Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эффективность топического использования полиоксидония в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

На правах рукописи

Козырева Валентина Алексеевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТОПИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПОЛИОКСИДОНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-3 ДЕК 2009

г. Ростов-на-Дону 2009

003486301

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Сизякииа Людмила Петровна

доктор медицинских наук, профессор

Ткачёв Александр Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Зотова Валентина Владимировна

доктор медицинских наук, Булгаков Сергей Александрович

Ведущая организация:

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ

Защита состоится_ 2009г. в

со

часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 при ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета (344022, г.Ростов-на-Дону, пер.Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан___2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Беловолова Р. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

До настоящего времени проблема язвенной болезни (ЯБ) остается одной из ведущих в клинике внутренних болезней, что связано не только с высокой распространенностью этого заболевания, но и с огромным социально-экономическим ущербом, наносимым этой патологией. В индустриально развитых странах ЯБ страдает 6-10% всего взрослого населения (Ильченко А.А, 2000). Ежегодно под диспансерным наблюдением находится более 1 млн. больных ЯБ, каждый второй лечится стационарно, свыше трети пользуются листом временной нетрудоспособности повторно. Высокий уровень заболеваемости объясняется особенностями питания, социальной и производственной жизни, загрязнением внешней среды в городах, частыми и систематическими психоэмоциональными перегрузками. В периоды крупных социальных потрясений также отмечается учащение язвенной болезни и ее осложнений (Калинин A.B., 2007, Hildebrand Р. et al., 2000)

До сегодняшнего дня, несмотря на активное изучение причин, порождающих болезнь, не найдена полностью эффективная схема лечения. Использование антисекреторных препаратов позволяет быстро устранять симптомы язвенной болезни и добиваться заживления язвенных дефектов в максимально короткие сроки, однако не решает проблемы частоты рецидивирования (Бредихина H.A., 2006). Ведущим звеном в патогенезе язвенной болезни является инфекция Н. pylori: количество рецидивов после проведения эрадикационного лечения снижается с 65 до 5% в год (Lam С. Р., Chau W. К. et al., 2000). Рост случаев выявления резистентных штаммов Н. pylori к базовым антигеликобактерным препаратам метронидазолу и кларитромицину, увеличение частоты развития побочных эффектов эрадикационных программ и недостаточная эффективность у всех современных

схем антигеликобактерной терапии побуждает исследователей к поиску новых схем терапии.

Одним из главных факторов, сопровождающих формирование ЯБ, является снижение функциональной активности иммунной системы (Пинегин Б. В., 2006). Совершенно очевидно, что при таких нарушениях справиться с растущей инфекционной заболеваемостью только с помощью этиотропных химиотерапевтических средств практически невозможно. Исследования, проведенные в последние годы во многих странах мира, позволили разработать и внедрить в широкую клиническую практику новые комплексные подходы к лечению и профилактике различных нозологических форм заболеваний с использованием иммунотропных препаратов направленного действия с учетом уровня и степени нарушений в иммунной системе (Andibert С., Janvier В., Grignon В., 2004, Mattapallil J.J., Dandekar S., Сanfield D.R., Solnick J.V., 2006). Важным аспектом в предупреждении рецидивов и лечении заболеваний, а также в профилактике иммунодефицитов, является сочетание базисной терапии с рациональной иммунокоррекцией (Хаитов Р. М., 2004). По данным многих авторов современная антисекреторная терапия, позволяющая в считанные дни купировать болевой и диспептический синдромы и за 2-4 недели добиться рубцевания большинства язв, не приводит к полному излечению заболевания или достаточно стойкой его ремиссии. Повторные обострения ЯБ в течение года развиваются у 50%-90% больных, а в течение 2 лет - у 100% (Ивашкин В.Т., 2002).

В связи с вышеизложенным представляется актуальным динамическое изучение и сравнение клинико-иммунологических показателей у больных ЯБ на фоне проводимой базисной терапии и возможности целенаправленной коррекции возникающих иммунных нарушений у данной категории больных, что дает возможность улучшить качество проводимой терапии.

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические особенности больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения на фоне базисной терапии и различных схем применения полиоксидония (ПО) в таблетированной форме.

Задачи исследования

1.Изучить влияние различных схем приема полиоксидония в таблетированной форме в сочетании с антигеликобактерной терапией на клинические проявления обострения язвенной болезни по сравнению со стандартной схемой 3-х компонентной терапии язвенной болезни.

2.Изучить эффективность и сроки рубцевания язвенных дефектов при использовании полиоксидония в таблетированной форме в сочетании с антигеликобактерной терапией.

3.Изучить иммунный статус больных язвенной болезнью до- и после-лечения и влияние полиоксидония на иммунный статус при данном заболевании.

4.Сравнить иммунологические изменения у больных язвенной болезнью на фоне различных схем приема полиоксидония в таблетированной форме, разработать методику лечения.

5.Изучить отдаленные результаты лечения язвенной болезни комплексной терапией.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная иммунопатогенетическая оценка функционирования иммунной системы у больных язвенной болезнью с учетом основных этапов иммуногенеза: пролиферации, дифференцировки и эффекторной функции.

Дана системная оценка клинической картины и данных дополнительных методов исследования при язвенной болезни на фоне базисной и иммунокорригирующей терапии.

Оценена эффективность и разработаны алгоритмы комплексного лечения ЯБ с включением в стандартную терапию оптимальных схем приема полиоксидония в таблетированной форме. Изучены сроки рубцевания язвенных дефектов при топическом использовании полиоксидония.

Практическая значимость исследования

1. Показана необходимость комплексной оценки иммунного статуса у больных ЯБ для выявления наличия дефектов иммунного ответа, что позволяет оценить тяжесть и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

2. Выявленные нарушения показателей иммунного статуса у больных язвенной болезнью могут быть использованы в клинике для обоснования применения иммунотропной терапии в комплексном лечении язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.

3. Разработана эффективная методика лечения больных язвенной болезнью с применением полиоксидония в таблетированной форме в дозе 12 мг * 2 раза в день в течение двух недель в сочетании с этиотропной терапией. Данная методика дает наиболее выраженный клинико-иммунологический эффект, позволяет ускорить сроки рубцевания язв и значительно снизить частоту рецидивов, обеспечивая приверженность пациентов к проводимой терапии и улучшение их качества жизни.

Положения, выносимые на защиту

1. Отсутствие в составе базисной терапии средств, улучающих функцию иммунной системы, приводит к более длительному купированию обострения язвенной болезни. От начала проведения стандартной терапии язвенной болезни до наступления клинического улучшения самочувствия пациентов в

среднем проходит до шести суток. При сочетании стандартной терапии с приемом полиоксидония в таблетированной форме клинические проявления язвенной болезни купируются на два дня ранее. Включение в комплексную терапию язвенной болезни иммуномодулирующего препарата полиоксидония позволяет ускорить процесс рубцевания язвенных дефектов.

