Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Эффективность терапии диабетической полиневропатии витаминами группы В

На правах рукописи

МАРКИНА Ольга Александровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ ВИТАМИНАМИ ГРУППЫ В

14.00.03 - эндокринология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич, кандидат медицинских наук, доцент Городецкий Виталий Вениаминович.

доктор медицинских наук, профессор Гурьева Ирина Владимировна, доктор медицинских наук, профессор Ушкалова Елена Андреевна.

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Шилин Д. Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Диабетическая полиневропатия (ДПН) - одно из наиболее часто встречающихся поздних осложнений сахарного диабета как 1, так и 2 типа (Vinik A. et al., 1999). Проявления ДПН приводят к инвалидизации, а в ряде случаев являются непосредственной причиной смерти (Benbow S. J. et al., 1998; Ziegler D. et al., 1998). Центральными патогенетическими механизмами ДПН выступают: 1) хроническая гипергликемия, 2) нарушение энергетического обмена, 3) усиление свободнорадикального окисления, 4) метаболические нарушения в нерве (Low P. A. et al., 1997; Zochodne D. W., 1999; Hilz M. J., 2000). Одним из важных механизмов формирования ДПН служит и нарушение витаминного баланса, в частности нейротропных витаминов, из которых решающая роль принадлежит витамину В] (Bitsch R. et al., 1996). Однако постоянный поиск новых методов лечения ДПН говорит о недостаточной эффективности витаминотерапии, что неудивительно, поскольку водорастворимые витамины группы 5, в частности Бя обладают низкой биодоступностью (Loew D., 1996). Последнее не может быть компенсировано увеличением дозы, так как всасывание тиамина осуществляется с включением активного механизма, способного "насыщаться" и лимитировать этот процесс (Dudeja P. К. et al., 2001). Значительно большей биодоступностью и отсутствием эффекта "насыщения" обладает жирорастворимая форма тиамина - бенфотиамин. Эффективность бенфотиаминсодержащих препаратов при ДПН показана в ряде работ (Stracke H., Lindermann A., 1996; Бала-болкин М. И. с соавт., 2001). Однако в доступной литературе удалось найти лишь одно исследование, в котором сопоставлялось терапевтическое действие водорастворимой (нейромультивит) и жирорастворимой (мильгамма) форм витаминов группы В (Чернышева Т. Е., 2001). Но, поскольку эти комбинированные препараты имеют разный состав, не были проанализированы плазменные концентрации каждого из входящих в препараты ингредиентов. Кроме того, водорастворимые витамины н а зшсь BH^iiJb^ какэто ПРИ~ нято на практике. В связи с этим сделан!

высокой

С-Петер»™" - * 09 WK

эффективности мильгаммы нельзя считать окончательным, а преимущества препарата требуют доказательства. С другой стороны, данные литературы об эффективности жирорастворимых форм витаминов группы В в отношении клинической симптоматики и электромиографических показателей функции периферических нервов позволяют считать препарат мильгамма эффективным в терапии ДПН. Однако до сих пор отсутствуют комплексные клинические исследования, посвященные сравнительной оценке эффективности и переносимости препаратов, содержащих жиро- и водорастворимые формы витамина В]. В исследованиях эффективности мильгаммы не проводился плацебо контроль. Более того, до сих пор не изучалась связь клинической эффективности мильгаммы с уровнем плазменной и эритроцитарной концентрации тиамина и пиридокси-на. Сказанное и определило цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования:

Оценить клиническую эффективность и переносимость различных лекарственных форм витаминов группы В для лечения полиневропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Задачи исследования:

1. Изучить влияние перорального бенфотиаминсодержащего препарата миль-гаммы на показатели углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической полиневропатией в сравнении с плацебо и парентеральными водорастворимыми формами витаминов В1 и В6.

2. Проанализировать динамику клинических (шкалы TSS и NISLL) И инструментальных (показатели электронейромиографиии вариабельности ритма сердца) методов обследования при лечении диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом 2 типа мильгаммой в сравнении с плацебо и парентеральными формами витаминов В1 и В6.

3. Сопоставить эффективность различных лекарственных форм витаминов группы В с динамикой их плазменной и эритроцитарпой концентрации.

4. Оценить переносимость терапии различными лекарственными формами витаминов группы В.

Научная новизна полученных результатов

Впервые проведено комплексное систематическое изучение эффективности и переносимости различных лекарственных форм витаминов группы В в сравнении с плацебо при лечении ДПН у больных СД 2 типа, включающее анализ клинических проявлений соматической и автономной невропатии, инструментальных данных и уровня плазменной и эритроцитарной концентрации витаминов.

Показано, что у больных с ДПН плацебо-эффект касается только субъективной оценки клинического состояния (по шкале Т88) и минимально затрагивает объективный неврологический статус и инструментальные данные.

Продемонстрировано, что эффективность водорастворимых витаминов группы В касается почти исключительно субъективной оценки симптомов ДПН по шкале Т88 и практически не затрагивает объективные симптомы, что позволяет связать клиническое действие этих витаминов с плацебо-эффектом.

Доказано, что регулярный прием внутрь препарата, содержащего жирорастворимую форму витамина В1 - бенфотиамина, обеспечивает значительно более выраженный положительный клинический эффект при лечении ДПН, чем систематическое парентеральное введение водорастворимых форм витаминов.

Установлено, что высокая клиническая эффективность бенфотиаминсо-держащего препарата мильгаммы ассоциируется со способностью препарата устойчиво обеспечивать высокую концентрацию тиамина в средах организма; в то же время, динамика концентрации пиридоксина не зависит от лекарственной формы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение витаминов группы В для лечения ДПН эффективно и правомочно.

2. Субъективное и объективное улучшение при лечении ДПН нейротропными витаминами, отличающееся от плацебо-эффекта, достигается при применении внутрь бенфотиаминсодержащего препарата мильгамма; парентеральное введение витаминов В1 и В6 к такому результату не приводит.

