Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Эфферентная терапия фармакорезистентных состояний в психиатрической практике

2 Ц '-¡1Т

ЛТинисторстро ляртиоохраирння и медицинской промышленности Российской Федерации

ЭСТОВСКИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На прав ал рукописи

Жосанов Вадим Юнальевич

ФФЕРЕНТНЛЯ ТЕРАПИЯ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНЫХ СОСТОЯНИЙ В ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

14.00.42 — клиническая фармакология 1400.25 — фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону—1994

Работа выполнена в Воронежском государственном

медицинском институте им. Н. 11. Бурденко и Воронежской городской клинической больнице скорой медицинской помощи

Научные руководители:

Член -- корреспондент Международной Академии информатизации, доктор медицинских наук, профессор К. М. Резников; доктор медицинских наук, профессор Ю. С. Макляков

Официальные оппоненты:

застуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Э. Б. Арушаняч; доктор медицинских наук, профессор В. М. Коваленко

Ведущая организация:

Российский государственный мецицчнский университет Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации

Защита состоится « »___1994 года

в ч^соп па заседании диссертационного Совета

К 084.53.03 при Ростовском государственном медицинском университете (344700, г. Ростов па-Дону. пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « »_1994 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук,

доценг П. М. Борщез

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Клиническая практика, распола-

<

ran обширным арсеналом средств фармакологического воздействия, зачастую сталкивается с проблемой лечения патологических состояний, резистентных к применяемым лекарственным средствам. Это в полной мере относится к одному из наиболее тяжелых и распространенных психических заболеваний - шизофрении, требующей массовой vi длительном медикаментозной терапии / Г.Я-. Авруцкий, 1988 /, что является причиной формирования более, чем в 25% случаев стопкой фармакологической резистентности / J. Geriack, 1987 /. Сложность лечения этого контингента больных связана, в первую очередь, с ограниченными возможностями самой фармакотерапии, поскольку увеличение количества препаратов в назначениях и повышение их дозы приводят к развитию у пациентов индивидуальной непереносимости и тяжелым осложнениям - таким, как нейролепсия. Бее это обусловило необходимость изучения патогенетических механизмов "феномена" резистентности и поиска путей повышения эффективности психотропных препаратов.

Анализ существующих взглядов на проблему свидетельствует, что большинство исследователей связывает развитие фармакорезис-тентности с аутоиммунными процессами - продукцией факторов, обладающих свойствами антител к лекарственным средствам / Н.В. Говорки, А.Н. Ложкина, 1991; И.П. Анохина и соавт., 1980; Г.В. Морозов и соавт., 1975 / и нарушениями соотношения Т- и .В-лимфоцитов с последующей активацией гуморального звена иммунитета / A.A. Um-nijashkin, 1991; A.A. Недува и соавт., 1992; O.A. Рогожникова, 1991, 1993 /. Вместе с тем придается значение степени эндотокси-коза, в том числе молекулами средней массы / H.A. Лопаткин, 1989;

И.И. Мишанич, 1991 /, активации процессов перекисного окисления липидов / В.В. Бондарь, 1992 /, нарушениям микрогемодинамики / В.К. СмирноЕ, 1992 / и др. Это определило многообразие способов, направленных на преодоление резистентности, среди которых особое место занимают методы эфферентной терапии, позволяющие активно воздействовать на клеточный и химический состав внутренних сред организма. У больных резистентной шизофренией использовались гемодиализ / В.П. Белов, И.П. Кучинский, 1963;ТАВаа, 1978; К. Эрнст, 1981 /, лшярогеннап детоксикация / И.И. Шиыанко, 1985 / гемосорбция / Е.А. Чуркин, 1Э79, 1985; А.И. Крейнин, 1988; К.А. Лопаткин, Ю.Ы. Лопухин, 1989; Б.Г. Галидкий, 1990 / с различными клиническими результатами, однако широкого практического применения эти методы не нашли, как, впрочем, и большинство других общебиологических и медикаментозных способов противорезистентной терапии.

Последние годы отмечены интересом к лечебному плазмаферезу, многочисленные терапевтические механизмы которого предполагают возможность эффективного примеиения метода в лечении фармакоре-зистентных психозов. Скромный клинический опыт в этом аспекте / И. А. Бульман, 1989; A.A. Недува и с о авт., 1992; М. fioßoxin^, 1992 / подтверждает способность лечебного плазыафереза повышать • чувствительность к психотропным препаратам, однако отсутствие достоверных сведений о механизмах действия при данных состояниях и затруднения в решении вопроса о программе использования обусловливают необходимость дальнейшего изучения проблемы.

Цель исследования заключалась в установлении закономерностей влияния лечебного плазыафереза на резистентное к психотропным препаратам течение шизофрении. В соответствии с поставленной цель были определены задачи исследования:

1. Проанализировать клиническое состояние, биохимические, гемореологические и иммунологические показатели пациентов, резистентных к лечению, и их динамику в процессе фармакотерапии и комбинированного с лечебным плазмаферезом медикаментозного воздействия.

2. Установить Еозмояные механизмы формирования резистентности и повышения чувствительности к психотропным препаратам на фоне лечебного плазмафереза.

3. Выработать программу использования лечебного плазмафереза в комплексе терапевтических мероприятий у больных резистентной зизофренией.

Научная новизна. Впервые проведен комплексный анализ состояния гемореологии, микроциркуляторного звена кровообращения, иммунной системы и структуры молекул средней массы у больных резистентной шизофренией в процессе медикаментозной терапии и ее сочетания с лечебным плазмаферезом. Выявлена функциональная связь иммунной системы и совокупности пептидов средней молекулярной массы у данного контингента больных, их участие в формировании психической деятельности и реализации лечебного эффекта плазмафереза. Предлокен способ динамической характеристики структуры молекул средней массы по'степени изменения на этапах наблюдения профилен элюции пептидов, полученных методом гель-хроматографии.

Практическая реализация исследования. Результаты проведенных изысканий позволяют рекомендовать включение лечебного плазмафереза е комплекс терапии больных шизофренией, протекающей с явлениями уармакорезистентности на фоне иммунодефицита, что используется в практической деятельности Городского Центра гравитационной хирургии крови Городском клинической больницы скорой медицинской помогай г. Воронена / ПС 5СМП / и работе специализированных отде-

k

лений Городской психиатрической больницы. Материалы диссертации включены в программу изучения курса фармакологии Воронежского, Казанского, Новосибирского медицинских институтов.

Основные положения диссертационной работы обсуждены на совместном заседании кафедр фармакологии и психиатрии Воронежского Государственного медицинского института им. H.H. Бурденко, заседании кафедры фармакологии Ростовского Государственного медицинского института, доложены на симпозиуме по вопросам детоксикации и афереза / С.-Петербург, 1992 / и научной конференции по вопроса}.! клинической и экспериментальной лимфологии / Новосибирск, 1992 /.

-По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, оформлено 2 рационализаторских предложения с внедрением в лечебную практику ГК БСМП г. Воронежа.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 128 страницах и сост-оит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования-, изложения результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. В работе приведено 15 таблиц и 16 рисунков. Указатель литературы содержит 225 источников, из которых 142 отечественных и 83 зарубежных авторов.

Положения, выносимые на защиту.

- отсутствие изменений микроциркуляторного звена кровообращения и нарушений реологических свойств крови у больных фармако-резистентной шизофренией;

- повышение чувствительности к психофармакотерапии в процессе лечения методом плазмафереза происходит в результате корригирующего действия метода на иммунитет и совокупность пептидов средней массы;

- целесообразность использования лечебного плазмафереза в комплексе терапевтических мероприятий при фармакорезистентном течении шизофрении;

- программа использования лечебного плазмафереза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом изучения служили находящиеся на лечении в психиатрических стационарах больные, обоего пола, в возрасте от 18 до 64 лет, у которых диагносцированы приступообразно-прогредиентная, непрерьшнопрогредиентная, паранойяльная и вялотекущая формы шизофрении. С момента госпитализации все больные получали медикаментозное лечение, назначенное и скоррегированное в процессе наблюдения с учетом структуры и активности психопатологической симптоматики, следующими группами лекарственных средств: нейролептика- • ми / производными фенотиазина, тиоксантена, дибензодиазепина, бу-тирофенона /, антидепрессантами / трициклическими, ингибиторами МАО /, транквилизаторами, психостимуляторами, препаратами метаболического действия / ноотропами /. В наблюдаемую группу не вошли пациенты, страдавшие на момент обследования острой или хронической соматической патологией в фазе обострения. У всех больных на основании отсутствия клинического эффекта в течение 20 и более дней терапии психотропными препаратами в дозировке и по направленности лечебного действия соответствующими тяжести состояния констатирована.фармакорезистентность.

С целью повышения чувствительности к психофармакотерапии пациентам проводился курс лечебного плазмафереза, а на этапах наблюдения - за 14-21 день до начала, непосредственно перед и по окончании курса плазмафереза, оценивались клинико-лабораторные

показатели, контролировавшиеся параллельно у 38 доноров обоего пола, в возрасте от 19 до 45 лет. Таким образом, объекты исследования представлены двумя группами: наблюдения / 103 больных шизофренией / и контрольной / 38 доноров /. Для уменьшения возможного влияния индивидуальных особенностей пациентов на достоверность результатов мы обследовали одних и тех же лиц на фоне традиционного медикаментозного лечения и комбинации психофарка--котерапии с лечебным плазмаферезом. В зависимости от характера терапевтического воздействия и конечного эффекта были выделены следующие подгруппы больных:

1 - получавшие традиционное лечение психотропными препаратами / 103 пациента /;

2 - получавшие психотропные препараты на фоне плазыафереза с положительным клиническим эффектом / 54 пациента /;

3 - получавшие психотропные препараты на фоне плазыафереза без клинического эффекта / 49 пациентов /.

• Лечебный плазиаферез проводился при условии отсутствия специфических противопоказаний со стороны внутренних органов и отрицательных тестах на сифилис, вирус гепатита В и ВИЧ. В 98 случаях использовался дискретный метод на центрифугах РС-6, ЦПР-0.1 и в 5 наблюдениях непрерывный метод на фракционаторе крови 11 Vivace И ЕЛГ 73Е/Ь£ " производства Dtdeco / Италия / с плазмо-коррекцией физиологическим раствором хлорида натрия. Однократная плазмоэксфузил составляла от 20 до 40% объема циркулирующей плазмы / ОЦП /, а за курс из 3 - 8 сеансов с интервалом 1-3 дня удалялось от 60% до 2,5 ОЦП. Клинически пациенты удовлетворительно переносили лечение, независимо от способа проведения процедуры; осложнений не отмечалось как в ближайший, так и отсроченный послеоперационный период, хотя у 3 больных наблюдались явления

цитратной интоксикации, легко купированные введением препаратов кальция. Использование указанной программы позволило у всех пациентов отказаться от проведения заместительной терапии компонентами крови и избежать нежелательной антигенной нагрузки.

Психическое состояние оценивалось в баллах по обобщенному варианту психиатрической оценочной шкалы, предложенной для апробации новых психотропных препаратов и определения качества фармакотерапии Г.Я. Авруцкиы и С.Г. Зайцевым, 1975, с учетом соотношения негативных и продуктивных проявлений. Характеристика фармакологического воздействия, помимо определения количества больных, получавших нейролептики, транквилизаторы и антидепрессанты, включала регистрацию случаев отмены или дополнительного назначения медикаментов, изменений дозы и способа введения. Для сравнительного статистического анализа между подгруппами и на этапах наблюдения результаты выражались в процентах.

Состояние системы гемостаза изучалось в комплексе с характеристикой микрогемоциркуляции методом биомикроскопии конъюнктивы глазного яблока с использованием щелевой лампы глазной ЩЛГ -' 'г.2 и оценочной шкалы С.А. Селезнева и соавт., 1985. Помимо традиционных тестов коагулограммы / гематокрит, количество тромбоцитов, уровень фибриногена, активированное частичное тромбо-пластиновое время, тромбиновое и протромбиновое время /, использовались специальные методики, определяющие в крови продукты синдрома ДВС: этаноловый, протаминсульфатный, ортофенантролино-вый тесты, тест склеивания стафилококков / В.П. Балуда и соавт., 1980; 3.С. Баркаган 1988,1989 /, а также показатели агрегационно-адгезионной функции тромбоцитов, в том числе при индукции ристо-мицином, тромбином и аденозиндифосфатом / З.С. Баркаган и соавт., 1986; С.КХ Вог-л е! 1963 /.

Иммунный статус больных оценивался общепринятыми методами изучения клеточного и гуморального звена иммунитета /C.M&nchíni et aL.,1970; M.Jondal et¿l.,1972; S.Umá.ti6uL et al., 1978 /, степень иммунодефицита или гиперпродукции определялась предложенным в

1986 г. способом A.M. Земскова и исследовалось количество в цир-f

xy..:iropHOM русле иммунных комплексов / В. Гашкова и соавт., 19?3 /.

Cocí -пние совокупности молекул средней массы характеризовалось их miUmm содержанием б сыворотке-крови / Н.И. Габриэлян и соавт., 1983 / и внутренней структурой, изучавшейся с помощью метода гель-хроматографического фракционирования, являвшегося модификацией известных способов разделения пула молекул средней массы / Л.А. Остерман, 1985; Г.А. Рябов и соавт., 1985 /. Гель-фильтрацией на сефадексе G - 15 выделялись три пика концентрации в границах по молекулярной массе 1 пика 1500 - 3000 дальтон, 450 700 дальтон 2 пика и 100 - 35*0 дальтон 3 пика, и в ряде случаев у больных дополнительные 1а и 2а подписи концентрации в площади основных. Величина пиков /П/ могла необъективно отражаться в аб- ' солютных значениях ввиду зависимости от техники исследования и срока эксплуатации сорбента, поэтому выражалась в процентах, а степень изменений структуры молекул средней массы за период наблюдения определялась коэффициентом вариации /Кв/ по формуле:

УЛ

Кв = -ЬЗ , где N

- сумма; П - величина большего пика в двух последовательных исследованиях; п - величина одноименного меньшего пика;

N- количество пиков. В случаях, когда у больного в элюционном профиле отсутствовали

наблюдаемые ранее или появлялись новые пики, их сравнивали с наименьшими величинами одноименных пиков, из всех зарегистрированных у больных и доноров.

Математический анализ проводился на ПЭВМ 1ВМ АТ по специальной программе.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Больные шизофренией, составившие 1 подгруппу, получали лечение психотропными препаратами и наблюдались в течение 14 - 21 дня. Контингент подгруппы различался по полу, возрасту, длительности заболевания и наличию / отсутствию / отягощенного наследственного анамнеза. У 49,5% лиц диагностирована приступообразно-прогредиентная шизофрения, в 31,2% случаев непрерывнопрогреди-ентная и у 12,4% другие формы течения заболевания. Критерием включения в подгруппу являлась стойкая резистентность психопатологических проявлений к фармакологическому воздействию.

Медикаментозная терапия преимущественно нейролептиками -производными фенотиазина и бутирофенона, трициклическими антидепрессантами и транквилизаторами в течение периода наблюдения не привела к редукции и изменениям структуры психопатологической симптоматики / таблица 1 /, что обусловило необходимость в 20,4% случаев увеличения дозы лекарственных средств в назначениях и в 10,7% перехода на парентеральное введение.

Исследования гемостаза выявили ускоренную при индукции рис-томицином и аденозиндифосфатом агрегацию тромбоцитов до 19,4^1,3 сек и 18,8*1,24 сек в начале относительно контроля у доноров / Р<0,05 /, без достоверных изменений показателей к моменту окончания наблюдения / 19,6-1,68 и 18,8-1,34 /. Учитывая то, что

значения других коагулологических тестов и показателей агрега-ционно - адгезионной функции тромбоцитов соответствовали таковым у доноров, мы не рассматривали состояние системы гемостаза как патологическое. Результаты конъюнктивальной биомикроскопии достоверно не отличались от контрольных, что удовлетворительно характеризовало и микроциркуляторное звено кровообращения у больных данной подгруппы.

Количество иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов не отличалось от контрольных показателей у доноров на отапах наблюдения, свидетельствуя об отсутствии патологии, обусловленной гиперпродукцией или дефицитом гуморальных факторов иммунитета. В то не время, исходно наблюдался клеточный иммунодефицит по абсолютным значениям содержания в крови лейкоцитов, лимфоцитов, субпопуляции Т-хелперов при соответствии контрольным значениям количества В-лимфоцитов, низкодифференцированных . нулевых лимфоцитов и хелперно - супрессорного соотношения. На фоне медикаментозной терапии замечено снижение абсолютного количества В-лимфоцитов, а также увеличение числа лиц со 2 - 3 степенью иммунной недостаточности по всем клеточным росткам, что нами рассматривалось как углубление имеющегося исходно иммунодефицита / таблица 2 /.

Исследование молекул средней массы показало, что у больных 1 подгруппы содержание общей фракции не отличалось от показателей у доноров и составляло 260,0^8,3 УЕ в начале и 254,4±9,8 УЕ по окончании периода наблюдения. Анализ структуры совокупности молекул средней массы свидетельствовал о ее стабильности, так как величины пиков концентрации хроматографических профилей за период наблюдения изменились по коэффициенту вариации только в 1,07-0,02 раза.

Отсутствие клинического эффекта фармакотерапии у пациентов

1 подгруппы подтвердило наличие резистентности к психотропным лекарственным средствам и определило показания к назначению курса лечебного плазмафереза. Несмотря на то, что лечение во всех случаях проводилось по одинаковой программе, положительный клинический эффект достигнут только у 52,4% больных. В интересах поставленных цели и задач при оценке результатов клинико - лабораторных исследований, как упоминалось ранее, мы разделили пациентов: те, у которых по окончании курса лечебного плазмафереза повысилась чувствительность к психотропным препаратам, составили

2 подгруппу; в 3 подгруппу вошли пациенты без клинического эффекта проведенного лечения.

Таблица 1.

Степень активности и структура психопатологической симптоматики, у больных на этапах наблюдения / М -т/.

Активность психопатоло- Доля негативных пропв-гической симптоматики лений в структуре пси/баллы/ хопатологической симптоматики / % /

начало на- :окончание : начало на- :окончание ПОДГРУППА блюденил гнаблюдения : блюденип :наблюденил

1 15,2-1,0 15,5*0,9 34,3*5,2 37,9*5,8

2 16,3*0,98х 9,04-0,86й 31,2*5,3й 13,5*1,6й

3 14,6*1,5 15,0*1,6 43,8*5,8 43,75*6,0 .

Примечание; к - достоверная динамика показателя от исходного значения при Р< 0,05.

Анализ паспортно - катамнестических данных свидетельствовал, что во 2 подгруппе приступообразно-прогредиентнал форма шизофрении наблюдалась в 57,4% случаев - чаще, чем в 3 подгруппе,

где количество пациентов, страдающих приступообразно-прогреди-ентной / 36, Т/о / и непрерывнопрогредиентной формами заболевания / 38,/ заметно не отличалось. По полу, возрасту, длительности течения болезни существенных различий не выявлено.

Результаты клинического обследования показали, что после проведения курса лечебного плазмафереза у пациентов 2 подгруппы на фоне достоверной редукции психопатологической активности наблюдалось уменьшение доли негативных симптомов на 17,7% при Р< 0,05 / таблица 1 /. Повышение чувствительности к психофармакологическому воздействию позволило сократить в назначениях количество нейролептиков - производных фенотиазина, тиоксантена, дибензодиазепина и бутирофенона, трициклических антидепрессантов и транквилизаторов, уменьшить дозы ряда препаратов и применять их энтерально после ранее неэффективного внутривенного и внутримышечного введения. Следует, однако, отметить, что ни в одном наблюдении не удалось параллельно с началом курса лечебного плаз •

мафереза полностью отменить медикаментозное лечение. У . ациентов

п

3 подгруппы отсутствие клинического эффекта проводимой комплексной терапии обусловило необходимость продолжения интенсивного фармакологического воздействия и поиска адекватных сочетаний психотропных лекарственных средств или режимов их введения. Так, если в части случаев были отменены нейролептики - производные тиоксантена и бутирофенона или снижены дозы этих препаратов, а у некоторых больных отказались от введения трициклических антидепрессантов и транквилизаторов, то, напротив, преимущество в лечении было отдано производным фенотиазина и дибензодиазепина, которые парентерально и в высоких дозах назначены большему числу пациентов по окончании курса лечебного плазмафереза, чем на момент начала наблюдения. Сравнительный анализ психофармакотерапии,

БОЛЬНЫ/ подгруппл 2. ПРЕПЛР/ДШУ по4ГРупп 3 Уо БОЛЬН^

ЩА 42,6 1 тв4-нкьилн-эдгпоры 1 2.ъ,6 Ъ2,7

/ у/ш/т, У//////М

Э,7 г ингиви-шоры МДО ы

Ъ7гО АО,7 А А., ШРИЦ-И КЛИЧЕСКНЕ 54,7

^//////////т \ш/////ш.

27, & 3&9 1 44Л./ПРОН5&. БУШИРОФЕНО НА.

У//Ш//Ш шм

ЛА, 6 \6,7 -ПЛ., ПРСШЬ. 4И5БИ-504ИЛ- ЗЕХША 1 /4,5 20.4

у/ш,

5,6 Ш1.,ПРОИг>Ь. пшоксдше-НА. 6,2 \о, г

¿47 ¿6,5 НЛ7ПРОИг>Ь. ФЕ-НОШД- аинл 75,5 7^,4

'Ш/ШШ/Ш/А

со

Рис 1.Количесшьо ВОЛЬНЫ/ £ и 3 подгрупп {%), получд&ши/ ЛЕЧЕНИЕ, умаднными преплришлмм не/одно и по оКоичдиии ЛПФ У/////Л - и<^о4но | | - по окончании ЛПФ

4о+

1

• >э

Д

2

п

¿О

2о

ЛО

I

шм

ПОДГРУППА ПОДГРУППИ 5

Рис. 2. ^Улрдкгтшристтм илънАчент ле^лрсшьемны/ срб^сшь

ПИЦМЕНПММ ¿45 ПОДГРУПП ПРИ ЛЕЧЕНИИ МЕШ040М ПЛ/ЪМИСЬЕРЕЬА .

л.

о

34.

5.

п количество плциешюе», у кошорьр<г Лс ошмененц, ОШЩЕ-ИЫ ИХ 405Ы или П&РЕЬеДЕЦЫ -НА ЭНтЕВДЛЬНШЛ ПРИЕМ (%).

Я КОЛИЧЕСТВО ТТДЦИШШОЬ, у КОГООРЫ/ НД5Я4ЧЕНЫ ЛС, И ПОЬЫШЕНЫ 405Ы «01И ИЗМЕНЕН СПОСОБ» ЬЬЕ4&4И^ ЛС МА ПДРЭНПШРАЛЬНЫЙ" (°/„).

-НЕИРОЛЕПГТШКЙ, ПРОИ5Ь04НЫ£ ■фЕйопшъинА; «ЕИРОЛЕППЖКИ, -ПРОИЬЬОДиЫЕ ТПИОКСДНШЕИА; -ЦЕИРОЛЕПгаИКЙ, ■ПРОИ5Ь04НЫЕ 4ИБЕ44304.ЙД5ЕПИНД; ■нЕЙРОЗЕптики, ПРОИЪЬС^ЦЫЕ ьутцроФЕпонд; лнт^ЕПРЕссднты, ТПРИЦ.ИКЛИЧЕСКИЕ; Д»ГПИ4бпрессдцшы, ингиБШОРЫ МАО-ШРЛНКЬИЛМЬ/ШОРЫ .

проводимой во 2 и 3 подгруппах не выявил какой-либо зависимости реализации положительного эффекта плазмафереза от выбора психотропных препаратов, так как существенного различия в назначениях пациентам нейролептиков, антидепрессантов и транквилизаторов не обнаружено / рис. 1, 2 /„

Состояние гемостаза у больных 2 и 3 подгрупп характеризовалось ускоренной при индукции ристомицином и/или аденозиндифосфа-том агрегацией тромбоцитов на этапах наблюдения, в то время, как другие показатели коагулограммы не отличались от донорского контроля. Поскольку результаты конъюнктивальной биомикроскопии свидетельствовали об отсутствии патологии микроциркуляторного звена кровообращения у пациентов обеих подгрупп, мы не рассматривали повышение агрегационного потенциала тромбоцитов по одному или двум показателям в качестве патогенетической основы исследуемых явлений.

Изучение иммунитета показало отсутствие достоверных изменений содержания фракций иммуноглобулинов и количества циркулирующих иммунных комплексов у больных 2 и 3 подгрупп в сравнении с контролем у доноров на этапах наблюдения. Напротив, обнаруженная до начала плазмафереза у пациентов 2 подгруппы недостаточность клеточного звена иммунитета по абсолютным значениям содержания лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов и В-лимфоцитов была скорригирована к моменту окончания курса лечения, а количество нулевых лимфоцитов достоверно превышало контрольное значение, что свидетельствовало о гиперпродукции низкодифференциро-ванных иммунокомпетентных клеток / таблица 2 /. Полученные данные з целом коррелировали с изменением числа больных в подгруппе, у которых иммунная недостаточность оценивалась 2 и 3 степенью - количество таких наблюдений по Т- и' В-клеточному иммуно-

Таблица 2.

Показатели клеточного иммунитета больных на этапах наблюдения и доноров М - м/.

ПОКАЗАТЕЛИ Единицы Начало Окончание

измерения • ПОДГРУППА наблюдения наблюдения ДОНОРЫ

1 2 : 3 4 : 5 6

Лейкоциты ' 109/л 1 5.3*0,5х 5,1*0,48* 6,6*0,38

2 4 ¿.9*0,64* 6.98*0,7**

3 5,3*0,83 5,65*0,64

Лимфоциты . 109/л 1 1,34*0,13* 1,33*0 И 3х 1,77*0,12

2 1,29*0,2* 2,17*0,29^

3 1,38*0,27 1,57*0,21

Е - РОК ' 109/л 1 0,769*0,091* 0,698*0,095х 1 ,103*0,119

2 0,670*0,098х 1,210*0,19**

3 0,682*0,109х 0,884*0,123

Тфр - РОК * • 109/л 1 0,553*0,067* 0,539*0,077х 0,815*0,088

2 0,473*0,082* 0,882*0,146х*

3 0,565*0,065* 0,606*0,101

Тфч - РОК • 109/л 1 0,212*0,035 0,178*0,029 0,266*0,042

... 2 0.179*0,042 0,376*0.088

3 0,213*0,041 0,236*0.048

Таблица 2. Продолжение.

1 ■ 2 : 3 : 4 : 5 : 6

М - РОК • 109/л 1 0,178*0.021 0,140*0,018х" 0,211*0,025

2 0,135*0,027* 0,259*0,063

3 0,165*0,025 0,184*0,03

0 - лимф. ' 10®/л 1 0,404*0,064 0,420*0,072 0,389*0,057

2 0,428*0^088 0,678*0,12х

3 0,384*0,087 0,496*0.122

Примечание * - достоверное отличие от показателей доноров;

- достоверная динамика от исходного уровня при Р< 0„05;

Е - РОК - популяция Т-лимфоцитов;

Тфр - РОК - субпопуляция теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов; Тфч - РОК - субпопуляция -геофйллинчувствительных Т-лимфоцитов; М - РОК . - популяция В-димфоцитов;

О - лимф. - популяция низнедифференцированных лимфоцитов.

дефициту уменьшилось в'2,6 - 12,2 раза. Соотношение субпопуляций хелперов и супрессоров на этапах наблюдения соответствовало показателю доноров. В 3 подгруппе отмечалось сниженное в сравнении с контролем общее количество Т-лимфоцитов и Т-хелперов в начале, а на протяжении курса лечебного плазмафереза не произошло статистически значимого их увеличения / таблица 2 /, чему соответствовало постоянное на протяжении наблюдения число лиц с иммунодефицитом 2-3 степени по данным показателям. Количество больных с недостаточностью Т-супрессоров, В-лимфоцитов и нулевых лимфоцитов уменьшилось в 1,7 - 2 раза - коррекция была достигнута у значительно меньшего контингента иммунокомпрометированных лиц, чем во 2 подгруппе.

Общее содержание молекул средней массы у пациентов 2 и 3 подгрупп как до начала, так и по окончании курса лечебного плазмафереза не отличалось от контрольного значения. Вместе с тем, у 59,3% больных 2 подгруппы исходно, а после проведения плазмафереза у 40,7% лиц обнаружены отличия гель-хроматографических профилей пептидов средней молекулярной массы от полученных у доноров; в 3 подгруппе подобные отличия наблюдались в 56,5% случаев до начала плазмафереза и в 47,8% случаев по его окончании. Динамический анализ структуры средних молекул показал, что за период наблюдения величины пиков концентрации в элюционных профилях изменились в 2,09-0,5 раза относительно их начальных значений у больных 2 подгруппы, в то время, как у пациентов 3 подгруппы структура молекул средней массы изменилась незначительно - в 1,11-0,04 раза.

Сравнительный анализ исходных клинико-лабораторных показателей пациентов 2 и 3 подгрупп не выявил статистически достоверных различий, что исключало возможность точного прогнозирования

эффективности лечебного плазмафереза с помощью используемых методов обследования до начала курса. Вместе с тем, имеющийся опыт свидетельствовал о повышении чувствительности к психотропным лекарственным средствам у некоторых пациентов уже после трех сеансов плазмафереза, что сопровождалось повышением продукции факторов клеточного иммунитета на фоне изменений внутренней структуры совокупности молекул средней массы; поэтому мы считаем обоснованным рассматривать указанные явления в качестве благоприятного прогностического признака даже при отсутствии положительной клинической динамики после трех сеансов лечебного плазмафереза.

Практическая эффективность лечения методом плазмафереза иллюстрируется количеством дней, проведенных больными по окончании курса в стационаре: пациенты 2 подгруппы находились на госпитальном лечении в среднем еще 9,9-2,3 дня - меньше, чем пациенты 3 подгруппы / 53,4^8,3 дня /, у которых проводимая терапия не улуч-г шила клиническое состояние.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенных нами исследований, а также имеющиеся в литературе сведения показывают, что медикаментозная терапия больных шизофренией в состоянии фармакорезистентности представляет собой трудноразрешимую задачу в первую очередь в силу развития у пациентов глубокого иммунодефицита, являющегося с одной стороны причиной низкой эффективности психотропных лекарственных средств, а с другой стороны в значительной мере следствием самой фармакотерапии, проводимой длительно и в большом объеме указанному контингенту больных. По нашим данным, у пациентов с резистентным течением шизофрении отмечался дефицит факторов клеточно-

го иммунитета с тенденцией к его углублению на фоне лечения психотропными препаратами, отсутствовали нарушения свертывающей системы крови и микроциркуляторного звена кровообращения и практически не менялись общее содержание и внутренняя структура молекул средней массы. С целью повышения чувствительности к психофармакотерапии больным проводился курс лечения методами непрерывного / на аппарате VivaceU ВТ738/DE / и дискретного плазма-фереза. Лечение по использованной нами программе характеризовалось низким числом специфических реакций и отсутствием осложнений, на которые указывали A.A. Недува и соавт., 1992, а также позволяло применять с одинаковым клиническим успехом оба способа проведения процедуры, что является важным ввиду меньшей технической сложности и стоимости дискретного плазмафереза. По окончании курса у 52,4% больных отмечалось повышение клинической эффективности психотропных лекарственных средств, о чем свидетель-, ствовала редукция психопатологической симптоматики на фоне уменьшения объема фармакологического воздействия, позволившие в более короткие сроки завершить программу стационарного лечения. Система гемостаза и ыикроциркуляторное звено кровообращения не являлись клинической мишенью действия лечебного плазмафереза, так как отражающие состояние этих систем показатели в целом соответствовали контрольным значениям доноров на этапах наблюдения у всех больных, независимо от результата терапии. Напротив, лечебный плазмаферез оказывал стимулирующее воздействие на клеточный иммунитет, а повышение чувствительности к фармакотерапии наблюдалось именно у тех больных, которым удалось осуществить полную коррекцию имеющегося дефицита Т- и Б-лимфоцитов. Следует подчеркнуть, что повышение продукции иммунокомпетентных клеток сопровождалось заметными изменениями внутренней структуры совокупное-

S о S

s s

s 0.

л

IU X ri-

e

3

V X «NU.

о g

Ь w о ^ t

S й О CL " ^

OcEû

^îlllllf T- 1U CJ E

S " * s

r <-> О -0

>. n s lO

^ V 1 ö NÎ4

gз|Мss

"igsggiN-

о *|

w « tí ,

/-> «Л lU

ти пептидов средней массы, выявленными сравнительным анализом гель-хроматографических профилей элюции этих веществ у больных до начала и по окончании курса плазмафереза. Подобных иммуно -биохимических процессов не наблюдалось на протяжении медикаментозной терапии, а у пациентов, которым лечебный плазыаферез был проведен без клинического эффекта, модуляция иммунного статуса и вариабельность структуры молекул средней массы были минимальными / рис. 3 /.

Сопоставляя результаты собственных исследований и современные представления об интеграции систем регуляторных эндопептидов и иммунитета, а также сведения о психотропной активности различных структурных единиц этих систем, мы сочли вероятным опосредованное регуляторными пептидами влияние факторов иммунитета на психическую деятельность. Нарушения иммунологического контроля структуры молекул средней массы, по-видимому, есть причина обраао-вания веществ, обладающих патологической психотропной активностью Имеющиеся сведения о взаимодействии эндопептидов с рецепторами центральной нервной системы /ЦНС/ предполагают возможность их влияния на функциональную активность рецепторов при контакте с ней-ромедиаторами, которые, в свою очередь, являются фармакодинами-ческой мишенью нейролептиков, транквилизаторов и антидепрессантов. Все это дает основания рассматривать наблюдаемые при резистентном течении шизофрении иммунопатологию и интоксикацию молекулами средней массы не как самостоятельные субъекты патогенеза / O.A. Рогожникова, 1991, 1993; И.И. Миианич, 1991; A.A. Недува и соавт., 1992 /, а в качестве звеньев единого механизма формирования реакции организма на психофармакологическое воз/^ействие. Деблокирование системы клеточного иммунитета, происходящее при лечебном плазмаферезе, является, по мнению А.И. Воробьева и соавт.,

1994, следствием генетически детерминированной реакции организма на временную кровопотерю и плазмоэксфузию. Мы предполагаем, что процесс восстановления удаленных с плазмой веществ, в том числе молекул средней массы, находится под иммунным контролем, а многократные плазмоэксфузии становятся мощным фактором стимуляции иммунитета. Деблокированием и/или повышением продукции имму-нокомпетентных клеток как хелперной, так и супрессорной субпопуляций Т-лимфоцитов достигается восстановление их функциональной активности, обусловливающей модуляцию антителообразования В-лим-фоцитами и, как следствие, изменения структуры совокупности эн-допептидов средней массы и спектра их прямого или опосредованного нейромедиаторами взаимодействия с рецепторами ЦНС. Обязательным условием редукции психопатологической симптоматики являлось только параллельное назначение лечебного плазмафереза и психотропных препаратов, что дает основания рассматривать указанные изменения в качестве механизма повышения чувствительности мозговых .структур к фармакологическому воздействию / рис. 4 /.

Трудности в определении показаний к использованию лечебного плазмафереза и выборе объективных критериев его эффективности, на которые указывают А.И. Воробьев и соавт., 1994, послужили для нас побудительным мотивом к поиску клинико-катамнестических данных и иммуно-биохимических показателей, позволяющих прогнозировать лечебное действие плазмафереза в конкретной ситуации. Результаты наших исследований свидетельствуют, что установить априорно, в каком случае резистентного течения шизофрении лечебный плазмаферез повысит чувствительность к психотропным препаратам, не представляется возможным. Тем не менее, мы считаем обоснованным ориентироваться на динамику показателей клеточного иммунитета и изменения структуры пептидов средней молекулярной массы в

Рис. 4. Воъмоншые пуган Иг>МЕНЕШ}Я эффектпоь

ПСИ/ОШРОПНЬ1/ СРЕ4СШ& . С УЧАСШШ МОЛЕКУЛ срелней" М4ССЫ я иммушои" СИСШШЫ.ОБ^СНЕН^Я Ь ТПЕКСГПЕ.

МОИ - МОЛЕКУЛЫ СРЕДНЕЙ МЛССЫ, Тв -Т-СУПРЕССОР, Тн - Т-ХЕЛПЕР, Ь- ь-лимфоцит

процессе лечения и рассматривать эти параметры, наряду с клиническим состоянием, в качестве критериев эффективности лечебного плазмафереза и основы формирования тактики комплексной терапии больных резистентной шизофренией.

ВЫВОДЫ

1. Лечебный плазмаферез у 52,4% больных повышает чувствительность к нейролептикам, транквилизаторам и антидепрессантам при резистентном течении шизофрении, способствуя редукции психопатологической симптоматики и уменьшению объема фармакологического воздействия.

2. Резистентность к психотропным препаратам у больных шизофренией сопровождается недостаточностью Т- и В-клеточных звеньев иммунитета.

3. Иммунная система функционально связана с нейро-гумораль-ной активностью совокупности молекул средней массы; одним из результатов взаимодействия этих систем является изменение чувствительности организма к психотропным препаратам.

4. Иммуномодулирующее действие лечебного плазмафереза направлено на Т- и В-клеточные факторы иммунитета. При этом происходящие изменения структуры молекул средней массы способствуют повышению эффективности лечения психотропными препаратами.

5. Фармакорезистентное течение шизофрении не сопровождается патологией гемостаза и нарушениями микроциркуляторного звена кровообращения.

6. Недостаточная эффективность психофармакотерапии у больных шизофренией на фоне клеточного иммунодефицита служит показанием

к назначению курса лечебного плазмафереза, а динамика в процессе

лечения показателей клеточного иммунитета и степень изменений структуры совокупности молекул средней массы являются прогностическими критериями его клинической эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с резистентным течением шизофрении рекомендуется на фоне психофармакотерапии проведение 3-8 сеансов лечебного плазмафереза с интервалом 1-3 дня и однократной плазмоэкс-фузией не более 40% объема циркулирующей плазмы, используя дискретный метод ввиду его большей технической простоты и экономичности.

2. В комплексе параклинических методов оценки состояния больных данного контингента целесообразно использование динамического контроля иммунной системы параллельно с исследованием . структуры молекул средней массы.

3. Тенденцию к коррекции иммунодефицита и изменения внутренней структуры молекул средней массы после трех сеансов плазмафереза, несмотря на отсутствие редукции психопатологической симптоматики, следует рассматривать как благоприятный прогностический признак и показание $ продлению курса лечения до 5 - 8 процедур.

4. Перспективным является исследование эффективности лечебного плазмафереза при резистентности к психотропным препаратам

с анализом длительности применения и дозировок каждого лекарственного средства.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-лабораторные критерии эффективности лечебного плазмафереза у больных резистентной шизофренией // Эфферентные методы в медицине. - Тез. докл. Всеросс. науч. конф., 25 - 30 октября, Анапа, 1992. - М., 1992. - С. 95-96.

2. Лечебный плазмаферез при фебрильной шизофрении / Е.В. Ми-накова, Л.С. Свекло, В.И. Сидельникова // Эфферентные методы в медицине. - Тез. докл. Всеросс. науч. конф., 25 - 30 октября, Анапа, 1992. - М., 1992. - С. 94-95.

3.. Применение плазмолимфоцитафереза при эндогенных психозах / K.M. Резников, Л.С. Свекло, A.C. Куно // Проблемы клинической и экспериментальной лимфологии. - Матер, науч. конф. - Новосибирск. - 1992. - С. 71.

4. Некоторые аспекты изменений гомеостаза при экстракорпо- . ральной обработке крови / ЭКОК / В.И. Сидельникова, K.M. Резников, Е.В. Минакова // Диагностика и лечение заболеваний внутренних органов. - Сб. науч. тр. - Воронеж. - 1992. - С. 113-115.

5. Некоторые физические аспекты лечебного плазмафереза /

Л.С. Свекло, 3.И. Цветикова // Актуальные вопросы теории и практики физической медицины. - Тез. докл. Всеросс. науч. - практ. конф. Иваново. - 1993. - С. 194-195.

6. Опыт применения методов физической медицины в условиях резистентности к психотропным препаратам / K.M. Резников // Актуальные вопросы теории и практики физической медицины. - Тез. докл. Всеросс. науч. -практ. конф. - Иваново. - 1993. -

С. 180-181.

гз

7. Экстракорпоральная имыунокоррекция в психиатрии / Л.С.

Свекло, K.M. Вззников // Эндогенные интоксикации: Тез. Мевд.

Скип., С.- Петербург, 14-16 няня, 1994. - С.-Петербург, 1994. -С. II6-II7.