Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность сочетанного применения финоптина и цитохрома С при остром инфаркте миокарда

М ИII ИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАИЕИ И я Р Г: С П У Б л и к и УЗБЕКИСТАН

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ

На правах рукописи

САМАНДАРОВ Д\АДИРИЛ\ НАЗАРОВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ФИНОПТИНА И ЦИТОХРОЛи С ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

(клинико-экспериментальное исследование) 14, 00. 06 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Ташкентском ордена Трудового Красного Знамени институте усовершенствования врачей Минздрава Республики Узбекистан и Научно-исследовательском институте кардиологии Минздрава Республики Узбекистан

Научные руководители: цлен-корр. АМН России, заслуженный деятель науки Республики Узбекистан, доктор медицинских наук, профессор Юлдашев К. Ю.

доктор медицинских наук, профессор Иргашев Ш. Б.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

с. н. с. Хашимов X. А.

доктор медицинских наук, профессор Усманов Р. И.

Ведущая организация — Московская медицинская академия имени И. М. Сеченова

Защита состоится « /¿- » 1992 г. в

часов на заседании специализированного совета К 087.08.01 при НИИ кардиологии Минздрава Республики Узбекистан, 700109, Ташкент ул. Фароби 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке научно-исследовательского института кардиологии МЗ Республики Узбекистан.

Автореферат разослан « » 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета .Такаиаева Н. 10.

■ " I

I

. • ч: ■о;. I

ИII ИСТЕРСТВО ЗД РЛ ВООХРА Н СИ ИЯ РЕСПУ Б Л И К И УЗБЕКИСТАН

IIАУ ЧI Ю- И С С Л Е ДО В А Т ЕЛ Ь С К И Я И Н СТ И ТУ Т КАРДИОЛОГИИ

Па правах рукописи

САМАНДАРОВ Л1АДИРИЛ\ НАЗАРОВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЧЕТАИНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ФИНОПТИНА И ЦИТОХРОМА С ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

(клпнико-эксперимеитальное исследование) 14. 00. 06 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Ташкентском ордена Трудового Красного Знамени институте усовершенствования врачей Минздрава Республики Узбекистан и Научно-исследовательском институте кардиологии Минздрава Республики Узбекистан

Научные руководители: член-корр. АМН России, заслуженный деятель науки "Республики Узбекистан, доктор медицинских наук, профессор Юлдашев К. Ю.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация —

доктор медицинских наук, профессор Иргашев Ш. Б.

доктор медицинских наук, с. н. с. Хашимов X. А.

доктор медицинских наук, профессор Усманов Р. И.

(Московская медицинская академия имени И. М. Сеченова

Защита состоится « » 1992 г. в

часов на заседании специализированного совета К 087.08.01 при НИИ кардиологии Минздрава Республики Узбекистан, 700109, Ташкент ул. Фароби 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке научно-исследовательского института кардиологии МЗ Республики Узбекистан.

Автореферат разослан « » 1992 г,

Ученый секретарь специализированного совета

Таканаева Н. 10.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В последние годи идет интенсивный поиок лекарственных препаратов о цельв коррекции восстановительных прокосов в остром периоде инфаркта миокарда. Направленность использования этих препаратов связана о основными ввеньши патогенеза заболевания, и в вто!1 связи перспективным являотся соча-танное применение раз них но своему uoxaimsuy действия лекарственных средств.

В патогенезе шхфарота ьшокарда ведущая роль принадлежит нн-гнбаровашга метаболических процессов в кардномиоцитах и, в частности, дефициту энергии, а также mpycsmm транспорта ионов кальция (Е,И.Чазов, 1982; Ф.3.15зерсои,1984| В.А.Сакс,1988} H.O.Kloln at al.,1983} E.O.H.KlungfJl.a.Orouaen,19B3I H.B.Jemilnga, Ch.Ston-bargoi*,19S5).

Применение антагонистов кальция и различных метаболических препаратов,-влняпцих на некоторые звенья дыхательной цзии митохондрий позволили успешно проводить лечебные мероприятия при инфаркте ынокарда (Р.А.Карлович с соавт.,1985;1990; К.Ю.Вдошв, 19В?! A.J.Dracho-IIolland et al.,1937l R.Walsh,1907 ). Карздюнро-тсктивноз действие антагонистов кальция связано с ограничение« кальциевой перегрузи, развивающейся при ишамин (lei/mania at al.,1981), которая может привести к нарушении сердечных осжраща-W!Я, нсгоквинв оявргздачвокнх запасов в шюкарда вплоть до развития не обра талых изнепений в кардиогшоцнтах (В.Г,!!!ароз,1985).

Состояние энаргообзспвчншвдих процессов клетки в основном завхшхгг от состояния фэрцентных скотам и в условиях надсотаточ--иой окситенации миокарда розко «пихается активность цитохроыэ С\ регулирующего процессы окислительного фос формирования н, в долам, тканевого дыхания (В.Г.Кукас,1983).

Экспериментальные исследования показала, что оизоганный ш-тохрса С повышал интенсивность окислительного фос^орилировдаия, и тт с а [.ши предотвращал возникновение вираишшых структурно-:«-габолических изменений сердечной мышцу при инфаркт« миокарда (Н.Ф.Худайбердаева,1382: Ш.Б.Иргашев,1987,1988). Шеста с тем, клинические исследования бтого препарата при хшфецжто ш?оырда научены недостаточно н результаты их разноречивы.

Имавдкеоя нлттко-окспвркмепташиа кашша сэлдога¡лслчуст, что иаадий аз раошатршзаешх ирепаратои, в целом, бхлтотлигчго

- г -

влияет ля 70чэште инфаркта шюкарда, хотя в клЕккчаскнх условиях Е'Иякпгаиооть использования финоптина в остром периоде инфаркта миокарда некоторыми вослодователямя оспаривается (М.Я.Руда к др., 1902}.

