии, потенцируя в ряде случаев врожденные генетические аномалии (Куша-ковкий М.С, 2004; Школьникова М.А. и соавт., 2008; Me Alister F.T., 1997; Kuck КН, et al., 2000; Napolitano С, et al., 2000; Kawabata M, 2001), что диктует необходимость дальнейшего совершенствования антиаритмической терапии в детском возрасте.

Принимая во внимание современные представления о важной роли мембранной патологии и процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в механизме расстройств сердечного ритма и проводимости (Меерсон Ф.З ., 1993; Вахляев В.Д. и др., 2000), а также результаты исследований о сопутствующих нарушениях иммунитета при аритмиях у детей (Глотов А.В. и др., 2000; Дегтярева Е.А. и соавт., 2006), одним из возможных путей повышения эффективности базисной нейро-метаболической терапии может быть использование препаратов сочетающих высокую антиоксидантную, мембранопро-текторную и иммуномодулирующую активность. В этом плане наше внимание привлекла БАД «Кудесан», рекомендованная к применению в педиатрии

у длительно и часто болеющих детей и детей с нарушениями процессов ре-поляризации миокарда (Коровина Н.А., Руге Э.К., 2006; Кравцова Л.А. и со-авт., 2007), эффективная в комплексной терапии сердечной недостаточности, ишемической и гипертонической болезни (Тгап М.Т., е1 а1, 2001; Аронов Д.М., 2004), проявляющая кардиопротекторную активность при стрессорных повреждениях миокарда и выраженное антиоксидантное действие (Лакомкин В.Л. и саовт., 2004; 11о8епГе1& К е! а1., 2003; Ыш N. ег а1., 2004).

Цель работы: изучение антиаритмических свойств кудесана в эксперименте и клинике, в комплексной терапии часто болеющих детей с нарушениями ритма и проводимости сердца.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучение эффективности кудесана на моделях сердечных аритмий различного генеза в сравнении с некоторыми противоаритмическими средствами и препаратом метаболического типа действия мексидолом

2. Исследование состояния иммунного статуса часто болеющих детей с нарушениями сердечного ритма и проводимости и влияние на него кудесана.

3. Анализ влияния кудесана на эффективность комплексной терапии различных вариантов нарушений ритма и проводимости в педиатрической практике.

4. Оценка влияния кудесана на показатели гемодинамики у детей с нарушениями ритма и проводимости сердца.

Научная новизна: Впервые проведено экспериментальное исследование антиаритмической активности кудесана на моделях сердечных аритмий различного генеза. Установлено, что при острых окклюзионных, реперфузи-онных и адреналиновых аритмиях кудесан в дозе 10 мг/кг обладает прошво-аритмической активностью, сопоставимой с таковой для р-блокатора обзида-на, антагониста кальция финоптина и местных анестетиков (лидокаина, три-мекаина) в изученных дозах, а при хронических постокюпозионных аритмиях у собак и аконитиновых нарушениях ритма существенно уступает им.

У длительно и часто болеющих детей с аритмиями показано наличие дисфункции иммунной системы с дефектом клеточного и гуморального звеньев иммунитета, нарушением иммуноглобушшового статуса, снижением показателей неспецифической резистентности и дисбалансом в системе про-и противовоспалительных цитокинов. Кудесан коррегировал степень иммунных расстройств (СИР) применительно к различным показателям клеточного иммунитета у 77-83% больных, нормализовал иммунорегуляторный индекс, оказывал положительное влияние на содержание иммуноглобулинов М и А у 48-75% пациентов, в 1,3-2,5 раза повышал содержание противовоспалительных цитокинов и в 1,2-2,2 раза снижал уровень провоспалительных цитокинов, а также нормализовал функциональную активность нейтрофилов (по уровню активности фагоцитоза и НСТ-теста).

Показано, что включение кудесана в комплексную терапию частобо-леющих детей с I и II вариантами синдрома слабости синусового узла

о

(СССУ) и экстрасистолией в стандартно рекомендуемой дозе ( Коровина Н.А., Рууге Э.К., 2006; Школыпшова М.А. и соавт., 2006) практически не изменяло эффективности базисной нейро-метаболической терапии. Увеличение дозы кудесана до 2 мг/кг/сут улучшало результаты комплексной терапии на 10-15%. У детей с тахиаритмиями дополнительное использование 2 мг/кг/сут кудесана позволило уменьшить дозу классических антиаритмиков на 1/2 -1/3 от средне-терапевтической и при этом получить эффект, аналогичный эффекту противоаритмических средств в полной дозе, существенно ограничив вероятность развития побочных эффектов. Применение кудесана сопровождалось улучшением процессов реполяризации миокарда (по данным стандартной ЭКГ) и параметров кардиогемодинамики, характеризующих и систолическую, и диастолическую функцию миокарда левого желудочка сердца.

Практическая значимость Результаты проведенных исследований свидетельствуют о достаточной эффективности и хорошей переносимости кудесана в дозе 2 мг/кг/сут при нарушениях ритма и проводимости у детей и подтверждают перспективу их использования в составе комплексной нейро-метаболической терапии 1-П вариантов синдрома слабости синусового узла и экстрасистолии (прежде всего функционального генеза) у детей. А также о целесообразности использования Кудесана в качестве средства, повышающего безопасность традиционной антиаритмической терапии хронической непароксизмалыгой тахикардии и желудочковых аритмий высоких градаций у часто болеющих детей. Полученные данные о гемодинамическом профиле кудесана позволяют рекомендовать его к использованию при аритмиях, сопровождающихся нарушением сократительной способности миокарда.

Совокупность полученных данных является частью необходимой документации для обращения в Фармкомитет РФ с целью регистрации Кудесана как лекарственного средства и расширения показаний к его применению в педиатрии и кардиологии. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения Детской Республиканской больницы №2 Республики Мордовия, а также используются в учебном процессе на кафедре педиатрии Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кудесан в дозе 10 мг/кг при острых ишемических аритмиях оказывают профилактическое противоаритмическое действие, сопоставимое с эффектом анаприлина, финоптина и мексидола.

2. Курсовое лечение кудесаном (в дозе 2 мг/кг/сут) улучшает результаты базисного лечения экстрасистолии и синдрома слабости синусового узла у детей.

3. Использование кудесана в сочетании с классическими антиаритми-ками позволяет уменьшить дозу последних, необходимую для получение терапевтического эффекта, аналогичного эффекту традиционных ПАС в полной дозе, существенно уменьшая при этом вероятность развития побочных эффектов. !