3. Эффективность бенфотиаминсодержащего препарата мильгамма базируется на способности бенфотиамина создавать высокие устойчивые сывороточные и внутриклеточные концентрации тиамина. Практическая значимость

1. Установлено, что больным с ДПН показано применение бенфотиаминсодержащего препарата мильгаммы вне зависимости от превалирующего в клинической картине синдрома - сенсорных, моторных или автономных нарушений.

2. Показана низкая эффективность водорастворимых препаратов группы В в лечении ДПН у больных СД 2 типа.

3. Определено, что только длительное (более 2 недель) применение миль-гаммы по 3 драже в сутки позволяет добиться плазменной и эритроцитарной концентрации тиамина, устойчиво превышающей уровни, создаваемые парентеральным введением водорастворимого витамина В1.

4. Продемонстрировано, что пероральная терапия комбинированным препаратом — мильгаммой лучше переносится больными, чем парентеральное лечение водорастворимыми витаминами группы В.

Связь работы с паучпыми программами, планами, темами

Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Последипломное образование медицинских кадров 2002-2005гг.», проводимой на кафедре эндокринологии и диабетологии Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ (государственная регистрация № 01200216501). Личный вклад соискателя

Автором непосредственно проводился отбор пациентов для работы, выполнялись клинические исследования по шкалам TSS и NISLL, обследование по методике ВРС, взятие крови для фармакокинетических исследований. Автором выполнена первичная обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка, анализ полученных данных и формирование выводов.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в клинической практике эндокринологических отделений ЦКБ МПС. Материалы диссертации включены в программу лекций на циклах усовершенствования врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ. Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на симпозиуме «Диабетическая полиневропатия. Курс на лечение», а также на конкурсе молодых ученых в рамках X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (7-11 апреля 2003 г.), где работа была удостоена диплома. Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры эн-докрипологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ и врачей эндокринологических отделений Центральной клинической больницы МПС РФ 20.03.2003 года. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ (из них 4 в центральной печати).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 196 ссылок (в т.ч. на 43 отечественные и 153 зарубежные работы). Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 7 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выполнения поставленных задач было обследовано .70 пациентов с СД 2 типа и ДПН, проходивших стационарное лечение в эндокринологических отделениях ЦКБ МПС, а также консультированных в амбулаторных условиях на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО за период 2000-2001 гг. Тип диабета и степень метаболического контроля определялись по критериям ВОЗ. Все пациенты, включенные в исследование, имели клинически и инструментально подтвержденную дисталыг/ю сенсо-моторную полиневропатию. Ди-

агноз диабетической дистальной полиневропатии ставился на основании данных анамнеза, клинического и электронейромиографического обследований.

Критериями включения в исследование служили: наличие ДПН с преимущественным поражением нижних конечностей; выраженные субъективные проявления сенсорной невропатии - не менее 5 баллов по шкале TSS; наличие не менее двух измененных показатели ЭМГ. Критерии исключения составляли: возраст старше 70 лет; уровень гликированного гемоглобина (НВ А]С) >12 %; тяжелые нарушения функции почек и печени; НК Н-Ш стадии, тяжелая форма артериальной гипертензии; наличие в анамнезе инфаркта миокарда и ОНМК в сроки до 6 мес; острые инфекционные заболевания; злоупотребление алкоголем; наличие токсической (не алкогольной) невропатии; окклюзионные поражения сосудов ног; параллельно проводящаяся другая терапия ДПН. Характеристика обследованных больных представлена в таблице 1. Средний возраст пациентов был равен 59,2±6,7 лет. Средняя продолжительность СД составила 11,6±6,5 лет. Средняя продолжительность ДПН составила 3,8±2,1 лет. Индекс массы .тела (ИМТ) составил 29,4±3,8 (кг/м2). Соотношение мужчин и женщин составило 15 (22%) и 55 (78%) соответственно. Все пациенты, включенные в исследование, случайным методом были рандомизированы на три группы. Группу А составили 40 пациентов, получавших мильгамму по 1 драже 3 раза в сутки. Препарат принимался после еды. Курс лечения составлял 6 недель. Группу В составили 15 человек, получавших в/м инъекции тиамина гидрохлорида 5% - 2 мл и пиридоксина 5% - 2 мл ежедневно. Место инъекции было одним. Использовалось 2 шприца. Препараты вводились поочередно: сначала -пиридоксин, затем, используя более глубокое продвижение иглы, - тиамина гидрохлорид, что препятствовало смешиванию препаратов в месте инъекции. Курс лечения составил 6 недель. Группу С - группу контроля составили 15 человек, получавших плацебо мильгаммы по 1 драже 3 раза в сутки в течение 6 недель.

Таблица 1.

Характеристика обследованных больных___

Всего Группа А* (мильгамма) Группа В* (водораств.) Группа С* (плацебо)

п 70 40 • 15 15

Пол (м/ж; %) 22/78 20/80 36/64 25/75

Возраст (лет) 59,2±6,7** 59,3±6,7 58,2±8,1 60,0±5,3

ИМТ (кг/м^) 29,4±3,8 29,1±3,5 29,5±1,2 29,9±1,1

Длительность СД (лет) 11,6±6,5 12,4±6,4 10,2±6,5 11±6,6

Длительность ДПН (лет) • 3,8±2,1 3,9±2,2 3,5±1,9 3,5±1,8

Частота осложнений СД(%): нефропатия ретинопатия 22,9 88,6 27,5 92,5 20,0 80 13,3 86,6

Комбинированная терапия СД(%) 55,7 57,5 40 66,7

Препрандиальная гликемия (ммоль/л) 7,8±1,6 7,8±1,4 7,3±1,4 7,9±1,6

Постпрандиальная гликемия (ммоль/л) 9,6±1,9 9,9±1,6 9±1,7 9,7±1,4

НВ А,с (%) 8,7±1,4 8,7±1,2 8,5±1,7 8,8±1,7

Холестерин (ммоль/л) 5,9tl,3 5,9±1,9 5,5±1,2 5,9±1,7

Частота ИБС (%) 54,3 57,5 53,3 46,7

Частота АГ (%) 77,1 77,5 80 73,3

•р > 0,1 для всех пар в каждой строке (А-В; А-С; В-С); ** Здесь и далее M±SD

Из данных, приведенных в таблице, явствует, что сравниваемые группы однородны.

