Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Эффективность различных видов негормональной терапии климактерического синдрома

На правах рукописи

РАФАЭЛЯН Ирина Владимировна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ НЕГОРМОНАЛЬНОИ ТЕРАПИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА

14.01.01 — Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 ¿015

005559168

Москва-2015

005559168

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Балан Вера Ефимовна доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Хамошина Марина Борисовна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, профессор;

Кузнецова Ирина Всеволодовна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, научно-исследовательский отдел женского здоровья научно-образовательного клинического центра, главный научный сотрудник.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « »_2015 г. в_ч. на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области (101000, г. Москва, ул. Покровка, д. 22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области (101000, г. Москва, ул. Покровка, д. 22а).

Автореферат диссертации размещен на сайте http://moniiag.ru.

Автореферат разослан « »_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Зайдиева Янсият Зайдилаевна

Актуальность проблемы

Климактерический синдром (КС) — симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием нейропсихических, вегетативно-сосудистых, нейроэн-докринных нарушений, резко снижающих качество жизни и являющихся предикторами множества более поздних нарушений, в том числе сердечнососудистых, обменно-метаболических и неврологических (Сметник В.П., 2006). Ярким, типичным и ранним маркером развития КС являются «приливы жара».

До недавнего времени полагали, что «приливы» не наносят существенного ущерба здоровью, только снижают качество жизни. Однако, несмотря на общепринятое мнение о кратковременности приливов, показано, что они могут сохраняться от трех месяцев до 15 лет, а по данным отдельных авторов, даже до конца жизни (Raus К., 2011). При использовании современных нейровизуальных методик в момент «прилива» удалось выявить резкое снижение кровотока в отдельных областях головного мозга, в том числе и в гип-покампе, область которого ответственна за механизмы памяти.Вероятно, кратковременные, но частые эпизоды ишемии вносят определенный вклад в развитие дегенеративных процессов в различных участках головного мозга за счет снижения числа нейронов и синапсов, что особенно важно для женщин с неблагоприятной наследственностью: риском сосудистой деменции, болезни Альцгеймера и др. (Birge S.J., 2002). Полагают, что приливы могут являться индикатором латентно протекающих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (Pines А., 2011). Их развитие коррелирует с субклиническими симптомами ССЗ, что проявляется в нарушении эндотелиальной функции (поток-опосредованное расширение плечевой артерии), кальцификации аорты, увеличении толщины интимы медии (ТИМ) сонной артерии, повышении уровня прокоагулянтных факторов (фактора УП и tPA), развитии дислипопротеине-мии (Thurston R.C. и соавт., 2011).

До сих пор патогенез приливов до конца не ясен. Наиболее известными являются три теории возникновения приливов: вегетативная, абстинентная и гормонально-нейротрансмитгерная. Согласно этим теориям, приливы рассматриваются как проявление своеобразной «абстиненции» эстроген-чувствительных нейрональных систем и нарушения их адаптации к новым условиям дефицита эстрогенов (Sabia S и соавт., 2008).

Основой патофизиологии приливов считается дисфункция терморегуляторного центра, вызванная колебаниями уровней эстрогенов в период перименопаузы. В медиальной преоптической области гипоталамуса содержится терморегуляторное ядро, активирующее механизмы поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной (Casper R.F. и соавт., 1985). При появлении приливов границы терморегуляторной зоны сужаются в сравнение со здоровыми женщинами той же возрастной группы (Freedman R.R. и соавт., 1999). Сужение терморегуляторной зоны может быть обусловлено избытком синтеза норадреналина и недостатком уровня серотонина.

Климактерический синдром (КС) является классическим показанием к проведению традиционной МГТ (менопаузальной гормональной терапии) с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов. Однако существуют противопоказания и ограничения к применению МГТ из-за риска развития ряда осложнений. Эффективность существующих альтернативных методов лечения вызывает много споров, а эффект терапии нередко приравнивается к «плацебо». Тем не менее, число пациенток, использующих растительные препараты для лечения «приливов жара» не только не уменьшается, но и в ряде стран растет (Birkhauzer М.Н., 2014). Результаты исследований, посвященных эффективности растительных препаратов, крайне противоречивы. Не определена оптимальная длительность лечения КС фитопрепаратами. В подавляющем большинстве работ, вопросы эффективности и безопасности терапии рассматриваются только в течение 3 месяцев их применения. В связи с вышеизложенным, изучение эффективности и безопасности расти-

тельных препаратов в сравнении с плацебо, а также изучение возможной длительности терапии, является весьма актуальным.

