Экспериментальная модель фотоиндуцированного тромбоза ветви центральной вены сетчатки

Велибекова, Диляра Сейфидиновна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Экспериментальная модель фотоиндуцированного тромбоза ветви центральной вены сетчатки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Велибекова, Диляра Сейфидиновна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.07

Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментальная модель фотоиндуцированного тромбоза ветви центральной вены сетчатки

На правах рукописи

Велибекова Диляра Сейфидиновна

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ФОТОИНДУЦИРОВАННОГО ТРОМБОЗА ВЕТВИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ВЕНЫ СЕТЧАТКИ

14.01.07 - глазные болезни

Автореферат

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 НОЯ 2012

Москва-2012

005055967

Работа выполнена на базе Калужского филиала Федерального государственного бюджетного учреждения «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Московского государственного медико-стоматологического университета

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Белый Юрий Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Акопян Владимир Сергеевич доктор медицинских наук, профессор Обрубов Сергей Анатольевич

Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России

Защита состоится « » _2012 года в_часов на заседании

диссертационного совета по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук Д.208.014.01 при ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (127486, Москва, Бескудниковский бульвар, 59А)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

В.В. Агафонова

Список сокращений

ВЦВС - ветвь центральной вены сетчатки (клинический термин, соответствующий анатомическому термину - приток центральной вены сетчатки)

ДЗН - диск зрительного нерва

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ЛИ - лазерное излучение

ЛКС - лазерная коагуляция сетчатки

ОКТ - оптическая когерентная томография

ФАГ - флюоресцентная ангиография

ФДТ - фотодинамическая терапия

ФС - фотосенсибилизатор

ЦВС - центральная вена сетчатки

ЭРГ - электроретинография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Тромбозы центральной вены сетчатки (ЦВС) и ее ветвей являются одной из распространенных и прогностически неблагоприятных форм окклюзионных сосудистых поражений органа зрения. Они занимают второе место по тяжести поражений в структуре сосудистой глазной патологии после диабетической ретинопатии и приводят к стойкому снижению зрительных функций и инвалидизации пациентов (Никольская В.В., 1987; Кацнельсон Л.А., 1996; Либман Е.С., 2000; Alghadyon A.A., 1993; Scott I.U., 2009; Rogers S. et al, 2010).

По данным ряда авторов, примерно 16,4 миллиона взрослого населения имеют данную патологию, из них у 2,5 миллионов -тромбоз ЦВС, а у 13,9 миллионов - тромбоз ее ветвей (Rogers S. et al, 2010). Распространенность тромбозов ретинальных вен составляет 2,14 на 1000 человек старше 40 лет и 5,6 случаев на 1000 человек старше 64 лет (R.David et al, 1988). Возраст больных с окклюзией вен сетчатки варьирует в диапазоне 14-92 года, составляя в среднем 63 года (Малаян A.C., 1999; Hayreh S.S. et al, 1994).

Как известно, в патогенезе заболевания ключевую роль играют процессы патологического ангиогенеза, развивающиеся в результате дисбаланса между проангиогенными и

антиангиогенными факторами (Тарковская А.И., 1981; Кацнельсон Л.А., 1990; Silva R.M., 1995; David R.P., 2003).

Поэтому так актуален вопрос создания экспериментальной адекватной естественному течению заболевания модели, с помощью которой возможно полноценное изучение вопросов патогенеза данной патологии и отработка способов ее лечения.

До сих пор экспериментальные модели тромбоза ветвей ЦВС получают, как правило, с помощью высокоинтенсивной лазеркоагуляции. Однако в ходе лазерного воздействия происходит разрушение всех слоев сосудистой стенки, что противоречит естественному течению заболевания, при котором, как известно, нарушение целостности сосудистой стенки является лишь вторичным моментом, а первичным считается формирование тромба (Kohner Е.М., 1970, Hamilton А.М., 1979, Hayreh S.S., 1986).

Именно этот принципиальный недостаток

лазеркоагуляционных моделей значительно снижает возможность их использования в решении существующих проблем и оставляет актуальным создание новых моделей тромбоза ветвей ЦВС.

В этой связи следует отметить возрастающий интерес офтальмологов к фотодинамическому воздействию, оказывающему выраженное цитотоксическое и антипролиферативное действие на биологические мембраны, вследствие светоиндуцированной реакции активизации фотосенсибилизатора (Каплан М.А., 1993; Странадко Е.Ф, 1999; Dougherty T.J., 1998).

Основным преимуществом фотодинамического воздействия перед другими энергетическими методами является его способность осуществлять целенаправленное, дозированное повреждение тканей с достижением избирательной окклюзии сосудов за счет фототоксического повреждения клеток их эндотелия, приводящего к стазу и агрегации клеток крови с последующей окклюзией сосуда (Черняева Е.Б., 1990; Меерович И.Г., 2004; Kessel D., 1997; Mori К., 1999).

Первые публикации, описывающие фотоиндуцированную модель тромбозов ветвей вен сетчатки у экспериментальных животных (приматов, крыс, свиней), появились в конце прошлого столетия. В ходе экспериментов использовался фотосенсибилизатор (ФС) из группы фталоцианинов (бенгальский розовый). Однако этот ФС применим только в сочетании с высокоинтенсивными лазерами, недостатком которых при создании моделей тромбоза ветви ЦВС является разрушительное воздействие

на сосуды и ткани сетчатки (Wilson С., 1991; Danis R., 1993; Shen W., 1996).

На сегодняшний день ни у кого уже не вызывает сомнений тот факт, что в проведении фотодинамического воздействия принципиальным является выбор фотосенсибилизатора (ФС), применяемого в сочетании с лазером, не вызывающим разрушения сосудистой стенки (Пономарев Г.В., 1999; Белый Ю.А., 2007; Mori К., 1999; Allisson В., 2004).

К таким ФС может быть отнесен отечественный ФС хлоринового ряда «Фотодитазин», являющийся производным бис-N-метилглюкаминовой соли хлорина еб и превосходящий практически по всем характеристикам известные зарубежные и отечественные аналоги. Этот препарат обладает интенсивной полосой поглощения в длинноволновой области видимого спектра с максимумом 662 нм, что соответствует области наибольшей оптической прозрачности для биологических тканей и обеспечивает, таким образом, большую глубину проникновения лазерного излучения. Для «Фотодитазина» характерны значительная фотохимическая активность при малых дозах ФС (0,8 мг/кг), квантовый выход синглетного кислорода 75%, низкая темновая и световая токсичность и высокий индекс контрастности накопления 8:1 (Каплан М.А., 2004; Белый Ю.А., 2005-2006; Володин П.Л., 2008).

На базе Калужского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имеется значительный экспериментальный и клинический материал по изучению эффективности фотодинамического воздействия с использованием «Фотодитазина», в том числе при экспериментальном моделировании различной офтальмопатологии, в ходе которых наблюдался фототромбоз сосудов в месте воздействия, однако клинические и морфологические проявления полученного тромбоза описаны не были (Белый Ю.А., 2004-2010; Володин П.Л., 2008; Терещенко A.B., 2008; Федотова М.В., 2010; Иванов A.M., 2011). Накопленный к сегодняшнему дню опыт и полученные результаты были положены в основу настоящего исследования и определили его цель, направленную на расширение рамок применения данного метода в офтальмологии.

Цель исследования - разработать и обосновать в эксперименте фотоиндуцированную модель тромбоза ветви центральной вены сетчатки.

Для реализации поставленной цели задачи решались в следующей последовательности:

1. Разработать фотоиндуцированную модель тромбоза ветви ЦВС посредством фотодинамического воздействия с использованием отечественного ФС хлоринового ряда «Фотодитазин».

2. Провести сравнительный анализ клинико-функциональных особенностей сосудистой окклюзии на фотоиндуцированной и лазеркоагуляционной моделях тромбоза ветви ЦВС.

3. Провести сравнительный морфологический анализ механизмов тромбообразования на фотоиндуцированной и лазеркоагуляционной моделях тромбоза ветви ЦВС.

4. На модели фотоиндуцированного тромбоза ветви ЦВС определить динамику иммунноэкспрессии УЕвР в тканях сетчатки и установить сроки появления неоваскуляризации.

Научная новизна

1. Впервые клинически и морфологически доказано, что фотодинамическое воздействие при плотности энергии 200 Дж/см2 с использованием отечественного фотосензибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин» в дозе 2,4 мг/кг нарушает процесс гемодинамики и вызывает развитие тромбоза ветвей ЦВС экспериментального животного (кролика) с вовлечением в процесс только эндотелиальных структур сосудистой стенки.

2. Впервые установлен факт формирования абсолютной сосудистой окклюзии на фотодинамической модели тромбоза ветви ЦВС с соответствующей острой клинической картиной заболевания в отличие от лазеркоагуляционной модели, на которой отмечается частичное сохранение кровотока и постепенное развитие клинической картины.

3. Метод лазерной допплеровской флоуметрии, усовершенствованный при помощи разработанной специальной насадки, впервые применен интраокулярно, что позволило в эксперименте оценить особенности хориоретинального кровотока при моделировании тромбоза ветви ЦВС.

4. Впервые на фотодинамической модели тромбоза ветви ЦВС установлено динамическое повышение УЕОР с достижением максимальных значений ко 2-м суткам и начало формирования новообразованных сосудов с 3-го дня эксперимента.

Практическая значимость

1. Впервые, посредством фотодинамического воздействия с использованием отечественного ФС хлоринового ряда «Фотодитазин», разработана и патогенетически обоснована модель фотоиндуцированного тромбоза ветви вены сетчатки с вовлечением в процесс только эндотелиальных структур сосудистой стенки и динамическим формированием тромба с соответствующей клинической и морфологической картиной заболевания с получением абсолютной сосудистой окклюзии в месте воздействия.

2. Использование в экспериментальной офтальмологии фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС с учетом выявленных особенностей динамики УЕвР и сроков появления роста новообразованных сосудов поможет в оценке эффективности существующих и разработке новых методик его лечения.

3. Усовершенствованный метод ЛДФ с разработанной насадкой для интраокулярного применения служит дополнительным инструментальным методом оценки особенностей ретинального кровотока в экспериментальной офтальмологии.

Основные положения, выносимые па защиту

1. Фотодинамическое воздействие при плотности энергии 200 Дж/см2 с использованием отечественного фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин» в дозе 2,4 мг/кг обеспечивает создание единственной на сегодняшний день экспериментальной фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС с повреждением только эндотелиальных структур сосудистой стенки, динамическим формированием тромба и последующей абсолютной окклюзией сосуда с соответствующей клинической и морфологической картиной.

2. На разработанной фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС появлению новообразованных сосудов на 3-й сутки эксперимента предшествует накопление эндотелиального сосудистого фактора роста УЕОБ с достижением максимальных значений через 48 часов после фотодинамического воздействия и сохранением стабильно высокого его уровня на протяжении всего срока наблюдения (до 30 суток).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международной научно-практической конференции по

офтальмологии «Запад-Восток» (Уфа, 2010); «Актуальные проблемы в офтальмологии» (Москва, 2010);.«Высокие технологии в офтальмологии» (Анапа, 2010); «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2011); «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2011); IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения-2011» (Москва, 2011).

Формы внедрения

Результаты исследования изложены в докладах на научно-практических конференциях и публикациях, включены в тематику лекций научно-педагогического центра ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза имени акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 4 в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 109-ти страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 29-ю рисунками, содержит 3 таблицы. Указатель литературы включает 232 источника, из них 61-отечественный и 171 - зарубежный.