2. У больных язвенной болезнью количественные и качественные нарушения функции иммунной системы связаны с развитием комбинированной иммунной недостаточности во всех звеньях и характеризуются нарушением основных этапов иммуногенеза, что повышает предрасположенность организма к инфекциям. Стандартная антигеликобактерная терапия, не приводит к полному восстановлению функций иммунной системы. Включение в схему комплексной терапии язвенной болезни иммуномодулирующего препарата приводит к восстановлению нарушенных этапов иммуногенеза и нормализации функций иммунной системы.

3. У пациентов, получавших полиоксидоний в таблетированной форме по 12 мг/сут - 1 нед, отмечалось наступление неполной ремиссии. При повышении дозы и длительности приема иммуномодулятора до 24 мг/сут в течение 2 недель отмечена нормализация параметров функционирования иммунной системы. Разработанный алгоритм рациональной иммунокоррекции язвенной болезни с включением в схему лечения полиоксидония в таблетированной форме позволяет предотвратить рецидивирование язвенной болезни в течение 6 месяцев после проведенного курса лечения.

Внедрение результатов исследования в практику

В ходе исследования разработана и внедрена в практическое здравоохранение (терапевтическое отделение городской больницы №20, клиники РостГМУ) методология обследования иммунного статуса больных язвенной болезнью и внедрен алгоритм рациональной иммунокоррекции язвенной болезни с включением в схему лечения полиоксидония.

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах: пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики, клинической иммунологии и аллергологии факультета повышения квалификации Ростовского государственного медицинского университета.

Апробация исследования

Материалы диссертации изложены в виде 10 журнальных статей в центральной печати в российских журналах и сборниках, в частности, в журнале «Цитокины и воспаление», «Российском журнале гастороэнтерологии, гепатологии и колопроктологии», представлены на 13-й и 14-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2007; 2008), 62-ой и 61-ой итоговых научных конференциях молодых ученых (Ростов-на-Дону, 2007; 2008), в спецвыпусках «Известий высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион» (Ростов-на-Дону, 2005, 2007), в сборниках «Гастроэнтерология Юга России (ежегодное научно-практическое издание)» (Ростов-на-Дону, 2008; 2009) и региональной печати. По материалам диссертации проведены выступления на VII конференции гастроэнтерологов Южного Федерального Округа (Железноводск, 2008), на областном Дне специалиста-гастроэнтеролога (Ростов-на-Дону, 2008).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 5 разделов, выводов, заключения, списка литературы. Работа изложена на 122 страницах машинописного текста, включает список литературы из 238 наименований (отечественные источники 135, зарубежные источники 103). Работа иллюстрирована таблицами, рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней РостГМУ, терапевтического отделения городской больницы № 20 г.Ростова-на-Дону, гастроэнтерологического отделения ГУЗ РОКБ, научно-учебно-практического комплекса «Клиническая иммунология».

В соответствии с целями и задачами настоящей работы обследовано 110 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет, страдающих язвенной болезнью; из них 73 больных язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и 37 больных язвенной болезнью 12 перстной кишки (ЯБДК). Диагноз поставлен на основании жалоб пациентов, данных анамнеза, объективного осмотра и результатов фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) - при обнаружении дефекта слизистой оболочки желудка или 12 перстной кишки, затрагивающего мышечный слой.

При анализе анамнестических данных установлено, что наиболее часто язвенной болезнью страдали работники умственного труда (37,3%), на втором по частоте месте оказались работники физического труда (30%). По семейному положению большинство больных (72,7%) были женатыми (замужними) и всего 19,1% - холостыми (незамужними). Всего лишь пятая часть всех больных питалась регулярно и полноценно; более половины всех больных не уделяли регулярности питания должного внимания. При изучении анамнеза ЯБ среднее значение длительности болезни у больных ЯБЖ и ЯБДК оказалось примерно одинаково, 2-3 года и составило 2,3±1,1 года для ЯБДК и 2,5±1,2 года для ЯБЖ с момента первого обращения к врачу. Большинство пациентов (61,8%) отметили, что частота обострений язвенной болезни не превышает 1-2 раз в год.

Все 110 наблюдаемых пациентов получали стандартную схему терапии язвенной болезни: омепразол 20 мг * 2 раза в день - 14 дней, кларитромицин 500 мг * 2 раза в день - 7 дней, амоксициллин 1000 мг * 2 раза в день - 7 дней, и, в качестве дополнения к стандартной схеме лечения - полиоксидоний (ПО) в

таблетированной форме в дозе 12 мг или 24 мг ежедневно в течение недели либо 24 мг в течение двух недель.

Все пациенты методом случайной выборки были распределены на 4 группы исследования.

- В первую группу (1) вошли 40 больных ЯБЖ и ЯБДК, получавших стандартную терапию ЯБ и полиоксидоний в таблетированной форме 12 мг дважды в день (24 мг/сут) в течение 7 дней.

- Во вторую группу (2) исследования было включено 15 больных ЯБЖ и

ЯБДК, принимавших совместно со стандартной терапией полиоксидоний 12 мг дважды в день (24 мг/сут) в течение двух недель.

- Третью группу (3) исследования составили 15 больных ЯБЖ и ЯБДК,

которые на фоне стандартной терапии ЯБ принимали полиоксидоний 12 мг * 1 раз в день в течение 1 недели.

- Контрольную - четвертую (4) группу составили больные ЯБЖ и ЯБДК,

получавшие только стандартную терапию язвенной болезни (40 человек).

Для сравнительной оценки показателей иммунной системы была набрана группа здоровых доноров-добровольцев из 20 человек в возрасте от 18 до 60 лет.

Оценка клинического состояния больных проводилась по динамике симптомов заболевания, оцениваемых в баллах по шкале 0-3. Клинические симптомы оценивались по ранговой системе в зависимости от интенсивности их проявления. Каждому рангу присваивали определенное количество баллов для унификации данных, их математической обработки и сопоставления результатов.

Ранговая система оценки имела следующий вид (в баллах):

0 - отсутствие признака;

1 - слабо выраженный признак;

2 - умеренно выраженный признак;

3 - значительно выраженный признак.

Всем больным до начала курса терапии и по его окончании проводили анкетирование с целью оценки субъективного самочувствия и клинических симптомов заболевания, фиброгастродуоденоскопическое исследование, иммунологическое исследование. По результатам совокупности проведенных исследований оценивалась эффективность каждой из схем лечения.

При проведении клинического анкетирования у пациентов выяснялись наличие/отсутствие и степень выраженности таких синдромов, как болевой, диспептический, уделялось внимание общим жалобам. В оценке болевого синдрома у пациента уточнялись: интенсивность боли, ее продолжительность, локализация, иррадиация, время возникновения, связь с приемом пищи, сезонность, динамика боли при пальпации живота. В структуре диспептического синдрома оценивались: выраженность изжоги и отрыжки, характер отрыжки, присутствие тошноты и рвоты, ощущение тяжести и дискомфорта в эпигастрии, изменения аппетита и вкусовых ощущений, появление чувства раннего насыщения, изменения консистенции и характера стула. Из общих жалоб учитывались: слабость, раздражительность, нарушение сна, тревожность, настроение, трудоспособность, физическая и сексуальная активность.