Учитывая патогенетическую направленность антагониста кольнул - ({зотоптетт и ./.нткгипоксанта - днтохрома С при лечении пн<?арк-та ыконарвд, п также принимая во внимание дантшо литературы, нрзд-отапллэт кнторзо разработка калллексной вапщты повракдешюго шш-глрел, том боте, что оочвтатюа примзнениэ ptidc разных по опозыу тглпшг/ действия лекарственных средств при данной патология т ввучалось.

Поль исследования.

¡Изучить сравнительную вффективпость раздельного в сочотагло-

го применения ({шюлюша и цитохрома С при экспериментальном <1оркто миокарда (ЗИМ) и у больных остром инфарктом миокарда для оптимизации их применения б клинической практике.

йэг/ччк псслодовапияг

1. Изучить гистолопгчосккг; и ультраструктурныв иеменошш в раолштх зонах сердечной швам при на фоне равдольного в оо-пэтшгюго применения фииоптана к цитохрома С.

2. Исследовать влияние раздельного п оочатанного применения fJs;«OHTiffli) и цитохрома С на размеру очага некроза при ЗИМ.

3. Определить эффективность даПствия раздельного и сочзтшшо-го применения фетюпткна и цитохрома С па состояло центральной ге-модшюмики а клиническое течение больных острим инфарктом миокарда.

4. Изучить влияние раздельного к сочетшшого использования цзшоитина и цстохро-ла С на дпнашшу развития очага поражения у больных инфарктом шюкарда по Даниил злектрокардиотопогралмы.

Шучноч новгзна. Впервые изучено оочэтаннса действпэ финопти-иа н цпгохрогла С на течение инфарма шюкарда в условиях експерп-мента н у больных 2 остром периоде инфаркта. ¡lows motorоя клц-1шко-экспержонтвьноэ сопоставление резких по своему доЯстиш лекарственная препаратов фтаоптина к цитохрома С на тонко острого шФарета. Усожиоилон более виоокий Даркакотвраповтический в га-мовдначнчоснпЗ еффоз;? сочетснного применения флноптгат к цэтохро-ма С ко егг.плпшш о раздельным ех использованием,

т. orrtn__i пту'ость ксс.тг'чпоулпн^ заключается в том, что

но}- ? и ч к I • < рктгашо вршикшпе разпкх по езоому кеха-

'У г '' -чеинях Протасов в острый период инфаркта

кпег'.-ьдп, Hps ]:с!ал':;:.гл"0]пти гл4и«;>2 дпппровк" проиарегов уотанав-

Лбно, что сочетаннсе применение антагониста кальция - ({нноптшш и интшчтокспнта - цлтохрома С п комплексно!! теранин ОНМ является более пф[ектг;гл(сгл, чем раздельное. Это отражалось на улучга-нни показателей !11Д и, в целом, клинической картине заклепавши

Сочетаннсе применение изученных препаратов предупреждает развитие различных осложнений, а таюге ускоряет стабиллзацдо очага поражения уменьшая его размеру. В целом, ато способствует сокращению сроков стационарного лечения больных.

Вин дрен на. Результаты работы внедрены в практику лечения ОИЦ в отделении неотложной кардиологии городской клинической больницц }'1 15 г.Ташкента. Полученные данные включены в программа кафедр карциояох'ии о функциональной диагностикой л патологической анатомии Ташкентского ордена Трудового Красного Знамени института усовершенствования врачей.

Апробация ш<5оти. Материалы диссертации долсвшш на научно* практической конференции Н131 Г.ГР и ФТ им. Л, А.Семашко и совмзсу-но¡1 меккафадральноН конференции кафедр Ташкентского института усовершенствования врачей,

Публикоиик. По тема диссертации шеются 3 публикации.

Структура и о От. ем дкссерташп;. Диссертация изложена пи отрашщах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и катодов, результатом нссла/¡,о»й-шш, содержащего 187 наименований работ, а том числе 132 ото-чвоялшишх и Б5 ааруй&яшх натороъ.

Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунка:.»:,

Материал и методы исследования

Для оценки клинической эффективности иослоцуемих яршартгоп обследованы 46 больных ИБС в возраста сг 36 до 72 лат (средний возраст 56,3 + 1,3 лат). В тем числа муачлн било 39 че^ок, жевщан - ?. Диагноз ОИМ установлен на ссноеялш! хйрг-йг'йр:;]---: к-.-:--ничаских, алоктрокордцографячооких, биозшштоких тиа-

них) и ЗКТПГ динамических данных о учотом критериев пр:^-.Смит ькопертада "03.

* У 41 больного (вЭДГО пит яви хрушюочаго.чш! ОШ, остоямим Б дошшх (10,9%) били о малкоочагошм ин^ярктсм ннок

)хш.нно поступали п отделение ¡т позднее 9 440(4' от начл.ш йл&шюяшш, что соответствовало нер^огу наагкша митсьенлного

боланого приступа. В исследования не включались пациенты осложненные: кардиогешшм шоком, отеком легких, выраженными нарушениями ритма сердца, атриовонтрикулярнон блокадой, острыми нарушениями мозгового кровообращения, средней и тяхолоН формами сахарного циабета.

В первую группу включены 12 болышх »составившх контрольную группу, которые получали базисное лечение.

Вторую группу составили II болышх, который проводилось лечение финоптинои на фоне базисной терапии. Фшюитип назначала в таблетках по 40 мг 5 раз в день (8,12,16,20,24 часа) в течений 7 дней.

Треть» грушу составили II болышх, который проводилось лечение цитохрошьа С на фоке базисной терапии но 5 мл 3 раза б сутки внутримышечно (8,16,24 часа) в течение 7 дней (фасовка 0,25-10 ил).

Четвертая группа была представлена 12 болышг.щ, которым применяли фшоптин в сочетании с цитохромом С на фоне базисной терапии. При этом придерживались следующей схеш назначения: 8 чао утра - цитохром С - 5,0 мл, финоптш - 40 иг, 16 часов цктохром С 5,0 мл, фшюптин 40 мг, 20 часов - фшоптш 40 мг, 24 часа - финоптин 40 ыг +- цитохраи С 5,0 ил.

Наряду с общими клиническими лабораторными исследованиями (динашка С0Э, лойкоформула, определение показателей коагулог-рашш, содераания сахара в крови, активность сывороточных ионтов - ACT, АЛТ) проводилось изучение динамики сократнтель-ной способности миокарда о помощью твтраполярлой реографии'в та же сроки наследовали ЭКГ-показатели, а также для характерно-тшш взллчшш нжшического повреждения использовали метод регистрации ЖГ в 35 отведениях (ЭКТПГ).

Исследование 1ЩЦ при регистрации тетранодярной грудной раографии и ЭКГ осуществлялось на электрокардиографе 6 о рвоплвтизмографичасной приставкой РПГ2-02, применялся метод oek et al, (x9gs) в модификации Ю.Т.Пушарл (1977) с вычислением следующих параметров: ударшй объем и ударный зшдеко (УО.УИ) f ЦОК (СИ), ОПСО (УПСС), т.о. сердечный индекс, общее порифари-чаикш сосудиотое сопротивлении и удельное периферической сосу« диетой соиротивлэгаш, а такие объемную скорость выброса (ОСВ) и среднее АД (АД ср.). . /

Для оцэики вдшшня использованных препаратов на теченео

острого инфаркта миокарда изучались следующие клинические нропв лепил заболевания: чистота развития нодостаточности кровообращп ния (1!К II степени), остро!! левояелудочковой недостаточности, г личных форгл пароксизмальных тахиаритмий, желудочковой аритмии, I рушения проводимости, а также частота рецидивов ИМ, фибрилляции желудочков и летальных исходов.

ЭКГ в 35 отведениях регистрировалось с помощью эластического резинового пояса с укрепленными на нем 35 электродами (по 7 олеп-тродов в 5 рядов). Регистрация производилось на аппарате б по методике КиЫоэк (1972) с рекомендациями Г.Б.Рябшашой (1970) со скоростью ленты 50 мм/сок. При анализе ЭКГ составлялись картограмма , на которнх каждое "из 35 отведений было представлено в виде квадрата площадью I см''. Квадраты располагались в пяти последовательных горизонтальных рядах, в каждом ряду было 7 квадратов. А в каждом из них отмечались соответствующие величины смещения согмента При атом вычисляли следующие наиболее информативные показатели: суммарны]', подъем сегмента зт (в мм) над изоэлектричео-кой линией и количество отведений с комплексом Ч3 или

Больные исследовались через 1,3,7 сут от начала заболевания.

Объектом для экспериментальных исследований служили белые беспородные половозрелые крысы-самцы массой 170-200 г. Всего было, использовано 120 крыо. Экспериментальный инфаркт миокарда (ЗИЛ) вызывали путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на фоне внутрибрюшнного введения гексеняла в дозе 50 мг/кг массы животного. Во время операции крысы находились на управляемом дыхании, а перевязку артерии осуществляли под левым ушнсм отступя 3-4 глм от его угла с аортой.

До и после операции осуществлялась регистрация ЭКГ изменений, которую проводили перед забоем через 1,3 и 7 суток в трех стандартных и в 3-х усиленных от конечностей отведениях.

Г-ивотше были разделены на несколько груш: I - интактные, 2 - контрольные (ЗИМ без лечения), 3 - ЗИМ + фшоптин (в дозе I мг/кг массы, дважды в день, внутрибршшто), 4 - ЗШ + цитохром С в дозе 5 мг/кг массы в/м, 5 - ЯМ + фшоптин + цдтохром С в тех же дозировках.

Учитывая морфологическую гетерогенность различных отделов миокарда при инфаркте (К.С.№гащ,И74; Е.И Лазов, 1282), материал из различных участков миокарда (зона некроза К- ЕнешкТарктгше участки левого желудочка) исследовался с шлогдаэ световой ц электрон-

ной микроскопии. Для изучения общеморфюлогпчзской картины образин ткани ¡«яличных зон миокарда фиксировали в жидкости Карнуа, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации и заливали в парафин. С полученных блоков производились срезы толщиной 4-6 мк, которые окрашивались гематоксилин-эозином и просматривали на микроскопе фирмы Imi'z (ФЮ.

Для олектроино-ликроскопичоского исследования ткань миокарда фиксировали ву2,5а глютаровом альдегиде на какоцилатном буфе-ро рН - 7,4. С помощью 1% раствора осьмиевой кислоты производилась цофиксоция в течение I часа на том же буфере. Обезвоживание производили в спиртах возрастающей концентрации и затем зо-лиьалн в с?,'ееь опон-аралдит. Полимеризацию производили в термостата при температурах 37°,47°,65° в течение 4-х суток. Ультратон-кио срез» получали на Ш-tratoweY LKB (¡¡]вепдя)( которые предварительно контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца. Образцы миокарда просматривали на электронном микроскопе М 1003 фир.ш /1-dûI' (Япония).

Размеры очага нокроза определяли на 7 сутки ГЛ1.М используя потомку весовой планиметрии et al., 1370), которая

основана на выявлении в миокарде сукцшштдогицрогеиааы по Пах-ласу с помощью нитросииего тетразолия и сукщпшта натрия на фосфатном буфере (pli -7,6). При этом иекротизировашше участки миокарда не окраюшались »штросиним тетразолием. Замороженное сердце делили на пять кусочков и после взвешивания их насатсивалп и замораживали в криостата при температуре -20°С. Приготовленные на криостете срезы инкубировали в спиртах и заключали в желатин. После определения контуров сердца производили математическую обработку, где рассчитывали массу зоны некроза в граммах и процентное отноЕикло очага повреждения к обаей массе сердца.

Все данные,как клинические, так и экспериментальные были обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента-йдара.