Работа выполнена в Калужском филиале ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова» Минздрава России (директор - к.м.н. Терещенко A.B.) под руководством д.м.н., профессора Белого Ю.А. Морфологические исследования выполнены на базе лаборатории патологической анатомии и гистологии глаза Центра фундаментальных и прикладных медико-биологических проблем ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России при

непосредственном участии заведующей, к.м.н. Шацких A.B. Иммуногистохимические исследования проведены на базе группы нейрогенетики и генетики развития ФГБУ Института Биологии гена РАН (директор - д.б.н., проф. Георгиев П.Г) при участии старшего научного сотрудника, к.б.н. Ревищина A.B.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы исследования Эксперимент по созданию фотоиндуцированного тромбоза ветви ЦВС с проведением анализа клинико-функциональных особенностей сосудистой окклюзии и морфологического изучения механизма тромбообразования выполнен на 21-м глазу 21-го кролика породы шиншилла весом 1,5-2,0 кг (парные глаза тех же кроликов использовались в качестве интактного контроля). Разработанная модель фотоиндуцированного тромбоза вены сетчатки изучена в сравнении с лазеркоагуляционной моделью тромбоза ветви ЦВС на 21-м глазу 21-го кролика породы шиншилла весом 1,5-2.0 кг (парные глаза тех же кроликов использовались в качестве интактного контроля). Распределение материала в зависимости от сроков энуклеации представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение материала исследования по срокам энуклеации

Моделирование фотоиндуцированного тромбоза ветви ЦВС 42 глаза (21 кролик) Моделирование лазериндуцированного тромбоза ветви ЦВС 42 глаза (21 кролик)

ОО-опыт ОБ-контроль ОЭ-опыт 08-контроль

30 мин 3 глаза 3 глаза 3 глаза 3 глаза

1-е сутки 3 глаза 3 глаза 3 глаза 3 глаза

2-е сутки 3 глаза 3 глаза 3 глаза 3 глаза

3-й сутки 3 глаза 3 глаза 3 глаза 3 глаза

7-е стуки 3 глаза 3 глаза 3 глаза 3 глаза

14-е сутки 3 глаза 3 глаза 3 глаза 3 глаза

30-е сутки 3 глаза 3 глаза 3 глаза 3 глаза

Всего 84 глаза (42 кролика)

Моделирование тромбоза ветви ЦВС Разработка фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС проведена на 21-м глазу 21-го кролика породы шиншилла весом 1,5-2,0 кг (1-я опытная группа).

В работе использован отечественный ФС хлоринового ряда «Фотодитазин», являющийся производным бис-Ы-

метилглюкаминовой соли хлорина еб со следующими характеристиками: длинноволновым пиком поглощения 662±2 нм, индексом контрастности накопления 8:1, высокой фотохимической активностью при малых дозах ФС (0,8 мг/кг), квантовым выходом синглетного кислорода 75%, низкой световой токсичностью (LDJ0 - 158 мг/кг веса при средней терапевтической дозе 0,8 мг/кг) и полным отсутствием темновой токсичности.

Фотодинамическое воздействие выполняли на лазерной установке, разработанной в Калужском филиале ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» совместно с фирмой «Алком-Медика» (Санкт-Петербург), представляющей собой лазерный офтальмо-микрохирургический комплекс, в состав которого входят диодный лазер «АЛОД-01» с длиной волны 662 нм, оснащенный приставкой (формирователем пятен) для транспупиллярного лазерного облучения ПФК-«АЛС)Д»~02«Алком», адаптированной на модифицированную щелевую лампу «Takagi SM-2N» (Япония); дополнительный видеоканал и высокочувствительная черно-белая видеокамера для формирования флуоресцентного изображения исследуемого участка глаза с системой переноса изображения на персональный компьютер с программным обеспечением для регистрации и обработки полученных изображений.

Используемые в работе параметры были получены в результате ранее проведенного комплекса экспериментальных работ по определению порога фотодинамического воздействия на структуры глаза кроликов, в которых было доказано, что использование ФС «Фотодитазин» и лазерного излучения с длиной волны 662 нм и плотностью энергии 200Дж/см2 является пороговым для сосудов сетчатки и приводит к развитию индуцированного фототромбоза в месте воздействия без повреждения фоторецепторов и клеток пигментного эпителия сетчатки (Ю.А. Белый, A.B. Терещенко, Каплан М.А., 2005) Однако в проведенных работах клинические и морфологические проявления полученного тромбоза описаны не были.

Фотодинамическое моделирование тромбоза ветви ЦВС осуществляли под общей анестезией, включавшей внутримышечные инъекции калипсола (6-8 мг/кг массы тела) и сибазона (0,2мг/кг массы тела). Животным 1-й опытной группы внутривенно болюсно вводили Фотодитазин в дозе 2,5 мг/кг веса. Через 15 мин, т.е. времени, достаточного для максимального накопления Фотодитазина в сосудах сетчатки по данным

флюоресцентной диагностики (Белый Ю.А., 2006), транспупиллярно проводили лазерное облучение вены в месте ее выхода из диска зрительного нерва (ДЗН). Диаметр пятна лазерного излучения составлял 3,0 мм, что соответствует двум диаметрам ДЗН кролика.

Методика лазеркоагуляционного моделирования тромбоза ветви ЦВС выполнена на 21-м глазу 21-го кролика (2-я опытная группа) по стандартной методике на аргоновой лазерной установке «Ultima» с длиной волны 532нм (Kohncr Е. М., 1970; Hamilton A.M., 1979; Danis R., 1993; Shen W., 1996) под общей анестезией, включающей внутримышечные инъекции калипсола в дозировке 68 мг/кг массы тела и сибазона - 0,2мг/кг массы тела. Лазерные коагуляты наносились последовательно на вену в месте выхода из ДЗН в количестве 30-40, пятном 200 мкм, экспозицией 0,15 не, мощностью энергии 200-240 мВт до получения устойчивого спазма сосуда.

Сравнительный анализ клинико-функциональных особенностей сосудистой окклюзии на глазах экспериментальных животных (кроликов) с фотоиндуцироваиным и лазериндуцированным тромбозом ветви ЦВС

Методы исследования

Сравнительный анализ клинико-функциональных особенностей сосудистой окклюзии на обеих экспериментальных моделях тромбоза проводился через 30 мин, на 1-е, 2-е, 3-е, 7-е, 14-е и 30-е сутки эксперимента.

Кпинико-функциональные исследования включали: биомикроскопию переднего отрезка глаза на щелевой лампе фирмы «Opton» (Германия); офтальмоскопию с использованием бинокулярного офтальмоскопа фирмы «Heine» (Германия); оптическую когерентную томографию (ОКТ) на аппарате Stratus OST-3000 фирмы «Zeiss» (Германия); фоторегистрацию изображений глазного дна с использованием диагностической ретинальной системы «Ret Cam-120» (США); электроретинографию (ЭРГ) на электродиагностической системе «Torney» (Япония) с принятыми за норму следующими показателями: амплитуда а-волны - 51+5,6 мкВ, время - 15+1,5 мс и амплитуда b-волны - 125+15,1 мкВ, время - 36±1,7 мс (Юдина

Н.Н., 2005); флюоресцентную ангиографию сосудов глазного дна (ФАГ) с фоторегистрацией глазного дна на фундус-камере «Canon CF-60UD» (фирмы Canon, Япония), оснащенной цифровой видеокамерой и системой архивации полученных изображений «САРИ» фирмы «Эком» (Санкт-Петербург, Россия). В качестве контрастного вещества использовался 0,1% раствор флюоресцеина натрия в дозе 25 мг/на кг веса животного.

Для подтверждения наличия сосудистой окклюзии в месте фотодинамического и лазеркоагуляционного воздействий применяли модифицированную методику лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на приборе «ЛАКК - 02» (НПП «Лазма», Россия), позволяющую оценивать состояние хориоретинального кровотока над сетчаткой на капиллярном уровне. Измерения проводили с помощью специально разработанной насадки для интраокулярного введения диаметром 0,8 мм, которую вводили в витреальную полость исследуемого глаза через разрез в зоне проекции цилиарного тела и устанавливали бесконтактно в 0,3-0,4 мм от исследуемых точек. Время экспозиции для выполнения исследования составляло 5 секунд.

Результаты исследования

Сравнительный анализ клинико-функциональных

особенностей сосудистой окклюзии на обеих экспериментальных моделях тромбоза ветви ЦВС показал, что уже в первые сутки после воздействия на глазах с фотоиндуцированной моделью тромбоза ветви ЦВС офтальмоскопически проявлялась острая картина тромбоза ветви вены сетчатки, достигавшая пика к третьему дню эксперимента. Тромбированная венозная ветвь была полнокровной, имела патологическую извитость, четкость, темную окраску. Отмечалось наличие микроаневризм, расширение капиллярной сети. Выше места окклюзии определялось запустевание пораженного сосуда. Все перечисленные признаки были характерны для клиники тромбоза ветви ЦВС.

Глаза с лазеркоагуляционной моделью тромбоза ветви вены сетчатки с первых дней после воздействия отличались скудностью офтальмоскопической картины, проявлявшейся в наличии небольших расширений и извитости поврежденного сосуда, а также единичных геморрагии, обусловленных разрушением мелких сосудов.

К 7-м суткам наблюдения на глазах с фотоиндуцированной моделью офтальмоскопически выявлялось рассасывание геморрагий и экстравазатов и уменьшение отека тканей, а к 14-му дню кровоизлияния частично рассасывались, однако отек сетчатки над пораженной аркадой и центральной зоной сохранялся. Что касается глаз с лазеркоагуляционной моделью, то на них по данным офтальмоскопии лишь на 7-е сутки была зафиксирована картина тромбоза с расширением, извитостью, нарушением кровотока в пораженном сосуде и кровоизлияниями вдоль пораженной вены, отеком сетчатки парапапиллярно (в зоне воздействия и в зоне проекции макулы).

К 14-му дню эксперимента кровоизлияния и отек сохранялись, отмечалось формирование атрофии зрительного нерва. На протяжении дальнейшего периода наблюдения

офтальмоскопическая картина в обеих группах сохранялась без изменений.

Ангиографически на глазах с фотоиндуцированной моделью тромбоза ветви ЦВС уже к 3-му дню наблюдения определялось полное отсутствие контрастирования поврежденного сосуда. Одновременно отмечалось прокрашивание окружающих тканей, что указывало на отек сетчатки и появление темных зон ишемии сетчатки с формированием микроаневризм. Таким образом, данные ФАГ подтвердили формирование сосудистой окклюзии и тромбообразование на 3-й сутки после фотодинамического воздействия.

На глазах с лазеркоагуляционной моделью тромбоза ветви ЦВС на 7-е сутки эксперимента выявлялось пропитывание окружающих тканей флюоресцеином, нарушение целостности сосудистой стенки, формирование контуров сосуда и отсутствие его контрастирования, что не соответствовало механизму естественного тромбообразования, при котором формирование тромба первично, а кровоизлияние и нарушение целостности стенки сосуда вторично.

По данным ОКТ в 1-е сутки наблюдения на глазах с фотоиндуцированным тромбозом ветви вены сетчатки отмечалось увеличение толщины сетчатки на 60-70 мкм, определялись участки серозной отслойки нейроэпителия парапалиллярно, а также множественные преретинальные и интраретинальные кровоизлияния. В то же время на лазеркоагуляционных моделях выявлялось незначительное увеличение толщины сетчатки в

парапапиллярной зоне на 10-20 мкм по сравнению с интактной сетчаткой, за счет диффузного отека. На 3-й день эксперимента на глазах с фотоиндуцированным тромбозом ветви ЦВС не обнаруживались зоны экссудативной отслойки нейроэпителия, однако диффузный отек сетчатки сохранялся (до 190 мкм). В тот же срок наблюдения на глазах с лазеркоагуляционным тромбозом ветви ЦВС определялась полная резорбция отека, и толщина сетчатки соответствовала толщине интактной сетчатки (до 132 мкм). На протяжении последующего периода наблюдения параметры ОКТ в обеих моделях носили тот же характер.