При анализе результатов фиброгастродуоденоскопического исследования через две недели после проведения терапии оценивались сроки рубцевания язвенного дефекта.

В программу обследования включали исследование состояния иммунного статуса пациента, который представлял собой определение путем иммунофенотипирования мембранных антигенов лимфоцитов периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD56+, CD 95+, CD HLA-DR+) с использованием моноклональных антител (АО «Сорбент», НИИ иммунологии МЗ Российской Федерации по методу Филатова A.B. и соавт., 1990) на цитометре "Coulter XL".

Определение сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G проводилось методом радиальной иммунодиффузии в геле с помощью

11

моноспецифических сывороток против иммуноглобулинов человека (НИИВС им. Мечникова И.И.).

Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли методом селективной преципитации в 4,16% ПЭГ 6000 (Serva,ФРГ) по методу Haskovak et.al (1978), в модификации Гриневич Ю.А. и Алферова А.И. (1981).

Интенсивность кислородзависимого метаболизма в нейтрофилах оценивали в НСТ-тесте по Пинегину Б.В. с соавт. (1998).

Иммунологические исследования проводились на базе научно-учебно-практического комплекса «Клиническая иммунология» Ростовского государственного медицинского университета.

Статистическая обработка материала проводилась общепринятым методом. Достоверность различий оценивалась с помощью непараметрических критериев Манн-Уитни, Уилкоксона, параметрических критериев Стьюдента. Расчет производился при использовании программ Microsoft Access, Microsoft Excel, Microsoft Word, Биостатистика. Полученные различия считали статистически значимыми при значении критерия Р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для уточнения патогенетических особенностей язвенной болезни и выбора максимально эффективной схемы терапии, включающей иммуномодулирующий препарат полиоксидоний, нам представилось целесообразным провести сравнительный анализ показателей клинического и иммунного статуса больных ЯБ до начала лечения и по его окончании.

Была проведена оценка частоты возникновения боли, продолжительности и интенсивности болевого синдрома, установлены места характерной локализации и иррадиации боли. Модальное распределение признаков в каждой подгруппе в процентном отношении соответствовало распределению признаков в общей выборке, что говорит об однородности групп, включенных в данное исследование. При определении локализации болевого синдрома было установлено, что у подавляющего большинства больных язвенной болезнью

боли были локализованы в эпигастральной области (83,6%). Гораздо реже боль появлялась в левом подреберье (6,4%). Помимо эпигастральной области болевой синдром в небольшом числе случаев возникал так же на правом фланке живота (1,8%). Эти боли носили преимущественно эпизодический характер (48,2% случаев). При анализе полученных результатов субъективной оценки пациентом интенсивности возникающих болевых ощущений замечено, что средняя оценка боли в эпигастрии составила 2,0 балла. При этом 71,8% больных характеризовали возникающую у них боль как умеренную. Большинство больных (46,4%) констатировали, что суммарная длительность суточного болевого синдрома у них составила от 30 до 60 минут. Постоянный характер эпигастрапьная боль носила у 8,2% больных. Четкой зависимости возникновения болевого синдрома от приема пищи установлено не было. Наблюдалась четкая сезонность возникновения и усиления болей в осенне-весенний период (у 34,6% больных осенью и у 30,9% больных весной соответственно). При пальпации живота у пациентов возникал дополнительный болевой синдром в эпигастральной области умеренной интенсивности.

Диспептический синдром характеризовался следующими клиническими признаками: изжогой, отрыжкой, тошнотой, рвотой, чувством тяжести в эпигастрии. Более двух третей всех пациентов страдали изжогой (80%). Пациенты, испытывавшие отрыжку, отмечали ее кислый характер (25,5%), содержание большого количество воздуха (30%). О полном отсутствии отрыжки заявили 28,2% больных. Симптомы «раннего насыщения», дискомфорта в эпигастрии и чувства тяжести в эпигастрии после приема пищи присутствовали в различной степени выраженности, сохраняющееся в течение дня, отмечали 93,6% опрошенных. Более трети пациентов оценивали чувство тяжести в эпигастрии как умеренно выраженное. Интенсивность данного симптома колебалась от 1,2 до 1,5 баллов. Снижение аппетита было зафиксировано у 67,6% больных. 34,6% пациентов при этом обращали внимание на появление кислого вкуса во рту, еще 17,3% ощущали горечь.

Небольшое число пациентов характеризовало возникающий вкус во рту как «неприятный» или «металлический».

При анализе нарушений стула у больных язвенной болезнью получены следующие результаты. Примерно треть больных имела нормальный стул. Около половины всех обследуемых предъявляли жалобы на склонность к частым запорам (овечий стул 34,6%, твердый - 12,7%). 14,6% пациентов отметили диарею как преобладающее нарушение стула (кашицеобразный стул 11,8%, жидкий - 2,7%). Около 70% пациентов страдали от метеоризма.

При обследовании больных с язвенной болезнью детально выясняли не только главные, но и общие жалобы, такие как общая слабость, раздражительность, нарушение сна, тревожность, пониженное настроение, снижение физической активности и трудоспособности. Большинство пациентов беспокоила общая слабость 92,3%. Общую слабость оценили как выраженную 30% обследованных. Повышенную раздражительность отметили 80% больных язвенной болезнью, причем половина из них охарактеризовали ее как выраженную. Жалобы на нарушение сна, тревожность и пониженное настроение предъявляли 70,6%; 89,2% и 71,9% больных соответственно, симптомы носили умеренную выраженность. Всего 5,2% больных язвенной болезнью сохраняли нормальную физическую активность. Трудоспособность не снижалась всего у 21,0% больных. Снижение сексуальной активности отметило менее половины пациентов (38,1%) - что несколько противоречит вышеперечисленным данным, но, вероятно, связано с нежеланием давать ответы на вопросы интимного характера.

Анализ показателей иммунного статуса (отражающих состояние как клеточного, так и гуморального звеньев иммунной системы) у пациентов с язвенной болезнью до включения в схему лечения иммуномодулирующего препарата не выявил существенных различий между группами.

При анализе клеточного звена иммунного статуса были получены следующие результаты. Уровень зрелых СБЗ+- содержащих лимфоцитов колебался в пределах от 53,7± 6,9% до 54,1± 7,0%, и составил в среднем 53,9±

14

7,0%. Уровень С04+ - лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторной активностью, был снижен и составил в среднем 33,6± 5,7%. Содержание супрессорно-цитотоксических клеток, экспрессирующих С08+, составило 14,5± 6,3%, в пределах физиологически значимых величин. Также выявлено снижение содержания СО 16+ (8,2± 3,7%) и С056+ (11,2± 2,6%)- клеток, принимающих активное участие в реакции цитолиза, снижение СБ НЬА-ОЯ+, СБ 95+. Таким образом, иммунный статус больных язвенной болезнью характеризуется формированием иммуносупрессии, преимущественно по Т-типу, снижением активационной активности лимфоцитов, повышенной готовностью лимфоцитов к апоптозу.