Цель исследования: коррекция симптомов климактерического синдрома путем применения различных растительных экстрактов.

Задачи исследования

1. Провести анализ причин выбора негормональной терапии при климактерическом синдроме средней степени тяжести.

2. На основании изучения динамики ММИ определить влияние фито-гормонов и фитоэстрогенов на частоту и интенсивность приливов жара и других проявлений КС в сравнение с плацебо.

3. Уточнить воздействие фитопрепаратов на содержание серотонина, дофамина и норадреналина в крови и моче пациенток с климактерическим синдромом в сравнении с плацебо.

4. Выявить влияние различных видов негормональной терапии на уровни биохимических маркеров, динамику содержания гонадотропинов, эстрадиола, пролактина и ГСПС в крови больных КС в течение 1 года терапии.

5. Определить влияние терапии фитопрепаратами в течение года на молочные железы и эндометрий.

6. Дать комплексную оценку безопасности применения растительных экстрактов, принимаемых в течение года.

Научная новизна

Проведен анализ причин негативного отношения к гормонотерапии и предпочтения выбора фитопрепаратов несмотря на наличие противопоказаний к МГТ только у 10% больных. Разработаны и созданы возрастные значения норадреналина, серотонина, дофамина, изучена эффективность длительного применения различных видов растительных препаратов в сравнении с плацебо и показано достоверное отличие их эффекта от плацебо. Установлено, что в подавляющем большинстве случаев

длительность терапии не превышала 6 месяцев, лишь у трети пациенток терапия оказывалась эффективной в течение 1 года. При изучении механизма сравнительного терапевтического эффекта ЭКК и ЭЦР не выявлено различий их лечебных влияний. Установлено отсутствие воздействия ЭКК и ЭЦР на содержание эстрадиола и гонадотропинов, а механизм действия растительных препаратов связан с влиянием на уровни серотонина, норадреналина и дофамина. Доказана безопасность ЭКК и ЭЦР для печеночного метаболизма, липидного обмена, состояния молочных желез, эндометрия. Показано отсутствие необходимости добавления гестагенов при длительной терапии растительными экстрактами красного клевера и цимицифуги рацемозы.

Практическая значимость работы

Основным показанием к применению фитотерапевтических методов коррекции КС является климактерический синдром легкой и средней степени тяжести. Не установлено противопоказаний к назначению ЭЦР и ЭКК со стороны эндометрия, биохимических параметров функции печени, липидного спектра крови и состояния молочной железы. Оба растительных экстракта эффективны в течение 6 месяцев у 59% больных, после чего влияние терапии на приливы жара резко снижается, к концу года применение фитопрепаратов остается эффективным только у 27,5%, что совпадает со снижением уровня серотонина до исходных значений. Оба препарата достоверно эффективнее плацебо, снижают маммографическую плотность и не влияют на состояние эндометрия, существенно не меняют основные показатели печеночного метаболизма и липидного обмена.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение

Тактика обследования и лечения больных с климактерическим синдромом средней степени тяжести внедрена в практику работы отделения гинекологической эндокринологии центра «Здоровье женщин после 40 лет» и поли-

клинического отделения Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова». Результаты работы доложены на международном конгрессе «Мать и дитя» в 2012 г. и на международной конференции «PRESS 2014-Urology/Gynecology» 30 июня 2014 г. Результаты исследования и основные практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов, аспирантов и практических врачей Москвы, Московской области и Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 5 работ в рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в перечень ВАК РФ.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором проведен детальный ретроспективный анализ данных 750 историй болезни и результатов обследования 105 пациенток, обратившихся для лечения климактерического синдрома в отделение гинекологической эндокринологии центра «Здоровье женщин после 40 лет» и поликлиническое отделение Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации РФ в период с 2010 по 2013 гг.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Частота климактерического синдрома в обследованной группе женщин составила 66,6%: КС легкой степени доминировал у 62%, средняя степень тяжести синдрома — у 21% , а тяжелая степень — только у 17% больных.

Среди причин выбора негормональной терапии при КС средней степени тяжести лидирует необоснованный страх перед применением МГТ, наличие же противопоказаний к классической гормонотерапии выявлено лишь у каждой десятой пациентки.