Согласно результатам ЭРГ на глазах с фотоиндуцированной моделью тромбоза ветви вены сетчатки наблюдалась тенденция к увеличению амплитуды «а» и «Ь»-волн с полным восстановлением электрической активности сетчатки на 14-е сутки. При этом на всех глазах с лазеркоагуляционной моделью тромбоза ветви ЦВС отмечалось незначительное увеличение амплитуды волн ЭРГ, однако полного восстановления функций сетчатки не происходило и на 14-е сутки определялось стойкое снижение амплитуды «а» и «Ь» волн ЭРГ, соответственно, на 60% и 55% относительно нормы.

В ходе проведения интраокулярной лазерной допплеровской флоуметрии было зафиксировано, что величина хориоретинального кровотока в интактной сетчатке в зоне выхода ретинальных сосудов из ДЗН составляет 40,73 + 2,65 пф. ед. (перфузионных единиц), а над ДЗН - 18,10 ± 1,13 пф. ед. На глазах с фотоиндуцированным тромбозом ветви ЦВС хориоретинальный кровоток над ретинальными сосудами в месте фотодинамического воздействия отсутствовал, а в зоне интактной сетчатки над ДЗН компенсаторно усиливался, составляя 20,04+1,27 пф. ед. На глазах с лазеркоагуляционным тромбозом ветви ЦВС хориоретинальный кровоток над ретинальными сосудами в месте лазерного воздействия частично сохранялся, составляя 3,58±1,08 пф. ед., а в зоне интактной сетчатки над ДЗН также компенсаторно усиливался до 21,08±1,31 пф. ед. (таблица 2). Следует подчеркнуть, что результаты ЛДФ коррелировали с данными ФАГ, подтверждая образование сосудистой окклюзии в зоне фотодинамического воздействия без нарушения целостности сосудистой стенки.

Таблица 2

Сравнительный анализ результатов ЛДФ на экспериментальных _моделях тромбоза вен ЦВС (М+г)_

Зона измерения Интактная сетчатка Фотоиндуцированная модель тромбоза ветви ЦВС Лазеркоагуляцион-ная модель тромбоза ветви ЦВС

Точка 1 (над ДЗН) 18,10±1,13 * 20,04±1,27 *3,58±1,08

Точка 2 (зона выхода ретинальных сосудов из ДЗН) 40,73±2,65 * Не определяется *21,08±1,31

* Критерий Манна-Уитни, р < 0,05 - При проведении сравнения результатов, полученных на глазах с индуцированным тромбозом ветви ЦВС, с данными, характерными для интактной сетчатки экспериментальных животных (кроликов).

Таким образом, представленные выше результаты клинико-функционального анализа особенностей сосудистой окклюзии на глазах с фотоиндуцированным и лазеркоагуляционным тромбозом ветви ЦВС показали, что процесс создания фотодинамической модели тромбоза ветви ЦВС сопровождается развитием острой клинической картины заболевания с формированием абсолютной сосудистой окклюзии на 3-й сутки в области поражения, в отличие от лазеркоагуляционной модели, на которой отмечается частичное сохранение кровотока в месте воздействия и постепенное нарастание клинической картины тромбоза ветви ЦВС к 7-м суткам.

Сравнительный морфологический анализ механизма тромбообразования на фотоиндуцированной и лазеркоагуляционной экспериментальных моделях тромбоза

ветви ЦВС

Методы исследования

Распределение количества глаз по срокам энуклеации представлено в таблице 1. Все энуклеированные глаза подвергались гистологическому исследованию.

В ходе морфологического анализа механизма тромбообразования на обеих экспериментальных моделях тромбоза ветви ЦВС, проводившегося через 30 мин, на 1-е, 2-е, 3-е, 7-е, 14-е

и 30-е сутки эксперимента для подтверждения адекватности разработанной фотодинамической модели тромбоза ветви ЦВС и ее преимуществ перед лазеркоагуляционной моделью, использовали методику световой микроскопии.

Для ее выполнения применяли окраску гематоксилин-эозином. Препараты изучали под микроскопом фирмы Leica DM LB2 при х50, х200, х400 кратном увеличении с последующим фотографированием.

Результаты исследований

В результате гистологического исследования

тромбообразование ветви ЦВС было зафиксировано на глазах кроликов с обеими моделями, однако при этом выявлены и принципиальные различия течения процесса в обеих группах. Так, в случаях фотоиндуцированной модели уже на первые сутки эксперимента определялись предрасполагающие факторы тромбоза (повреждение эндотелия, сладж-синдром, повышенная проницаемость сосудистой стенки, отек), способствующие агглютинации тромбоцитов и коагуляции фибриногена. В последующие сроки наблюдения отмечалось усиление пристеночного внутрисосудистого прикрепления тромба, появление дополнительных фиброзных структур и оседание на них форменных элементов крови, все больше перекрывающих просвет сосуда. Эти процессы сопровождались отеком и ишемическими изменениями в близлежащих оболочках с компенсаторным развитием неоваскуляризации. Данная морфологическая картина полностью подтверждает наличие тромба, формирование и строение которого соответствует одному из патогенетических механизмов его образования в естественных условиях.

В то же время в случае лазеркоагуляционной модели с первых дней наблюдения отмечалось нарушение целостности сосудистой стенки. В месте лазерного воздействия возникало компенсаторное тромбирование (приток тромбоцитов и лимфоцитов), спазм сосудов, гемофтальм из разрушенных сосудов, т.е. наблюдалось не первичное формирование полноценного тромба в просвете сосуда, а застой клеток крови, что коррелировало с полученными ранее данными других авторов (Hamilton A.M., 1977; Rosen D.A., 1979; Miller J., 1994).

Таким образом, сравнительный морфологический анализ механизмов формирования тромба в представленных

экспериментальных моделях подтвердил существующее между ними принципиальное различие: при лазеркоагуляции ведущим фактором является повреждение всех слоев стенки сосуда, тогда как при фотодинамическом воздействии в процесс вовлекаются только эндотелиальные структуры сосудистой стенки, приводящие к первичному тромбообразованию.

Результаты иммуногистохимических исследований VEGF на глазах с фотоиндуцированной моделью тромбоза притоков центральной вены сетчатки

Основной задачей проведения иммуногистохимических исследований на фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС было определение накопления васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) в стенке сосудов и ткани сетчатки, а также сроки появления новообразованных сосудов. Основанием к проведению этих исследований послужил факт все большего распространения в клинике интравитреального введения анти -VEGF препаратов (люцентис), что, по мнению многих исследователей, позволяет существенно уменьшить риск развития неоваскуляризации, являющейся основным осложнением окклюзионного поражения вен сетчатки (Rabana M.D., 2007; Höh А.Е., 2007; KreutzerT.C., 2008).

Методы исследования

Все глаза с полученным фотоиндуцированным тромбозом ветви ЦВС, энуклеированные по срокам 30 мин, 1-е, 2-е, 3-й, 7-е сутки эксперимента подверглись дополнительному иммуногистохимическому исследованию. Распределение количества глаз в соответствии со сроками энуклеации представлено в таблице 1.

Иммуногистохимическое исследование проведено с использованием раствора мышиных моноклональных первичных антител против VEGF (Abeam ab28775). Гистологические срезы размещали на стеклах с адгезивным полилизиновым покрытием (Thermo Scientific, Barrington, IL, США). Иммуногистохимической окраске предшествовали стадии демаскировки антигена и деактивации эндогенной пероксидазы. Препараты изучали под микроскопом Olympus 1X81 (Olympus Life Science Europa, Гамбург, Германия) с управляемым компьютером, моторизованным

препаратоводителем и цифровой фотокамерой Olympus DP72 при x50-, х200-, х400-кратном увеличении с последующим фотографированием.

Результаты исследования

Следует уточнить, что в начале исследования отмечалась ложноположительная реакция с реактивом во всех опытных и контрольных образцах. Однако при более детальном изучении литературы, посвященной данному вопросу, выяснилось, что для ткани сетчатки свойственно неспецифическое связывание антител к VEGF, особенно в слое нервных волокон, а также слабое и редкое окрашивание оптикоганглионаров и клеток внутреннего ядерного слоя (Schreiber А., 1985; Ferrara N., 1989), что позволило продолжить начатое исследование.

Было выявлено, что запуск процессов неоваскуляризации как механизма компенсации нарушения кровоснабжения сетчатки при тромбозе начинался сразу после проведения фотодинамического воздействия. Уже через 30 мин. после фотодинамического моделирования тромбоза было обнаружено интенсивное выкрашивание VEGF во внутренних слоях сетчатки, особенно выраженное в слое нервных волокон и со слабым и редким окрашиванием оптикоганглионаров и клеток внутреннего ядерного слоя. При этом стенки сосудов на внутренней поверхности сетчатки не были окрашены. В наружном ядерном слое окрашенные элементы отсутствовали.

Накопление VEGF происходило в течение первых суток наблюдения. Сосуды на внутренней поверхности сетчатки были интенсивно окрашены, но наличие экстравазатов несколько затрудняло исследование, маскируя истинное накопление VEGF в стенке сосудов. Появлялись редкие окрашенные элементы, уходящие вглубь сетчатки на фоне неспецифического выкрашивания VEGF, описанного выше.

Максимальное накопление VEGF на фотоиндуцированной модели тромбоза притоков сетчатки наблюдалось на 2-е сутки эксперимента. В этот срок выявлена наиболее интенсивная окраска стенок сосудов на внутренней поверхности сетчатки. Многочисленные окрашенные элементы VEGF были также зафиксированы во всех слоях сетчатки.

К третьим суткам наблюдения динамики в интенсивности выкрашивания VEGF не наблюдалось. Отмечалось его

перераспределение вдоль «сосудистых почек», как подтвержденного факта появления роста новообразованных сосудов. Через неделю интенсивная окраска стенок сосудов свидетельствовала о продолжении в ней пролиферативных процессов с увеличением площади неоваскуляризации и захватом периферии сетчатки. Стабильно высокое 'количество VEGF было зафиксировано на всех сроках наблюдения до 30-ти суток. При этом вовлечение в процесс периферических отделов сетчатки способствовало появлению новых участков неоангиогенеза. Полученные результаты являются лишь началом исследований в этой области и требуют продолжения для правильного выбора анти - VEGF препарата, его дозировки и сроков назначения для коррекции патологического процесса.

Таким образом, в ходе иммуногистохимических исследований по определению VEGF на фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС выявлено динамическое повышение VEGF с достижением максимальных значений ко 2-м суткам и начало формирования новообразованных сосудов с 3-го дня эксперимента.

В результате комплекса проведенных в экспериментах in vivo клинико-функциональных и морфологических исследований было установлено, что принципиальным отличием фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС является острый характер процесса, ярко выраженная клиническая картина и, что самое важное, повреждение только внутренних структур сосудистой стенки с последующим первичным тромбообразованием. Это отличает полученную модель от лазериндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС, а также от ранее полученных и описанных в литературе фотоиндуцированных моделей заболевания с использованием высокоинтенсивной лазеркоагуляции, которые характеризуются постепенно развивающейся клинической картиной, частичным сохранением кровотока и повреждением всех слоев сосудистой стенки в месте воздействия (Wilson С., 1991; Danis R. Р., 1996; Shen W, 1996). Поэтому очевидным становится факт, что для оценки существующих и для обоснования патогенетического подхода к разработке новых методов лечения данной патологии, использование фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС является более предпочтительным и целесообразным, ввиду её наибольшей адекватности клинике и патогенезу заболевания.

Выводы

1. Фотодинамическое воздействие при плотности энергии 200 Дж/см2 с использованием отечественного фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин» в дозе 2,4 мг/кг обеспечивает на глазах экспериментальных животных (кроликов) создание адекватной экспериментальной фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС с вовлечением в процесс только эндотелиальных структур сосудистой стенки, динамическим формированием тромба с последующей абсолютной окклюзией сосуда и соответствующей клинической и морфологической картиной.