Основные сведения об апробации работы: материалы диссертации доложены на: V Российском конгрессе «Современные технологии в педиат-

I

I

з

рии и детской хирургии» (Москва, 2006), V Международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых,, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2007), Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию медицинского факультета Мордовского государственного университета, «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск, 2007), ежегодной конференции молодых ученых Мордовского университета «Огаревские чтения» (Саранск, 2007), VIII Международном конгрессе по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца« Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийском конгрессе« Детская кардиология-2008» (Москва, 2008).

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 1 работав рецензируемом издании, входящем в перечень ВАК.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 153 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 27 рисунками и включает разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, 3 шавы с описанием результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Последний включает 340 источников, в том числе 163 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе исследовали противоаритмическую активность препаратов Экспериментальный раздел работы выполнен на 261 белых лабораторных мышах, 61 половозрелой кошке обоего пола, 150 крысах линии Vistar и 25 собаках обоего пола. Все эксперименты, сопровождавшиеся причинением подопытным животным боли, в обязательном порядке проводили под наркозом (тиопентал-натрий 50 мг/кг, внутрибрюшшшо).

Оценку антиаритмического эффекта исследуемого препарата и препаратов сравнения проводили на модели острых окклюзионных и реперфузи-онных аритмий у кошек ( Литвицкий Ш> ., 1982; Сторожук Б.Г 1935; Manning А., 1986), Для изучения спектра противоаритмической активности кудесана использовали следующие экспериментальные модели аритмий:

1. Желудочковая аритмия в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда у собак (Harris A.S., 1950).

2. Нарушения сердечного ритма, вызванные внутривенным введением адреналина гидрохлорида (More E.N., Spear J.F., 1984).

3. Предсердно-желудочковые аритмии, моделированные введением нитрата аконитина (Каверина Н.В., 1981).

Клинический раздел диссертационного исследования представлен результатами обследования 170 детей в возрасте от 5 до 16 лет, находившихся на лечении в городском санатории г.Пензы и кардиологическом отделении Мордовской детской республиканской

клинической больницы №2 с одобрения Локального этического комитета при Мордовском госуниверситете им. Н.П.Огарева (протокол №2 от 2.10.2004).

Критерием включения в исследование было отнесение ребенка в группу длительно и часто болеющих и наличие у него желудочковой экстрасис-толии I-IV классов по Лауну, неустойчивой желудочковой тахикардии и хронической наджелудочковой непароксизмаиьной тахикардии на стандартной ЭКГ и/или при холтеровском мониторировании ( ХМ) или клинико-электрокардиографические проявления I-II вариантов СССУ по классификации М.А. Школьниковой (1999). Из исследования исключались дети младше 5 лет, пациенты с нарушениями гемодинамики, значительно (менее 40%) сниженной ФВ, тяжелой сопутствующей патологией (эписиндром, цирроз печени, почечная недостаточность и др.), сердечной недостаточностью выше IIA ст. Пациенты были распределены на 4 группы, с учетом возраста, вида нарушения ритма и характера основной патологии.

В 1 группу (п=40) были включены дети, получавшие комплексное ней-ро-метаболическое лечение с использованием в качестве кардиотрофика Ку-десана в общепринятой дозе, которая была обозначена как «профилактическая». Препарат назначали по рекомендациям профессора H.A. Коровиной — от 5 до 10 лет внутрь в дозе 15 мг/сут (10-12 капель), а старше 10 лет 30 мг/сут (17-20 капель) в 2 приема. Вторую группу (п=40) составили дети, получавшие кудесан вт.н «лечебной» дозе. Этим больным доза препарата на основании данных литературы (Аронов Д.М., 2004; Шилов 2004) была увеличена до 2 мг/кг/сут и составила в среднем 45 и 90 мг/сут в 2 приема до и после 10 летнего зозраста соответственно. Третью группу (п=40) составили больные получавшие в качестве кардиотрофика мексидол (10 мг/кг/сут внутрь в 3 приема) и 4 контрольную (п=50) - пациенты, получавшие базисную нейро-метаболическуго терапию (с кардиотрофической целью назначался рибоксин). По показаниям детям назначали традиционные ПАС в возрастных дозах. Оценку эффективности лечения проводили с учетом общепринятых критериев полного и частичного противоаритмического эффекта (Куша-ковский М.Д., 2004) и критериев эффективности лечения СССУ и хронической наджелудочкоБОЙ тахикардии, предложенных М.А. Школьниковой М.А.(1999) через 30 дней и 3 месяца лечения.

Все дети были обследованы по общепринятой схеме: жалобы, история настоящего заболевания, история жизни, объективный статус, лабораторно-инструменталъные методы диагностики. Оценку выраженности клинических симптомов проводили по шкале предложенной И.А . Маркеловой (2000): Противоаритмическое действие исследуемых соединений оценивали по результатам ЭКГ в 12 стандартных отведениях и холтеровского ЭКГ-мониторирования на аппаратно-комиыотерном комплексе «Кардиотехника-4000». Эхокардиографическое исследование для изучения гемодинамических эффектов препаратов проводили на аппарате Pro Sound «Aloka SSD-5500».

Для анализа состояния основных показателей иммунного статуса проведено исследование гепаринизированной крови у 70 частоболеющих детей (38 девочек и 32 мальчиков), среди которых 40 пациентов с нарушениями

ритма и проводимости и 30 практически здоровых детей аналогичного пола и возраста. Исследование иммунных реакции проводилось пациентам при поступлении и на 40 день лечения с оценкой состояния фагоцитарного, клеточного и гуморального звеньев защиты (Петров Р.Бл соавт., 1993; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2001).

Статистическую обработку и исследование достоверности различия полученных результатов исследований проводили с помощью метода " хи-квадрат", t-критерия Стьюдента д;ш зависимых и независимых выборок при 5% уровне значимости (Гланц С, 1998; Сергиенко В.И., Бондарева И.Б, 2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом экспериментальном этапе исследования в нашу задачу входило изучение острой токсичности кудесана с целью ориентировочного определения диапазона доз для исследования его специфической антиаритмической активности. Показатель ЛД50 для кудесана определить не удалось, поскольку даже при введении препарата в максимальной дозе (1,0 г/кг) все животные остались живы, что позволяет отнести изученное соединение к классу малотоксичных. Действительно, величина ЛД;о для кудесана была значительно выше, чем для препаратов сравнения - гримекаина (200±12 мг/кг), об-зидана (102±4 мг/кг) и финоптина (25±6 мг/кг), что выгодно отличает антиоксида! [т от классических антиарлтмиков. Для корректной сравнительной оценки антиаритмической активности кудесана, традиционных противоарит-мических средств (ПАС) и препарата сравнения мексидола, их эффективность решено было изучить в дозах, составляющих 1-2% от ЛД5о%

Изучение противоаритмической активности кудесана было начато на модели ранних окклюзиоалых и репер фу зионных аритмий у кошек, которая является наиболее адекватпой условиям клиники и в патогенезе которой большую роль играют различные метаболические сдвиги ( Сторожук Б.Г ., 1965; Меерсон Ф.З ,, 1984: Ольб«некая Л.И Лчтвицкий П.Ф 1986: Opie L.N., 1990). Полученные данные представлены на рисунке 1.

контроль три мекай к обзидан 1,0 финоптии мексидол, кудесан, 10 30,0 м/кг мг/кг 0,5 мг/кг 20 мг/кг мг/кг □ желудочковые аритмии при окклюзии В желудочковые аритмии при ре перфузии

Рис. I. Антиаритмическая активность кудесана и препаратов сравнения на модели ранних икклюзшлшых и реперфузионных аритмий у кошек. Примечание * - отличия от контроля достоверны при р<0,05.

Прошвоаритмический эффект кудесана (10 мг/кг) как при окхяюэион-яых, ток и при реперфузнонных нарушений ритма был сопоставим с эффектом препаратов сравнения - обзидана и финоптина и существенно уступал аитиаритмнку 1Б класса трим скакну. Эффективность изучаемою соединения при острых ишемических аритмиях соответствовала эффективности другого препарата метаболического действия - мексидола, а при реперфузиончых нарушениях ритма - уступала ему. Протииофибрияляторного действия при восстановлении коронарного кровообращения кресан, подобно мексидолу, ^-бпокагору и антагонисту талыдаа в изучетгаых дозах, не оказач.

Важным условием доклинического исследования потенциального про-тивоаритмического средства является исследование на модели поздних окк-ЛЮЗионных аритмий у собак. В качестве препаратов сравнения, на данной модели, нами были выбраны традиционные аятиаритмики 1 класса тримека-ИВ и хини^ин, а также иммуномодулятор, обладающий антиоксидантыми и мембранопротекторными свойствами - деринат. Результаты экспериментов представлены на рисунке 2.

1О0% 50%

о%

тримекэин хинидмн кудесан деринат

Пполны» прот!1воаришччеекчй эффект Я частичный противоарнгмическмй эффект]

Рис. 2. Противоаршмическая эффективность кудесана и препаратов сравнения на модели поздних окклюзионнмх аритмий у собак.

Кудесан в дозе 10 мг/кг ни в одном из опытоа не оказал ни полного и частичного противоаритмического эффекта, существенно уступая в этом плане классическим мембра но стабили заторам - тримекаину и хинидину. Препарат сравнения деринат (15 мг/кг) более эффективно чем кудесан нормализовал сердечный ритм, у 9% животных оказав частичный противоарит-мический эффект, и у 18% - кратковременный полный, сменившийся затем частичным. Полученные результаты позволяют косвенно предположить отсутствие у кудесана мембраностабилизирующих свойств (способности блокировать Ыа ток).

Клинические ситуации, сопровождающиеся симпатикотонией и гипер-кат ехо лампе м ней, в современных условиях встречаются достаточно часто (ИБС, тиреотоксикоз, стрессорыые повреждения, ПМК и др.). С другой стороны, хорошо известно, что повышение активное™ симпато-адреналовой системы и дисфукцкя сгресе-лимитирующих систем, играет существенную роль в возникновении сердечных аритмий как на интактном сердце, так и в условиях имеющегося врожденного дефекта функционирования ионных ка-

налов кардиомиоцитов (Меерсоп Ф.З., 1995; Школьнищва М.А., 1999; Pepe S., Xiao R.P. et al., í 997; Lehnart S.B. eí al., 2007). В связи с этим, предстаяяя-ло интерес исследование прогивоаритмической активности кудесана модели аритмии, вызванной введением токсических доз адреналина.

В контрольной серии экспериментов через 8±2,2 с после инъекции адреналина у всех животных возникала политопная желудочковая экстр асистолия и у 55,5% - желудочковая тахикардия продолжительностью 73,3±9,6 с. Данные о иротивоаритми ческой эффективности кудесана и препаратов срав-

контроль лидокаин обэидан мексидол кудесан 10 5,0 мг/кг 0.5 мг/кг 20 мг/кг мг/кг

□ желудочковая тахикардия И желудочковая экстрасистол и я

нения представлены на рисунке 3,

Рис. 3. Пр огив оаритмиче екая активность кудесана и препарата в сравнения на модели адреналиновой аритмии у крыс.

Примечание: * - отличия от контроля достоверны при р<0,05,

В отличие от лидокаина и обзидана, кудесан в дозе 10 мг/кг в 2 раза увеличивал латентный период возникновения аритмии и эффективнее, чем препараты сравнения (более чем в 2 раза по сразнению с контрольной серией опытов) укорачивал ее продолжительность (соответствуя по выраженности данного эффекта мексидолу). Политопная ЖЭС на фоне кудесана имела место во всех экспериментах, но препарат уменьшил ее интенсивность ( с 30,8±2,4 экстрасистол на одно животное в контрольной серии опытов до 16,2±4,8) и по выраженности этого эффекта соответствовал местному анестетику (14,1 ±5,3 ЖЭС на животное) и р-блокатору (10,813,4).

ЖТ при применении кудесана не развилась ни в одном из опытов (р<0,05). Кроме того, по нашим наблюдениям, препарат предупреждал и другие негативные сдвиги, вызванные инъекцией адреналина (признаки ишемии миокарда, падение амплитуды зубцов ЭКГ, развитие нарушений проводимости и др.).

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что изучаемый препарат существенно уменьшает тяжесть катехоламиновой интоксикации у крыс. Токсические дозы адреналина резко стимулируют работу сердца и одновременно увеличивают потребность миокарда в кислороде, что наряду с невозможностью организма обеспечить адекватную оксигенацию создает условия для возникновения ишемии (Pepe S., Xiao R.P. et a)., !997). Кудесан, по-видимому, повышает устойчивость миокарда к гипоксии, что сопровождается и антиаритмическим эффектом, выраженным более сущест-

|

а

венно, чем у препаратов равнения. Полученные данные хорошо согласуются с результатами, полученными В.JI. Лакомкинаи соавторов (2004) о предотвращении куцесаном структурно-функциональных повреждений изолированного сердца, вызванных ß-адреномиметиком изопротеренолом.

Тестирование на модели аконитиновых аритмий также является важным условием доклинического изучения лекарственных препаратов (Каверина Н.В. и соавт., 1981), поскольку позволяет выявить у тестируемых соединений мембраностабилизирующие свойства (способность блокировать быстрый натриевый ток). Кудесан, как и мексидол, в отличие от классических ан-тиаритмиков, профилактического действия в условиях данной экспериментальной патологии не оказал.