Исследование показателей углеводного обмена (глюкоза в капиллярной

крови натощак и после еды, HBAjc), показателей липидного обмена, показателей вариабельности ритма сердца (ВРС), электронейромиографии (ЭМГ) проводили до начала и после завершения курса лечения.

Определение уровня концентрации тиамина и пиридоксина проводилось 10 пациентам первой и 10 пациентам второй групп до лечения, на 1, 2, 7, 14,21 и 42 день лечения.

Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозоокси-дазным методом (дважды из одной капли крови с определением средней величины) экспресс - анализом на портативном глюкометре «One Touch» тест-полосками «Lifescan» фирмы «Johnson and Johnson» (США).

Содержание гликированного гемоглобина (HbAic) определяли методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автомагическом анализаторе «Diastat» фирмы «Bio-Rad» (США).

Концентрацию общего холестерина, триглицеридов, - липопротеидов в сыворотке крови определяли с помощью наборов фирмы «Lachema» на биохимическом анализаторе фирмы «Labsystems» Fp-901M.

Для анализа субъективных симптомов ДПН использовалась шкала общей оценки симптомов TSS - Total Symptoms Score (D. Ziegler с соавт. 1995 г.): жалобы на боль, жжение, онемение, парестезии оценивались в баллах за предшествовавшие исследованию 24 часа (табл. 2).

Таблица 2.

Шкала TSS в баллах (D. Ziegler с соавт.,1995 г.)

Частота симптома Интенсивность симптома

Отсутствие Легкая Средняя. Сильная

Редко 0 1,0 2,0 3.0

Часто 0 1,33' 2,33 3,33

Постоянно 0 1,66 2,66 3,66

Различная интенсивность (отсутствие, слабая, средняя и сильная степень выраженности) и частота (редкое появление, частое появление или постоянное

наличие) каждого симптома имела определенный балл. Баллы, полученные по каждому отдельному симптому, суммировались. Общая сумма баллов может варьировать от 0 (нет симптомов) до 14,64 (все симптомы присутствуют постоянно и сильно выражены).

Для анализа объективных симптомов использовалась шкала NISLL- Neuropathy Impairment Score Low Limbs (Dyck P. J., 1986). Шкала NISlL оценивает в баллах мышечную силу, изменения рефлексов и нарушения чувствительности.

Мышечная сила оценивалась билатерально следующим образом: норма — О баллов, снижение силы на 25% - 1, снижение силы на 75% - 3 (движение с развитием усилия - 3,25; движение без развития усилия - 3,5; сокращения мышц без движения — 3,75), паралич - 4 балла.

Сухожильные рефлексы определяли билатерально с помощью неврологического молоточка: 0 баллов - нормальный рефлекс, 1 - сниженный, 2 - отсутствует. Для пациентов в возрасте от 50 до 69 лет снижение ахиллова рефлекса оценивалось как 0 баллов, отсутствие ахиллова рефлекса - как 1 балл.

Порог вибрационной чувствительности (ПВЧ) определяли билатерально с помощью градуированного камертона (128 Гц) на дорсальной поверхности терминальной фаланги большого пальца у основания ногтевого ложа и на медиальных лодыжках. Время до прекращения ощущения вибрации контактного стержня расценивалось как ПВЧ и фиксировалось по шкале камертона в баллах по 8-балльной шкале. ПВЧ рассчитывался как средняя величина трижды повторенного теста.

Порог болевой чувствительности (ПБЧ) оценивался билатерально на дорсальной поверхности терминальной фаланги большого пальца у основания ногтевого ложа с помощью булавки с тупым и острым концом. ПБЧ определялся как средняя величина результатов трижды повторенного теста.

Порог температурной чувствительности (ПТЧ) определялся с помощью инструмента Tri-Term: цилиндр с пластмассовой и металлической головками поочередно прикладывали к симметричным участкам ног. Исследование проводили в стандартных точках: на 20 см проксимальнее медиальной лодыжки,

над медиальной лодыжкой, на подушечке большого пальца. ПТЧ определялся как средняя величина результатов трижды повторенного теста.

Порог тактильной чувствительности (111 аЧ) оценивали билатерально с помощью длинного волокна ваты. Раздражение наносилось касательными движениями. Вначале давался нулевой стимул, а затем последовательно наносилось/или не наносилось раздражение на стандартное место: на дорсальную поверхность терминальной фалапги большого пальца у основания ногтевого ложа. ПТаЧ определялся как средняя величина результатов трижды повторенного теста.

Оценка мышечно-суставного чувства проводилась билатерально на терминальной фаланге большого пальца. Перед исследованием пациента просили закрыть глаза. Отклоняли фалангу большого пальца вперед/назад и просили пациента определить направление отклонения. Чувствительность градуировалась как: 0 - норма, 1 - снижение, 2 - отсутствие.

Исследование функционального состояния периферических нервов проводилось на базе ЦКБ МПС, методом стимуляционной ЭМГ на приборе «Ней-роэлектромиограф-2» фирмы МБН (Россия). Тестировали функцию двигательных (п.регопеш) и чувствительных (п. зигаНз) нервов, а также вызванные кожные симпатические потенциалы (ВКСП). Исследование проводилось в затемненной комнате при X = 22° С в состоянии спокойного бодрствования. Определялись: скорость распространения возбуждения (СРВ), резидуальная латент-ность (РЛ), амплитуда М-ответа (А М-ответа), амплитуда потенциала действия (ПД), латентный период ВКСП (ЛП ВКСП) и амплитуда ВКСП (А ВКСП).