2. На глазах с фотоиндуцированной моделью тромбоза ветви ЦВС по результатам ФАГ установлен факт абсолютной сосудистой окклюзии к 3-им суткам после воздействия в отличие от глаз с лазеркоагуляционной моделью, при которых на 7-е сутки отмечается сохранение частичного кровотока.

3. В результате клинико-функционального анализа особенностей сосудистой окклюзии на экспериментальных моделях тромбоза ветви ЦВС установлено, что фотоиндуцированный тромбоз характеризуется острым развитием и ярко выраженной клинической картиной заболевания, тогда как при лазеркоагуляционном отмечается постепенное нарастание процесса и относительно скудная клиническая картина патологии.

4. Усовершенствованный метод ЛДФ с разработанной насадкой для интраокулярного применения служит дополнительным инструментальным методом оценки особенностей ретинального кровотока в экспериментальной офтальмологии.

5. Формирование новообразованных сосудов на глазах с фотоиндуцированной моделью тромбоза ветви ЦВС происходит к 3-му дню эксперимента, при этом ему предшествует динамическое накопление эндотелиального сосудистого фактора роста УЕОБ с достижением максимальных значений к 48-ми часам и сохранением его максимальных значений на протяжении всего периода наблюдения (до 30 суток).

Практические рекомендации

формированием тромба с последующей абсолютной окклюзией сосуда и соответствующей клинической и морфологической картиной тромбоза ветви вены сетчатки, рекомендуется для использования в экспериментах по оценке существующих и разработке новых методов лечения соответствующей патологии.

2. Для оценки хориоретинального кровотока у экспериментальных животных целесообразно использовать усовершенствованный метод лазерной допплеровской флоуметрии с введением в витреальную полость в зоне проекции цилиарного тела исследуемого глаза специально разработанной насадки для интраокулярного исследования диаметром 8 мм. Проводить исследования необходимо бесконтактно в течение 5 секунд в 0,30,4 мм от исследуемых точек.

3. При оценке действия антиангиогенных препаратов при тромбозе ветви ЦВС необходимо учитывать, что рост новообразованных сосудов начинается с 3-го дня образования тромба.

Список статей и изобретений, опубликованных по теме диссертации

1) Белый Ю.А., Терещенко A.B., Велибекова Д.С. Интраокулярная лазерная доплеровская флоуметрия хориоретинального кровотока на ишемической модели тромбоза ветви ЦВС // Восток-Запад: Сб. науч. тр. международной конф. по офтальмохирургии / под ред. проф. М.М. Бикбова. - Уфа, 2010 -С. 357-358.

2) Велибекова Д.С., Белый Ю.А., Терещенко A.B., Тростников Т.В. Ишемическая модель тромбоза ветви ЦВС и интраокулярная оценка хориоретинального кровотока // V Всероссийская научная конференция молодых ученых с участием иностранных специалистов «Актуальные проблемы офтальмологии»: Сб. науч. тр. / под ред. Х.П. Тахчиди. - М., 2010. - С. 45-47.

3) Белый Ю.А., Шацких A.B., Тростников Т.В., Велибекова Д.С. Фотоиндуцированная ишемическая модель атрофии зрительного нерва // IX Съезд офтальмологов России: Тез. докл. - М.: Издательство «Офтальмология», 2010. - С. 256.

4) Велибекова Д.С., Шаулов В.В., Соловьев Д.К., Тростников Т.В., Башук В.В. Интраокулярное исследование хориоретинального кровотока на модели тромбоза ветви ЦВС // Инновационная офтальмология: Сб. науч. тр. -Краснодар, 2010. - С. 178.

5) Велибекова Д.С., Белый Ю.А., Терещенко A.B. Фотоиндуцированная модель тромбоза ветви вены сетчатки в сравнении с моделью, получаемую посредством высокоинтенсивной лазеркоагуляции // VI Всероссийская научная конференция молодых ученых с участием иностранных

специалистов «Актуальные проблемы офтальмологии»: Сб. науч. работ / под ред. Х.П. Тахчиди. - М„ 2011. - С. 72-74.

6) Белый Ю.А., Терещенко A.B., Шацких A.B., Велибекова Д.С., Шаулов В.В., Соловьев Д.К., Ерохина Е.В. Фотоиндуцированная модель тромбоза ветви центральной вены сетчатки // Офтальмология. - 2011. — Т. 8, № 2. - С. 22-26.

7) Белый Ю.А., Терещенко A.B., Шацких A.B., Велибекова Д.С., Шаулов В.В., Соловьев Д.К., Ерохина Е.В. Сравнительный анализ лазер- и фотоиндуцированной модели тромбоза ветви вены сетчатки// Вестник Оренбургского государственного университета. - 2011. -№. 14 - С. 59-63.

8) Белый Ю.А., Терещенко A.B., Шацких A.B., Велибекова Д.С., Шаулов В.В., Соловьев Д.К., Ерохина Е.В. Отличительные особенности фотоиндуцированной модели тромбоза ветви центральной вены сетчатки // Актуальные вопросы микрохирургии глаза. - Ташкент, 2011. — С. 133-134.

9) Белый Ю.А., Терещенко A.B., Шацких A.B., Велибекова Д.С., Шаулов В.В., Соловьев Д.К., Ерохина Е.В. Сравнительный анализ различных моделей тромбоза ветви вены сетчатки // Материалы международной заочной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» - Новосибирск, 2011. - С. 30-38.

10) Белый Ю.А., Терещенко A.B., Шацких A.B., Велибекова Д.С., Шаулов В.В., Соловьев Д.К., Ерохина Е.В. Экспериментальное обоснование фотоиндуцированной модели тромбоза ветви центральной вены сетчатки // Офтальмохирургия. - 2011. -№4. - С. 54-58.

11) Белый Ю.А., Терещенко A.B., Шацких A.B., Велибекова Д.С., Шаулов В.В., Соловьев Д.К., Ерохина Е.В. Комплексный анализ фотоиндуцированной модели тромбоза ветви вены сетчатки в сравнении с моделью, получаемой посредством высокоинтенсивной лазеркоагуляции // Офтальмохирургия. - 2012. - №4. - С.

Автобиография

Велибекова Диляра Сейфидиновна в 2003 г. окончила

Дагестанскую Государственную медицинскую академию по

специальности «лечебное дело».

Проходила клиническую ординатуру по специальности

офтальмология в Дагестанском Центре Микрохирургии глаза в г.

Каспийске, работает врачом-офтальмологом в КФ ФГБУ МНТК

«МГ» им. С.Н.Федорова.

Обучалась в аспирантуре ФГБУ МНТК «МГ» им. С.Н.

Федорова.

Отпечатано в МУП «Полиграфист», г. Боровск, пл. Ленина, 20 Подл, к печати 16.10.2012 г. Формат 60X84 1/16 Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1 Заказ 862, тир. 120 экз.

Оглавление диссертации Велибекова, Диляра Сейфидиновна :: 2012 :: Москва

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология, патогенез, клиника и основные принципы лечения 13 тромбозов ветвей ЦВС

1.2. Экспериментальные модели тромбозов ветвей вен сетчатки

1.3. Современные аспекты фото динамического воздействия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая характеристика экспериментального материала

2.2. Разработка фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клинико-функциональные методы исследования

2.3.2. Морфологичекие методы исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ 47 СОСУДИСТОЙ ОККЛЮЗИИ НА ФОТОИНДУЦИРОВАННОЙ

И ЛАЗЕРКОАГУЛЯЦИОННОЙ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ ТРОМБОЗА ВЕТВИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ВЕНЫ СЕТЧАТКИ

3.1. Результаты биомикроскопии

3.2. Результаты офтальмоскопии

3.3. Результаты флюоресцентной ангиографии сосудов глазного дна

3.4. Результаты оптической когерентной томографии

3.5. Результаты э лектроретинографии

3.6. Результаты лазерной допплеровской флоуметрии

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНИТЕЛЬНОГО

МОРФОЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА МЕХАНИЗМОВ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ НА ФОТОИНДУЦИРОВАННОЙ И ЛАЗЕРКОАГУЛЯЦИОННОЙ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ ТРОМБОЗА ВЕТВИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ВЕНЫ СЕТЧАТКИ

4.1. Результаты световой микроскопии

4.2. Результаты иммуногистохимических исследований УЕвР на 66 фотоиндуцированной модели тромбоза притоков ЦВС

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Велибекова, Диляра Сейфидиновна, автореферат

В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости общей сосудистой патологией, что приводит к значительному увеличению числа пациентов с острыми и хроническими нарушениями кровообращения органа зрения (Alghadyon A.A., 1993; Кацнельсон JI.A., 1996; Rogers S., 2010).

Следует уточнить, что до 60% всех острых сосудистых заболеваний глаза составляет тромбоз центральной вены сетчатки (ЦВС) и ее ветвей, занимающий в структуре сосудистой глазной патологии второе место после диабетической ретинопатии по тяжести поражения и прогнозу. Кроме того, он опасен не только быстрой потерей зрения, но и развитием тяжелых осложнений (кистозная макулярная дегенерация, ретинальная неоваскуляризация, вторичная неоваскулярная глаукома), что в 15% случаев приводит к инвалидности по зрению (Никольская В.В., 1987; Либман Е.С., 2000; Scott I.U., 2009).

Впервые тромбоз вен сетчатки был описан Т.Лебером в 1877 году и назван автором апоплексией сетчатки или геморрагическим ретинитом. Сегодня общепринятым является термин «тромбоз ЦВС», прямо указывающий на наличие непосредственного препятствия оттоку крови через центральную вену сетчатки. Хотя до сих пор существуют и другие определения этого заболевания: ретинопатия венозного стаза и геморрагическая ретинопатия (Hayreh S., 1976), ишемический и не-ишемический, частичный или неполный, а также угрожающий тромбоз (Gass J., 1997), первичный и вторичный тромбоз вен сетчатки (Walsh Р., 1977).

Тромбоз сосудистых аркад встречается практически в 3 раза чаще тромбоза ЦВС (Никольская В.В., 1987; Танковский В.Э.; 2000, Sekimoto М., 1992). Распространенность тромбозов ретинальных вен составляет 2,14 на 1000 человек старше 40 лет и 5,6 случаев на 1000 человек старше 64 лет (R.David с соавт., 1988). При этом частота окклюзий ветвей ЦВС (4,42 на

1000 человек), как указывалось выше, значительно превышает распространенность окклюзии самой ЦВС (0,8 на 1000 человек) (Rogers S., Mcintosh R.L., Cheung N.B. с соавт., 2010). По данным ряда авторов, примерно 16,4 миллиона взрослого населения имеют данную патологию, из них у 2,5 миллионов - тромбоз ЦВС, а у 13,9 миллионов - тромбоз ее ветвей (Rogers S., Mcintosh R.L., Cheung N.B. с соавт., 2010). Возраст больных с окклюзией вен сетчатки варьирует от 14 до 92 лет, составляя в среднем 63 года (Малаян A.C., 1999, Hayreh S.S. et al, 1994).

Неишемический тип венозной окклюзии сетчатки встречается в 4 раза чаще, чем ишемический. Практически всегда это заболевание носит односторонний характер, однако в 7% случаев в течение 5-ти лет оно может развиться и на парном глазу (Hayreh S.S., 1994).

С точки зрения подавляющего большинства исследователей, в формировании венозной окклюзии участвуют различные этиологические факторы и патологические звенья - механические, гемодинамические, гемореологические, коагуляционные, фибринологические и др. (Тарковская А.И., 1981; Кацнельсон Л.А., 1990; Silva R.M., 1995; David R.P., 2003).

При этом разнообразие клинической картины, опасность развития осложнений и рост числа инвалидов по зрению указывают на то, что применяемые в настоящее время медикаментозное, лазерное и хирургическое лечение заболевания не всегда достаточно эффективны (Кацнельсон JI.A., 1996; Osterloh M.D., 1988; Bloom S.M., 1997; Byun Y.J., 2010).