Завершая рассмотрение некоторых вопросов антиаритмической активности кудесана можно резюмировать, что он эффективен на моделях острого ишсмическош и катехоламинового повреждения миокарда, вероятно за счет способности оказывать противоишемическое действие (Шилов А.М2004; Chello М., et al., 1994). Не исключено также, что последний эффект, отчасти, обусловлен присутствием в спектре фармакологического действия препарата стресспротекторных свойств. Отсутствие у кудесана эффекта на моделях поздних ишемических и аконитиновых аритмий, свидетельствует об отсутствии у препарата мембраностабилизирующей активности.

Часто болеющие дети представляют собой серьезную медико-социальную проблему (Зайцева О.В. и соавт., 2007). Однако, при достаточном внимании к проблемам парциальной иммунной недостаточности и очагов хронической инфекции у данной категории пациентов, патология сердечно-сосудистой системы у них изучена явно недостаточно (Ключников С.О. и соавт., 2005, 2007; Дегтярева Е.А., 2008). В тоже время доказано наличие иммунных нарушений у лиц молодого возраста с пролапсом митрального клапана и сердечными аритмиями (Глотов A.B. и соавт., 2000), значение инфекционных факторов и вторичной иммунологической недостаточности в генезе аритмий у детей с хроническими бессимптомными кардитами и кардиомио-патиями (Шмальтц А., 2001; Святкина О.И., 2002; Balaji S. et al., 1994; Heusch A., et al., 1996), роль обострения очагов хронической инфекции как факторов, провоцирующих возникновение аритмий (Школьникова М.А., 1999; Мутафь-ян O.A., 2003).

Кроме того, независимо от причины и формы, любая иммунологическая недостаточность приводит к повышению восприимчивости к инфекциям, склонности к развитию хронических форм заболеваний, в т.ч. числе аритмий (Дегтярева Е.А . и соавт., 2002), а возникающий окислительный стресс обосновывает использование аншоксидантов в комплексной терапии длительно и часто болеющих детей (Ключиков О.С. и соавт., 2005; Коровина H.A., Рууге Э.К., 2006). С другой стороны, не вызывает сомнения непосредственное значение активации ПОЛ в аритмогенезе (Меерсон Ф.З., 1984,1993; Вахляев В.Д. и соавт., 2000; Липницкий Т.Н., Козловский В.А., 2007) и важная роль нарушений нейрогенной регуляции ритма сердца, истоки которой следует искать в патологии перинатального периода (Белоконь H.A. и соавт.,

1990; Школьникова М.А., 1999; Котлукова Н.П. и соавт., 2004), что обосновывает использование в лечении нарушений ритма у детей препаратов с ан-тиоксидантными и вегетотропными свойствами.

Учитывая полученные нами экспериментальные данные о наличии у кудесана собственной антиаритмической активности, опыт его использования в педиатрии отдельные сообщения о эффективности препарата при аритмиях у ¡детей и взрослых (Балыкова JI.A. и соавт., 2005; Кравцова JI.A. и соавт., 2Ó07; Kuklinski В., et al., 1994), выраженные антиоксидантные (Crane F.L., 2000) и вегетотропные (Ключников С.О.и соавт., 2006) свойства препарата на следующем этапе работы, нами была изучена эффективность препарата в лечении аритмий у детей. Известный спектр фармакологической активности мексидола, сочетающего антиоксидантные, антиаритмические, вегетотропные и стресспротекторные свойства определил его выбор в качестве препарата сравнения (Верещагина В.С., 2001; Голиков А.П. и соавт., 2004; Смирнов Л.Д., 2005; Михин и соавт., 2008).

Изучение противоаритмической активности кудесана в клинике мы провели у часто болеющих детей, находившихся на лечении в санатории г.Пензы, и пациентов с тахиаритмиями, находившимися на лечении в кардиологическом отделении ДРКБ№2.

Всего за период 2004-2007г курс реабилитационной терапии в общесоматическом санатории г.Пензы прошли 3456 пациентов 6-15 лет. Основанием для направления в санаторий являлось отнесение ребенка в группу длительно и часто болеющих и наличие множества очагов хронической инфекции. По данным стандартной ЭКГ около 40% имели те или иные нарушения сердечного ритма. В структуре последних преобладали гомотопные (13%) аритмии (синусовые тахи- и брадикардия, синусовая аритмия), а также признаки дисфункции синусового узла различной степени выраженности (9%), экстрасистолия (8%), нарушения внутрипредсердной и внутрижелудочковой проводимости (4%) и их сочетания (6%). Практически каждый 5 ребенок имел признаки обменных нарушений на ЭКГ.

Для последующего углубленного клинического исследования на основании данных ХМ ЭКГ отобрано 116 детей с признаками дисфункции синусового узла (1-И варианты СССУ по классификации М.А. Школьниковой) и одиночной экстрасистолией. По результатам анализа данных иммунологического обследования у детей с аритмиями выявлены нарушения различной степени выраженности с дефицитом клеточного, гуморального звеньев иммунитета (гипоиммуноглобулинемия А, пшериммуноглобулинемия Ми G), значительным снижением неспецифической резистентности (снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и/или НСТ-теста) и дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов.

Использование кудесана в составе комплексной терапии оказало модулирующее действие на иммунную систему. Эффект препарата во многом зависел от исходного фона его применения. К 20 дню после окончания лечения у детей с исходной лимфопенией препарат способствовал увеличению количества Т и В-лимфоцитов на 11 и 17%, соответственно, а у пациентов с лим-

фоцнтозом, напротив, способствовал их снижению. В целом положительное иммуI!омодулирующее действие кудесана в отношении Т- клеточного эвена иммунитета реализовалось у 41,2-70,6% больных, кроме того, использование препарата приводило к повышению функциональной активности нейтрофи-лов. V абсолютного большинства детей регистрировалась нормализация ИРИ и индекса нагрузки, следовательно, значительно снижалась напряженность иммунной системы, что сопровождалось улучшением самочувствия детей и быстрой санацией очагов хронических инфекций.

У пациентов с дисиммуноглобулииемией добавление кудесана приводило к нормализации уровня иммуноглобулинов (главным образом, повышению уровня В динамике при лечения кудесаном уменьшалось содержание прово спалительньгх цшокинов: ИЛ-1 р а 1,2 раз, ИЛ-8 - в 1,8 раза, ИЛ-6 -в 2,2 раза, ИЛ-2 - а 2 раза, ФНО-а - в 2,1 раза. А также отмечалось увеличение уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 в 1,3 раза, а-ИНФ - в 2,5 раза. На фоне стандартного лечения показатели клеточного иммунитета и цнгокиновый профиль практически не менялись.

На следующем этапе мы оценили влияние кудесана на эффективность терапии желудочковой и суправетгрикулярной экстрасистолии 1-Ш функциональных классов у 36 детей, из которых 10 получали только базисную нейрометаболическую терапию и 16 - дополнительно водорастворимую форму коэнзима (З^и 10 - дополнительно мексидол. Группы были сопоставимы по виду экстрасистолии (практически половина детей в каждой группе имели суправентрикулярную локализацию эктопических фокусов), характеру основной и сопутствующей патологии. У 8 детей, получавших кудесаи в общепринятой «профилактической» дозе, общий (полный и частичный) эффект терапии был аналогичен эффекту стандартной схемы (37,5 и 40% соответственно) (рис. 4). При увеличении дозы препарата, вероятность достижения антиаритмического эффекта повышалась до 50%, причем, эти результаты были достигнуты за счет увеличения числа детей с ПНЭ. Так, в отличие от группы детей, получавших стандартно рекомендуемую дозу, на фоне «лечебной» дозы ШТЭ получен у 25% пациентов (с еуправентрикулярной экстрасистолией).

Стандартная схема

Кудесаи, лечебная дом

■ Полный протмнозрктчичвекий эффект

НЧастичный лрошздрьтоическик эффект Без эффекта

• Полный лрстнеговргтяичоеки* эффект ВЧаетичиый прошворитмьтчккнй эффект О Без эффекте

Кудесан, профилактическая доза

Мексидол

Рис. 5. Сравнительная эффективность терапии экстр асистолии у детей с использованием кудееана и без его использования.

Препарат сравнения мексидол проявил при экстрасистолии противо-аритмический эффект, сопоставимый с эффективностью кудееана в дозе 2 мг/кг. Благоприятный эффект препарата проявлялся в большей степени у детей с минимальной мозговой дисфункцией, логоневрозаыи, энурезом, гяпер-тезион ио-ги дроне фал ьным, астско-невротическим сидр омами, что обуслов-леяо, вероятнее всего, наличием у его выраженного ноотропнот и тръхаиш-зирутошего эффекта (Мапшэвский М.Д., 2001; Смирнов Л.Д., 2005),

Изучение эффективности кудееана и мексидола в составе комплексной базисной терапии I варианта СССУ проведено у 40 часто болеющих детей. При проведении стандартного лечения установлено развитие терапевтического эффекта к концу стационарного курса лечения у 80% детей (рис.6). У 20% пациентов, несмотря на заметное клиническое улучшение, не Произошло стабилизации ЭКГ-картины. Добавление кудесан а в стандартной дозе увеличивало общие результаты лечения данного варианта СССУ на 10%, не меняя существенно его качество, а использование «лечебной» дозы привело к развитию терапевтического эффекта у всех больных. Подобные результаты были получены и при дополнительном использовании мексидола.

Схема Кудесан Кудесан 1) Мексидол

0% 20% 40% 60% 60% 100%

■ положительный Пвдовлэтворительный

■условно-положительный Пбез эффекта

Рис. 6. Эффективность кузесана в составе стандартной схемы лечения при I клинико-электрокардиографическом варианте СССУ у детей.

При этом было отмечено возрастание среднедневной и миндальной ЧСС на 13-16% от исходного уровня, уменьшение длительности пауз ритма (на 15%), заметное повышение представленности синусового ритма в общем

объеме кардиоциклов ¡1 уменьшение выраженности субъективной симптоматики с 17,5+2,0 до 2,812,3 баллов (р<0,05). При II варианте заболевания применение кудесана в »лечебной» дозе увеличивало результаты стандарт ого лечения на 20% (способствуя достижению лечебного эффекта у всех больных), а в «профилактической» дозе - не изменяло их (рис, 7).

Схема Кудесан Кудесан 1) Мексидол

0% 20% 40% 60% 80% 100%

■ положительный □ урр вп етво р ительнй

■ условно-положительный □без эффекта

Рис. 7, Эффективность кудесана в составе стандартной схемы лечения при II клинико-электрокардиографическом варианте СССУ у детей,

Кудесан в большой дозе значительно увеличивал долю синусового ритма в объеме кардиоциклов за счет уменьшения числа коротких (до 15

эпизодов миграции водителя ритма и СА-блокады (на 22% и 34% соответственно) и сокращения числам продолжительности залпов наджелудоч-кового (как ускоренного, так и медленного замещающего) ритма и эпизодов АВ блокады наполовину (р<0,05).

Кроме того, длительность пауз ритма уменьшилась к концу месяца на 17% и отмечалось статистически значимое возрастание ЧСС в различные периоды суток (р<0,05) У 3 больных из 5 отмечалась нормализация циркадного индекса. Выраженность субъективной симптоматики уменьшилась с 20,3+2,1 до 7,5+2,4 баллов (р<0,05). Поскольку, в большинстве случаев у пациентов с СССУ признаки улучшения обнаруживаются спустя 3-6 месяцев от начала иейро-метаболической терапии, применение кудесана в комплексе со стандартным лечением, не только улучшает его качество, но и ускоряй- процесс достижения лечебного эффекта.

У 54 детей с хронической и ад же луд очковой непароксизмальной тахикардией и ЖТ и ЖЭ 1У функционального класса мы оценили влияние водорастворимого убихинона на эффективность традиционной антиаритмической терапии. Данный раздел исследования выполнен на базе кардиологического отделения ДРКБ№2 (совместно с аспирантом кафедры педиатрии Мордовского госуниверситета О.Й.Святкиной в 2002-2007;т.), в него были включены дети, требующие активной антиаритмической терапии ( с формированием аритмогенной кардиомиопагии, гемодннамшескими нарушениями, синко-пальньшя состояниями и Др.), у которых ПАС были либо ранее неэффективны, либо отменены вследствие непереносимости. Антиаритмики в исследуемых группах назначались в режиме титрования, начиная с Б средней терапевтической дозы с увеличением ее на 25% с интервалом в 2 недели и пре-

3

кращением приема при развитии терапевтического или побочных эффектов. В качестве ПАС в группах сочетанной терапии по 6-7 детей из 12 получали кордарон, а при противопоказаниях к его приему - 4 - ритмонорм и 1-2 - об-зидан. Параллельно дети получали либо кудессан в «лечебной дозе» либо мексидол. В контрольной груше пациентам назначали ПАС в полных терапевтических дозах: 10 детям - кордарон (в дозе насыщения 10-12 мг/кг/сут), 6 -ритмонорм (12-15 мг/кг/сут) и 4 - обзидан (1-2 мг/кг/сут).

Комплексная терапия тахиаритмий ПАС и кудесаном в «лечебной» дозе сопровождалась развитием общего противоаритмического эффекта у 83,4% детей, что аналогично ионотерапии классическими ПАС. При этом средние суточные дозы антиаритмиков были на 30-50% ниже, чем при использовании в ионотерапии и составили для кордарона, ритмонорма и обзи-дана 7,2+1,8, 8,1+1,7 и 0,8+0,2 мг/кг/сут соответственно. Надо отиетить, что кордарон в монотерапии не был назначен каждоиу 10 ребенку (среди имевших показания) из-за патологии щитовидной железы, а среди получавших препарат, он вызывал поражение щитовидной железы у 20% пациентов в течение 1 месяца и еще у 20% - в ближайшие полгода от начала лечения.

На фоне сочетанной терапии нежелательные экстракардиальные реакции, типичные при приеме кордарона, регистрировались только у 2-х пациентов, (что на 53,4% реже, чем в контроле), а побочные эффекты кардиально-го характера не были отмечены ни у одного больного. Интервал ()Тс у всех детей, принимавших дополнительно лечебную дозу кудесана, оставался в пределах нормы (не более 440-460 мс). Тогда как при изолированном приеме кордарона замедление электрической систолы регистрировалось в 40% случаев. Совместное использование препарата сравнения мексидола и традиционных ПАС оказало терапевтический эффект у 90% детей, и ни у одного пациента не привело к развитию осложнений, что подтверждает сопоставимость изучаемых метаболических средств как препаратов, повышающих безопасность традиционной антиаритмической терапии.

Эхокардиография проведена 20 детям, получавших кудесан. У 90% больных выявлены малые аномалии развития сердца ( преимущественно ПМК), у 2/3 - в сочетании с некоторым увеличением полостей. Шестеро из обследованных детей имели оргашгческую патологию - кардиомиопатшо, кардит, врожденные пороки сердца. Использование кудесана у всех детей с исходной дилатацией полостей сердца сопровождалось статистически значимым сокращением конечного систолического и конечного диастолическо-го размеров (КСР и КДР) левого желудочка (ЛЖ) сердца (на 7-11%). Применение препарата способствовало увеличению фракции выброса (в среднем по группе на 12% от исходного уровня). Наиболее ярко эффект препарата проявился при исходно сниженной функциональной способности миокарда. При использовании водорастворимого коэнзима (2ю нормализация размеров сердца (КДР) отмечалась в 89% и систолической функции - в 90% случаев. Подобные же результаты были зарегистрированы и в группе детей, получавших комбинированную терапию классическими антиаритмиками и кудесаном у большой дозе. Ни у одного из этих пациентов на фоне лечения не зарегист-

рировано признаков систолической или диастолической дисфункции миокарда ЛЖ, которые исходно имели место у 40% и 20% пациентов.

Полученные результаты хорошо согласуются с результатами метаана-лиза исследований коэнзима Q ю при сердечной недостаточности, показавшего значительное улучшение показателей функции сердца даже при краткосрочном использовании препарата (Soja A.M., Mortensen S.A., 1997; Langs-joen P., 2000). Нежелательные реакции на прием кудесана не зарегистрированы. Мы подтвердили известную способность убихинона улучшать процессы реполяризации в миокарде. На фоне лечения число детей с сопутствующими нарушениями реполяризации уменьшилось в 3-3,5 раза. Этот эффект проявлялся даже у детей с адриамициновыми кардиопатиями.

Следовательно, включение кудесана в дозе 30-S0 мг/сут в комплекс лечения аритмий у детей позволяет повысить эффективность и безопасность антиаритмической терапии. Вероятно, данный эффект опосредован вмешательством убихинона в метаболизм миокарда и структуру клеточных мембран (Lenaz G., et al., 1999; Lopez-Lluch G., et al., 1999). Применение препарата является особенно перспективным у детей, получающих традиционные антиаритмики, пациентов с нарушением обменных процессов в миокарде и снижением его сократительной способности.

ВЫВОДЫ:

1. Кудесан обладает профилактическим антиаритмическим эффектом при транзиторной ишемии, реперфузии и адреналиновом повреждении миокарда, сопоставимым с эффектом финоптина, обзидана и мексидола.

2. Использование кудесана в условиях клиники носит дозозависи-мый характер, сопровождается нормализацией размеров полостей сердца, улучшением систолической и нормализацией диастолической функции миокарда.

3. Дополнительное применение кудесана в «лечебной» дозе способствует быстрому развитию лечебного эффекта у 100-90% больных с I и II вариантами СССУ соответственно и улучшает результаты базисной терапии на 20%.

4. При экстрасистолии I-1II функционального класса водорастворимая форма коэнзима Qj0 при курсовом назначении в дозе 2 мг/кг/сут в составе комплексной терапии оказывает общий противоаритмический эффект у 50% детей, вызывая у половины их них полное подавление аритмии.

5. У детей с тахиаритмиями дополнительное применение кудесана (2 мг/кг/сут) позволяет уменьшить дозу традиционных противоаритмических средств на S-1/3 и достичь эффекта, аналогичного эффекту монотерапии полными дозами антиаритмиков, без возникновения побочных реакций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется включение кудесана в дозе 2 мг/кг/сут в течение месяца в комплекс базисной терапии экстрасистолии и СССУ у детей, особенно часто и длительно болеющих, с нарушениями обменных процессов в миокарде и снижением его сократительной способности. Целесообразно дополнительное использование кудесана (2 мг/кг/сут) у детей с тахиаритмиями для повышения безопасности традиционной антиаритмической терапии.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гагарина О. В. Прогивоаршмический и кардиопротекгорный эффект неогена, мексидсяа, карншина, кудесана в эксперименте и клинике / Гагарина О.В., Балыюва Л.А, Корнилова Т.И, Зайнугдинов ТА, Альмяшева М.И, Гарина C.R // Тезисы докладов V Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и дегсгой хирургии». -М. - 2006. -С. 125.

2. Балыюва Л.А. Анпюксиданты и иммуномодулягоры в комплексной терапии аритмий у детей и подростков / Балыюва Л.А, СЬлдагов О.М, Святкина О.И, Балашов В.П, Зайнугдинов Т. А, Аржадеев С.AJI Тезисы докладов У Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М. - 2006. -С.29-30.

3. Святкина О.И. Опыт применения ангиптоксанга и антиоксиданта мексидала при сердечно-сосудистой патологии удетей. / Святкина О.И, Биушкина О.А, Балыюва Л.А, Гарина С.В., Зайнувдинов Т. А II Юбщая реанимагалогая».-2006.- Том П. № 4/1. С.114-117.

4. Мухина Л.Ю. Профилактика автономной кардионейропшии у детей и по^ост-ков с сахарным диабетом 1 типа. Мухина Л.Ю, Биушкина О.А, Масяпша Е.Н, Потапова М.В, Балыюва Л.А Зайнугдинов Т.А // <0еслшк педиатрической фармакологии и нутрициологии».- ТЗ. 6,- 2006.-С. 36-41.

5. Балыюва Л.А Эффективность водорастворимой формы коэнзима Qm «Кудеса-на» при аритмиях удетей. / Балыюва Л.А, Создал® О.М, Горбунова И.А, Ивянский С.А, Зайнугдинов Т. А, Гарина С.Н // «Актуальные вопросы педиатрии, першшшо-пш и репродуктшогии».- Ш выпуск.- 2006.-С.114-118

6. Маркелова И. А Эффективность препаратов метаболического типа действия в комплексном лечении нарушений ришаи проводимости у детей. /Маркелова И.А, Балыюва Л.А, Балашов В.П, Зайнутдинов Т.А, Гагарина O.R // Материалы V Международной научно - пракшчесюй конференции «Новые медицинские техншогаи в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» // Сборник материалов. -Пенза.- 2007.С.64-66.

7. Балыюва Л.А Итоги и перспективы развития детской кардиологии в Республике Мордовия / Балыюва Л.А, Науменю Е.И, Масяпша Е.Н, Соодагов Ю.О., Зайнугдинов Т.А., Горбунова И.А. //«Вестник Мордовского универсшета».-2006.-№2-С.41-45.

8. Ивянский С, А. Эффективность препаратов метаболического тепа действия в комплексном лечении нарушений ритма и проводимости у детей / Ивянский CA, Балыюва Л.А, Маркелова И.А, Балашов В.П, Гагарина О.В, Зайнугдинов Т.А //Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летню медицинского факультета Мордовского шс.ушверситета им. Н.П Огарева. «Актуальные проблемы педиатрии» - Саранск,-17-18 мая.- 2007. С. 61-64.

9. Потанина Ю.В. Комбинированная тератом нарушений ритма в детском возрасте. /Потанина Ю.В., Маркелова И.А., Балыюва Л.А., Зайнугдинов Т.А, Учеваткина О.Н // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-леоию медицинского факультета Мордовского шс.универсигега им. Н.П Огарева. «Актуальные проблемы педиатрии» -Саранск.-17-18 мая - 2007. С.123-124.

10. Зайнутдинов ТА. Комбинированная антиаритмическая терапия (КААТ) у детей. /Зайнугдинов Т.А, ПотанинаЮ.А,Корнилова Т.И, Заварцева О.В, Кукина Т.Н // Тезисы докладов Всероссийского конгресса <Детскаякардиолошя-2008». С.149.

Подписано в печать 23.10.2008 Формат 148x210. Усл. печ.л. 1,0 Тираж 120 экз.

Отпечатано с оригинал-макета в типографической мастерской "Феникс" г. Пенза, ул. Славы, 10, оф. 238 тел.: (8412) 55-13-93, факс: 55-03-22

Актуальность исследования. Нарушения сердечного ритма и проводимости сопровождают значительную часть заболеваний сердечнососудистой системы, существенно снижают качество жизни и являются ведущей причиной внезапной смерти больных (Голицын С.П., 2002; Мазур Н.А. и соавт., 2003; Ардашев В.Н. и соавт., 2005; Wyse D.G. et al., 2001; Mohler PJ. et al., 2004; Mohler P.J., Bennet V. 2005). В настоящее время они занимают одно из лидирующих мест в структуре кардиологической патологии в детском возрасте (Школьникова М.А., 1999; Свинцова Л.И., и соавт., 2006; Corrado D. et al., 2001; Keating M.T., Sanguinetti M.C., 2001; Miyazaki A., et al., 2004; Shimizu W., 2005; Shah Maully, 2006). Наиболее доступным и приемлемым способом лечения и профилактики нарушений ритма в детском возрасте является лекарственная терапия (Белоконь Н.А., Кубергер, 1987; Царегородцев А.Д. и соавт., 2004; Макаров Л.М., 2005; Deal В. et al, 1998; Bink-Boelkens M.Th. 2000; Price J.F. et al, 2004).

Учитывая, что воздействие различных причинных факторов, в том числе, нейровегетативного дисбаланса, вирусных инфекций, стрессов и др. (имеющих основное значение в детском возрасте) приводит к серьезным нарушениям обменных процессов в миокарде, ведущими детскими кардиологами России обосновано применение при лечении нарушений ритма наряду с церебропротекторами ряда метаболических препаратов (Школьникова М.А., Леонтьева И.В., 1997; Школьникова М.А. и соавт., 2001; Мутафьян О.М., 2003; Балыкова Л.А. и соавт., 2006). Однако эффективность стандартной схемы терапии при большинстве вариантов аритмий не превышает 50%, а признаки улучшения появляются через 6-12 месяцев от начала терапии, поэтому пациентам с гемодинамическими нарушениями и жизнеугрожающими аритмиями требуется назначение классических антиаритмических средств (Макаров Л.М., Термосесов С.А., 2005; Макаров

JI.M., 2006), которые достаточно быстро купируют аритмию, но вызывают при этом целый ряд нежелательных эффектов, в том числе могут сами провоцировать фатальные аритмии, потенцируя в ряде случаев врожденные генетические аномалии (Кушаковкий М.С, 2004; Школьникова М.А. и соавт., 2008; Мс Alister F.T., 1997; Kuck КН, et al., 2000; Napolitano С, et al., 2000; Kawabata M, 2001), что диктует необходимость дальнейшего совершенствования антиаритмической терапии в детском возрасте.

Принимая во внимание современные представления о важной роли мембранной патологии и процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в механизме расстройств сердечного ритма и проводимости (Меерсон Ф.З., 1993; Вахляев В.Д. и др., 2000), а также результаты исследований о сопутствующих нарушениях иммунитета при аритмиях у детей (Глотов А.В. и др., 2000; Дегтярева Е.А. и соавт., 2006), одним из возможных путей повышения эффективности базисной нейро-метаболической терапии может быть, использование препаратов, сочетающих высокую антиоксидантную, мембранопротекторную и иммуномодулирующую активность. В этом плане наше внимание привлекла БАД «Кудесан», рекомендованная к применению в педиатрии у длительно и часто болеющих детей и детей с нарушениями реполяризации (Коровина Н.А., Руге Э.К., 2006; Кравцова Л.А. и соавт., 2007), эффективный в комплексной терапии сердечной недостаточности, ишемической и гипертонической болезни (Tran М.Т., et al, 2001; Аронов Д.М., 2004), проявляющий кардиопротекторную активность при стрессорных повреждениях миокарда и выраженное антиоксидантное действие (Лакомкин В.Л. и саовт., 2004; Rosenfeldt F. et al., 2003; Ishii N. et al., 2004).

Цель работы: изучение антиаритмических свойств кудесана в эксперименте и клинике, в комплексной терапии часто болеющих детей с нарушениями ритма и проводимости сердца.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучение эффективности кудесана на моделях сердечных аритмий различного генеза в сравнении с некоторыми противоаритмическими средствами и препаратом метаболического типа действия мексидолом

2. Исследование состояние иммунного статуса у часто болеющих детей с нарушениями сердечного ритма и проводимости и влияние на него кудесана.

3. Анализ влияния кудесана на эффективность комплексной терапии различных вариантов нарушений ритма и проводимости в педиатрической практике.

4. Оценка влияния кудесана на показатели гемодинамики у детей с нарушениями ритма и проводимости сердца.

Научная новизна: Впервые проведено экспериментальное исследование антиаритмической активности кудесана на моделях сердечных аритмий различного генеза. Установлено, что при острых окклюзионных, реперфузионных и адреналиновых аритмиях кудесан в дозе 10 мг/кг обладает противоаритмической активностью, сопоставимой с таковой для в-блокатора обзидана, антагониста кальция финоптина и местных анестетиков (лидокаина, тримекаина) в изученных дозах, а при хронических постокклюзионных аритмиях у собак и аконитиновых нарушениях ритма существенно уступает им.

У длительно и часто болеющих детей с аритмиями показано наличие дисфункции иммунной системы с дефектом клеточного и гуморального звеньев иммунитета, нарушением иммуноглобулинового статуса, снижением показателей неспецифической резистентности и дисбалансов в системе про-и противовоспалительных цитокинов. Кудесан коррегировал степень иммунных расстройств (СИР) применительно к различным показателям клеточного иммунитета у 77-83% больных, нормализовал иммунорегуляторный индекс, оказывал положительное влияние на содержание иммуноглобулинов (Ig) М и А у 48-75% пациентов, в 1,3-2,5 раза повышал содержание противовоспалительных цитокинов и в 1,2-2,2 раза снижал уровень провоспалительных цитокинов, а также нормализовал функциональную активность нейтрофилов (по уровню активности фагоцитоза и НСТ-теста).

Показано, что включение кудесана в комплексную терапию частоболеющих детей с I и II вариантами синдрома слабости синусового узла (СССУ) и экстрасистолией в стандартно рекомендуемой дозе (Коровина Н.А., Рууге Э.К., 2006; Школьникова М.А. и соавт., 2006) практически не изменяло эффективности базисной нейро-метаболической терапии. Увеличение дозы кудесана до 2 мг/кг/сут улучшало результаты комплексной терапии на 10-15%. У детей с тахиаритмиями дополнительное использование 2 мг/кг/сут кудесана позволило уменьшить дозу классических антиаритмиков на S-1/3 от средне-терапевтической и при этом получить эффект, аналогичный эффекту противоаритмических средств в полной дозе, существенно ограничив вероятность развития побочных эффектов. Применение кудесана сопровождалось улучшением процессов реполяризации миокарда (по данным стандартной ЭКГ) и параметров кардиогемодинамики, характеризующих и систолическую, и диастолическую функцию миокарда левого желудочка сердца.

Практическая значимость Результаты проведенных исследований свидетельствуют о достаточной эффективности и хорошей переносимости кудесана в дозе 2 мг/кг/сут при нарушениях ритма и проводимости у детей и подтверждают перспективу их использования в составе комплексной нейрометаболической терапии I-II вариантов синдрома слабости синусового узла и экстрасистолии (прежде всего функционального генеза) у детей. А также о целесообразности использования Кудесана в качестве средства, повыша-ющего безопасность традиционной антиаритмической терапии хронической непароксизмальной тахикардии и желудочковых аритмий высоких градаций у часто болеющих детей. Полученные данные о гемодинамическом профиле кудесана позволяют рекомендовать его к использованию при аритмиях, сопровождающихся нарушением сократительной способности миокарда.

Совокупность полученных данных является частью необходимой документации для обращения в Фармкомитет РФ с целью регистрации Кудесана как лекарственного средства и расширения показаний к его применению в педиатрии и кардиологии. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения Детской Республиканской больницы №2 Республики Мордовия, а также используются в учебном процессе на кафедре педиатрии Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кудесан в дозе 10 мг/кг при острых ишемических аритмиях оказывают профилактическое противоаритмическое действие, сопоставимое с эффектом анаприлина, финоптина и мексидола.

2. Курсовое лечение кудесаном (в дозе 2 мг/кг/сут) улучшает результаты базисного лечения экстрасистолии и синдрома слабости синусового узла у детей.

3. Использование кудесана в сочетании с классическими антиаритмиками позволяет уменьшить дозу последних, необходимую для получения терапевтического эффекта, аналогичного эффекту традиционных ПАС в полной дозе, существенно уменьшая при этом вероятность развития побочных эффектов.

Основные сведения об апробации работы: материалы диссертации доложены на: V Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), V Международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2007), Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию медицинского факультета Мордовского государственного университета, «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск, 2007), ежегодной конференции молодых ученых Мордовского университета «Огаревские чтения» (Саранск, 2007), VIII Международном конгрессе по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийском конгрессе «Детская кардиология-2008» (Москва, 2008).

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 1 работа в рецензируемом издании, входящем в перечень ВАК.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 153 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 27 рисунками и включает разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, 3 главы с описанием результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Последний включает 340 источников, в том числе 163 зарубежных.

ВЫВОДЫ:

1. Кудесан обладает профилактическим антиаритмическим эффектом, на моделях аритмий ишемического генеза (острые окклюзионные и реперфузионные аритмии у кошек, адреналиновые аритмии у крыс), сопоставимым с эффектом финоптина, обзидана и мексидола.

2. Противоаритмическая эффективность Кудесана в условиях клиники носит дозозависимый характер, сопровождается нормализацией размеров полостей сердца, улучшением систолической и нормализацией диастолической дисфункции миокарда.

3. Дополнительное применение Кудесана в «лечебной» дозе способствует быстрому развитию лечебного эффекта у 100-90% больных с I и II вариантами СССУ соответственно и улучшает результаты базисной терапии на 20%.

4. При экстрасистолии I-III функционального класса Кудесан при курсовом назначении в дозе 2 мг/кг/сут в составе комплексной терапии оказывает общий противоаритмический эффект у 50% детей, вызывая у половины их них полное подавление аритмии, и улучшая результаты базисной терапии на 10%.

5. У детей с тахиаритмиями сочетанное применение водорастворимой формы коэнзима Q10 в дозе 2 мг/кг и традиционных противоаритмических средств в половинной суточной дозе, позволяет добиться того же эффекта, что и монотерапия полными дозами антиаритмиков, без возникновения побочных реакций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется включение кудесана в дозе 45-60-90 мг/сут (в зависимости от возраста) в течение месяца в комплекс нейрометаболической базисной терапии экстрасистолии и СССУ у детей, особенно часто и длительно болеющих с нарушениями обменных процессов в миокарде и снижением его сократительной способности.