Анализ активности гуморального звена выявил снижение содержания СБ20 + - лимфоцитов (7,7± 3,4%), увеличение содержания М (1,4± 0,5г/л) и снижение содержания ^ С (10,5± 1,6г/л). Содержание циркулирующих иммунных комплексов превысило нормальные иммунологические показатели и составило в среднем 112,6± 19,4 у.е. При оценке поглотительной активности нейтрофилов в реакциях фагоцитоза, определяемой в НСТ-тесте, спонтанная составила 98,6± 16,9 у.е., а стимулированная 136,0± 21,4 у.е. Активность нейтрофилов была снижена, что позволяет судить о снижении адаптационных резервов иммунной системы в целом и о редукции коэффициента стимуляции (1,4± 0,5 у.е). В гуморальном звене наиболее существенные изменения заключались в дисиммуноглобулинемии, нарастании ЦИК, что свидетельствует о нарушении процессов межклеточной кооперации и элиминации.

При исследовании состояния показателей клеточного звена иммунной системы после проведения стандартной терапии установлено достоверное повышение числа Т-хелперов (СО 4+) (37,2± 6,4%) и цитотоксических лимфоцитов СО 8+ (17,8± 6,7%). При анализе содержания В-лимфоцитов (СБ20+) (8,4± 4,3%) достоверного увеличения их количества, соответственно и уровня продуцируемых ими иммуноглобулинов, у больных язвенной болезнью в период обострения не установлено (^ А 1,9± 0,6 г/л, ^ М 1,3± 0,5 г/л, ^ в 11,5± 2,0 г/л). Содержание циркулирующих иммунных комплексов в общей

15

группе обследуемых пациентов оказалось повышенным, как в момент обострения язвенного процесса (112,6± 19,2 у.е.), так и в стадии рубцевания (105,4± 21,5 у.е.).

Проведенные нами исследования продемонстрировали практически полное отсутствие коррекции иммунных нарушений (нарушение процессов созревания, дифференцировки иммунокомпетентных клеток, процессов их межклеточной кооперации, высокий уровень ЦИК, снижение цитотоксической способности лимфоцитов) при стандартной терапии язвенной болезни. Отмеченный дисбаланс в иммунной системе послужил основанием включения в программу терапии иммунотропных препаратов.

Несмотря на то, что существует мнение, что применение иммунотропных препаратов, неспецифично изменяющих функциональную активность иммунной системы, нерационально (Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., 2000), теми же авторами отмечено, что включение иммуномодулятора в терапию ЯБ определило увеличение длительности ремиссии.

При сравнительном анализе клинико-иммунологической эффективности различных программ терапии язвенной болезни с применением сочетания стандартной терапии с полиоксидонием в таблетированной форме, было выявлено, что среднее время купирования болевого синдрома колебалось от трех до пяти суток. Максимально быстро болевой синдром нивелировался в группе пациентов, принимавших таблетированный полиоксидоний в дозе 12 мг * 2 р/день в течение двух недель (3,7± 1,2 суток).

При оценке общих жалоб пациентов получены следующие данные. У большинства больных, не получавших иммуномодулирующую терапию или получавших ее в низкой дозировке (прием полиоксидония в таблетированной форме по 12 мг/сут - 1 нед) длительно сохранялись слабость (до четырех-пяти суток), снижение трудоспособности, низкая физическая активность. В течение не менее трех суток сохранялись раздражительность, нарушение сна и пониженное настроение. В группах больных, получавших таблетированный

полиоксидоний в более высокой дозировке (24 мг/сут в течение одной и двух недель), вышеперечисленные жалобы купировались на один день ранее.

Аналогичная ситуация возникала при оценке диспептического синдрома. Изжога беспокоила больных, принимавших малые дозы иммуномодулятора (12 мг/сут - 1 нед) или получавших только стандартную терапию ЯБ, до конца четвертых суток включительно, а отрыжка, нарушение стула и метеоризм сохранялись на сутки больше. Не ранее четвертых суток купировались и дискомфорт и чувство тяжести в эпигастрии. Тошнота и рвота беспокоили в течение трех дней. При повышении дозировки полиоксидония в схеме лечения (24 мг/сут в течение одной и двух недель) пациенты отмечали более быстрое редуцирование диспептических симптомов и, соответственно, повышение качества жизни.

Таким образом, при сравнении результатов, можно сделать вывод, что с увеличением принимаемой дозы полиоксидония в таблетированной форме совместно со стандартной терапией при язвенной болезни уменьшается число дней, необходимое для купирования болевого и диспептического синдромов. Стандартная терапия медленнее приводит к исчезновению диспептического синдрома, что связано, по нашему мнению, с отсутствием в составе терапии средств, улучающих функцию иммунной системы, и, следовательно, более длительным купированием обострения язвенной болезни. При этом на длительность жалоб, носящих общий характер, увеличение дозировки иммуномодулятора оказывает менее выраженное воздействие.

По истечении двух недель после курса терапии независимо от использованной схемы лечения всем пациентам проводился эндоскопический контроль эффективности противоязвенной терапии. В группе больных, получавших классическую тройную схему антигеликобактерной терапии, процент рубцевания язв желудка и двенадцатиперстной кишки составил 60,7% для ЯЖ и 41,7% для ЯБДК. В группе пациентов, принимавших полиоксидоний в таблетированной форме по 24 мг/сут в течение одной недели эффект лечения был значительно выше и составил 76,9% для язв желудочной локализации и

17

57,1% для язв луковицы двенадцатиперстной кишки. Максимальный процент зарубцевавшихся через 14 дней язв мы получили при включении в схему терапии ЯБ полиоксидония в таблетированной форме в суточной дозе 24 мг/сут в течение двух недель. В этом случае частота рубцевания язв желудка осталась практически такой же, как и в предыдущей группе больных, и составила 77,8%, однако существенно увеличилась доля зарубцевавшихся язв ДПК - 66,7%, что, учитывая медленное рубцевания язв данной локализации, свидетельствует об интенсификации процессов репарации, наступающих при активации мукозального иммунитета. При оценке результата лечения с включением в терапию полиоксидония в таблетированной форме в дозе 12 мг * 1 р/день в течение 1 недели также установлено, что эффект лечения выше (рубцевание ЯБДК - 60%, ЯЖ - 70%), чем при проведении стандартной тройной противоязвенной терапии.

Анализ показателей иммунной системы выявил тенденцию к повышению уровня CD 16+ лимфоцитов у больных язвенной болезнью после проведения стандартной терапии (9,7± 4,1%). У пациентов, принимавших полиоксидоний в таблетированной форме в дозе 24 мг/сут в течение двух недель, зафиксировано статистически достоверное повышение NK-клеток (CD16+, CD56+) (табл. 1), несмотря на то, что многими авторами (Хаитов Р. М., 2004, Ярцев М.Н., Яковлева К.П., 2005, Locke C.R., Talley N.J., Nelson D.K., 2000) установлено снижение уровня функциональной активности естественных киллеров при тяжелой форме язвенной болезни. Проведенное сравнение показателей иммунного статуса после окончания лечения выявило увеличение интенсивности процессов созревания лимфоцитов, документированное не только относительными, но и абсолютными значениями содержания зрелых Т-лимфоцитов на фоне приема полиоксидония по сравнению с содержанием CD3+ - лимфоцитов после проведения стандартной терапии. Наиболее оптимальное соотношение иммунорегуляторных клеток отмечается в группе пациентов, получивших комплексную терапию с включением таблетированного полиоксидония в дозе 24 мг/сут в течение двух недель.