На сегодняшний день все большее распространение получает интравитреальное введение анти - VEGF препаратов, блокирующих действие эндотелиального сосудистого фактора роста VEGF и существенно уменьшающих риск развития неоваскуляризации, являющейся осложнением окклюзионного поражения вен сетчатки. Однако, несмотря на перспективность использования этих препаратов, до сих пор не изучено их влияние на состояние хориоретинального кровотока интактных участков сетчатки и хориоидеи, не исследованы морфологические изменения, происходящие под их воздействием, а также не определены оптимальные сроки их введения (Rabana M.D., 2007; Höh А.Е., 2007; Badala F., 2008).

В этой связи следует подчеркнуть, что разностороннее и многоплановое изучение патогенеза, а также разработка и оценка эффективности методов лечения тромбоза ЦВС и ее ветвей возможны только в эксперименте, что требует создания наиболее адекватной естественному течению заболевания экспериментальной модели данной офтальмопатологии.

Согласно данным литературы, большинство моделей тромбозов ветвей ЦВС обычно получают с помощью высокоинтенсивной лазеркоагуляции ретинальных вен. Однако их создание сопровождается разрушительным действием на стенку сосудов, что повышает риск интравитреальных кровоизлияний. При этом положительные результаты вмешательства отмечаются не более чем в 50% случаев и носят преходящий характер. Кроме того, нарушение целостности всех слоев сосудистой стенки в процессе создания лазеркоагуляционных моделей тромбоза не является патогномоничным для тромбоза ветви ЦВС in vivo. Данное обстоятельство обусловлено тем, что в естественных условиях нарушение целостности сосудистой стенки является лишь вторичным моментом, а первичным считается формирование тромба (Kohner Е.М., 1970; Hamilton A.M., 1979; Hayreh S.S., 1986).

Что касается разработки моделей с использованием хирургических методов, то их создание также нередко сопровождается осложнениями (выраженная экссудация, отслойка сетчатки, интравитреальные геморрагии) и требует самой высокой квалификации хирурга (Pournaras С.J., 1990; Hjelmeland L.M., 1992; BingmanD.P., 1998).

На наш взгляд, альтернативу лазеркоагуляции в этом плане может составить активно развивающаяся сегодня в офтальмологии методика фото динамического воздействия (Каплан М.А., 1993; Странадко Е.Ф, 1999; Dougherty Т.J., 1998), основным преимуществом которого перед другими' энергетическими вмешательствами является способность осуществлять целенаправленное дозированное повреждение тканей и избирательную окклюзию сосудов (Черняева Е.Б., 1990; Меерович И.Г., 2004; Kessel D., 1997; Mori К., 1999).

Первые публикации, описывающие фотоэмболическую модель тромбоза ветвей вен сетчатки у экспериментальных животных (приматов, крыс, свиней), появились в конце прошлого столетия. В ходе экспериментов использовался фотосенсибилизатор (ФС) из группы фталоцианинов (бенгальский розовый). Однако этот ФС применим только в сочетании с высокоинтенсивными лазерами, недостатками которых при создании моделей тромбоза ветви ЦВС является разрушительное воздействие на стенку сосуда, что не является патогномоничным для развития тромбоза в естественных условиях (Wilson С., 1991, Danis R., 1993, Shen W., 1996).

Дальнейшее совершенствование фотодинамического воздействия сопровождалось разработкой ФС новых поколений и лазеров низкой интенсивности, соответствующих пику их поглощения. Сегодня наиболее перспективными являются ФС хлоринового ряда (Пономарев Г.В., 1999, Белый Ю.А., 2007, Mori К., 1999, Allisson В., 2004). Среди них следует выделить отечественный ФС «Фотодитазин», не только соответствующий всем требованиям, предъявляемым к ФС, но и значительно превосходящий таковые у известных зарубежных и отечественных аналогов (Каплан М.А., 2004; Белый Ю.А., 2005-2006; Володин П.Л., 2008).

В этой связи следует отметить, что в Калужском филиале ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» проведено большое количество экспериментальных исследований по изучению возможностей использования «Фотодитазина» и лазерного излучения длиной волны 662 нм, соответствующего пику его поглощения, не оказывающего разрушительного воздействия на стенку сосуда в профилактике и лечении различных глазных заболеваний (Белый Ю.А., 2004-2010; Володин П.Л., 2008; Терещенко A.B., 2008; Федотова М.В., 2010). Накопленный к сегодняшнему дню опыт и полученные результаты были положены в основу настоящего исследования и определили его цель, направленную на расширение рамок применения данного метода в офтальмологии.

Цель исследования — разработать и обосновать в эксперименте фотоиндуцированную модель тромбоза ветви центральной вены сетчатки.

Для реализации поставленной цели задачи решались в следующей последовательности:

4. На модели фотоиндуцированного тромбоза ветви ЦВС определить динамику иммунноэкспрессии УЕОБ в тканях сетчатки и установить сроки появления неоваскуляризации.

Научная новизна

4. Впервые на фотодинамической модели тромбоза ветви ЦВС установлено динамическое повышение УЕОБ с достижением максимальных значений ко 2-м суткам и начало формирования новообразованных сосудов с 3-го дня эксперимента.

Практическая значимость

2. Использование в экспериментальной офтальмологии фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС с учетом выявленных особенностей динамики УЕОБ и сроков появления роста новообразованных сосудов поможет в оценке эффективности существующих и разработке новых методик его лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

2. На разработанной фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС появлению новообразованных сосудов на 3-й сутки эксперимента предшествует накопление эндотелиального сосудистого фактора роста УЕвБ с достижением максимальных значений через 48 часов после фотодинамического воздействия и сохранением стабильно высокого его уровня на протяжении всего срока наблюдения (до 30 суток).

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международной научно-практической конференции по офтальмологии «Запад-Восток» (Уфа, 2010); «Актуальные проблемы в офтальмологии» (Москва, 2010); «Высокие технологии в офтальмологии» (Анапа, 2010); «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2011); «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2011); IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения-2011» (Москва, 2011).

Формы внедрения

Результаты исследования изложены в докладах на научно-практических конференциях и публикациях, включены в тематику лекций научно-педагогического центра ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 4 в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 105-ти страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 29-ю рисунками, содержит 3 таблицы. Указатель литературы включает 232 авторов, из них 61 отечественных и 171 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментальная модель фотоиндуцированного тромбоза ветви центральной вены сетчатки"

выводы

1. Фотодинамическое воздействие при плотности энергии 200 Дж/см2 с использованием отечественного фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин» в дозе 2,4 мг/кг обеспечивает на глазах экспериментальных животных (кроликов) создание адекватной экспериментальной фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС с вовлечением в процесс только эндотелиальных структур сосудистой стенки, динамическим формированием тромба с последующей абсолютной окклюзией сосуда и соответствующей клинической и морфологической картиной.

5. Формирование новообразованных сосудов на глазах с фотоиндуцированной моделью тромбоза ветви ЦВС происходит к 3-му дню эксперимента, при этом ему предшествует динамическое накопление эндотелиального сосудистого фактора роста УЕвР с достижением максимальных значений к 48-ми часам и сохранением его максимальных значений на протяжении всего периода наблюдения (до 30 суток).

Практические рекомендации

1. Фотоиндуцированная модель тромбоза ветви ЦВС, полученная с использованием отечественного фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотодитазин», с вовлечением в процесс только эндотелиальных структур сосудистой стенки, динамическим формированием тромба с последующей абсолютной окклюзией сосуда и соответствующей клинической и морфологической картиной тромбоза ветви вены сетчатки, рекомендуется для использования в экспериментах по оценке существующих и разработке новых методов лечения соответствующей патологии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Велибекова, Диляра Сейфидиновна

1. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Киселева Т.Н. и др. Фотодинамическая терапия в лечении субретинальной неоваскуляризации // Вест. РАМН. -2007.-№8.-С. 45-47.

2. Астахов Ю.С., Петрищев H.H. и др. Тромбоз вен сетчатки (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение)/Пособие для врачей, 2005. С. 41.

3. Бунин А.Я., Муха А.И., Давыдова Н.Г. и др. Патогенетические факторы тромбоза центральной вены сетчатки// Вестн.офтальмол. 1989. - №6 -С.50-53.

4. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л. и др. Сравнительное изучение фотодинамических эффектов фотосенсибилизаторов хлоринового ряда на интактной сетчатке экспериментальных животных // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2006.-Т.6. - №2. - С.55-59.

5. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л. и др. Первые экспериментальные результаты фотодинамической терапии в офтальмологии с использованием отечественного препарата «Фотодитазин» // Вестник ОГУ 2004. - Специальный выпуск. - С. 182185.

6. Белый Ю.А., Шацких A.B., Тростников Т.В., Велибекова Д.С. Фотоиндуцированная ишемическая модель атрофии зрительного нерва // IX Съезд офтальмологов России: Тез. докл. М.: Издательство «Офтальмология», 2010. - С. 256.

7. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л. и др. Флюоресцентно-ангиографические критерии фотодинамического повреждения сосудистой системы заднего отрезка глаза в эксперименте // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2006. - Т. 6. - №1. - С. 38-40.

8. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Экспериментальное изучение препарата «Фотодитазин» для фотодинамической терапии в офтальмологии // Лазерная медицина. -2005. Том 9. - № 2. - С. 46-49.

9. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л. и др. Экспериментальные результаты фотодинамической терапии в офтальмологии с использованием препаратов хлоринового ряда // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2007. - Т. 7. - №1. - С. 27-34.

10. Ю.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л. и др. Многоэтапная фотодинамическая терапия меланомы хориоидеи // Офтальмология. -2007. Т. 4. - № 1. - С. 18-24.

11. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Фотодинамическая терапия с производными хлорина еб в лечении малых хориоидальных меланом // Рефракционная хирургия и офтальмология. -2007. Т. 7. - №3. - С. 33-40.

12. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П. Л., Каплан М.А. Комбинированное лечение хориоидальных меланом методами транспупиллярной термотерапии и фотодинамической терапии с препаратами хлоринового ряда // Офтальмология. 2007. - Т. 4. - №3. - С. 38-43.

13. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л. Фотодинамическая терапия васкуляризированных бельм роговицы с производными хлорина еб // Офтальмология. 2007. - Т. 4. - №3. - С. 44-48.

14. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л. Фотодинамическая терапия меланом хориоидеи «неудобных» локализаций с использованиемтранспупиллярного и транссклерального лазерного излучения // Офтальмология. 2008. - Т. 5. - №3. - С. 71-76.

15. Будзинская М.В., Шевчик С.А., Лихванцева В.Г. и др. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия с препаратом «Фотосенс» эпибульбарной меланомы в эксперименте // РБЖ. □ 2004. - Т.З. - № 2. -С. 47.

16. Васильев Н.Е. Фото динамическая терапия заболеваний 12-перстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori // Лазерная медицина. -1999. Т.З. - № 3. - С. 16-20.

17. Володин П. Л. Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором хлоринового ряда в офтальмологии (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис. . докт. мед. наук. Обнинск, 2008. -С.5-37.

18. Гундорова P.A., Малаев A.A., Южаков A.M. Травмы глаза. М.: Медицина, 1986. - 367 с.

19. Золотарев A.B., Малышев A.C., Фадеева A.B. Фотодинамическая терапия субретинальной неоваскуляризации с использованием препарата Визудин // Вест, офтальмологии. 2007. - № 6. - С. 21-23

20. Измайлов A.C., Балашевич Л.И. Фото динамическая терапия с Визудином: критерии успеха лечения // Вестн. офтальмологии. 2007. - № 6. - С. 1720.

21. Каплан М.А. Фото динамическая терапия (состояние проблемы) // Физическая медицина. 1993. - Т. 3. - № 1-2. - С. 3-4.