Результаты исследований и их обсуждение

Получешшэ экспериментальные исследования свидетельствуют, что в ршшио сроки КШ в очаге инфаркта происходит прогрессирую-гяя г.гбель КЩ. Одним из признаков этих дсструктизных изменений «лилось калкчиз в митохондриалшых структурах аморфных кальцие- ' :иу. здомодгоЗ (гранулированный фосфат кальция). Таю» образом-

mm выявлялись как в очага ини&ркта миокарда в р&шши cpoitsi исследования, так и несколько позже незначительное их количество выявлялось во внеинОорктшх участках миокарда левого келудочка. Такой структурный эквивалент необратимых изменении в кпрпи.гшо-цнтах (КЩ) (В.Г.Шфоя с соаьт.,1'9Ь5; K.B.Jonni<:a at и1..Ш£>) мог прецопрецелить выбор лочабпих мероприятий с шлш рогулыиш поступления внеклеточного кальция в кардиомиоциты.

Применение фшонтшш уке з ратше сроки ОШ потаило благоприятное его в лишке на обяеморйологическу» картину различны., вон поврежденного миокарда. И очаге инфаркта препарат тмоколмш ускорял развитие соединительнотканных ;>лембитов и окаэглнл кар-циопротекторное действие на Ii.ll. Существенный явилось о«;уус«ш» митохонцриалишх кальциевых вклъчешп! практически во ьса:: иссл-з-дованных карццомиоцитах. Ошюптин, ляляясь антагонист j пальтовых каналов имеет способность конкурентно н избирательно ингиби-ровать поток внеклеточного кальция через клеточнув мог.сшниу. ;-то о одной стороны предохраняет клетку от поступления избточпого количества кальция, с другой, оказывая гемодинамичискуп jii;»rjx?:i-ку сердца, уменьшает сократительную способность лоьрзодшого миокарда, что позволяет окоиомно расходовать кислород et al.,1980| W. G.Iiaylar, 1303)- эго подтверждается цмимии ¡]ГР проведенными на гшвотных, где ЧСС по сравнения с коитролл с«;.-« жалась. Кроме того финоппш не влиял на проводимость енрц/тно:: ыывщц, заметно, уменьшал смещение ¡¡верх свгмаита в ран;;*» орг.-ки процесса, ускоряя (Тормированио отрицательного зубца о уменьшением глубиш зубца Q» что унйзшюло на переход л иитъ'-г рую стадию ИМ,

Анализ последующих сроков исследования (3,7 оут) o;iiiu»*o.a-ствует, что во внвшк1арктных участках левого кодудочка ся большая чем в контроле сохранность внутриклеточных н заметная их активность. Ото подтверждалось множаоч^ги и полисом, а такие гиперплазией некоторых органоидов. Тг»?.ч.» i: • •тина предопределяла развитие к размеры очаги тиар. ?л >. •. 7 Ш, который но донным весовой планимотрии coevai.«, Т-' j' ;; ±,п>' по отношению к целостному сердцу» .тогда )шк в коп^рбл* «т-н г«,-казатель был равен 19,1 + 2,2'/.. i

В целом, нолучелнна данные указываю', что в насиоркнип-им,* них условиях, фгагопяш в исследованной доанровна :/<л.-ч ■■ (hit и TOl'eUa'i'KHeCKIl ОбОСНОШШШЫ и блаГ01ф1ШЧ'Ни 1!Ц :.. -

(¡ûpKTa миокарда. Имеющиеся данные литературы подтверждают полученные результаты, возможные расхождения могут быть связаны с выбором дозировки препарата, который необходимо учитывать при интерпретации полученных результатов (В.П.Терещенко, И.В.Нш::ен-ковская,1983; Д.М.Хш.шдова,1986), Нарушение доставки элоктронов

0 поранением системы цитохромов в дыхательной цепи является составной частью механизмов изменения образования энергии в клетке что мажет повлечь sa собой необратимые их повреждения (М.Ф.Худай-бардаева,1982; Ш.Б.Иргашев,1987). На этом основан и используемый в последние годы для диагностики и прогноза осло;шзшп; шфркта миокарда метод определения концентрации цитохрома С и антител к нему в сыворотке крови (Н.А.Гватуа с соавт.,1990).

Использование экзогенного цитохрома С по данным ряда исследователей совершенно оправдано, и даке есть сведения о применении его в качестве ааместктельной терапии при инфаркте миокарда (ИЛ'.Андриянова, Н.д.Сидорова, 1974).

Подучешше результаты при применении экзогенного цитохрома G в позе S иг/кг m о ou в различные сроки Ж! показали положительную динамику тачания заболевания. Так, ь очага инфаркта уке чераа

1 оут эксперимента отмечается некоторая сохранность ШЦ по орав-нашиэ о контролем, а в последующие сроки препарат ускорял созревание соедгшательиогкашшх элементов, что предопределяло более раннее развитие рубцовой ткани.

Имеются данные, что механизм действия цитохрома G в большей степони связан с проникновением препарата в митохондриальниэ структуры современной клетки (Л.В.Картаьтшева,19?9; J.Ingrand, 1966 к др,). Однако, если'учесть, что молекули цитохрома С (мод, вас 130000) достаточно велики, то воздействие препарата возможно ца измененную мембрану обратило поврежденных клеток (Ш.Б.Иргашв, I987î Ш.Б.Иргашеа, Н.М.Юддешев, 1988). В ранние сроки ЗИМ, нали-цио таких клеток вероятно позволяем сохранить часть из них под действием препарата, однако, нарастающая ишемия в связи о корока^ роокдзгаией в очага инфаркта усугубляэт мата.болизн КМЦ и сдособ-агвув? необратимым изменениям. \

Во внвшфрктных участках левого желудочке морфологическая кабина на фона дечзния цатохршом С укрывав? на заметную сохранность внутриклеточных структур» иокоторую ^шерклаеию их, ооо*? tiCHIlO иитохсидрзй.

Механизм влияния препарата на данную зону сердечной мшщ!1 при ЭШ, вероятно, направлен в большей степени на те клетки мембраны которых подвергаются более или менее за/летним деструктивным изменениям. Возможное действие экзогенного дитохроиа С овя-зано с влиянием ого на плазглолегшу и, в частности, гликокалпнс с последующими метаболическими перестройками. Имеются дшшыо, что изменения в сарколемме клетки могут создавать условия для проникновения лекарств (В.Г,Шаров, 1981"). Не исключена вероятность ин-гибирогания цитохршом С 5-нуклеатидазы, что препятствует деградации адешшнунлеятидов.

Полученные данные структурно!! сохранности КМЦ согласуются со многими исследователям (!/иФ.7удайберднева,1982: И. Б. Ирга со п, 1987 и др.), при этом прежде всего отмечалась сохранность пула адениннуклеотидов в различных зонах поврежденного миокарда и повышение содержания цитохромов аа3, особенно в ранние сроки исследования (I и 3 су?). Такая морфологическая картина находилась в тесной связи с результатами ЕКГ данных, показатели которых указывают на заметное ускорение ее динамики.

Результаты весовой планиметрии подтверждают благоприятное влияние препарата на течение ЗИМ, хотя и в % отношении эти показатели были менее выражены, чем при действии фпноптина, однако достоверно были пике, чем в контроле. При лечении цитохромом С размеры очага инфаркта составил! 15,0 + 1,5% л о отношению к. целостному сердцу (контроль 19,1 + 2,2%). Ограничение размеров 043-Га некроза под влиянием цитохрома С получено при аналогичном эксперимент; на кроликах (1!1.Б.Иргашев,1987).

Анализируя получетше дашше каждого отдельно взятохчэ исследуемого препарата на модели инфаркта мпокарца, необходимо еще раз отметить, что механизм влияния их патогенетически оправдан. Вместе о тем, супествувт определенные недостающе звенья для более полноценного влияния но течение заболевания, кроме того воз-мозаш и некоторые негативные их воздействия. Г,!о7лю было предположить, что такие предпосылки в известной степени могут нивелироваться сочетанию: применением этих препаратов. Тем более, что существует ряд аналогов преимущественного влияния на точение инфаркта миокарда при сочетанием применении разных по своему глеха-нинму дойствы препаратов (У.К.Камнтова,1990). Корфологкчзскал карпзда очага инфаркта при сочетанием использования препаратов указывала на шра;;:снную улпадншш' к сохранности струлгл' КЯС в

рпшгга сроки (I сут), a в послвдущом отмечалась ршшяя фибро-блаотичоскал реакция (3 сут) и наличие участков о молодыми фор-мирупцимиоя коллагеновыми волокними (7 сут). Естественно такие »»моления в очаге иМяркта наблюдались и при раздельном использовании препаратов и провести преимущественное влияние их на уровне применении;, методических подходов достаточно сложно. Вместе; о тем, наличке множества "переживавших" клеток в очаге инфаркта и особешю по периферии от него, а также внутриклеточная пшорТ'ункция органелл втих клеток может в определешюй степени характеризовать преимущественное влияние сочотанного использо-ьп : .mi кх.

Анализируя механизм влияния исследовошшх препаратов на повро;--донный миокард, необходимо подчеркнуть, что сочетание их могот п большей степени оказывать действие на сохранность адв-^гниуклоотислого пула в клетка. Коронароохлюаия наряду с множество;,: перестроек в клетке связатш.:-. прежде всего с гипоксией, нарушает колыдаовнй обмон, значительно изменяет проницаемость спр-коле;с.и, при отом создаются условия для входа как нерегулируемого потока кальция в клетку, так и возможное проникновение экзогенного цптохрома С в мнтохондриалыше структуры.

Вероятно существует и другой механизм сочотанного их влиянии, онязанлого о роцзпторпш сродством кх на мембране клеток.

Пела преядолашть, что фзшоптии блокирует кальциевые каналы поврегл^швдх КМЦ и является при »то.м -мембранным протектором, то -вероятное действие цктохрома С у?.'.о мохет быть связано с из-шнопко;.' катаболизма на самой сарколемме, например, на уровне кнпк&рогашш G -иуклеотлдаэн,

2гз вти предпосылки в конечном итоге увеличивают энергетические реб^урсы нлзткя, на что указывает структурная сохранность митохондрий и их гиперплазия практически во l^o сроки исследава-

1п1я.

Наблюдаемая нами морфологическая картина внеинфарктных упасткоз г."гакпрда левого желудочка подтверждает такко проиму-Г'.оствс'пюо в.пшглз сочетшшого использования препаратов. В этих учаотглх пра:тгдчоокк но наблюдалось заметных деструктивных из-i-niiouiii wwiwjx »олокон, тем более, очажков некроза, как было еттечепо г» контрольной vvyrmo jeibowcux. в большинстве К'/Д в ран-i.'.i:'! срс::.г п:::г:дл.':аеъ зцрпкокная рогешрацдя в виде юторплазил v.'"!Cp-оргзнолл. • Появлялось М1СЛОСТВО рибосом, 110лисш,

элементов зернистой цнтонлппматической сети. В послоцутацип срт ни внутриклеточные структура К?Щ били мало изменены и отойртат ли функциональную активность.

Такал морфологическая картина находилась в тесной овпяи о дашшми ЭКГ исследований, динамика которых во все сроки исслчп ванил была ускоренной.

Известно, что прогноз инфаркта миокарда в большей отсногщ зависит от размеров очага инфаркта и связан с состоянием картою-миоцитов перинокротичоской и внеинфарктннх участков миокарда (Е.ИЛазов,1977; Н.Л.Гватуа,1982; И.Б.Иргашов,1987). Поэтому достаточно убедительным фактом преимущественного влияния сочи-тшшого использования препаратов явились даюше весовой планиметрии. Газмерм инфаркта миокарда свидетельствовали о значите льне?.? уменыгешш очага инфаркта (на 50/1 по сравнению о контролем), что составило 9,6 + 1,7% (контроль 19,1 ± 2,2%) по отношению к целостному сердцу.

Таким образом, получешше результаты по экспериментальному изучению пррпарятоз показали, что сочотшшое их применение ллод-но обосновано и имеет ряд преимуществ. Это позволило использовать их в клинических условиях у больных с острим инфарктом миокарда.

Результаты наиях клинических исследований свидетельствует, что У больных ОПМ во всех группах до лечения имеет пронму-щоствзнно гипокинетический тип кровообращения, характеризуэдий-оя низкими покасатоляла параметров сердечного выброса с гасоким уровнем периферического сосудистого сопротивления. Следует отмо-тнть, что более низкий уровень СИ и Щ выявлен у больных Ю-вй группы, тогда как во П-й группе отмечается гипокинетический тип кровообращения близки!! к вукинетнческому типу. Возмогзшй путь вывоуказашшх гегло динамических сдвигов при 0!Ш прослеживается слодуюэдол образом: з первые сутки ОПМ, в связи с нарупзннем коронарного кровотока, развивается острая коронарная и миокардпаль-ная недостаточность, влияющие ira сократительную функцию миокарда. Снижение сердечного выброса вызывает актшщпо сишгатикс-одропа-ловой и рзнга-ангкотензин-альдостероновоП систем, а так:,"-з вязо-прессша, до.'ствио которых в конечном счете приводит к яспстрзн-дип порифорнческого сосудистого русла. В свою ст;г.тсз.г;л но-'ггпяканя уровонх. глтяотятоа сиглют и педйзл^от гнергепредуц ■^•у.-'^э прогрсen а кокарде, что ар-дюдот х релЕчиняя "¡i.:npv.'-v~

- и -

кого" раохода кислорода и субстратов метаболизма (Л,И.0льбшю-кал, 0.Л,Варганова,1984)»

Анализ показателей 1ХИ в контрольной группе через сутки свидетельствовал об усугублении геиодинамических показателей оократклооти. Поело проведенных лочебинх общепринятых мероприятий (купированно Сотового приступа, предупреждение тромбовмболи-чооких осложнений, улучшение показателей ввертывающей и фибршо-лкгичоско!; системы и т.д.), начиная 0 3-х суток, улучшаются параметры ЦГД, пол^китолышя динамика которых прослеживалась и в последующие дни наблюдения. Возможно это свя&ано о применением татос праяаротоп как !итратц, аитккоагулянти, улучшающих коро-изрнц!! кровоток, обеспечение кислорода, увеличивающих коллатеральный кровоток и т.д.

Внйэуказашша сдвиги в совокупности улучвают сократительную и насосную функцш сордца, что сопровождается улучшением клшш-чэского состояния больных. Об этом свидетельствует н динамика елоктрокарциограммы и олектрокардиотопограммы, Но улучшения показа то лой ЭКТПГ в течение недели были весьма незначительными,

Высоте о том, признаки недостаточности кровообращения (НК), которца определялись при наличии: синусовой тахикардии, одышки, васто;'лсгх лзлезод;! в легких, сшшнше УИ до 30 мд/юш/мг и СИ менее 2,4 л/шк/мг в контрольной группе больных определялись у 4

(33л) чало^гк.

Лнд;д;з показателя¡'1 ВД во П-й груше с применением финопти-Кй характеризовался определенной своеобразностью. Через сутки от начала .точопвя с примененном фзнозтнна поаазатоли основных го-мод:пм-.гппоских всказатеяоЯ суцоственко не менялись. Начиная о 3-х суток суг,естзезшо снизилось сродное значение ЧСС и показателей сердечного виброса, белое вцраззшшв к в последующие дни, Что согласуется с зяшга ряхд авторов об отр'тательном ииотроп-на-,1 и хрепогреянем дсйотзйя ентагошятов кальция при ОШ (Т.М. Ерохл, Т.Дкора,1920; с/1'.с1огсх сг ы.,1233 ). Следует отметить, Что о^пг-телькоо мготро:шоз действие в основном наблюдалось у боли;:?:: с Согсз гцразкжд*. прхгпсяадо недостаточности кровооб-:: о гхс:::-;.: ухс:;ле.\: показателей УПСО :: ОЛСО в сравнении о друг^г. Ог;:аг.о, несмотря на это, кл:исг»оса::е пабяо-

допгл счадогельстгузт сб состояния "/ болт.таю'гга боль-

дягааш£ С-1СГ и КСПГ. Поло-зл'/а!;;::.:в &тоЛ ггг-щэ а оо:;с";:о:: сонро^лтллгеь

не столько уменьшением величмш зоны некроза, сколько уманыш-нием степени ишамического повреждения миокарда, что подтварода-дось достоверным сшконием покооателл А { Q + Q3), начиная с 3-х оуток.

Прослеженную нами положительную дшг&мику могло обьшють следующим образом: финоптин, сшшая ЧСС к уровень СП СО, окзэияаз-; гемодшишическую разгрузку сердца, уменьшот сократктольнуз способность поврежденного миокарда, что позволяет экономно расходовать кислород. С другой стороны, препарат, учаотзул в коррекции разобщенного окиолительно-восстаиовитольного процасса, снигает непроизводительный расход энергии в миокарде, что и выражалось в сннаешш показателей РЭ в наших исследованиях, япчппбя о 3-х суток. Следует отметить, что рядом авторов такте шгалоно поло-ките льнов влияние втоптана на течение 0!í' в зависимости от применяемой дозы (Ш.Г.Аввлгяни,1984; Д.Ы.Хамкдова,1986|Ю08). При этом волоките льнов влияние {ашовтаиа на удучпотт нлгскпгбокого состояния связывает с вырагашшми агентами вазодплатацпи.

Анализ гемодинамических показателей ПГД у эти:-: больных показал, что у них самый низкий исходный уровень параметров ОПСО, в сравнении с другими больными.

Tarnt образом, ш щшшлн к выводу, что прхмвпетго $яиаггд-на иа фоне базисной терапии при 012,!, наряду с имзкщкмкоя полестх-телышми клиническими и шгояиншягчаскяш! »Сектами, гшаи кзето кардводепреосивноо действие на сердце у больных с призаимм» сердечной недостаточности, с низким уровнем периферического оо-суднотого сопротивления в сравнении о другими бол.ш?мн, Тааужь-•£йти клинического течения заболевания на фоне лечения фшоптшом показали, что признаки НК определялись у несколько болькаго количества больных (45$) по оравнепна с контролем, однако из-за* цаяочислонностп групп эти различия нооали недостоверный харлн-тзр (Р 0,05).

йлеста о тем, в группе лечения фаноптипо:.« колихестео осч;> шсс о пароксизмальной формой нидаалудочковой '.гахиц:^?a »ras-той желудочковой вкстрасистолией <йиа внатаюлш? ¡ллг, - чт в контрольной груша (18 к 255?; 27 и 50£ соотхт-отшшо), ¿го йасаатоя и таких урознах ооложютй как фйуюшадая ийлудо<?поз и рацкииза еайолввапай, где их число было, режа в группе dtwüiad лочвшшх фано.чтыюм.

Анаша среднего значения показателей ЦЩ у больных 3-й группу (с применением цнтохрома С на фона базисной терапии) через сучки от начала лечения существенных сдвигов показателей сократительной функции сердца не выявил, кроме достоверного ошшэкия уровня Ю. Достоверное улучшение параметров сердечного выброса получено через трое суток от начала лечения, которое с большими еиочвшиш прослеживалось в последующие дни наблюдения. Уровень РЗ sa период наблюдения оказался достоверно сшшашаш.

Таким образом, можно предположить, что включение в лечение ОШ вкаоодшого цитохрама С, коррелирует нарушзшше Функции адергоснайкеиня и тканевого даианкя клеток миокарда, улучшает анергетичэскнй обив» в миокарде в целом, впоолвцствии приводит к ускорению рвпаратиЕных продассов, улучшению сократительной функции миокарда, что подтверждается и .другими экспериментальной исслецованиши (К.А.Буферов с соавт, ,1981; ll.M.Kypöaa* о со-ûbï.,I98G} Ш.Е.Кргашев,'И.М.Юлдашзв,1'038). Однако, следует отметить, что в отличие от применения фашоптшш при ОШ, путь экономного расходования аиериш при приеме цдтохрома С прослзаквав«* оя слодувдим образом« введение экзогенного цитохрома С усиливаем сократимость миокарда, не увеличивая внзрготЕчаских расходов и тиртензя сократигельных елэментов сердечной мышцы. Улучшение увмодотцнчзсшнс показателей в этой груше сопровождалось улучшз-jUîôM клинического состояния больных к ШСГ-динш-шкоЙ.

Анализ показателей к А (Q + Q3 ) выявил, что в этой грушш достоверное уменышнше ишемичзской нот наблюдается о первых суток, а уменьшайте величины некротической вонн с 7-х суток. Однако, отмечая вез вшеизлояенные нолакителыше оторонн криуено-имя цитохрома С Щ!и ОИМ, выявлено увеличание ЧСС. Возможно это связано о адаптивно-компенсаторной реакцией для усиления сократительной фушщи миокар&'г. "Нежелательное" увеличение ЧСС, в дильноййеа приводит к йуикцшшльиой перегрузке клеток. Поетому комбинированна даггохрома С о препарате«, обладающим отрицатель-шм хропотропнш действием - антагонистом кальция в ршшек верно* да 013.1 лрс-дотавляется логвчаам.

Ашивз нокааатеззй ЦГД в 1У-й группе - в группе с комбиня-1Ш&Ш1Ш применением фтшзжвв о цатохрсаом С чгх-аа сутки посла лечения к&м и в друкаг грушах, оуизотвенюа: геиадшамичаоких евд^гоа но параметрам содр&титвльаоН спсообюотк миокарда аа аик пая. Однако достоверно скшимя в этот период уровень РЗ, Павла

лечения торг,н 3 суток значительно улучшаются ораяняи энвч/шял показателей пак силового, ток и скоростного компонентов сярдт иого сокращения, внражонпие гемодинамические оффвктн проявляла■ п на 7 сутки лечения почти во всех гсмодзшпмичосиих покаватолг'

Клинические наблюдения течения заболевания овпцотолт-етпуг что на фоне лечения цитохромом С н(особошю(прн его сочетании с фшопткном, частота встречаемости признаков !ÍK и ппролсизмал*-ной формы нарушения ритма сердца били наименьшими (25 и 17?'; .17 и 8,3¡£ случаев соответственно), желудочковая вкстрзсистолпл внявлялгiсь такго заметно в меньшем количестве случаев (25 и 17% случаев). При сочетанном использовании препаратов осложнений инфаркта миокарда на наблюдалось.

Таким образом, коррекция гаругоний энергоснабжения о помощью регуляции процессов окислитольного фоофорилттрования и механизмов защиты мембран и форментатиышх снотсм фпноптгатсм н автохромом С уже в перине сутки даст свой о<ЭДокт, которой шръетл-оя достоверным сгспсением РЭ. В последующем, выраженное улучшение производителТ)Ной работы сердца подтверждается тем, что восстало-витолыше процесс« на клеточном уровне ускоряются, что совпадает о экспорлмопталънкмн данными напих исследований. Croo подтверждение благоприятного комбинирования этих препаратов таяло при анализе показателей злектротопограмм. В отличие от всех групп у больнмх этой группы уменьшение зэличитш пони некрова наблпдалоой о большим значением, начиная ухз с первых суток обследования. Сто подтверждает, что применение комбинации фяноптшт с пртохро-"см С в ранние сроки острого инфаркта миокарда приводит к ускорению репаротинных процессов, процессов рубцевания, улучшают сократительной <[ункцкк миокарда и гемодюшмичесювс показателей.

Следует еще раз отметить, что "нежелательное" зсронотрспноз действие цатохрома С при раздельном его применении, нивэищется приемом фкноптша. А улучшэгага сократительной способности миокарда со снижением величины ЧСС при комбинации этих препаратов свидетельствует о сочетанном карвдюлретективнгм действии на ииемизкроватшй миокард.

Итак, раннее применение фотоптина, цитохрома С и в болъзяи степени их сочетание позволяет существ :шо улучгить клиническое течениэ острого инфаркта миокарда. Хотя подгрупп-: срг.?н;сгт,Я1х больных несколько малочисленны, однако тотеяынй подход с рак-

домизацией их по основным«показателям (возраст, сроки поступления, обширность поражения миокарда и др.) позволяет утверждать, Что выявленные различия в течении заск>левания нооили объективный характер. Подтверждением такого заключения можно считать совпадение улучшения клинического течения заболевания под влиянием изученных препаратов с результата'«! определехшя зоны поражения миокарда по ЭКТГ'в клинике и у экспериментальных животных при йоронарооклювии,

ВЫВОДЫ

I. Инфаркт миокарда характеризуется выраяенными структурными и гоиодинамичоскимп нарушения!,ш. Шрфологичвскке изменения гардпшиоцитаа находятоя в прямой зависимости от зоны миокарда и сроков наблюдения. Гемодиншичеокие сдвиги в большинстве случаев указывали на гипокинетический тип кровообращения, характе-ркзушиПся низким показателем параметров оердечного выброса о кысонкм уровнем периферического сосудистого сопротивления.

Oí. Воздействие исследованных препаратов связано с их влиянием на разные патогенетические звенья острого инфаркта миокардах о) фтсптин в (эксперименте уменьшал сократительную способность миокарда, сникал число кальциевых включений в митохондриях клеток, что способствовало выживаемости их к ограничению очага инфаркта;

(!) пктохром С оказывая антигююксическое действие ускорял развитие соединительнотканных элементов в соне некроза, благоприятно влиял на обра паю измененные кардиомиоциты, улучшал структуру клеток, уменьшал размеры очага инфаркта.

3. Сочотанное применение финоптина и цитохрша С при ЗИМ в большей степени улучшает структуру (ультраструктуру) клеток, показателя 310?, все вто способствовало заметному укзньшению равмо-роя очага пнфарнта.

4. lía.-.дельное использование финоптина и цитохрома С при

ОИМ у больных в полом благоприятно влияло на-течение заболевания, однако некоторые показатели ПРИ указывали на кардпоцепрессганоэ дзйствт ([«коптила и увеличение ЧСС при использовании цито;-,;,ома С, что могло лрнвооти к ухудшении течения ОИМ у части исследо-иашшх болышх. Зтк изменения в конечном итого исключались при еочсгакяс.г 11р;;.:'.:.;лсшш данных препаратов.

5. Использование финолпша в сочетании о цитохромом С в остром периоде инфаркта миокарда /шляется более вфГективнш чей раздельное их применение. На что указывает ранняя н выраженная стабилизация очага поражения, уменьшение признаков Ш( и парой-оиамальной форш нарушений ритма сердца, выраженное снижение ка-лудочковых зкстрасистол, отнооительная нор.шлиаацця генодинами-ческих сдвигов и в налом улучшение клш!Нческого течения заболевания.

6. В рашше сроки ОИМ основным принципом терапии, направленным на устранение и предупреждение сердечной недостаточности и стабилизацию зоны некроза является снижение нагрузки на миокард левого желудочка. Зто достигается сочзтанным применением фкноптшт и цитохрша С с непременным учетом дозировки препаратов, и исходного гемоддншичвекого фона.

Практические рекомендации

1. В комплексной терапии болышх с ОИМ наряду о базионой терапией необходимо применять активные лекарственные препараты, воздействующие на разниэ звенья патологического процесса. тнишми я втом направлении явились антагонист кальция - йикон-тзн и антигнпоксант - цвтохром С.

2. йаноптин в дозе 40 мг х 5 раз в день, в целом, благоприятно влияет на течение заболевания, однако необходимо учитывать периферическое ссоудиотоа сопротивление и, в частности, у больных о низким его уровнем, с недостаточностью кровообращения, применение его требует осгороялгости ид-за снижения сократмтзяь-ной функции миокарда.

3. Использование цитохрша С в первые 7 дней СШ в доаа

5 ш.' х 3 раза в день улучшает клиническую картину и x-oiíoдинамические дашшз, однако они в меньшей степени выражшш, -им ьто наблюдалось при сочотанном использовании препарата шасгз о фи-новзишом, при атом предупреждалось развитие оояозашяй, йОб&ц-по сердечной недостаточности,

4. Вэ командуемые препарата для включения з нсмплвхсиуй та ргогаа больных ОИМ требует как тщательного подбора о'ольнах, tan я соблюдения строгой дозировка исследованных лекаре* д.

Список работ, опубликованных по «сема диссертации

1. Эффективность применения цитохрома С в комплексном деча-щш при оотрои инфаркте миокарда /Л&учно-пракгач.конф., поовя-кз.зшшя 30-Д8ГЩ1 15 гор опокой клинической болышид. Теоион докладов. -ТаЕкент, ноябрь 1990.-СД40-Ш,

2. Формирование равмзров зоны некроза в озрдечной мкшцз ирц ьксне¡жмьнтсльнс;л шфарнта миокарда //Сборник научн.трудов "Ииз» мнчгокая болознь сердца",-Ташкент, 1990.-С.8-10 (соавт. К.П.Аьк-аов, Ь'.Т. Эль-чурдтов)»

3. Ившшз Щгюхрома С ш показатели центральной гшлодина-мшш при остром инфаркте мяокарда //Ыад.яурнал Уаймсвотана (со-

К.Ю.Юлдагзза) (пркшйй я пезатя протокол Б 3 от II.II,91 5/.},

Подписано к печати • р.!--. 91 (Щ

Тираж /00 экз. Объем •/ (1 п. л. Формат бумаги 60x84 1/10. '

Отпечатано на ротяприиго п типографии ТлшГУ им. П. И. Лсшшп.

Адрес: 700095, г. Ташкент, ГСП, Вузгородик, ТяшГУ