18

Именно в этой группе содержание Т-хелперов выше не только по сравнению с контрольной группой, но и с группой пациентов, получивших наряду со стандартной терапией полиоксидоний в таблетированной форме в других дозировках (24 мг/сут - 1 нед и 12 мг/сут - 1 нед) (табл. 1). Содержание CD8+ -лимфоцитов, обладающих цитотоксическим эффектом, значимо повышается при приеме полиоксидония в дозе 24 мг/сут, а содержание CD56+ - лимфоцитов во всех иллюстрируемых группах практически не менялось. При сопоставлении иммунологических данных больных язвенной болезнью на фоне приема полиоксидония per os в дозе 24 мг/сут курсами в одну и две недели существенных различий в содержании зрелых Т-лимфоцитов не обнаружено, хотя наблюдаются некоторые различия в их субпопуляционном составе (табл.1).

Таблица 1

Сравнительный анализ показателей иммунного статуса больных язвенной болезнью по окончанию терапии.

CD 3 CD 4 CD 8 CD 16 CD 56

1 * 109 1 * 10® 1 * 109 1 * 109 1 * 10®

ПО 24мг/сут -1 1,4± 0,9± 0,4± 0,35± 0,2±

нед 0,11,3 0,1й 0,1' 0,11,3 0,04

ПО 24мг/сут - 2 1,4± 1,0± 0,5± 0,4± 0,2±

нед 0,2м 0,21,2'4 0,21,2'4 ОД1'2'4 0,04

ПО 12мг/сут- 1 1,2± 0,8± 0,4± 0,3± 0,2±

нед 0,2' ОД' од од1 0,05

Стандартная 1,1± 0,7± 0,4± 0,2± 0,2±

терапия 0,1 од 0,1 од 0,05

Примечание:

1 - достоверность различий по сравнению со стандартной терапией при р<0,05.

2 - достоверность различий между группами, получавшими ПО 24мг/сут - 1 нед и ПО 24мг/сут - 2 нед при р<0,05.

3 - достоверность различий между группами, получавшими ПО 12мг/сут- 1 нед и ПО 24мг/сут- 1 нед при р<0,05.

4 - достоверность различий между группами, получавшими ПО 12мг/сут - 1 нед и ПО 24мг/сут - 2 нед при р<0,05.

В гуморальном звене иммунной системы на фоне приема полиоксидония отмечается увеличение CD20+ - лимфоцитов по сравнению со стандартной терапией (табл.2). Однако количество B-клеток существенно не меняется в зависимости от программы терапии. Фиксируется увеличение процессов межклеточной кооперации, что документируется снижением содержания IgM с параллельным увеличением синтеза IgA класса и иммуноглобулина IgG. Дисиммуноглобулинемия, имеющая место до начала иммуномодулирующей терапии, исчезает. В группах больных, получающих полиоксидоний, отмечается более значимое снижение циркулирующих иммунных комплексов, обладающих способностью к повреждению тканей.

В фагоцитарном звене при включении иммуномодулятора в терапию отмечается усиление спонтанной микробицидной активности нейтрофилов по сравнению с классической схемой лечения, а также увеличение адаптационных резервов нейтрофилов верифицированное изменением соотношения процессов спонтанного и стимулированного фагоцитоза (табл.2). На фоне стандартной терапии эти показатели практически не менялись. Достоверных различий, указывающих на повышение поглотительной активности нейтрофилов в реакциях фагоцитоза в зависимости от дозы принимаемого иммуномодулятора, не установлено (табл.2).

Таким образом установлено, что включение полиоксидония в программу терапии язвенной болезни дает возможность значительно улучшить клинико-иммунологические показатели, добиться более быстрой элиминации Helicobacter Pylori из организма, увеличить сроки ремиссии, уменьшить длительности возникающих рецидивов, повысить контроль над болезнью, снизить потребность в дополнительных фармацевтических препаратах для проведения симптоматической терапии и, как следствие, улучшить качество жизни пациентов.

Таблица 2

Сравнительный анализ показателей иммунного статуса больных язвенной болезнью по окончанию терапии.

СО 20 1 * 109 г/л 18М г/л г/л ЦИК у.е. нет спонт, у.е. нет стим, у.е. К стим, у.е.

ПО 24мг/сут -1 нед 0,3± 0,11 2,7± 0,6' 1,0± 0,53 15,0± 2,41,3 86,2± 22,21'3 113,5± 18,4' 152,2± 20,7' 1,3± 0,6'

ПО 24мг/сут -2 нед 0,3± 0,1м 2,9± 0,71,4 0,9± 0,5' 16,6± 2,б1,2,4 74,9± 23,21'2'4 117,6± 19,б1'2'4 156,3± 21,8м 1,3± 0,61,4

ПО 12мг/сут - 1 нед 0,2± од1 2,4± 0,5' 1,2± 0,5 13,3± 2,2' 93,7± 22,1х 107,4± 19,9' 148,3± 22,2 1,4± 0,6

Стандартная терапия 0,15± од 2,0± 0,6 1,3± 0,5 11,5± 1,9 105,4± 21,5 101,5± 20,0 142,8± 20,1 1,4± 0,5

Примечание:

1 - достоверность различий по сравнению со стандартной терапией при р<0,05.

2 - достоверность различий между группами, получавшими ПО 24мг/сут - 1 нед

и ПО 24мг/сут - 2 нед при р<0,05.

3 - достоверность различий между группами, получавшими ПО 12мг/сут- 1 нед

и ПО 24мг/сут - 1 нед при р<0,05.

4 - достоверность различий между группами, получавшими ПО 12мг/сут - 1 нед

и ПО 24мг/сут - 2 нед при р<0,05.

Наблюдение за пациентами в течение 6 месяцев после проведенной терапии с включением в схему лечения иммуномодулирующего препарата в таблетированной форме позволило зафиксировать отсутствие рецидивов язвенной болезни в 100% случаев, в то время как после проведения стандартной противоязвенной терапии рецидив болезни в течении 6 месяцев наступил в 20% случаев.

выводы

1. На фоне стандартной терапии язвенной болезни уменьшение выраженности клинической симптоматики пациенты отмечали в период от третьих до шестых суток от начала проведения лечения. При сочетании стандартной терапии с полиоксидонием в таблетированной форме клинические проявления ЯБ купировались на два дня раньше.

2. У больных, на фоне проведения стандартной антигеликобактерной терапии, процент рубцевания язв желудка и двенадцатиперстной кишки через две недели после проведения терапии составляет 60,7% и 41,7% соответственно. При включении в терапию полиоксидония в таблетированной форме в дозе 24 мг/сут в течение двух недель эффект лечения выше, и составляет 77,8% (ЯБЖ) и 66,7% (ЯБДК) зарубцевавшихся язв.