22. Каплан М.А., Капинус В.Н., Романко Ю.С. и др. «Фотодитазин» -эффективный фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии // РБЖ. □ 2004. - Т.З. -□ № 2. - С. 51.

23. Каплан М.А., Петров П.Т., Царенков В.М., Цыб А.Ф. Опыт клинического применения нового фотосенсибилизатора «Фотолон» // Новые лекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника: Междунар. науч.конф.: Тез. докл. Минск, 2001. - С. 57.

24. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаза. М.: Медицина, 1990. - С. 182-195.

25. Кацнельсон Л.А., Харлап С.И. Сосудистая патология глаза, как причина инвалидности по зрению и возможности ее лечения.// Вестн. офтальмол. -1982. №6. - С.48-53.

26. Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э., Павленко Л.В. Частота тромбозов ретинальных вен у больных с гипертонической болезнью и их прогностическое значение// 9-й съезд офтальмологов Украины. Одесса, 1996.- С.376-377

27. Кацнельсон Л.А., Гуртовая Е.Е., Никольская В.В. и др. Стрептодеказа в лечении тромбозов вен сетчатки// Вестн. офтальмол. 1983. - №5. - С.60-63.

28. Копаева В.Г., Андреев Ю.В., Чиссов И.В. и др. Применение фотодинамической терапии для лечения неоваскуляризации роговицы (экспериментальные исследования) // Офтальмохирургия. 1993. - № 1. -С. 65-70.

29. Кисилева Т.Н. Глазной ишемический синдром (клиника, диагностика, лечение). Дис. . д-ра. мед. наук.- М., 2001.- 162 с.

30. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертензии. М.: Медицина. - 1983. - 287с.

31. Либман Е.С., Шахова E.B. Состояние и динамика слепоты и инвалидности вследствие патологии органа зрения в России // Съезд офтальмологов России, 7-й: Тез. докл.-М., 2000.4. 2.- С. 209-214.

32. Лихванцева В.Г., Будзинская М.В., Шевчик С.А. и др. Первый клинический опыт применения фотодинамической терапии с применением отечественного фотосенсибилизатора Фотосенс в офтальмоонкологии // РБЖ. 2005. - Т. 2. - № 4. - С. 39-40.

33. Лихванцева В.Г., Федотов А.Ю., Когония JI.M. и др. Фотодинамическая терапия в комбинированном лечении внутриглазных метастазов рака грудной железы // РБЖ. 2006. - Т. 5. - № 1. - С. 29-30.

34. Малаян A.C., Шахсуварян M.JI. Флеботромбозы сетчатки: современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения // Вестн. офтальмол. -1999. -Т. 115. №2.- С. 34-40.

35. Меерович И.Г., Стратонников A.A., Рябова A.B. и др. Исследования оптического поглощения сенсибилизаторов в биологических тканях in vivo // РБЖ. 2004. □- Т. 3. - № 2. - С. 54-55.

36. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе производных хлорофилла // Рос. хим. журн. 1998. - Т. 42. - № 5. - С. 23, 26,80

37. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака — новый метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соросовский образовательный журнал. — 1996. — № 8. — С. 33-38.

38. Нестеров А.П. Глаукома. — М.: Медицина, 1995. 225с.

39. Никольская В. В. Патогенез, клиника и лечение гипертонических тромбозов вен сетчатки. Дис. Д-ра мед. наук. — М., 1987. — с. 379.

40. Осипов А.Н., Азизова O.A., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме // Успехи биол. химии. 1990. - Т. 31. -С. 180-208.

41. Петров П.Т., Царенков В.М., Трухачева Т.В. и др. Фотолон новое средство для фотодинамической диагностики и терапии в онкологии // Из отчетов о клинических испытаниях и материалов III съезда онкологов СНГ. - М., 2004. - С. 1-12.

42. К.Г. Саркисов, Г.В. Дужак // Новое медицинское оборудование. — 2007. — №5.

43. Странадко Е.Ф. Механизмы действия фотодинамической терапии // Фотодинамическая терапия: Всерос. симпозиум, 3-й: Материалы. М., 1999.-С. 3-15.

44. Странадко Е.Ф. Фотодинамическая терапия рака (пятилетний рубеж) // Лазерная медицина. 1997. - Т. 1. - №1. - С. 13-17.

45. Танковский В.Э. Сравнительная эффективность лазерной коагуляции сетчатки и консервативной терапии у больных со свежими тромбозами ветвей центральной вены сетчатки// Актуальные проблемы офтальмологии.—Красноярск, 1997.-С. 186-187.

46. Танковский В.Э. Тромбозы вен сетчатки- 2000 .

47. Тарковская А.И., Сосипатрова Г.В. Агрегация тромбоцитов при сосудистых заболеваниях органа зрения // Вестн. офтальмологии. 1981. -№1. С.30-31.

48. Травкин А.Г., Киселева O.A., Мазурова JI.M. и др. Клинико-д агностические стандарты по офтальмологии: Методические рекомендации. М., 1991. 25с.

49. Тахчиди Х.П., Белый Ю.А., Терещенко A.B. и др. Фотодинамическая терапия в офтальмологии // Офтальмохирургия. 2005. - №1. - С. 45-51.

50. Терещенко A.B., Белый Ю.А., Володин П.Л., Каплан М.А. Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором «Фотодитазин» в офтальмологии. Калуга, 2008. - 288 с.

51. Черняева Е.Б. и др. Механизмы взаимодействия фотосенсибилизаторов с клетками // Итоги науки и техники. Совр. пробл. лаз. физ. М.: ВИНИТИ, 1990. - Т. 3.

52. Якубовская Р.И., Кармакова Т.А., Морозова Н.Б. и др. Возможности управления эффектами ФДТ // РБЖ. 2004. - № 2. - С. 60

53. Юдина H.H.// Интравитреальное применение электролизного раствора гипохлорита натрия в ходе витрэктомии при лечении экзогенного бактериального эндофтальмита (экспериментальное исследование)-кандидатская диссертация— М.,2005.

54. Abels С., Goetz А.Е. A clinical protocol for photodynamic therapy // H.Honigsmann, G.Jori, A.R.Young (eds): The Fundamental Bases of Phototherapy. OEMF spa - Milano, 1996. - P. 265-284.

55. Abu-el-Asrar A.M., al-Momen A.K., al-Amro S., Abdel-Gader A.G., Tabbara K.F.Phothrombotik states associated with retinal venous occlsion in young adults // Int.Ophthalmol. 1996-97. - 20(4). - P. 197-204.

56. Agarwal M.L., Clay M.E., Harvey E.J. et al. Photodynamic therapy induces rapid cell death by apoptosis in L5178Y mouse lymphoma cells // Cancer Res. 1991. - Vol. 51. - No. 21.-P. 93-96.

57. Aiello L. M. and J. Cavallerano, Diabetic retinopalhy, Curr. Ther. Endocrinoi Metab. 5, 436-446(1994).

58. Aiello L. M. , Pierse E.A., Foley E.D et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995.-Vol. 92.-P. 10457-10461.

59. Allison B., Pritchard P., Levy J. Evidence of low-density lipoprotein receptor-mediated uptake of benzoporphyrin

60. Allisson B., Downie G.H., Cuenca R. et al. Photosensitizers in Clinical PDT // Photodiag. Photodyn. Therapy. 2004. - Vol. 1. - P. 27-42.

61. Alghadyan A.A. Retinal vein occlusion in Saudi Arabia: possible role of dehydration // Ann. Ophthalmol. 1993. - 25(10). - P.394-398

62. Alon T.,Hemo I., Itin A. et al // Nat. Med. 1995. - Vol 1. - P. 1024-1028.

63. Antonetti D.A., Barber A.J., Hollinger L.A. et al // J.Biol. Chem. 1999. -Vol. 274. - P. 23463-23467.

64. Appiah A.P., Greenidge K.C. Factors associated with retinal-vein occlusion in Hispanics // Ann. Ophthalmol. 1987/ - 19(8). - P.307-309.

65. Appiah A.P., Trempe C.l. Risk factors associated with branch vs. central retinal vein occlusion // Ann. Ophthalmol. 1989. - 21(4). - P. 153-155

66. Arend O., Remky A., Jung-F. et al. Role of rhéologie factors in patients with acute central retinal vein occlusion // Ophthalmology 1996. - 103(1). - P.80-86

67. Arroyo J.G., Michaud N., Jakobiec F.A. Choroidal neovascular membranes treated with photodynamic therapy // Arch Ophthalmol. 2003. - Vol. 121. -N0.6.-P. 898-903.

68. Avci R., Inan U.U., Kaderli B. Evaluation of arteriovenous crossing sheathotomy for decompression of branch retinal vein occlusion.//Eye 200 Jan; 22(1): 120-7 Erub 2006 Oct 27.

69. Badala F. The treatment of branch retinal vein occlusion with bevacizumab.// Curr Opin Ophthalmol. 2008 May; 19(3): 234-8.

70. Bandello F, Viganö D'Angelo S, Parlavecchia M, Tavola A, Delia Valle P, Brancato R, D'Angelo A. Hypercoagulability and high lipoprotein(a) levels in patients with central retinal vein occlusion. Thromb Haemost. 1994 Jul;72(l):39-43

71. Barbazetto I.A., Schmidt-Erfiirth U. Photodynamic therapy of choroidal hemangioma: two case reports // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2000. -Vol. 238.-P. 214-221.

72. Beranek J.T. Induction of apoptosis by laser: a new therapeutic modality // Lasers in Surgery and Medicine. 1998. - Vol. 23. - № 2. - P. 65.

73. Barraquer-Somers E. et al. Histopathologic study of nine branch retinal vein occlusions // Arch. Ohthalmol. 1982. - 100. - P. 1132

74. Bertram B., Remky A., Arend O. et al. Protein C, Protein S, and antithrombin 3 in acute ocular occlusive diseases // Augenklinik der RWTH Aachen, Germany Ger. J. Ophthalmol. 1995. - 4(6) —P.332-335

75. Bloom S.M., A.Brucker. Laser Surgery of the Posterior Segment. — Philadelphia, New York, 1997.

76. Blumenkranz M.S., Woodburn K.W., Qing F. et al. Lutetium texaphyrin (Lu-Tex): a potential new agent for ocular fundus angiography and photodynamic therapy // Am.J.Ophthalmol.- 2000. Vol. 129. - No. 3. - P. 353-362.

77. Bonnett R. Photodynamic therapy in historical perspective // Rev. Contemp. Pharmacother. 1999. - Vol. 10. - No. 1. - P. 1-17.

78. Boyd S., Zachary I., Allen J. // Arch. Ophthalmol. 2002. - Vol 120. - P. 16441650.

79. Brown G.C., Kimmel A.S., Magardal L.E, Morisson D.L. et al. Progressive capillary nonperfusion in temporal branch vein obstruction //Ann.Ophthalmol. -1989.-21(8). P. 290-293.

80. Byun Y.J., Roh H.L., Lee S.C., Koh H.J. Intravitreal triamcenolone acetonide versus bevacizumab therapy for macular edema associated with branch vein occlusion. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010 Jul; 248(7): 963-971.

81. Campbell F. P., Retinal vein occlusion; an experimental study, Arch. Ophthalmol 65, 2-10(1961).

82. Castro D.J., Saxton R.E., Soudant J. The concept of laser phototherapy // Otolaryng. Clin, of North Amer. 1996. - Vol. 29. - No. 6. - P. 1006-1011.

83. Ceburkov O., Gollnick H. Photodynamic therapy in dermatology // European Journal of Dermatologie. 2002. - Vol. 10. - No. 7. - P. 568-576.