2. Эффективность воздействия ЭКК и ЭЦР на число приливов достоверно превышает плацебо. Та же зависимость выявлена для нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений. Длительность терапевтического эффекта для экстракта красного клевера и цимицифуги рацемоза не превысила шести месяцев у 59% пациенток, у остальных 1 года.

3. Не выявлено различий в механизме действия фитоэстрогена ЭКК и фитогормона ЭЦР. Оба экстракта не изменяют содержание Е2, ГСПС, гона-дотропинов. Эффективность терапевтического воздействия данных препаратов объясняется их влиянием на уровень серотонина, норадреналина, дофамина.

4. Применение в течение 12 месяцев препаратов ЭКК и ЭЦР не вызывает изменений печеночного метаболизма, липидного спектра крови. Растительные экстракты являются безопасными для молочной железы и снижают маммографическую плотность. Отсутствие изменений в эндометрии в течение года наблюдений оправдывают применение ЭКК и ЭЦР без добавления гестагенов.

Реализация полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику НЦ АГ и П им. акад. В.И. Кулакова, ГБУЗ МО МОНИИАГ, доложены на Российских конгрессах и за рубежом. Материалы работы используются в качестве лекционного материала на курсах повышения квалификации для практических врачей Российской Федерации, Москвы и Московской области.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из 5 глав, которые включают введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов исследования, выводы, практические рекомендации. Иллюстрирована 26 таблицами, 20 рисунками. Список литературы содержит 220 источников, из них 22 отечественных авторов и 198 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал исследования

Обследование и лечение больных проводилось на базе отделения гинекологической эндокринологии центра «Здоровье женщин после 40 лет», поликлинического отделения ФБГУ «НЦ АГ и П имени академика В. И. Кулакова» МЗ РФ, совместно с лабораторией нейрохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГУ «ГНЦССП Росздрава им. В. П. Сербского» под руководством профессора О. И. Гуриной.

В соответствии с целью исследования и поставленными задачами нами проведен ретроспективный анализ 750 амбулаторных историй болезни пациенток с климактерическим синдромом (КС),обратившихся в центр «Здоровье женщин после 40 лет» и научно-консультативное отделение ФБГУ «НЦ АГ и П имени академика В. И. Кулакова» МЗ РФ в период с 2010 по 2013 гг. КС различной степени тяжести выявлен у 500 пациенток (66,6%). При опросе пациенток с КС по специальной анкете симптомы КС средней степени тяжести выявлены у 105 женщин (21%), у 310 женщин (62%) отмечена легкая степень синдрома, у 85 (17%) женщин выявлен КС тяжелой степени, им была подобрана МГТ.

Детальное обследование проведено 105 (21%) пациенткам с КС средней степени тяжести. Отобранная когорта больных методом случайной выборки разделена на три группы:

I группу составили 35 пациенток с климактерическим синдромом средней степени тяжести в возрасте от 45 до 60 лет (52,57±5,90 года). Длительность постменопаузы в среднем составила 3,02±1,43 года. Пациентки I группы для лечения КС получали экстракт красного клевера (ЭКК) «Феминал» в дозе 40 мг 1 раз в день.

Во II группу вошли 35 пациенток в возрасте от 45 до 60 лет (52,17±4,94 года) и длительностью постменопаузы 3,01±1,30 года. Пациентки II группы в качестве терапии КС получали экстракт цимицифуги рацемозы (ЭЦР) «Кли-мадинон» в дозе 20 мг 2 раза в день.

В III группу (группу контроля) включены 35 пациенток в возрасте от 45 до 60 лет (51,28±2,64 года), продолжительностью постменопаузы 3,08±1,31 года. Пациентки III группы получали таблетки плацебо.

Детальное клинико-лабораторное обследование проведено 105 пациенткам исходно и на фоне приема препаратов в течение 12 месяцев.

Методы исследования

В настоящей работе применялись следующие методы исследования:

1. Оценка тяжести симптомов КС с помощью модифицированного ме-нопаузального индекса (ММИ), рассчитанного на основе балльной оценки симптомов КС.

2. Клинико-анамнестический метод (включая общеклиническое и гинекологическое обследование).

3. Объективное обследование, включая антропометрические данные:

— измерение роста, веса тела проводили на первом, втором, третьем, четвертом визитах.

4. Лабораторные методы исследования

— забор крови для определения уровней эстрадиола (Е2), лютеинизи-рующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролак-тина (Рг1), полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ) хемиолюминис-центным методом проводился на первом, втором, четвертом визитах;

— уровни общего холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, коэффициента атерогенности (КА) оценивали на первом и четвертом визитах с помощью спектрофотометрического метода;

— исследование уровней креатинина, общего белка, глюкозы, общего билирубина, прямого билирубина, мочевины, щелочной фосфатазы, аспарта-таминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (AJIT), гамма-глутамилтрансфераза (GGT) проводили на первом и четвертом визитах с помощью спекторофотометрического метода;

— уровни основных нейротрансмитеров в плазме и моче (серотонина, норадреналина, дофамина) оценивали с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии на первом, втором и четвертом визитах. Исследования проводились на базе лаборатории нейрохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГУ «ГНЦССП Росздрава».

Существующие на сегодняшний день значения моноаминов в крови и моче нас не удовлетворили, так как разброс значений был слишком велик. В связи с этим у 15 здоровых женщин в пери- и ранней постменопаузе, сопоставимых по всем основным показателям с больными КС, нами определены значения серотонина, норадреналина, дофамина, создана возрастная норма.

Таблица 1.

Уровни нейротрансмитгеров у здоровых женщин в пери- и ранней постмено-

паузе (п= -15)

Кровь Моча

SB 145,26±80,1нг/мл SU 140,3±37,1 мкг/сут

NAB 0,65±0,2 нг/мл NAU 18,2±14,3 нг/мл

DAB 0,06±0,02 нг/мл DAU 125,5±42,4 нг/мл

5. Ультразвуковой метод

Толщину эндометрия оценивали с применением УЗИ с помощью продольных и поперечных сечений аппаратом Voluson 730 PRO с трехмерным высокочастотным вагинальным датчиком (General Electric) частотой 3,5-6 МГц на первом, втором, четвертом визитах.

6. Маммографическое исследование

Всем пациенткам выполняли рентгенографию молочных желез в прямой и косой проекциях на маммографе «Siemens Novation DR Mammomat» до начала исследования и через 12 месяцев терапии. При оценке маммограмм помимо традиционного описания снимков определялась рентгенологическая плотность молочных желез по классификации J. N. Wolfe. В основе классификации лежит соотношение жировой ткани и плотных структур (предположительно железистых и соединительнотканных), имеющих различную контрастность на снимках.

7. Патоморфологическое исследование (цитологические мазки, биопсия эндометрия).

— цитологический метод исследования с поверхности шейки матки — мазки по методу Паппаниколау;

— биопсию эндометрия выполняли по стандартной методике с применением вакуумного забора (аспирационная биопсия эндометрия с помощью кюретки Pipelle) при первом и четвертом визите.

Статистические методы обработки полученных данных

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере при помощи программного пакета Statistica Version 10 с использованием параметрического t-критерия Стьюдента (при нормальном распределении показателей), непараметрических критериев (критерий знаков, Уилкоксона), критерий Хи-квадрат. Сравнение динамики между основными группами и плацебо проводилось с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA).

Различия между показателями считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст обследованных женщин составил 52,0±4,6 и колебался от 45 до 60 лет. Пациентки не различались по возрасту, основным антро-

пометрическим показателям, сопутствующей экстрагенитальнои патологии, характеру менструальной функции, периоду климактерия.

Из 500 пациенток 21% (п = 105) женщин с КС средней степени дали согласие на лечение растительными препаратами. Из них 9,52% (п= 10) имели противопоказания к назначению МГТ:

— варикозное расширение вен, тромбофлебиты — 3 (30%);

— перенесенный менее 6 месяцев назад инсульт — 1 (10%);

— перенесенный менее 6 месяцев назад инфаркт — 1 (10%);

— рак молочной железы в анамнезе — 2 (20%);

— рак эндометрия в анамнезе — 1 (10%);

— миома матки, более 8 недель — 2 (20%).

90,47% (п = 95) испытывали страх перед применением МГТ.

Анализ числа и интенсивности приливов показал, что через три месяца лечения ЭКК и ЭЦР, число приливов снизилось на 60% и 57,1% соответственно, в группе плацебо на 42,8%, что достоверно отличалось от основной группы р = 0,03.

В обеих группах, принимавших активный препарат, установлена положительная динамика всех нейровегетативных симптомов (рис. 1, 2).

■■шммииммиЯ

исходно

ПИВ яда шшшшт • - asga

Рис. 1. Динамика изменений нейровегетативных симптомов на фоне 3 месяцев терапии ЭКК (п = 35)

Снижение АД оказалось одним из важных дополнительных эффектов применения ЭКК и ЭЦР, что, вероятно, обусловлено достоверным повышением уровня дофамина на фоне терапии фитопрепаратами (рис. 2).

; ДИНАМИКА ЙЗМЬ НШИЙ Н1;Й РОВЫЗД «ИЙНЫХ ОШ?! К?МС8 НА 4ЮНЬ

V З-Ж МШЩЕВ1

5?Л% | го<)% ¡¡РШШШШШ! ^^ 11» 1 ж»

Рис. 2. Динамика изменений нейровегетативных симптомов на фоне 3 месяцев терапии ЭЦР (п = 35)

Выявленные достоверные различия в интенсивности симптомов у женщин, получавших ЭКК и ЭЦР, достоверно отличались от таковых в группе плацебо (р < 0,05) (рис. 3).

ДИНАМИКА ШМГНГНЯЙ НА ФОНГ

ПЯЙЩБО

м£(»е$ з здесяцл

Ж >■<* ■Я

Рис. 3. Динамика изменений нейровегетативных симптомов на фоне 3 месяцев терапии плацебо (п = 28)

В отличие от группы плацебо, при приеме активных препаратов достоверно уменьшались психоэмоциональные симптомы: утомляемость, слезливость, возбудимость, изменения настроения (р < 0,05). Достоверных изменений эндокринно-метаболических проявлений не выявлено.

До 6 месяцев эффективность терапии в группе приема ЭКК и ЭЦР составила 59% (п = 61). Через 12 месяцев, эффект лечения оставался только у каждой третьей пациентки 27,5% (п = 58) и резко прерывался, что требовало смены препарата или, при отсутствии противопоказания, назначения МГТ.

Изучение содержания нейротрансмиттеров в крови и моче позволило выявить тесную взаимосвязь с развитием «приливов жара» и терапевтическим эффектом ЭКК и ЭЦР.

Уровень норадреналина в крови и моче до начала терапии достоверно превышал возрастную норму (р < 0,05).

Через 3 месяца лечения препаратами на основе ЭЦР и ЭКК содержание норадреналина достоверно снизилось (р<0,05). К 12 месяцу терапии ЭЦР и ЭКК содержание норадреналина не отличалось от исходных значений (р > 0,05). В группе плацебо достоверных изменений уровней норадреналина не выявлено (р > 0,05).

Через 3 месяца лечения ЭЦР и ЭКК установлено достоверное повышение уровня дофамина (р = 0,04, р = 0,003 соответственно). К 12 месяцу терапии значения дофамина были сопоставимы с исходными. В группе плацебо подобных изменений не выявлено (р = 0,16). Динамика изменений уровня дофамина в моче аналогична.

Известно, что в климактерии у женщин снижается уровень серотонина, что является основой эмоционально-психических нарушений и депрессии. Нами отмечено снижение уровня серотонина в сравнении с возрастной нормой (р = 0,03) и достоверное повышение его значений через 3 месяца терапии ЭЦР и ЭКК (р = 0,05, р = 0,0007 соответственно). В группе больных, принимавших плацебо, достоверных изменений уровня серотонина не выявлено.

Таким образом, полученные результаты совпадают с теоретическими предпосылками развития основного симптома КС — «прилива жара», основой которых является сужение термонейтральной зоны под влиянием повышения уровня норадреналина и недостатком содержания серотонина.

Возможно, именно увеличение уровня серотонина и снижение содержания норадреналина при приеме растительных экстрактов является основой его терапевтического действия при КС.

В литературе встречаются различные данные о влиянии растительных препаратов на уровни гонадотропинов и эстрадиола. В данном исследовании

достоверных различий уровней ЛГ на фоне приема ЭЦР и ЭКК (р = 0,26) и плацебо (р = 0,08) в течение 12 месяцев не выявлено.

Выявлена тенденция к снижению уровня ФСГ (р = 0,06) к 3-му месяцу терапии ЭЦР и возвращение к исходным значениям к 12 месяцу лечения (р = 0,08). В группе пациенток, принимавших плацебо, подобных изменений не выявлено (р = 0,85).

Уровень эстрадиола на протяжении всего исследования у пациенток, принимавших ЭЦР и ЭКК, достоверно не изменялся (р = 0,57), что свидетельствует об отсутствии или крайне незначительном эстрогенном влиянии растительных препаратов. В группе плацебо содержание эстрадиола через 3 месяца лечения достоверно снижалось (р = 0,01), что свидетельствует о про-грессировании возрастных изменений (рис. 4).

Рис. 4. Динамика изменений уровня Е2 в течение 12 месяцев терапии На фоне приема ЭЦР установлено достоверное снижение уровня пролактина через 3 месяца терапии (р = 0,01), однако к 12 месяцу терапии уровень пролактина был сопоставим с исходным (р = 0,14). В группе больных, принимавших ЭКК, через 3 месяца терапии выявлена тенденция к снижению уровня пролактина (р = 0,23). При приеме плацебо уровень пролактина не менялся (р = 0,85) (рис. 5).

Рис. 5. Динамика изменений уровня пролактина в течение 12 месяцев

Действие дофамина на уровень половых гормонов также частично опосредовано его действием на выброс пролактина. Дофамин является пролактостатином, подавляет выброс пролактина передней долей гипофиза, снимает ингибирующее действие пролактина на выброс половых гормонов (Смирнов А.Н., 2006). Снижение уровня пролактина, видимо, связано со стабилизацией уровня АД у пациенток, принимавших ЭЦР.

Уровень ГСПС при лечении растительными экстрактами на всем протяжении исследования оставался неизменным, что также свидетельствует об отсутствии или крайне незначительном эстрогенном влиянии фитопрепаратов.

В связи с периодической дискуссией о влиянии изофлавонов на липид-ный спектр крови особый интерес представило изучение влияния ЭКК на уровни и соотношение липидов в плазме крови на фоне терапии. При изучении содержания холестерина, ЛПВП, ЛПНП, КА достоверных различий не установлено (р > 0,05). Однако на фоне терапии ЭЦР к 12-му месяцу достоверно снизился уровень холестерина, ЛПНП, КА (р < 0,05), но полученные данные не выходили за пределы референсных значений.

К 12-му месяцу терапии ЭКК достоверно снизился уровень триглице-ридов (р = 0,0004), но эти данные также не выходили за пределы референсных значений. Содержание триглицеридов при приеме ЭЦР через 12 месяцев не изменилось, что, вероятно, свидетельствует о различном механизме действия ЭКК и ЭЦР на липидный спектр.

При анализе биохимических маркеров в группе приема ЭКК и ЭЦР показатели мочевины, креатинина, прямого билирубина, гамма-глутамитрансферазы (GGT), аспартатаминотрансферазы (ACT) достоверно не изменялись (р > 0,05). Уровни других биохимических параметров в группе приема ЭКК (общего белка, глюкозы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, аланинаминотрансферазы (AJ1T)) и в группе приема ЭЦР (общего белка, глюкозы, ACT, AJIT, общего билирубина) не менялись на протяжении всего времени наблюдения р > 0,05.

Анализируя результаты УЗИ в течение года приема экстракта красного клевера, не выявлено его отрицательного влияния на эндометрий (р = 0,32). При анализе данных УЗИ в течение года приема ЭЦР выявлено достоверное увеличение толщины эндометрия через 3 месяца терапии, однако эти значения не выходили за пределы референсных и составили 0,35 мм (р = 0,0003). К 12-му месяцу терапии данные значения при сравнении с исходными не отличались (р = 0,18). Возможно, эти колебания связаны с возрастными особенностями и перименопаузальным периодом. При анализе данных УЗИ на фоне приема плацебо достоверного изменения толщины эндометрия не выявлено (р = 0,15) (рис. 6).

(Ш 0.5 8Я8 О

М-»хо М-мев М-«о

Исходив Черт 3 и*. ч*ре» Ц м«с.

Рис. 6. Толщина эндометрия в течение года терапии растительными экстрактами в сравнении с плацебо

У всех пациенток (п = 58) до начала исследования и через 12 месяцев терапии было проведено патоморфологическое исследование эндометрия с

помощью вакуум-аспирации из полости матки. Исходные данные в обеих группах свидетельствуют о преобладании пролиферативного процесса над атрофией. Однако к 12-му месяцу терапии картина пролиферативного процесса в эндометрии сменяется атрофией (табл. 2).

Таблица 2.

Динамика изменений патоморфологического состояния эндометрия че-

рез 12 месяцев терапии фитопрепаратами

Исходно пролиферация Исходно атрофия Через 12 мес. пролиферация Через 12 мес. атрофия

ЭКК 72,4% 27,5% 37,9% 62%

ЭЦР 68,9% 31% 34,4% 65,5%

Оценку динамики состояния молочных желез проводили, используя традиционное описание маммографических снимков, а также определяя маммографическую плотность по классификации Wolfe.

При анализе исходных маммограмм картина фиброзно-жировой инволюции выявлена у 42 пациенток (72,4%), у оставшихся 16 женщин (27,6%) преобладала картина фиброзно-жировой инволюции с остаточной железистой тканью. При оценке контрольных снимков через 12 месяцев на фоне проводимой терапии картина фиброзно-жировой инволюции была выявлена у 47 женщин (81%), фиброзно-жировой инволюции с остаточной железистой тканью — у 11 пациенток (19%).

Исходно при оценке маммографической плотности по классификации Wolfe установлено следующее: низкая маммографическая плотность N1, зарегистрирована у 13,7% в группе принимающих ЭКК и 17,2% в группе получающих ЭЦР. Р1 — у 58,6% в группе принимающих ЭКК и 68,9% в группе получающих ЭЦР. Р2 — в группе принимающих ЭКК — 27,5%, в группе получающих ЭЦР — всего 13,7%. Женщин с высокой маммографической плотностью DY в нашем исследовании не было.

Через 12 месяцев низкая маммографическая плотность N1 отмечена в группе приема ЭКК у 58,6% женщин (п = 17), в группе приема ЭЦР у 65,5%пациенток (п= 19). Р1 — в группе приема ЭКК у 41,3% (п = 12) женщин, в группе приема ЭЦР у 34,4% (п = 10) пациенток. Отсутствие динамики маммографической плотности установлено у 53,4% пациентки (п = 31), уменьшение плотности на одну степень — у 25,8% женщин (п = 15), уменьшение на две степени — у 22,4% пациенток (п = 13) (табл. 3).

Таблица 3.

Рентгенологическая плотность молочных желез по классификации

Wolfe в динамике на фоне приема фитопрепаратов

Исходно п = 29 ЭКК Через 12 месяцев терапии ЭКК п = 29 Исходно п = 29 ЭЦР Через 12 месяцев терапии ЭЦР п = 29

N % N % п % N %

N1 4 13,7 17 58,6 5 17,2 19 65,5

PI 17 58,6 12 41,3 20 68,9 10 34,4

Р2 8 27,5 0 0 4 13,7 0 0

ВЫВОДЫ

1. Климактерический синдром диагностирован у 66,6% пациенток в пери- и ранней постменопаузе. Доминировал КС легкой (62%) и средней степени тяжести (21%), тяжелая степень синдрома отмечалась только у 17% больных.

2. Среди причин выбора негормональной терапии лидирует необоснованный страх перед применением МГТ — 90,47%, наличие же противопоказаний к классической гормонотерапии выявлено только у каждой десятой пациентки.

3. Влияние экстракта красного клевера (ЭКК) и экстракта цимицифуги рацемозы (ЭЦР) на число приливов достоверно превышает плацебо. Терапевтический эффект составил: для ЭКК — 60%, для ЭЦР — 57%, а для плацебо — 42,8%. Та же зависимость установлена для психоэмоциональных нарушений. У 59% больных длительность терапевтического эффекта составила шесть месяцев. К концу года лечение оставалось эффективным у 27,5% пациенток.

4. Фитоэстроген экстракт красного клевера (ЭКК) и фитогормон экстракт цимицифуги рацемозы (ЭЦР) не изменяют уровни ЛГ, ФСГ, эстрадиола, ГСПС. ЭЦР достоверно уменьшает содержание пролактина. Основой терапевтического действия экстракта красного клевера (ЭКК) и экстракта цимицифуги рацемоза (ЭЦР) является достоверное увеличение уровней серотонина, дофамина и снижение содержания норадреналина в крови и моче

5. Применение в течение 12 месяцев препаратов экстракта красного клевера и экстракта цимицифуги рацемоза является безопасным и не вызывает изменений печеночного метаболизма. При приеме ЭЦР отмечена нормализация АД.

6. Установлено отсутствие отрицательного влияния применения в течение года экстракта красного клевера (ЭКК) и экстракта цимицифуги рацемозы (ЭЦР) на эндометрий. Безопасность растительных экстрактов подтверждена результатами патоморфологического исследования аспирата эндометрия (ЭКК: атрофия — 62%, пролиферация — 38%; ЭЦР: атрофия — 66%, пролиферация — 34%). Отсутствие изменений в эндометрии в течение года наблюдений позволяет применять растительные препараты без добавления гестагенов.

7. Экстракт красного клевера (ЭКК) и экстракт цимицифуги рацемозы (ЭЦР) безопасны для молочных желез, не изменяют маммогафические параметры и не меняют или уменьшают маммографическую плотность молочной железы у всех больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Альтернативные методы лечения занимают собственную нишу в лечении климактерического синдрома. Применение фитопрепаратов при КС средней степени тяжести достоверно эффективнее плацебо. Показаниями к применению фитопрепаратов являются:

— противопоказания к ГТ, отказ пациентки от гормонотерапии;

— КС легкой и средней степеней тяжести.

Нельзя рассчитывать на эффект от воздействия препаратов, длительностью более 6-12 месяцев, о чем необходимо предупреждать больных и объяснять им необходимость возможной смены препаратов или переход на МГТ при отсутствии противопоказаний.

Максимальная эффективность фитопрепартов продолжается в течение шести месяцев. В течение года эффективность лечения сохраняется только у трети больных. При снижении терапевтического эффекта растительных экстрактов возможна их замена или увеличение дозы. ЭКК и ЭЦР не влияют на состояние эндометрия и плотность молочных желез, а также безопасны для печени. Отсутствие изменений в эндометрии в течение года наблюдений позволяет применять растительные препараты без добавления гестагенов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рафаэлян И.В. Фитоэстрогены: что известно на сегодняшний день / Рафаэлян И.В., Балан В.Е., Ковалева JI.A. // Акушерство и гинекология. -2012. - №5. - С. 4-8 (перечень ВАК РФ).

2. Рафаэлян И.В. Оценка эффективности и безопасности длительного применения фитоэстрогенов в терапии климактерического синдрома (результаты собственного исследования) / Рафаэлян И.В., Балан В.Е., Ковалева JI.A., Турина О.И., Юсупова И.У., Филатова Т.С., Ковалева И.А., Агаларзаде Г.Б. // Проблемы репродукции. - 2012. - Т. 18. - №3. - С. 94—99 (перечень ВАК РФ).

3. Балан В.Е. Особенности длительного применения фитоэстрогенов для лечения пациенток с КС / Балан В.Е., Рафаэлян И.В., Левкович С.А., Орлова С.А., Григорьева Д.В. // Российский вестник акушера-гинеколога. -2013. - Т. 13. - №5. - С. 58-63 (перечень ВАК РФ).

4. Рафаэлян И.В. Эффективность и безопасность применения экстракта цимицифуги рацемозы в терапии климактерического синдрома в течение года (результаты собственного исследования) / Рафаэлян И.В., Балан В.Е., Ковалева Л.А. // Медицинский совет. - 2014. - №7. - С. 54-57 (перечень ВАК РФ).

5. Рафаэлян И.В. Оценка эффективности и безопасности длительного применения экстракта Cimicifuga racemosa в терапии больных с КС (результаты собственного исследования) / Рафаэлян И.В., Балан В.Е., Юсупова И.У., Филатова Т.С., Ковалева И.А., Агаларзаде Г.Б. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - Т. 13. - №6. - С. 86-90 (перечень ВАК РФ).

6. Балан В.Е. Фитоэстрогены: терапевтические возможности / Балан В.Е., Рафаэлян И.В., Ковалева Л.А. // Медицинский совет. Мать и дитя. -2012.-№7,-С. 16-20.

7. Балан В.Е. Эффективность негормональной терапии климактерического синдрома / Балан В.Е., Ковалева Л.А., Рафаэлян И.В. // Больница: все для ЛПУ. -2012. -№1. - С. 56-60.

8. Балан В.Е. Новое в негормональной терапии климактерического синдрома / Балан В.Е., Ковалева Л.А., Рафаэлян И.В. // Вестник семейной медицины. 2011. №4. С. 36-39.

Подписано в печать 14.01.2015 г. Бумага офсетная 80 гр. Печать на ризографе. Тираж 100 экз. Заказ № Т161 Отпечатано в ООО «Типография ИРМ-1» ИНН 5027107529 Адрес: МО, г. Люберцы, ул. Инициативная, д. 386 тел. 8 (495) 740-00-77