3. У больных язвенной болезнью до начала терапии выявлены количественные и качественные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, проявляющиеся снижением Т-клеточного звена, дисиммуноглобулинемией, истощением адаптационных резервов нейтрофилов. После проведения стандартной противоязвенной терапии, несмотря на клиническое улучшение, в иммунной системе продолжают сохраняться признаки иммунодефицитного состояния, что является патогенетической основой для персистенции язвенной болезни.

4. Добавление полиоксидония в таблетированной форме к стандартной терапии язвенной болезни значительно улучшает процессы созревания иммунокомпетентных клеток, восстанавливает показатели иммунорегуляторного индекса, нормализует процессы межклеточной кооперации, стимулирует микробицидную активность нейтрофильного звена.

5. У пациентов, получавших полиоксидоний в таблетированной форме по 12 мг/сут в течение одной недели, отмечается наступление неполной ремиссии язвенной болезни в связи с отсутствием нормализации параметров функционирования иммунной системы. Наиболее оптимальное соотношение иммунорегуляторных клеток достигнуто в группе пациентов, получивших комплексную терапию с включением полиоксидония таблетированной форме в дозе 24 мг/сут в течение двух недель.

6. Включение в схему терапии иммуномодулятора полиоксидония в таблетированной форме в дозе 24 мг/сут в течение двух недель позволяет сократить сроки лечения больных и предотвратить рецидивирование язвенной болезни в течение 6 месяцев после проведенного курса лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты проведенного исследования показывают необходимость комплексной оценки иммунного статуса у больных язвенной болезнью для выявления наличия дефектов того или иного этапа иммунного ответа, что повысит качество диагностики, позволит оценить тяжесть и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

2. Выявленные нарушения показателей иммунного статуса у больных язвенной болезнью могут быть использованы в клинике для обоснования применения иммунотропной терапии в комплексном лечении язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.

3. Применение полиоксидония в дозе 12 мг * 2 раза в день в течение двух недель в комплексной терапии язвенной болезни дает наиболее выраженный клинико-иммунологический эффект, обеспечивая высокий контроль за заболеванием и приверженность пациентов к проводимой терапии, что обосновывает возможность широкого использования данного иммуномодулирующего средства при лечении язвенной болезни в сочетании с этиотропной терапией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ткачёв A.B., Тимченко H.A., Шавкута Г.В., Козырева В.А., Ткач Ю.И., Родзина Е.С., Караченцева Ю.А., Зарапова Н.В., Фролова Г.В., Титова H.H. Фармакоэпидемиологический анализ лечения язвенной болезни в амбулаторных условиях гастроэнтерологами в Ростове-на-Дону. II Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Гастроэнтерология Юга России. Спецвыпуск. - 2005. - С.59.

2. Козырева В.А., Ткачев A.B., Сизякина Л.П. Оценка иммунного статуса и способа его коррекции у пациентов с язвенной болезнью. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2005. -№5.-Т. 15.-С.143.

3. Козырева В.А., Ткачев A.B., Сизякина Л.П., Подсвирова О.И. Клиническая эффективность иммунокорригирующей терапии при лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Проблемы гастроэнтерологии Юга России. Спецвыпуск. - 2007. - С.43-44.

4. Козырева В.А., Ткачев A.B., Сизякина Л.П. Иммунокорригирующая терапия при язвенной болезни. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2007. - №5. - Т.17. - С.27.

5. Козырева В.А., Никитина К.Е., Подсвирова О.И., Ткачев A.B. Иммунокорригирующая терапия в лечении язвенной болезни. // 61-я итоговая научная конференция молодых ученых. Аннотации докладов и материалов дня науки. - Ростов-на-Дону. - 2007. - С.78.

6. Козырева В.А., Ткачев A.B., Сизякина Л.П. Оценка иммунного статуса и способа его коррекции у пациентов с язвенной болезнью. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2008. -№5.-Т. 18.-С.26.

7. Козырева В.А. Иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении язвенной болезни. // Цитокины и воспаление. - 2008. - №3. - Т.7. -С.50-51.

8. Козырева В.А., Никитина Н.Г., Никитина К.Е., Ткачев A.B., Сизякина Л.П. Роль коррекции иммунного статуса в комплексной терапии язвенной болезни. // Гастроэнтерология Юга России (ежегодное научно-практическое издание). - Ростов-на-Дону. - 2008. - С.16-17.

9. Козырева В.А., Никитина К.Е., Ширанов К., Хоронько Р. Эффективность и безопасность омепразола и его влияние на динамику симптомов неэрозивной эзофагеальной рефлюксной болезни. // 62-я итоговая научная конференция молодых ученых. - Ростов-на-Дону. - 2008. - С.69.

Ю.Козырева В.А. Показатели звеньев иммунной системы у больных язвенной болезнью при сочетании ее стандартной терапии с иммуномодулирующими лекарственными средствами. // Гастроэнтерология Юга России (ежегодное научно-практическое издание). -Ростов-на-Дону. -2009.-С.60-61.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1485. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность исследования.

Данные мировой статистики свидетельствуют о широкой распространенности язвенной болезни (ЯБ) среди взрослого населения всех стран [12, 18, 30, 33, 39-45, 63, 133, 179, 192, 237]. В индустриально развитых странах, по данным ряда авторов, ЯБ страдает 6-10% всего взрослого населения [25, 45, 127]. По данным статистики в 1993 г. распространенность ЯБ в России составляла 6,9 на 1000 населения [23]. Среди жителей Москвы распространенность ЯБ в 1994 г. составила 1992 больных на 100 000 населения [49]. В последующие годы тенденция снижения распространенности ЯБ в Москве ускоряется, и в 2004 г. составляет 26,2% в сравнении с 1994 г. [135]. Однако в целом по России согласно отчету Министерства здравоохранения России (2001) в последние годы контингент больных с впервые выявленной ЯБ возрос с 18 дог26% [127]. Ежегодно под диспансерным-наблюдением*находится более. 1 млн. больных ЯБ, каждый второй'лечится; стационарно, свыше трети пользуются листом временной нетрудоспособности повторно [135].

ЯБ - преимущественно мужское заболевание. Соотношение мужчин и женщин колеблется от 2:1 до 7:1, но в среднем составляет 4:1 [40, 43, 161]. За последние годы отмечается отчетливое сближение этих показателей за счет увеличения заболеваемости среди женщин [34]. Многие исследователи [20, 45, 83, 135] акцентуируют преимущественную заболеваемость ЯБ лиц, подвергающихся* систематическим психоэмоциональным перегрузкам. Городское население, как правило, чаще сельского страдает ЯБ [25, 173]. Высокий уровень заболеваемости объясняется особенностями питания, социальной и производственной жизни, загрязнением внешней среды.в городах [12, 173]. В периоды крупных социальных потрясений, сопровождающихся резким ухудшением питания, материальных условий жизни населения в целом и психическими травмами, так же отмечается учащение язвенной болезни и ее осложнений [131, 136, 12, 173].

Имеются сведения о наблюдающихся за последние 10-15 лет сдвигах в структуре возрастной заболеваемости ЯБ, происходящих в двух направлениях. С одной стороны, отмечается ее "омоложение", причем не стало редкостью возникновение болезни и у детей [43]. С другой стороны, возросла частота язвенной болезни у лиц старше 50-60 лет [34, 152].

С тех пор как из биоптата больного хроническим активным антральным гастритом была выделена бактерия спиралевидной формы (Б. Маршалл и Д. Уорен, 1983), прошло уже более 20 лет [25]. Но и до сегодняшнего дня в клинике внутренних болезней трудно найти другую патологию, которая, подобно язвенной болезни, требовала бы к себе столь пристального внимания и столь широкого изучения. Чем же обусловлен подобный интерес? Ответ, вероятно, кроется в отсутствии представлений о причинах, порождающих болезнь. Старая формула «нет кислоты -— нет язвы» очень устраивала; всех простотой решения проблемы, поскольку появление: мощных антисекреторных препаратов:. Щ-блокаторов? гистаминовых рецепторов; ш особенно? блокаторов. протонной помпы, предвещало1 близкую победу [20, 156]:, Использование антисекреторных препаратов позволило быстро устранять симптомы,болезни добиваться, заживления, язвенных дефектов в максимально- короткие сроки, однако нерешенной^ оставалась проблема частоты рецидивирования язвенной болезни [20, 180].

Определение роли геликобактерной инфекции как ведущего звена в патогенезе язвенной болезни породило новую формулу «нет кислоты, нет Helicobacter pylori:(HP) — нет язвы». Первые результаты,антигеликобактерной терапии превзошли все ожидания [180, 33]., Сократились сроки достижения клинико-эндоскопической:ремиссии, а самое; главное — количество рецидивов^ после проведения эрадикационного лечения снизилось с 65 до- 5% в шд [20, 180]: В настоящее-время; многочисленные исследования убедительно; доказали значение этого микроорганизма в развитии различной гастродуоденальной патологии, в первую очередь - хронического гастрита и язвенной болезни [45, 130, 133].

В дальнейшем наступил период некоторого разочарования, когда все чаще стали появляться сообщения о росте случаев выявления резистентных штаммов Н. pylori к базовым антигеликобактерным препаратам метронидазолу и кларитромицину [164, 24], о высокой частоте развития побочных эффектов эрадикационных программ [167, 18, 59], о том, что ни одна из современных схем антигеликобактерной терапии не обеспечивает 100-процентной эффективности [20, 24, 17]. И опять вопрос адекватной фармакотерапии язвенной болезни остался открытым.

Наиболее характерной чертой современной инфекционной патологии является рост хронических инфекционно-воспалительных заболеваний разнообразной этиологии и различной локализации [147, 130]. Одним из главных факторов, вызывающих подобное видоизменение инфекционной патологии, является снижение функциональной активности иммунной системы [83]. Совершенно очевидно, что справиться с растущей инфекционной заболеваемостью только с помощью этиотропных химиотерапевтических средств практически невозможно [17, 18, 20, 24, 164", 167]. Несмотря на постоянное усовершенствование методов и тактики проводимой базисной терапии болезней и использование препаратов резерва с привлечением немедикаментозных методов воздействия, эффективность лечения остается на достаточно низком уровне [17, 147]. Зачастую причиной этих особенностей в развитии, течении и исходе заболеваний является наличие у больных тех или иных нарушений со стороны иммунной системы [127]. По мнению врача Хоменко А.Г.: «Применение методов, стимулирующих репаративные процессы, позволит не только ускорить процессы инволюции, но и сократить общую длительность лечения» [127]. Исследования, проведенные в последние годы во многих странах мира, позволили разработать и внедрить в широкую клиническую практику новые комплексные подходы к лечению и профилактике различных нозологических форм заболеваний с использованием иммунотропных препаратов направленного действия с учетом уровня и степени нарушений в иммунной системе [146, 153, 199]. Важным аспектом в предупреждении рецидивов и лечении заболеваний, а также в профилактике иммунодефицитов, является сочетание базисной терапии с рациональной иммунокоррекцией [127].

По данным многих авторов современная антисекреторная терапия, позволяющая в считанные дни купировать болевой и диспептический синдромы и за 2-4 недели добиться рубцевания большинства язв, не приводит к полному излечению заболевания или достаточно стойкой его ремиссии [127, 135, 37]. Повторные обострения ЯБ в течение года развиваются у 50%-90% больных, а в течение 2 лет - у 100% [37]. Особое внимание исследователей привлекает рост числа наблюдений с медленно заживающими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки [5, 21, 138]. Мнение разных авторов о причинах замедленного заживления язвенного дефекта противоречивы, а особенности течения этой формы заболевания изучены явно недостаточно. Все это предопределяет актуальность проблемы и поиска новых эффективных способов лечения язвенной болезни. В последние годы исследователями большое внимание уделяется вопросам иммунного статуса, в частности звеньям иммунной системы, так как практически все гастроэнтерологические заболевания сопровождаются иммуносупрессией [5, 16, 158]. В литературе крайне немногочисленна информация о возможности применения иммуномодуляторов в лечении язвенной болезни и нет данных об эффективности их местного использования для коррекции мукозального иммунитета.

Цель исследования.

Изучить клинико-иммунологические особенности больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения на фоне базисной терапии и различных схем применения полиоксидония (ПО) в таблетированной форме.

Задачи исследования:

1.Изучить влияние различных схем приема полиоксидония в таблетированной форме в сочетании с антигеликобактерной терапией на клинические проявления обострения язвенной болезни по сравнению со стандартной схемой 3-х компонентной терапии язвенной болезни.

2.Изучить эффективность и сроки рубцевания язвенных дефектов при использовании полиоксидония в таблетированной форме в сочетании с антигеликобактерной терапией.

3 .Изучить иммунный статус больных язвенной болезнью до- и после-лечения и влияние полиоксидония на иммунный статус при данном заболевании.

4.Сравнить иммунологические изменения у больных язвенной болезнью на фоне различных схем приема полиоксидония в таблетированной форме, разработать методику лечения.

5.Изучить отдаленные результаты лечения язвенной болезни комплексной терапией.

Научная новизна исследования.

Впервые проведена комплексная иммунопатогенетическая оценка функционирования иммунной системы у больных язвенной болезнью с учетом основных этапов иммуногенеза: пролиферации, дифференцировки и эффекторной функции.

Дана системная оценка клинической картины и данных дополнительных методов исследования при язвенной болезни на фоне базисной и иммунокорригирующей терапии.

Оценена эффективность и разработаны алгоритмы комплексного лечения ЯБ с включением в стандартную терапию оптимальных схем приема полиоксидония в таблетированной форме. Изучены сроки рубцевания язвенных дефектов при топическом использовании полиоксидония.

Практическая значимость исследования.