84. Clarkson, Central retinal vein occlusion, In: S.J. Ryan (Ed.) Retina, 2 (p. 1382). St. Louis: Mosby (1994).

85. Chabanel A., Glaset-Bernard A., Lelong F. et al. Increased red blood cell aggregation in retinal vein occlusion // Br.J. Haematol. 1990/ - 75(1) - P. 127131

86. Coats G. A case of thrombosis of the central vein pathologically examined. Tr. Opth. Soc. U.K. 24:161, 1904.

87. Coats G. Further cases of thrombosis of the central vein // The Royal London Ophthalmic Hospital Reports. 1906. - 16. - P.62

88. Danis R. P. , Y. Yang, S. J. Massicottc, and H. C. Boldt, Preretinal and optic nerve head neovascularization induced by photodynamic venous thrombosis in domestic pigs, Arch. Ophthalmol. Ill (4), 539-543 (1993).

89. Danis R. P, D. P. Bingaman, Y. Yang, and B. Ladd, Inhibition of preretinal and optic nerve head neovascularization in pigs by mtravitreal triamcinolone acetonide, Ophthalmology 103 (12), 2099-2104 (1996).

90. Danis R. P , D. P. Bingaman, M. Jirousck, and Y. Yang, Inhibition of intraocular neovascularization caused by retinal ischemia in pigs by pkcbeta inhibition with Iy333531,/m»esf. Ophlhalmoi Vis. Sci. 39 (1), 171-179(1998).

91. Danis R.P., Wallow H. Microvascular changes in experimental branch retinal vein occlusion // Ophthalmology. 1987. - 94 (10). - P. 1213-1221.

92. David R. P., Zangwill L., Badarna M., Yassur Y. Epidemiology of retinal vein occlusion and its assotiation with glaucoma and increased intraocular pressure // Ophthalmologica 1988. 197(2). - P.69-74.

93. Demeler U. Management of retinal venous occlusion // Ophthalmologica (Basel). 1980. - 180(2). - P.61-67

94. Dennis K.J., Dixon R.D., Winsberg F. et al. Variability in measurement of central retinal artery velocity using color Doppler imaging // J. Ultrasound. Med.- 1995.- Vol. 14.- No. 6. P. 463-466.

95. Diamond I., McDonagh A.F., Wilson C.B. Photodynamic therapy of malignant tumors // Lancet. 1972. - P. 1175-1177.

96. Dobson P.M., Knitzinger E.E., Clough C.G. Diabetes mellitus and retinal vein occlusion in patients of Asian, west Indian and white European origin//Eye.- 1992. 6 (Pt 1) P. 66-68.

97. Donaldson M.J., Lim L., Harper C.A. Primary treatment of choroidal amelanotic melanoma with photodynamic therapy // Clin. Exp.Ophthalmol. -2005. Vol. 33. - No. 5.-P. 548-549.

98. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W. et al. Photodynamic therapy // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - Vol. 90. - P. 889-905.

99. Dougherty T.J., Thoma R.E., Boyle D., Weishaupt K.R. Photoradiation therapy of malignant tumors: role of the laser / Ed. by R. Pratesi, C.A. Sacchi. -New York: Springer, 1980. P. 67-75.

100. Dougherty T.J. et al. Photoradiation therapy II: cure of animal tumours with hematoporphyrin derivative and light // J. Natl. Cancer Inst. 1975. - Vol. 55.-P. 115-121.

101. Dougherty T.J. Studies on the structure of porphyrins contained in Photofrin II // Photochem. Photobiol. 1987. - Vol. 46. - No. 5. - P. 569.

102. Dougherty T.J. Photodynamic therapy new approaches // Seminars in Surgical Oncology. - 1989. - Vol. 5. - P. 6-16.

103. Duker JS, Brown GC. Anterior location of the crossing artery in branch retinal vein obstruction Arch Ophthalmol. 1989 Jul; 107(7):998-1000.

104. Elman M.J., Bhatt A.K., Quinlan P.M., Enger C. The risk for systemic vascular diseases and mortality in patients with central retinal vein occlusion. Ophthalmology 1990; 97: 1543-8

105. Epstein R., Hendricks R., Harris D. Photodynamic therapy for corneal neovascularization // Cornea. 1991. - Vol. 10. - P. 424-432.

106. Fagrell B. Problems using laser Doppler on the skin in clinical practice // Laser Doppler. London, Los Angeles, Nicosia, 1994. - P. 49-54.

107. Ferrara N. , Leung D.W. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen.- Science, 1989. Dec. 8; 246(4935):1306-9

108. Ferrara N, Henzel W.J. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. - Vol. 161. -№ 2. - P. 851-858.

109. Fingar V.H. Vascular effects of photodynamic therapy // J. Clin. Laser Med. Surg. 1996. - Vol. 14. - P. 323-328.

110. Fogelman A.M., Berliner J.A., Van Lenten B.J. et al. Lipoprotein receptors and endothelial cells // Semin. Thromb. Hemost. 1988. - No. 14. - P. 206209. 32

111. Foote C.S. Photosensitized oxidation and singlet oxygen: consequences in biologic systems // Free radicals in biology / Ed. by Pry or W.A. Orlando: Academic Press., 1985

112. Finkelstein D., Retinal branch vein occlusion, In: S.J. Ryan (Ed.) Retina, 2 (pp. 1387-1392). St. Louis: Mosby (1994).

113. Freitas I. Lipid accumulation: the common feature to photosensitizer retaining normal and malignant tissues // J. Photochem. Photobiol. B. 1990. -Vol. 7. - No. 2-4. - P. 359-361

114. Gass J. Stereoscopic atlas of macular diseases. 4-th Ed. Mosby 1997; 54655.

115. Gene and Cell Therapy.Therapeutic Mechanisms and Strategic.s Second Edition, Revised and Expanded. Edited by Nancy Smyth Templeton Baylor College of Medicine Houston, Texas, U.S.A. NEW YORK BASEL, 2004.

116. Green WR., Quigley HA, Miller NR The pattern of optic nerve fiber loss in anterior ischemic optic neuropathy. Am J Ophthalmol. 1985 Dec 15;100(6):769-76.

117. Green W.R. Retinal ischemia: Vascular and circulatory conditions and diseases. In Spenser WH (ed):An Atlas and Textbook, Philadelphia, WB Saunders, 1985

118. Gugleta K., Orgul S., Flammer I. et al. Reliability of confocal choroidal laser Doppler flowmetry // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. 723728.

119. Gutman F.A., Zegarra H., Rauer A. et al. Phothocoagulation in retinal branch vein occlusion // Ann. Ophthalmol. 1981. - 13. - P. 1359-1363

120. Gutman FA, Zegarra H. The natural course of temporal retinal branch vein occlusion. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1974 Mar-Apr;78(2):OP 178-92.

121. Husain D., Miller J., Michaud N. et al. Intravenous infusion using liposomal benzoporphyrin derivate verteporfin for photodynamic therapy of experimental choroidal neovascularization // Arch. Ophthalmol. 1996. - Vol. 114. - P. 978985.

122. Hamilton A.M., Kohner E.M., Rosen D. et al. Experimental retinal branch vein occlusion in rhesus monkeys: I. Clinical appearances // Br. J. Ophthalmol. 1979.-63.-P.377

123. Hamilton A.M., Kohner E.M., Rosen D., Bird A.C., and Dollery C.T. Experimental retinal branch vein occlusion, Am.J.Ophthalmol. 63(6), 377-387(1979).

124. Hayreh S.S. So-called central retinal vein occlusion. Venous stasis retinopathy/ Ophthalmologica 1976; 172: 14-37

125. Hayreh S.S. Pathogenesis of occlusion of the central retinal vessels. // Am. J. Ophthalmol. 1971. 72. - P. 998

126. Hayreh S.S., March W., Charles D. Ocular Hypotony Following Retinal Vein Occlusion // Arch Ophthalmol 1978. - 96. - P.827-833.

127. Hayreh S.S., van Heuven W.A.J., Hayreh M.S. Experimental retinal vascular occlusion: I. Pathogenesis of central retinal vein occlusion // Arch. Ophthalmol. -1983.-90.-P.458.

128. Hayreh S. S. and G. F. Lata, Ocular neovascularization. Experimental animal model and studies on angiogenic factor(s). Int. Ophthalmol. 9 (2-3), 109-120(1986).

129. Hayreh S.S., Zimmerman M.B., Podhajsky P. Incidense of various types of retinal vein occlusion and their recurrence and demographic characteristics. // Am. J. Ophthalmol. 1994. - 117(4). - P. 429-441.

130. Hayreh S.S Retinal vein occlusion//Indian J.Ophthalmol. 1994. Vol.42(3). P.109-132.

131. Hayreh S.S., Zimmerman B., MacCarthy MJ., Podhajsky P. Sistemic diseases associated with various types of retinal vein occlusion. Am. J. Ophthalmol. 2001., 131: 61-77.

132. Hayata Y., Kato H., Konaka C. et al. Hematoporphyrin derivative and laser photoradiation in the treatment of lung cancer // Chest. 1982. - Vol. 81. - P. 269-277.

133. Hjelmeland L. M. M. W. Stewart, J. Li, C. A. Toth, M. S. Burns, and M. B. Landers, 3rd, An experimental model of ectropion uveae and iris neovascularization in the cat, Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 33 (5), 1796-1803 (1992).

134. Hoh A.E., Schaal K.B., Dithmar S. Central and branch retinal vein occlusion. Current strategies for treatment in Germany; Austria and Swizerland.// Ophthalmologe 2007, Apr; 104(4); 290-4.

135. Husain D, Miller J., Kenny A. et al. Photodynamic therapy and digital angiography of experimental iris neovascularization using liposomal benzoporphyrin derivate // Ophtalmology. 1997. - Vol. 104. - P. 1242-1250.

136. Joffe L., Goldberg R.E., Magardal L.E. et al. Macular branch vein occlusion // Ophthalmology. 1980 - 87. - P.91-98

137. Jori G., Reddi E. The Role of lipoproteins in the delivery of tumor-targeting photosensitizers // Int. J. Photobiol. 1993. - Vol. 25. - 1369-1375

138. Jori G. Tumor photosensitizers: approaches to enchance the selectivity and efficiency of photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol. 1996. - Vol. 36B.-P. 87-93.

139. Joussen A.M., Murata T., Tsujikawa A. et al. // Am. J. Pathol. 2001. - Vol. 158.-P. 147-152.

140. Kazi A.A., Peyman G.A., Unal M. et al. Threshold power levels for NPe6 photodynamic therapy // Ophthalmic Surg. Lasers. 2000. - Vol. 31.- No. 2. -P. 136-142.

141. Kessel D., Luo Y., Deng Y., Chang C.K. The role of subcellular localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. -1997. Vol. 65 - P. 422-426.

142. Kessel D., Luo Y. Mitochondrial photodamage and PDT-induced apoptosis // J. Photochem. Photobiol. 1998. - Vol. 42. - P. 89-95

143. Kessel D., Thompson P., Musselman B., Chang C.K. Probing the structure of the tumor-localizing derivative of hematoporphyrin by reductive cleavage with LIAIH4 // Photochem. Photobiol. 1987. - Vol. 46. - No. 5. - P. 563.

144. Kohncr E. M, C. T. Dollery, M. Shakib, P. Henkind, J. W. Paterson, L. N. De Oliveira, and C. J. Bulpitt, Experimental retinal branch vein occlusion, Am. J. Ophthalmol 69 (5). 778-825 (1970).

145. Kohner E.M. Laatikainen L., Oughton J. Tne management of central retinal vein occlusion//Ophthalmology. 1983. - 90(5). - P. 484-487

146. Krasnik V., Strmen P., Stefanickova J., Krajcova P. Arteriovenous decompression for branch retnal vein occlussion with internal membrane peeling for macular edema.// Cesk Slov Oftalmol. 2008 Mar; 64(2):57-61.

147. Leber T. Die Krankheiten der Netzhaut und des Sehnerven. In Graefe A, Saemisch T (eds): Handbuch der gesammten Augenheilkunde, Leipsig, Verlag von Wilhelm Engelmann, 1877.