Исследование вегетативной иннервации проводилось на основании ВРС с различными функциональными пробами. Регистрация и обработка результатов выполнялись с использованием компьютерного программно-аппаратного комплекса «Реакард» («ЕврАзия Ко., Лтд.», 1992 г.). Для диагностики парасимпатической активности оценивалась ВРС в состоянии покоя и при глубоком дыхании; для диагностики симпатической активности - при ортостатической пробе. Анализ ВРС проводился автоматически по временным и спектральным по-

казателям, принятым Рабочей группой Европейского общества кардиологов по изучению ВРС (1996 г.): частота сердечных сокращений (ЧСС); — сред-

нее квадратичное отклонение величины Я-Я (м/с); ЯМ^Б - квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов К-К (нормальных интервалов Я-Я), в м/с; рКШ0 - процент NN50 от общего количества последовательных пар интервалов Я-Я (%); ЬР (004-015 Гц) - мощность в диапазоне низких частот (м/с); ИР(0,15-0,40 Гц) - мощность в диапазоне высоких частот (м/с); ЬР/ИР - показатель вагосимпатического равновесия.

Для определения концентрации тиамина и пиридоксина в плазме и гемо-лизате кровь брали из локтевой вены в пробирку с предварительным добавлением гепарина (1-2 капли на 5-7 мл крови). Эритроциты осаждали на центрифуге фирмы Весктап (1500 оборотов, 15 минут). Отделяли плазму и до начала исследования замораживали её при температуре -20°С. Полученные эритроциты трижды отмывали 0,9 % раствором КаС1. Затем к 1 мл полученной эритро-цитарной массы для получения гемолиза добавляли 5 мл дистиллированной воды и до начала исследования замораживали при температуре -20°С.

Для определения времени достижения максимальной концентрации (Ттах) тиамина и пиридоксина на фоне приема 1 драже мильгаммы у 5 пациентов брали кровь за 24-часовой промежуток времени (исходно, через 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 24 часа после приема мильгаммы). В соответствии с полученными экспериментальным путем данными, о Ттах> кровь для определения концентрации тиамина и пиридоксина в группе А брали через 2 часа после утреннего приема мильгаммы на 1; 2; 7; 14; 21 и 42 день лечения, а также исходно. В соответствии с литературными данными о Тщ^ (Ьое-«' Б., 1996), кровь для определения концентрации тиамина и пиридоксина во второй группе брали через 20 минут после в/м введения тиамина гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида. Определение концентрации тиамина и пиридоксипа в плазме и гемолизате проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на жидкостном хроматографе фирмы 8Ытаёш (Япония) в лаборатории ГКБ №23.

По завершении терапии пациентам предлагалось оценить переносимость

и эффективность проведенного лечения как очень хорошую, хорошую, удовлетворительную, неудовлетворительную.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием методов математической статистики, теории проверки статистических гипотез. Данные представлены в виде: среднее ± стандартное отклонение (M±SD) для количественных признаков и в виде процентов от числа суммарной выборки (для качественных признаков). Для сравнения данных использовались критерии дисперсионного анализа для качественных (Крускала-Уоллиса) и количественных (од-нофакторный- дисперсионный анализ) признаков из пакета программ STATISTICA 5.0 (Statistics Inc., США). Для анализа различий средних величин при межгрупповом сравнении использовались модификации t-теста Стьюдента для независимых и попарно связанных величин. Динамика и различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В группах, пациентов, получавших мильгамму, а также водорастворимые витамины группы В, на фоне лечения не выявлено динамики показателей углеводного и жирового обмена. Стабильный уровень гликемии в течение исследования исключает влияние компенсации углеводного обмена на состояние периферических нервов.

Среди субъективных признаков ДПН наиболее часто отмечались парестезии. Проявлялись они ощущением покалывания, «ползания мурашек» преимущественно в симметричных участках стоп. Подобные жалобы предъявляли 59 (84%) больных. Жалобы на боли предъявляли 47 пациентов (67%). Чаще боль описывалась как «режущая», «прокалывающая», локализованная в симметричных участках конечностей. 28 (40%) больных испытывали чувство жжения в стопах, усиливающееся в ночное время. Жалобы на онемение в конечностях предъявляли 24 (34%) пациента. У 66 исследуемых (94,2 %) были выявлены кожные трофические изменения, которые чаще локализовались в нижней трети голени и на стопе. Они проявлялись истончением кожи, гиперкератозом, атро-

фическими пигментными пятнами, утолщением ногтей, их искривлением, ломкостью.

Выраженность субъективных симптомов ДПН до лечения = в сравниваемых группах не различалась. На фоне различных вариантов терапии отмечено уменьшение количества баллов по шкале TSS во всех группах (рис. 1). В группе пациентов, получавших мильгамму, счет по шкале TSS снизился с 8,97±1,64 до 1,88±1,55 (р<0,001), или на 79%. В группе получавших водорастворимые витамины - с 8,47± 1,98 до 2Д6±1,96 (р<0,001), или на 73,3%. В группе плацебо показатель TSS снизился с 8,63±1,72 до 4,50±3,08 (р<0,001), или на 47,8%.

Полученные данные согласуются с исследованием Ziegler D. (1995), показавшим плацебо-зависимость шкалы TSS. В связи с этим для количественной оценки объективной симптоматики ДПН была использована шкала (рис.

2).

Группа А• Группа В Группа С

* - Достоверность динамики при р<0,001 Рис. 1: Динамика изменения шкалы Т8Я на фоне различной терапии

(А %).

Выраженность объективных симптомов ДПН до лечения в сравниваемых группах достоверно не различалась. На фоне лечения объективное улучшение произошло в группах, получавших мильгамму внутрь и водорастворимые витамины группы В парентерально. В группе А показатели шкалы МБц, снизились

с 8,95+3,65 балла до 3,65+2,89 балла (р<0,001), или на 59,2%, а в группе В - с 10,60±4,27 балла до 9,3+3,27 балла(р<0,05), или на 13,8%.

0,00%

№И1 I

-2,90%

-20,00% -

13,80%*

' -40,00%-

-60,00% ■

-59,20%**

-80,00%

Группа А

Группа В

Группа С.

♦-Достоверность динамики при р<0,05 ♦"'Достоверность динамики при

Рис. 2. Динамика показателей шкалы Мвц на фоне различных вариантов

При этом после лечения, выявлены достоверные различия между группами А и В (р<0,05), а также между группами А и С (р<0,05).

Еще более наглядно преимущества бенфотиаминсодержащего препарата демонстрируют результаты ЭМГ. Эффективность мильгаммы была очевидной в отношении любого типа нервов соматической нервной системы. Так (рис. 3), только в Группе А удалось добиться достоверного возрастания амплитуды М-ответа с 3,09+1,76 до 4,59+1,97 мВ (р<0,001), или на 48,8% и СРВ по двигательным волокнам малоберцового нерва с 42,84+4,96 до 45,90+4,50 м/с (р<0,05), или на 7,2%.

Также, только в группе, получавшей мильгамму, возросла амплитуда потенциала действия (рис. 4) с 3,06+2,52 до 5,31+4,31 мкВ (р<0,001), или на 15,7% и СРВ по чувствительным волокнам икроножного нерва с 35,19+15,96 до 40,71+13,51 м/с (р<0,001), или на 73,4%.

р<0,001

терапии (А %),

60,00%

40,00%

20,00%

0,00%

-20,00%

СРВ

АМ-ответа >

РЛ

I Группа А ■ Группа В Н Группа С

*- Достоверность динамики при р<0,05; ** - Достоверность динамики при

р0,001-

Рис. 3. Динамика показателей состояния двигательных волокон малоберцового перва (п. peroneus) на фоне различных вариантов терапии (А

%).

90,00%

■ Группа А ■ Групп»В □Группа С

Достоверность динамики при р<0,05; ** - Достоверность динамики при

р<0,001

Рис. 4. Изменение показателей состяния сенсорных волокон икрой ножного нерва (п. вигаНв) на фоне различных вариантов терапии (А

%).

При сравнении показателей двигательных волокон малоберцового нерва (п. peroneus) после лечения между группами выявлено различие между группами А и В по параметрам СРВ моторных волокон и амплитуды М-ответа (р<0,05). При сравнении групп А и С также обнаружены различия по параметрам СРВ моторных волокон и амплитуды М-ответа (р<0,05). Отмечены различия ЭМГ показателей СРВ и ПД сенсорных волокон икроножного нерва после лечения при сравнении групп А и В (р<0,05), а также групп А и С (р<0,05). .

При лечении ДПН мильгаммой отмечается улучшение состояния вегетативных нервов, что демонстрирует динамика показателей ВКСП. Правда, из двух анализировавшихся: показателей положительная динамика наблюдалась только по амплитуде потенциалов действия: произошло её увеличение с 84,55±59,75 до 165,02±94,40 мкВ (р<0,001), или на 95,2%.

Наиболее часто встречающимися клиническими проявлениями нарушений вегетативной иннервации у наблюдаемых нами пациентов являлись: орто-статическая гипотония у 61,4%, желудочно-кишечные расстройства у 38,5%, нарушение потоотделения на нижних конечностей (гшюгидроз стоп) у 27,1%, нарушения мочеиспускания у 8,5%. Регрессировала частота эпизодов проявления ортостатической гипотензии (на 45%; р<0,05) только на фоне лечения мильгаммой.

При исследовании вегетативной регуляции выявлено значительное снижение показателей временной и частотной областей ВРС, указывающее на изменения как симпатической, так и парасимпатической регуляции. Анализ динамики показателей ВСР свидетельствует о том, что только на фоне лечения бенфотиаминсодержащим препаратом оптимизируется функция автономной нервной системы и, в частности, возрастают парасимпатические влияния на сердце: при регистрации временных показателей ВРС в покое у пациентов группы А выявляется снижение ЧСС на 1,4 % (р<0,05) и возрастание разброса величины RR: SDNN (м/с) на 33,9 % с 32,01±13,19 до 42,85±11,29 м/с (р<0,001), RMSSD - на 28,4 % с 23,22± 9,55 до 29,82± 8,56 м/с (р<0,001), pNN50 (%) - на 43,1 % с 8,94±4,55 до 12,79±4,94 м/с (р<0,001). При пробе с глубоким дыханием

возрастают: (м/с) - на 31,9 % с 32,27+ 13,20 до 42,56+11,27 м/с (р<0,001),

ЯМ88Б - на 37,1 % с 22,17+10,29 до 30,38+ 8,63 м/с (р<0,001), рК№0 - (%)на 45,7 % с 8,88+4,51 до 12,94+4,93 м/с (р<0,001); при ортостатической пробе увеличиваются: (м/с) - на 16,6 % с 31,17+13,30 до 36,36+12,55 м/с (р<0,05), ЯМ88Б - на 33,5 % с 22,56+10,16 до 30,12+ 9,05 м/с (р<0,001), рК№0 (%) - на 38 % с 8,88+4,49 до 12,26+4,92 м/с (р<0,001).

Анализ частотных характеристик (ЬР, ЬР/ ИР, ИР) ВРС подтверждает приведенные данные.

Таким образом, только на фоне лечения ДПН мильгаммой наблюдаются значительные положительные изменения клинической картины заболевания, происходит сдвиг в сторону нормализации функции чувствительных, двигательных и симпатических нервных волокон, оптимизируется деятельность вегетативной нервной системы. Естественно ожидать, что различия в эффективности бенфотиаминсодержащего препарата и водорастворимых витаминов обусловлены различиями их фармакокинетических характеристик.

Концентрация витаминов изучалась в плазме крови и гемолизате. Последнее рассматривалось как показатель эритроцитарной концентрации, что косвенно характеризует внутриклеточное содержание изучавшихся веществ. После однократного приема мильгаммы и в плазме, и в гемолизате Ттах как для тиамина, так и для пиридоксина составило 2 ч. У каждого витамина не различались для двух сред и период полувыведения - ТУг (у тиамина - 1,93+0,4 и 2,1 +0,1 ч., р>0,1; у пиридоксина - 1,59+0,2 и 2,1 +0,3 ч., р>0,1). На фоне приема бенфотиамина отмечена тенденция к более высокой максимальной концентрации тиамина в гемолизате, чем в плазме (198,4+11,8 и 162,3+16,0 нг/мл; 0,05<р<0,1), чего не отмечалось в отношении водорастворимого пиридоксина (143,6+12,5 и 131,5+12,6 нг/мл; р>0,1). Полученные нами показатели сопоставимы с результатами проведенных ранее исследований по оценке фармакоки-нетических параметров бенфотиамина, пиридоксина, а также тиамина гидрохлорида в эквивалентных дозах и способах введения (Loew Б., 1996, В^сИ Я., 1996), что позволило использовать литературные данные по фармакокинетикс

парентерально вводимого тиамина гидрохлорида.

При проведении лекарственного мониторинга исходные уровни концентрации как тиамина, так и пиридоксина в плазме крови и гемолизате достоверно не различались у пациентов, которым в последующем назначались витамины внутрь или внутримышечно.

На фоне парентерального введения тиамина гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида концентрация тиамина в плазме и гемолизате (рис. 5) сразу после первой инъекции увеличилась в 8,2 раза с 27,6± 1,3 до 226,7±29,3 нг/мл и в 7,7 раза с 41,8±3,2 до 320,9±62,6 нг/мл (соответственно) и далее менялась несущественно.

На фоне приема мильгаммы наблюдалось постепенное повышение уровня концентрации тиамина в плазме вплоть до 42 дня, когда она достигла максимума. Более того, с 14 дня концентрация тиамина в плазме при приеме мильгаммы достоверно (р<0,01) превышала таковую на фоне терапии водорастворимыми препаратами. При этом в конце исследования мильгамма обеспечивала в 1,7 раза (р<0,02) более высокую плазменную концентрацию тиамина (411,0±50,2 нг/мл), чем тиамина гидрохлорид (243,2±31,5 нг/мл).

Еще более выраженные различия между группами больных, получавших препараты внутрь или внутримышечно, выявлены по динамике концентрации тиамина в гемолизате. И здесь уровень тиамина, создаваемый мильгаммой, превысил в 1,5 раза аналогичную концентрацию, возникающую на фоне парентеральной терапии, к концу второй недели лечения (р<0,05), однако в последующем эти различия продолжали нарастать, достигнув максимума (2 раза) к концу шестой недели: 552,0±53,5 нг/мл по сравнению с 270,7±53,1 нг/мл соответственно (р<0,002). Таким образом, прием бенфотиамина внутрь обеспечивал не только более высокие концентрации тиамина в гемолизате, чем в плазме (552±53,5 и 411±50,2 нг/мл; р < 0,05), но и более высокие концентрации, чем вводимый парентерально водорастворимый тиамина гидрохлорид (270,7±53,1 и 243,2±31,5 нг/мл, соответственно в гемолизате и плазме).

приема мильгаммы внутрь и водорастворимых витаминов 2?/ и В6 в/м.

Совершенно другая картина наблюдалась по динамике концентраций пи-ридоксина (рис. 6). На фоне парентерального введения тиамина гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида концентрация пиридоксина в плазме и гемолизате сразу после первой инъекции увеличилась в 13,6 и 9,9 раза (соответственно), изменяясь в последующие дни незначительно и недостоверно. При проведении лекарственного мониторинга различия между концентрациями, создаваемыми мильгаммой или инъекционным.препаратом, не были выявлены ни в плазме, ни в гемолизате. Как в плазме, так и гемолизате на фоне терапии внутрь в отличие от парентерального введения концентрация пиридоксина неуклонно возрастала. И хотя достоверных различий от исследования к исследованию не наблюдалось, в конце 6-й недели лечения.концентрация пиридоксина в плазме превышала отмеченную после первого приема в 1,3 раза (р<0,05), а в гемолизате в 1,4 раза (р<0,01). Таким образом, путь введения пиридоксина не влиял на уровни его концентрации в плазме и гемолизате.

Плазма

Гемолизат

140

| 120

— 100 к

I ад

а

х 60 • -

я

5 «

ж

20 О

****** к* «V А* У ^ ^

У V" у ^

^ уVVV

Г V

-На фоне мильгаммы . -На фон» в/м введения

-на фоне мильгаммы.. -на фоне в/м введения

♦Достоверность различий для разных путей введения при р < 0,05 Рис. 6. Динамика концентрации пиридоксина в плазме и гемолизате на -фоне приема мильгаммы внутрь и водорастворимых витаминов В, и В6 в/м.

Однако, как и для жирорастворимого бенфотиамина; прием внутрь обеспечивал хоть и медленное, но неуклонное нарастание концентрации пиридоксина в средах организма, чего не удавалось добиться при парентеральном пути введения.

Переносимость терапии мильгаммой как «очень хорошую» и «хорошую» -оценили 100% больных, а водорастворимыми витаминами В1 и В6 в/м-как «удовлетворительную и «неудовлетворительную» - 86% пациентов. В группе В в качестве побочных эффектов 8 пациентов (53,3%) отмечали зуд в месте инъекций в первые дни лечения.

Проведенное исследование показало более высокую эффективность мильгаммы, чем парентеральных форм витаминов группы В при лечении ДПН у больных СД 2 типа.

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведенная комплексная оценка результатов лечения диабетической полиневропатии жиро- и водорастворимыми формами витаминов группы В в сравнении с плацебо позволила не только доказать их эффективность, но и выявить различия в действенности препаратов в зависимости от их фармако-кинетических характеристик.

2. По шкале субъективной оценки Т88 наблюдалось клиническое улучшение течения диабетической полиневропатии как на фоне применения жиро- и водорастворимых препаратов, так и на фоне плацебо; что касается результатов объективной оценки (шкала электропейромиографии и вариабельности ритма сердца), то их благоприятная динамика отмечалась только на фоне фармакологически активных препаратов.

3. Наивысший клинический эффект наблюдался при назначении внутрь бенфотиаминсодержащего препарата мильгаммы, а наименьший - на фоне плацебо; клиническая эффективность парентеральных водорастворимых витаминов В1 и В6 занимает промежуточное положение, приближаясь по динамике Т88 к эффективности мильгаммы, а по изменениям - плацебо.

4. По влиянию на показатели электонейромиографии и вариабельности ритма сердца водорастворимые парентеральные витамины В1 и В6 принципиально не отличаются от плацебо, в то время как мильгамма демонстрирует высокую эффективность по параметрам, характеризующим улучшение состояния периферической нервной системы.

5. Результаты мониторинга плазменной и эритроцитарной концентрации тиамина и пиридоксина при терапии мильгаммой внутрь и витаминами В1 и В6 внутримышечно позволяют связать более высокую эффективность мильгаммы с фармакокинетическими характеристиками бенфотиамина - способностью к обеспечению высокой плазменной и внутриклеточной концентрации тиамина.

6. Терапия мильгаммой внутрь переносилась больными лучше, чем парентеральное лечение витаминами В1 и В6 первую как «очень хорошую» и «хорошую» оценили 100% больных, а вторую как «удовлетворительную и «неудов-

летворительную» - 86% пациентов.

7. На фоне проводившейся терапии ни в одной из групп не наблюдалось значимых изменений показателей углеводного и жирового обменов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для лечения диабетической полиневропатии у больных СД 2 типа рекомендуется комбинированный бенфотиаминсодержащий препарата милъгамма в дозе 3 драже в сутки сроком 1,5 месяца.

2. Заменять бенфотиаминсодержащий препарат мильгамму инъекциями водорастворимых витаминов группы В не рекомендуется в связи с их низкой эффективностью и плохой пререносимостью больными.

3. В качестве контроля эффективности терапии диабетической полиневропатии кроме недостаточно специфичной шкалы Т88 рекомендуется набор методик (шкала Ш8ЬЬ, электонейромиогрфия, вариабельность ритма сердца), которые могут использоваться в комплексе, а могут применяться и изолированно в зависимости от выраженности того или иного синдрома.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аметов А. С, Строков И. А., Маркина О. А. Применение бенфотиамина в терапии периферической и автономной невропатии у больных сахарным диабетом 2 типа / Сахарный диабет и его осложнения. Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов, Санкт-Петербург, 2001, СП.

2. Аметов А. С, Строков И. А., Маркина О. А. Оценка эффективности препарата мильгамма-100 в терапии периферической и автономной невропатии у больных сахарным диабетом 2 типа / Тезисы докладов VIII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2001, С. 200.

3. Строков И. А., Баринов А. Н., Новосадова М. В., Мамедова И. Н., Маркина О. А. Лечение диабетической полиневропатии // Русский Медицинский Журнал. -2001.-Т. 9. - № 7-8. - С. 314-317.

4. Аметов А. С, Строков И. А., Маркина О. А. Применение препарата миль-гамма в терапии периферической и автономной (вегетативной) невропатии у

больных сахарным диабетом 2 типа / Профилактика, лечение, реабилитация в различные периоды жизни человека. Материалы V Международной конференции Московского института медико-социальной реабилитологии. Москва, 2002. С.325-326.

5. Маркина О. А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - Т. 12. - №2. - С. 87-90.

Список сокращений

А - амплитуда АД - артериальное давление АН - автономная невропатия БЧ - болевая чувствительность

ВКСП - вызванные кожные симпатические потенциалы. ВРС - вариабельность ритма сердца ВЧ - вибрационная чувствительность ДПН - диабетическая полиневропатия ИМТ- индекс массы тела

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

ЛП - латентный период

ПД - потенциал действия

ПТаЧ - порог тактильной чувствительности

ПТЧ - порог температурной чувствительности

РЛ - резидуальная латенция

СД - сахарный диабет

СРВ - скорость распространения возбуждения ТПФ - тиаминпирофосфат

Тш - время достижения максимальной концентрации ХС - холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений ЭМГ - электромиография-

Подписано в печать 2.03.2004 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1,5 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 62

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д. 1. т. 264-30-73 www.blok01centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, переплет диссертаций.

Диабетическая полиневропатия (ДПН) - одно из наиболее часто встречающихся поздних осложнений как инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД), так и инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) (178). ДПН характеризуется прогрессирующей гибелью нервных волокон, приводящих к потере чувствительности и развитию язв стопы (ВОЗ). По данным разных авторов частота ДПН колеблется от 15 % до 100 % и прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности, степени тяжести сахарного диабета, а также зависит от методов диагностики (190, 3, 28, 157). Проявления ДПН резко снижают качество жизни пациентов, приводят к инвалидизации, а в ряде случаев являются непосредственной причиной летальных исходов (53, 94, 194).

Центральными патогенетическими механизмами ДПН выступают: 1) хроническая гипергликемия, 2) нарушение энергетического обмена, 3) усиление свободнорадикального окисления, 4) метаболические нарушения в нерве (120, 195, 140, 106).

Несмотря на большие достижения в понимании патогенеза поражения периферических нервов при СД, до настоящего времени не разработано метода лечения, который стал бы «золотым стандартом» терапии ДПН (37). Наиболее перспективными препаратами в лечении ДПН следует считать те, механизм действия которых направлен и на патогенетические механизмы и на симптоматические проявления ДПН. Подобная направленность действия позволяет считать витамины группы В (нейротропные) препаратами выбора в лечении ДПН.

Жирорастворимые формы тиамина (аллитиамины) обеспечивают более высокую интестинальную абсорбцию, лучшую проницаемость в ткани по сравнению с водорастворимыми формами. Эффективность последних ограничивается низкой биодоступностью. В ряде исследований показано, что пероральное применение жирорастворимых аналогов тиамина обеспечивает более высокие концентрации в крови и тканях, чем водорастворимые соли тиамина. Биодоступность жирорастворимого аналога тиамина — бенфотиамина в 4-5 раз выше по сравнению с тиамином (58, 90, 51, 158). Бенфотиамин входит в состав препарата мильгамма (100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина). Необходимо отметить, что данные литературы об эффективности влияния жирорастворимых форм витаминов группы В в отношении клинической симптоматики, электромиографических показателей функции периферических нервов позволяют считать препарат мильгамма одним из наиболее эффективных в терапии ДПН (3, 43, 32, 168). Однако комплексных клинических обследований, включающих анализ проявлений диабетической соматической и автономной невропатии, сравнительную оценку эффективности и безопасности препаратов, содержащих жиро- и водорастворимые формы витамина Вь а также изучение связи клинической эффективности препарата мильгамма с уровнем концентрации тиамина и пиридоксина в плазме и эритроцитах при диабетической полиневропатии у пациентов с СД 2 типа, на сегодняшний день нет.

ЦЕЛЬ:

Оценить клиническую эффективность и переносимость пациентами различных лекарственных форм витаминов группы В для лечения полиневропатии у больных сахарным диабетом 2 типа.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.Изучить влияние перорального бенфотиаминсодержащего препарата мильгаммы на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа с ДПН в сравнении с плацебо и парентеральными формами витаминов Bi и В«.

2.Проанализировать динамику клинических (шкалы TSS и NISll) и инструментальных (показатели ЭМГ и ВРС) характеристик при лечении ДПН у больных СД 2 типа мильгаммой в сравнении с плацебо и парентеральными формами витаминов Bi и В6.

3.Сопоставить эффективность различных лекарственных форм витаминов группы В с динамикой плазменной и эритроцитарной концентрации.

4. Оценить переносимость больными терапии различными лекарственными формами витаминов группы В.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

1. Впервые проведено комплексное систематическое изучение эффективности и переносимости различных лекарственных форм витаминов группы В в сравнении с плацебо при лечении ДИН у больных СД 2 типа, включающее анализ клинических проявлений соматической и автономной невропатии, инструментальных данных и уровня плазменной и эритроцитарной концентрации витаминов.

2. Показано, что у больных с ДИН плацебо-эффект касается только субъективной оценки клинического состояния (по шкале TSS) и минимально затрагивает объективный неврологический статус и инструментальные данные.

3. Продемонстрировано, что эффективность водорастворимых витаминов группы В касается почти исключительно субъективной оценки симптомов ДПН по шкале TSS и практически не затрагивает объективные симптомы, что позволяет связать клиническое действие этих витаминов с плацебо-эффектом.

4. Доказано, что регулярный прием внутрь препарата, содержащего жирорастворимую форму витамина Bi — бенфотиамина, обеспечивает значительно более выраженный положительный клинический эффект при лечении ДПН, чем систематическое парентеральное введение водорастворимых форм витаминов.

5. Установлено, что высокая клиническая эффективность бенфотиамин-содержащего препарата мильгаммы ассоциируется со способностью препарата устойчиво обеспечивать высокую концентрацию тиамина в средах организма; в то же время динамика концентрации пиридоксина не зависит от лекарственной формы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

1. Установлено, что больным с ДПН показано применение бенфотиамин-содержащего препарата мильгаммы вне зависимости от превалирующего в клинической картине синдрома - сенсорных, моторных или автономных нарушений.

2. Показана низкая эффективность водорастворимых препаратов группы В в лечении ДПН у больных СД 2 типа.

3. Определено, что только длительное (более 2 недель) применение мильгаммы по 3 драже в сутки позволяет добиться плазменной и эритроцитарной концентрации тиамина, устойчиво превышающей уровни, создаваемые парентеральным введением водорастворимого витамина Bj.

4. Продемонстрировано, что пероральная терапия комбинированным препаратом - мильгаммой значительно лучше переносится больными, чем парентеральное лечение водорастворимыми витаминами группы В.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые проведенная комплексная оценка результатов лечения диабетической полиневропатии жиро- и водорастворимыми формами витаминов группы В в сравнении с плацебо позволила не только доказать их эффективность, но и выявить различия в действенности препаратов в зависимости от их фармакокинетических характеристик.

2. Как на фоне применения жиро- или водорастворимых препаратов, так и на фоне плацебо наблюдается клиническое улучшение течения диабетической полиневропатии (по шкале субъективной оценки TSS), что касается результатов объективной оценки (шкала NISll, электронейромиографии и вариабельности ритма сердца), то их благоприятная динамика отмечалась только на фоне фармакологически активных препаратов.

3. Наивысший клинический эффект наблюдался при назначении внутрь бенфотиаминсодержащего препарата мильгамма, а наименьший - на фоне плацебо; клиническая эффективность парентеральных водорастворимых витаминов Bj и В6 занимает промежуточное положение, приближаясь по динамике TSS к эффективности мильгаммы, а по изменениям NISll — плацебо.

4. По влиянию на показатели электонейромиографии и вариабельности ритма сердца водорастворимые витамины Bi и Вб принципиально не отличаются от плацебо, в то время как мильгамма демонстрирует высокую эффективность почти по всем параметрам, характеризующим улучшение состояния периферической нервной системы.

5. Результаты мониторинга плазменной и эритроцитарной концентрации тиамина и пиридоксина при терапии мильгаммой внутрь и витаминами Bi и Вб парентерально позволяют связать более высокую эффективность мильгаммы с фармакокинетическими характеристиками бенфотиамина — большим периодом полувыведения и выраженной способностью к обеспечению высокой концентрации тиамина.

6. Терапия мильгаммой внутрь переносилась больными значительно лучше, чем парентеральное лечение витаминами Bi и Вб'. первую как «очень хорошую» и «хорошую» оценили 100% больных, а вторую как «удовлетворительную и «неудовлетворительную» - 86% пациентов.

7. На фоне проводившейся терапии ни в одной из групп не наблюдалось значимых изменений показателей углеводного и жирового обменов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для лечения диабетической полиневропатии у больных СД 2 типа рекомендуется комбинированный бенфотиаминсодержащий препарата мильгамма в дозе 3 драже в сутки сроком 1,5 месяца.

2. Заменять бенфотиаминсодержащий препарат мильгамму инъекциями водорастворимых витаминов группы В не рекомендуется в связи с их низкой эффективностью и плохой пререносимостью больными.

3. В качестве контроля эффективности терапии диабетической полиневропатии кроме недостаточно специфичной шкалы TSS рекомендуется набор методик (шкала NISll, электонейромиогрфия, вариабельность ритма сердца), которые могут использоваться в комплексе, а могут применяться и изолированно в зависимости от выраженности того или иного синдрома.