1. Показана необходимость комплексной оценки иммунного статуса у больных ЯБ для выявления наличия дефектов иммунного ответа, что позволяет оценить тяжесть и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

2. Выявленные нарушения показателей иммунного статуса у больных язвенной болезнью могут быть использованы в клинике для обоснования применения иммунотропной терапии в комплексном лечении язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.

3. Разработана эффективная методика лечения больных язвенной болезнью с применением полиоксидония в таблетированной форме в дозе 12 мг * 2 раза в день в течение двух недель в сочетании с этиотропной терапией. Данная методика дает наиболее выраженный клинико-иммунологический эффект, позволяет ускорить, сроки рубцевания язв и значительно снизить частоту рецидивов, обеспечивая приверженность пациентов к проводимой терапии и улучшение их качества жизни.

Положения, выносимые на защиту:

1. Отсутствие в составе базисной терапии средств, улучающих функцию иммунной системы, приводит к более длительному купированию обострения язвенной болезни. От начала проведения стандартной терапии язвенной болезни до наступления клинического улучшения самочувствия пациентов в среднем проходит до шести суток. При сочетании стандартной терапии с приемом полиоксидония в таблетированной форме клинические проявления язвенной болезни купируются на два-дня ранее. Включение в комплексную терапию язвенной болезни' иммуномодулирующего препарата полиоксидония позволяет ускорить процесс рубцевания язвенных дефектов.

2. У больных язвенной болезнью количественные и качественные нарушения функции иммунной системы связаны с развитием комбинированной иммунной недостаточности во всех звеньях и характеризуются нарушением основных этапов иммуногенеза, что повышает предрасположенность организма к инфекциям. Стандартная антигеликобактерная терапия, не приводит к полному восстановлению функций иммунной системы. Включение в схему комплексной терапии язвенной болезни иммуномодулирующего препарата приводит к восстановлению нарушенных этапов иммуногенеза и нормализации функций иммунной системы.

3. У пациентов, получавших полиоксидоний в таблетированной форме по 12 мг/сут - 1 нед, отмечалось наступление неполной ремиссии. При повышении дозы и длительности приема иммуномодулятора до 24 мг/сут в течение 2 недель отмечена нормализация параметров функционирования иммунной системы. Разработанный алгоритм рациональной иммунокоррекции язвенной болезни с включением в схему лечения полиоксидония в таблетированной форме позволяет предотвратить рецидивирование язвенной болезни в течение 6 месяцев после проведенного курса лечения: ■ - ,

Внедрение результатов исследования в практику:

В ходе исследования разработана и внедрена в практическое здравоохранение (терапевтическое отделение городской больницы №20, клиники РостГМУ) методология обследования иммунного статуса больных язвенной болезнью и внедрен алгоритм рациональной иммунокоррекции язвенной болезни с включением в схему лечения полиоксидония. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах: пропедевтики внутренних,болезней, общей врачебной практики, клинической иммунологии и аллергологии факультета повышения' квалификации Ростовского государственного медицинского1 университета.

Апробация исследования:

Материалы диссертации изложены в виде 10 журнальных статей в центральной печати в российских журналах и сборниках, в частности, в журнале «Цитокины и воспаление», «Российском журнале гастороэнтерологии, гепатологии и колопроктологии», представлены на 13-й и 14-Й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2007; 2008), 62-ой и 61-ой итоговых научных конференциях молодых ученых (Ростов-на-Дону, 2007; 2008), в спецвыпусках «Известий высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион» (Ростов-на-Дону, 2005, 2007), в сборниках «Гастроэнтерология Юга России (ежегодное научно-практическое издание)» (Ростов-на-Дону, 2008; 2009) и региональной печати. По материалам диссертации проведены выступления на VII конференции гастроэнтерологов Южного Федерального Округа (Железноводск, 2008), на областном Дне специалиста-гастроэнтеролога (Ростов-на-Дону, 2008).

Объем и структура работы:

Диссертация состоит из введения, 5 разделов, выводов, заключения, списка литературы. Работа изложена на 121 странице машинописного текста, включает список литературы из 238 наименований (отечественные источники 135, зарубежные источники 103). Работа иллюстрирована таблицами, рисунками.

выводы

1. На фоне стандартной терапии язвенной болезни уменьшение выраженности клинической симптоматики пациенты отмечали в период от третьих до шестых суток от начала проведения лечения. При сочетании стандартной терапии с полиоксидонием в таблетированной форме клинические проявления ЯБ купировались на два дня раньше.

2. У больных, на фоне проведения стандартной антигеликобактерной терапии, процент рубцевания язв желудка и двенадцатиперстной кишки через две недели после проведения терапии составляет 60,7% и 41,7% соответственно. При включении в терапию полиоксидония в таблетированной форме в дозе 24 мг/сут в течение двух недель эффект лечения выше, и составляет 77,8% (ЯБЖ) и.66,7% (ЯБДК) зарубцевавшихся язв.

3. У больных язвенной болезнью до начала терапии выявлены количественные и качественные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной-системы, проявляющиеся снижением Т-клеточного звена; дисиммуноглобулинемией, истощением адаптационных резервов нейтрофилов. После проведения стандартной противоязвенной терапии, несмотря на клиническое улучшение, в иммунной системе продолжают сохраняться признаки иммунодефицитного состояния, что является патогенетической основой для персистенции язвенной болезни.

4: Добавление полиоксидония в таблетированной форме- к стандартной терапии, язвенной болезни значительно улучшает процессы созревания иммунокомпетентных клеток, восстанавливает показатели иммунорегуляторного индекса, нормализует процессы межклеточной кооперации, стимулирует микробицидную активность нейтрофильного звена.

5. У пациентов, получавших полиоксидоний в таблетированной форме по 12 мг/сут в течение одной недели, отмечается наступление неполной ремиссии язвенной болезни в связи с отсутствием нормализации параметров функционирования иммунной системы. Наиболее оптимальное соотношение иммунорегуляторных клеток достигнуто в группе пациентов, получивших комплексную терапию с включением полиоксидония таблетированной форме в дозе 24 мг/сут в течение двух недель.

6. Включение в схему терапии иммуномодулятора полиоксидония в таблетированной форме в дозе 24 мг/сут в течение двух недель позволяет сократить сроки лечения больных и предотвратить рецидивирование язвенной болезни в течение 6 месяцев после проведенного курса лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты проведенного исследования показывают необходимость комплексной оценки иммунного статуса у больных язвенной болезнью для выявления наличия дефектов того или иного этапа иммунного ответа, что повысит качество диагностики, позволит оценить тяжесть и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

2. Выявленные нарушения показателей иммунного статуса у больных язвенной болезнью могут быть использованы в клинике для обоснования применения иммунотропной терапии в комплексном лечении язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.

3. Применение полиоксидония в дозе 12 мг * 2 раза в день в течение двух недель в комплексной терапии язвенной болезни дает наиболее выраженный клинико-иммунологический эффект, обеспечивая высокий контроль за заболеванием и приверженность пациентов к проводимой терапии, что обосновывает возможность широкого использования данного иммуномодулирующего средства при лечении язвенной болезни в сочетании с этиотропной терапией.