148. L'Esperance F.A. Ophthalmie lasers Photocoagulation, Photoradiation, and Sergury. Mosby Company, St. Louis, Toronto, London, 1983

149. Levinger S., Zauberman H., Eldor A., Zelicovitch A. et al. Prevention of clot formation in cat retinal vein by systemic and subconjunctival urokinase//Arch. Ophthalmol. 1987. - 105(4). - P. 554-558.

150. Lipson R.L., Baldes E.J., Gray M.J. Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer // Cancer. 1967. - No. 20. - P. 22552257.

151. May DR, Klein ML, Peyman GA, Raichand M. Xenon arc panretinal photocoagulation for central retinal vein occlusion: a randomised prospective study. Br J Ophthalmol. 1979 Nov;63(l l):725-34.

152. Magargal L.E., Donoso L.A., Sanborn G.E. Retinal ischemia and risk of neovascularisation following central retinal vein obstruction // Ophthalmology. 1982.-89.-P. 1241.

153. Magargal L.E., Kimmel A.S., Sanborn G.E. et al. Temporal branch retinal vein obstruction: A review // Ophthalmic. Surg. 1986. - 17. - P.240

154. Malecaze F., Clemens S., Simorer-Pinotel F. et al. // Arch. Ophthalmol. -1994.-Vol. 112.-P. 1476-1482.

155. McLeod D., Khner E.M. Hemorrhages after central retinal vein occlusion // Arch. Ophthalmol. 1978. - 96. - P.1921.

156. Mehlan J., Eicher J., Jenssen R. Uber den venösen Gefässverschluss der Netshaut// Klin. Mbl.Augenheilk. 1974. - 165(5). - S. 785-796.

157. Michaelson I. // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. 1948/ - Vol. 68. - P. 137180.

158. Miller J., Adamis A., Shima D. et al. Vascular endothelium growth factor/ vascular permeability factor is temporally and spatially correlated with ocular angiogenesis in a primate model // Am. J. Pathol. 1994. - Vol. 145. - P. 574584.

159. Mimouni K.F., Bressler S.B., Bressler N.M. Photodynamic therapy with verteporfin for subfoveal choroidal neovascularization in children // Am J Ophthalmol. 2003. - Vol. 135. - No. 6. - P. 900-902.

160. Moan J., Peng Q., Sorensen R. The biophysical foundations of photodynamic therapy // Endoscopy. 1998. - No. 4. - P. 387-391.

161. Mori K., Yoneya S., Ohta M. et al. Angiographic and histologic effects of fundus photodynamic therapy with a hydrophilic photosensitizer: mono-L-aspartyl chlorin e6 // Ophthalmology. 1999. - Vol. 106. - P. 1384-1391.

162. Nakashizuka T., Mori K., Hayashi N. et al. Retreatment effect of NPe6 photodynamic therapy on the normal primate macula // Retina. 2001. - Vol.21.-No. 5.-P. 493-498.

163. Okun E. and E. M. Collins, Histopathology of experimental photocoagulation in the dog eye. Iii. Microaneurysmlike formations following branch vein occlusion, Am. J. Ophthalmol, 56, 40-45 (1963).

164. Oleinick N.L., Evans H.H. The photobiology of photodynamic therapy: cellular targets and mechanism // Radiat. Res. 1998. - Vol. 150 - No. 5 (Suppl.).-P. SI46-SI56.

165. Osterloh M.D., Charles S. Surgical Decompression of Branch Retinal Vein Occlusions // Arch. Ophthalmol. 1988. - 106(10). P. 1469-1471

166. Orth D.H., Patz A. Retinal branch vein occlusion // Ophthalmol. 1978.22. P.357-376

167. Patrassi G.M., Mares M., Piermarocchi S. et al. Fibrinolytic behavior in long-standing branch retinal vein occlusion // Ophthalmic-Res. 1987. - 19(4). -P.221-225.

168. Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use // J. Nat. Cancer Inst. 1993. - Vol. 85. - No. 6. - P. 443-456.

169. Peduzzi M., Codeluppi L., Poggi M. et al. Abnormal blood rheology in retinal vein occlusion // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1986. - 224. -P.83-85

170. Petrig B.L., Riva C.E., Hayreh S.S. Laser Doppler flowmetry and optic nerve head blood flow // Am. J. Ophthalmol. 1999. - Vol. 127. - P. 413-425.

171. Peyman G.A., Moshfeghi D.M., Moshfeghi A. et al. Photodynamic therapy for choriocapillaris using tin-ethyl-etiopurpurin (SnET2) // Ophthalmic Surg. Lasers. 1997. - Vol. 28. - P. 409-417.

172. Peyman G.A., Kazi A.A., Moshfeghi D. et al. Threshold and retreatment parameters of NPe6 photodynamic therapy in retinal and choroidal vessels // Ophthalmic Surg. Lasers. 2000. - Vol. 31. - No. 4. - P. 323-327.

173. Pournaras C. J., Tsacopoulos M., Strommer K. et al. Experimental retinal branch vein occlusion in miniature pigs induces local tissue hypoxia and vasoproliferative microangiopathy // Ophthalmology. 1990. - Vol. 97. - N. 10. -P. 1321-1328

174. Puliafito C.A., Rogers A.H., Martidis A., Greenberg P.B. Ocular photodynamic therapy. New-York: Slack Inc., 2002. - 144 p.

175. Qu H., Hagy J.A., Senger D.A. et al // J. Histocem. Cytocem. 1999. - Vol. 43.-P. 381-389.

176. Rabena M.D., Pieramici D.J., Castellarin A.A., Nasir M.A., Avery R.L. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of macular edema secondary to branch retinal vein occlusion.// Retina. 2007 Apr-May; 27(4): 41925.

177. Rath E.Z., Frank R.N., Shin D.H. et al. Risk factors for retinal vein occlusion

178. Renno Z., Delori C., Holzer A. et al. Photodynamic Therapy Using Lu-Tex Induces Apoptosis In Vitro, and Its Effect Is Potentiated by Angiostatin in

179. Retinal Capillary Endothelial Cells // Invest. Ophthalm. Vis. Sei. 2000. - Vol. 41.-No. 12.-P. 3963-3971.

180. Roberts W.G., Hasan T. Role of neovasculature and vascular permeability on the tumor retention of photodynamic therapy // Cancer. Res. 1992. - Vol. 52.-P. 924-930.

181. Roberts W.G., Palade G.E. // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 765-772.

182. Rogers S., Mclntoch R.L., Cheung N. et al. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia, and Australia// Ophthalmology 2010. Vol 9. P. 617-622.

183. Ronn A.M. Pharmacokinetics in photodynamic therapy // Rev. Contemp. Pharmacother. 1999. - Vol. 10 - No. 1. - P. 39-46.

184. Rosen D.A., Marshal J., Kohner E.M. et al. Experimental retinal branch vein occlusion in rhesus monkeys: 2. Retinal blood flow studies // Br. J. Ophthalmol. 1979.-63.-P. 388.

185. Rosenfeld P.J., Schwartz S.D., Blumenkranz M.S. et al. // Ophthalmology -2005.-Vol. 112.-P. 1048-1053.

186. Sekimoto M, Hayasaka S, Setogawa T. Type of arteriovenous crossing at site of branch retinal vein occlusion. Jpn J Ophthalmol. 1992;36(2): 192-6.

187. Senger D.R., Galli S.J., Dvorak A.M. et al. // Science. 1983. - Vol. 219. -P. 983-985.

188. Schiele I., Kolb H. Vergleichende Untersuchungen in der Begandlung von

189. Netzhautthrombosen//Folia Ophthalmol. 1980. - 5(3). - S. 16-174.

190. Schmidt-Erfurth U., Bauman W., Gragoudas E. et al. PDT of experimental choroidal melanoma using lipoprotein-delivered benzoporphyrin III. Ophtalmology. 1994. - Vol. 101. - No. 1. - P. 89-99.

191. Schreiber A // PNAS USA 1985, Vol. 82, P. 6138.

192. Shen W, S. He, S. Han, and Z. Ma, Preretinal neovascularisation induced by photodynamic venous thrombosis in pigmented rat, Aust. N Z ./. Ophthalmol 24 (2 Suppl), 50-52(1996).

193. Shima D., Adamis A.P., Ferrara N. et al. // Mol. Med. 1995. - Vol. 2 - P. 64-73.

194. Shima D.T., Gougos A., Miller J.W., et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1996. Vol. 37 - P. 1334-1340.

195. Silva R.M., Faria-de-Abreu J.R., Cuncha-Vaz J.G. Blood-retina barrier in acute retinal vein occlusion // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -1995. -233(11).-P. 721-726.

196. Simorre-Pinotel V., Guerrin M., Chollet P. et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. - Vol. 35. - P. 3393-3400.

197. Sophie J. Bacri, MD, Melissa R. Snyder, PhD, Joel M. Reid, PhD, Jose S. Pulido, MD, Mohamed K. Ezzat, BS, Ravinder J. Singh, PhD// Pharmacokinetics of intravitreal ranibizumab (Lucentis). Ophthalmology, Vol. 114, №12. Dec 2007.

198. Stone J., Itin A., Alon T. et al. // J. Neurosci. 1995. - Vol. 15. - P. 47384747.

199. Straubhaar M., Orgul S., Gugleta K. et al. Choroidal laser-Doppler flowmetry in healthy subjects // Arch. Ophthalmol. 2000. - Vol. 118. - P. 211-215.

200. Tolentino M.J., McLeod D.S., Taomoto M. et al. // Am. J. Ophthalmo. -2002.-Vol. 133.-P. 373-385.

201. Verteporfin in Photodynamic therapy Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration // Am. J. Ophthalmol. -2001. Vol. 131. - No. 5. - P. 541-560.

202. Verteporfin in Photodynamic therapy Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: 2-year results of a randomized clinical trial // Ophthalmology. 2003. - Vol. 110. - P. 667-673.

203. Verteporfin therapy in age-related macular degeneration (VAM): an open lable multicenter photodynamic therapy study of 4435 patients // Retina. -2004. Vol. 24. - P. 512-520.

204. Verhoeff F.H. Obstruction of the central retinal vein Ophthal. Rev 25:353, 1906.

205. Vine AK, Samama MM. The role of abnormalities in the anticoagulant and fibrinolytic systems in retinal vascular occlusions. Surv Ophthalmol. 1993 Jan-Feb;37(4):283-92. Review.

206. Walsh P., Goldberg R., Tox R. et al. Platelet coagulant activities in retinal vein thrombosis // Thromb Haemost 1977; 38: 399-406.

207. Weinberg D., Dobwell D.G., Fern S.A. Anatomy of arteriovenous crossing in branch retinal vein occlusion // Am. J. Ophthalmol. 1990. - 109 (3). - P. 142-144.

208. Williamson T., Baxter G., Lowe G. The influense of age, systemic blood pressure, smoking and blood viscosity on orbital blood velocities.// Br . J. Ophthalmol. 1995; 79

209. Wilson C., Hathcell D. Photodynamic retinal vascular thrombosis // Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 1991. - Vol. 32. - P. 2357-2365.

210. Yanoff M Ortiz JM, Cameron JD, Schaffer D. Disseminated intravascular coagulation in infancy and in the neonate. Ocular findings. Arch Ophthalmol. 1982 Sep; 100(9): 1413-5.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Экспериментальная модель фотоиндуцированного тромбоза ветви центральной вены сетчатки

Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментальная модель фотоиндуцированного тромбоза ветви центральной вены сетчатки

Оглавление диссертации Велибекова, Диляра Сейфидиновна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Велибекова, Диляра Сейфидиновна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментальная модель фотоиндуцированного тромбоза ветви центральной вены сетчатки"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Велибекова, Диляра Сейфидиновна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций